UNIVERSITÉ DE MONASTIR

FACULTE DE MEDECINE

Année universitaire 2020-2021

3ème année Médecine

Module : Hématologie
Sous-Module : Hématologie clinique

Mini- Module D’auto-Apprentissage

LEUCEMIES AIGUES

Dr RAKEZ Rim

Pr LAATIRI M.Adnene

Service d'Hématologie clinique

CHU Fattouma Bourguiba

VOLUME HORAIRE D’ENSEIGNEMENT DU MINI-MODULE

(1 Heure)
 LEUCEMIES AIGUES

OBJECTIFS EDUCATIONNELS

1- Définir une Leucémie Aigüe (LA).

2- Suspecter une LA sur les données de l’interrogatoire, de l’examen physique et de
l’hémogramme.
3- Diagnostiquer à partir des signes cliniques et hématologiques une leucémie aiguë.
4- Enumérer les facteurs et les états pathologiques favorisant l’apparition d’une leucémie
aiguë.
5- Enumérer les diagnostics différentiels de la leucémie aiguë.
6- Connaître le type de LA en fonction de la cytologie et de l’immunophénotypage.
7- Enumérer les facteurs pronostiques d’une LA
8- Indiquer les principes et les différentes étapes du traitement des LA
9- Définir une rémission complète.

PRE-TEST:

Un enfant de 10 ans consulte pour des céphalées,fièvre, et des vertiges. A l’examen

clinique : pâleur cutanéo-muqueuse, bulles hémorragiques endo-buccales,
splénomégalie à 3 cm du rebord costal gauche .
Hémogramme : GB= 39 000/mm PNN : 200/mm3 , présence de cellules d’aspect
immature au frottis sanguin.
Hb:9/dl, VGM : 89 fl TCMH : 27 pg Plaquettes :100 000/mm3

• 1/ Interprétez la NFS.

• 2/ Quel est le diagnostic le plus probable ?

• 3/Quels sont les examens clés indispensables pour poser le diagnostic?

• 4/Quels sont les complications possibles pour ce patient ?

1.Définition :
Les Leucémies Aiguës (LA) constituent un ensemble d'hémopathies malignes
caractérisées par l'expansion clonale à partir de la moelle osseuse de précurseurs
hématopoïétiques bloqués à un stade précoce de leur maturation.

Les LA sont classées en fonction de la lignée cellulaire atteinte en LA lymphoblastique

(LAL) ou en LA myéloïde (LAM).

Cette prolifération définie par un taux de blastes > 20% s’accompagne :

- d’un syndrome d’insuffisance médullaire, en rapport avec la détérioration de la

production des éléments sanguins normaux.
- d’un syndrome tumoral par passage de blastes dans le sang et infiltration des
organes hématopoïétiques et / ou extra-hématopoïétiques.
Le diagnostic repose sur l'examen morphologique des blastes sanguins et
médullaires, l'immunophénotypage et l'étude cytogénétique et moléculaire.

Le pronostic, bien que réservé pour la plupart des LA, est actuellement amélioré
grâce à la thérapeutique adaptée aux facteurs pronostiques.

Le traitement repose sur la polychimiothérapie associée dans certains cas à la greffe

de cellules souches hématopoïétiques.

2.Epidémiologie :
Il s'agit d'une affection rare (3-4 nouveaux cas /an/100 000habitants).

Les LAL sont observées surtout chez l'enfant, mais peuvent se voir également chez
l'adulte après 50-60 ans (la LAL représente 1/3 des cancers de l'enfant).

Les LAM se voient essentiellement chez l’adulte, leur fréquence augmente avec l'âge
(médiane autour de 65 ans).

3.Physiopathologie:

Au cours dès LA il ya une prolifération monoclonale de cellules à différenciation

bloquée appelées blastes.
L’arrêt de maturation de ces cellules à un stade jeune entraîne une accumulation et
une prolifération en amont.
Les Conséquences sont :

- Une insuffisance médullaire avec disparition ou diminution des cellules

sanguines matures.
- Un syndrome tumoral au niveau de la moelle osseuse (infiltration médullaire)
qui va envahir progressivement le sang périphérique et également d’autres
organes : ganglions lymphatiques, rate, foie, puis autres organes
extra-hématopoïétiques (peau, gencives testicules, SNC…)

4. Facteurs étiologiques :
Dans la majorité des cas, ils sont inconnus. Certains facteurs favorisants sont
cependant reconnus :

- L'acutisation de syndromes myéloprolifératifs chroniques et de syndromes

myélodysplasiques.

- Chimiothérapies anticancéreuses

- Exposition aux radiations ionisantes.

- Une exposition prolongée aux dérivés benzéniques.

- Facteurs génétiques : anomalies chromosomiques constitutionnelles (trisomie 21, maladie

de Fanconi).

- Facteurs viraux : EBV dans certaines leucémies de type Burkitt.

5. Tableau clinique :

5.1. Circonstances de découverte :

Ils résultent de deux conséquences de la maladie : l'insuffisance médullaire et la prolifération

des blastes (syndrome tumoral).

Il n'y a pas de signe caractéristique. La présentation est variable, allant de la forme peu
symptomatique à la forme d'emblée grave nécessitant l'hospitalisation urgente en milieu
spécialisé.
5.2. Examen clinique :

● SIGNES LIÉS À L'INSUFFISANCE MÉDULLAIRE

- Syndrome anémique : pâleur, asthénie, dyspnée d’effort, lipothymie …

- Syndrome hémorragique cutané et/ou muqueux, ou hémorragies extériorisées, en rapport

avec la thrombopénie, aggravée parfois par une Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée
(CIVD).

- Syndrome infectieux en rapport avec la neutropénie, classiquement de la sphère ORL

(fièvre résistant aux antibiotiques, angine ulcéro-nécrosante, sepsis grave).

● SIGNES TUMORAUX
- Ces manifestations cliniques sont inconstamment présentes. Certaines sont surtout
fréquentes au cours des rechutes, telles que l’atteinte méningée et l’atteinte testiculaire
au cours des LAL.

- Une hypertrophie des organes hématopoïétiques (adénopathies et splénomégalie)ouune

hépatomégalie se voient surtout dans les LAL.

- Il existe aussi des localisations particulières :

● localisations méningées responsables de céphalées, de paralysies des nerfs

périphériques.
● localisations cutanées sous forme de leucémides (LA monoblastiques).
● gingivites hypertrophiques (LA monoblastiques).
● localisations osseuses, responsables de douleurs (LAL de l'enfant surtout)
prédominant aux diaphyses proximales.
● atteinte testiculaire dans les LAL, essentiellement chez l'enfant.
● localisation médiastinale surtout dans les LAL-T.
- L'hyperleucocytose n'a de traduction clinique que quand elle est majeure (> 100G/l),
s'accompagnant d'un syndrome de leucostase dans les capillaires pulmonaires et cérébraux.
Les signes sont représentés au niveau pulmonaire par une hypoxie réfractaire parfois sévère
avec détresse respiratoire et au niveau cérébral par des troubles de conscience voire un
coma ou des convulsions.

5. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE :
5.1 HÉMOGRAMME :

Le résultat est conditionné par le degré de l’insuffisance de l’hématopoïèse normale

résiduelle et la présence de cellules leucémiques circulantes. Il est toujours anormal et
représente l'examen d'orientation majeur du diagnostic :

- Anémie presque constante, normocytaire ou modérément macrocytaire, arégénérative,

d’intensité variable mais le plus souvent < 8 g/dl. Dans quelques situations rares, l’anémie
est absente témoignant de la rapidité d’installation de la maladie.

- Thrombopénie : présente dans > 90% des cas, < 50 G/l dans la moitié des cas, parfois <
10 G/l.

- Leucocytose très variable, allant de la leucopénie (< 4 G/l) à l'hyperleucocytose majeure

(> 100 G/l). La formule leucocytaire met en évidence :

- Une neutropénie constante (< 1.5 G/l)et profonde quel que soit la
leucocytose.
- Des blastes circulants pouvant représenter l'essentiel des leucocytes
(formes hyper leucocytaires) mais sont parfois absents ou très rares
(formes leucopéniques). Entre les rares polynucléaires normaux et les
blastes, il n’y a pas d’intermédiaire : c’est le classique hiatus leucémique.

5.2 MYELOGRAMME :

Il est indispensable au diagnostic, la blastose sanguine pouvant être totalement absente. Il

va permettre d'affirmer le diagnostic et d’orienter vers le type de la leucémie. Il doit être fait
avant tout traitement de LA (LAL « décapitée » par une corticothérapie intempestive).

5.2.1 Étude morphologique des frottis médullaires

La moelle est le plus souvent hypercellulaire et contient par définition au moins 20 % de

blastes (souvent plus, jusqu'à 100 %).

La composition cellulaire est toujours anormale :

 - Infiltration blastique en général massive à 80-100%.
- Diminution ou disparition des lignées normales granuleuses.
érythroblastique et mégacaryocytaire.

Se basant sur la morphologie des blastes du sang et de la moelle osseuse après coloration
au MMG complétée par des réactions cytochimiques (peroxydases, estérases), on distingue 2
grands groupes de LA (classification FAB : Franco-Américano-britannique) :

- LAL : blastes de taille petite ou moyenne et cytoplasme peu abondant.

- LAM : blastes contenant souvent quelques granulations et parfois 1 ou
plusieurs bâtonnets rouges (azurophiles) appelés corps d'Auer.

5.2.2 Immunophénotypage des blastes

Il est indispensable pour le diagnostic et le classement des LA. Cet examen recherche par
cryométrie de flux l'expression de divers antigènes de différenciation membranaires ou
intra-cytoplasmiques des blastes. Il confirme ainsi leur appartenance à une lignée et apprécie
le stade de différenciation des cellules leucémiques.

5.2.3 Cytogénétique

Le caryotype représente un important facteur pronostique indépendant, imposant sa

réalisation, avant tout traitement, sur les blastes médullaires et/ou périphériques. On observe
des anomalies dans 50-60 % des cas. Il s'agit d'anomalies acquises de nombre et/ou de
structure (délétions, translocations). Ces dernières permettent aussi de classer plus
précisément les divers types de LA car certaines anomalies sont caractéristiques de certains
types de LA :

t (8 ; 21) → LAM2 ;

t (15 ; 17) → LAM3
t (8 ; 14), t (8 ; 22), t(2 ; 8) → LAL3
 5.2.4 Biologie moléculaire

Outre sa valeur pronostique, la mise en évidence par PCR de divers transcrits de fusion
(correspondant à certaines anomalies cytogénétiques retrouvées avec le caryotype) ou
d'anomalies moléculaires a un intérêt pour le suivi de la maladie résiduelle après traitement.

6- CLASSIFICATION DES LEUCÉMIES AIGUËS (LA)

6.1 LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOBLASTIQUES (LAL)

L’immunophénotypage permet de définir les LAL de type B (> 85 % des cas) et les LAL T
(10-15 % des cas), la MPO étant négative dans ce cas.

♦ LAL-B : présence de marqueurs B de surface ou intra-cytoplasmique (CD19, CD20,

CD10, CD79a, µ, IgS)
♦ LAL-T : expression de marqueurs T de surface ou intra-cytoplasmique (CD7, CD2,
CD3, CD4, CD8).

⮚ Une entité particulière : LAL à chromosome « Philadelphie »

Ce sont des LAL-B caractérisées par la présence de la translocation t(9;22) et du gène
chimérique correspondant BCR-ABL. Elles sont fréquentes chez l'adulte et sont de pronostic
péjoratif. Elles justifient actuellement un traitement spécifique, avec l'association d'un
inhibiteur de tyrosine-kinase à la chimiothérapie et à la greffe de moelle.

6.2 LEUCEMIES AIGUËS MYÉLOÏDES (LAM)

♦ Sur le plan morphologique, la classification Franco-Américano Britannique (FAB)

identifie 8 groupes (LAM0 à LAM7) selon le type et le degré de différenciation
(granuleuse, monocytaire, érythroblastique ou mégacaryocytaire) :
⮚ LAMo granulocytaire peu différenciée
⮚ LAM 1, M2 :granulocytaire différenciée
⮚ LAM 3 promyélocytaire: CIVD++++, t (15;17)
⮚ LAM 4 myélomonocytaire
⮚ LAM 5 monocytaire: tumeurs cutanées et atteinte des méninges, mauvais
pronostic
⮚ LAM 6 érythroblastique
⮚ LAM 7 mégacaryoblastique
 ♦ L’immunophénotypage met en évidence l’expression d’antigénesmyéloides : CD 13,
33, 34, 117, MPO pour les M0-M5.

Certaines entités sont particulières :

⮚ Leucémies aiguës promyélocytairesLAM3 de la classification FAB
La présentation est en général pancytopénique. Il existe très fréquemment une CIVD.
LaLApromyélocytaire est caractériséepar une translocation t(15;17) impliquant le gène du
récepteur alpha de l'acide rétinoïque entraînant la création d'une protéine de fusion
PML-RARᶐ limitant la différenciation cellulaire au stade de promyélocyte.

Cette anomalie a une implication directe sur le traitement. L'acide transrétinoïque (ATRA)
permet une différenciation des cellules et d'entraîner des rémissions. L'association de l'ATRA
avec la chimiothérapie permet actuellement d'obtenir une guérison.

⮚ Leucémies aiguës monoblastiques LAM5 de la classification FAB

Il s'agit très fréquemment de formes hyperleucocytaires. Les localisations extra-médullaires
(méningées, cutanées, gingivales…) sont assez fréquentes.

7. AUTRES EXAMENS :

7.1 BILAN D'HÉMOSTASE :

La recherche d'une Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée (CIVD) est indispensable au

moment du diagnostic. En dehors de ceux liés à la thrombopénie, il existe dans 20% des cas
(LA hyperleucocytaires et promyélocytaires) des troubles de l’hémostase en rapport avec une
CIVD, évidente ou latente, toujours aggravée par le traitement cytoréducteur.

7.2 BILAN MÉTABOLIQUE :

La prolifération tumorale s’accompagne, surtout en cas d’hyperleucocytose majeure et / ou

de syndrome tumoralimportant, d'une lyse cellulaire brutale et massive avec une libération
de leurs composants en quantité qui dépasse les capacités d’excrétion rénale. Ce bilan
recherche donc des complications métaboliques telles que l'hyperuricémie, l’hyperkaliémie,
l’hypocalcémie et l’hyperphosphorémie, aboutissant à une insuffisance rénale. L'élévation des
LDH est proportionnelle au syndrome de lyse. L'ensemble de ces anomalies est accru lors de
lamise en route de la chimiothérapie.
Une perturbation du bilan hépatique signe souvent des localisations spécifiques.

7.3 PONCTION LOMBAIRE :

Elle recherche une localisation méningée et permet une administration intrathécale de

chimiothérapie. Elle est systématique, même en l'absence de signes d'appel, dans les LAL,les
LA monoblastiqueset les LA hyperleucocytaires.

7.4 BIOPSIE DE MOELLE OSSEUSE :

Est inutile sauf dans les LA avec myélofibrose dans lesquelles l'aspiration médullaire est
impossible.

7. DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS :

- Les syndromes mononucléosiques : le tableau clinique peut être inquiétant,

quand il associe une asthénie profonde,une polyadénopathie et une angine fébrile.
L'hémogramme montre une hyperleucocytose constituée de lymphocytes basophiles
activés à bien différencier des blastes leucémiques.
- Le rhumatisme articulaire aigu et l’osteromyélite : tableau caractérisé par des
douleurs ostéoarticulaires, mais il n’y a pas de blastes circulants. Dans le doute, le
myélogramme permet d’éliminer une LA.
- Les syndromes myélodysplasiques se différencient des LA par des cytopénies
contrastant avec une moelle riche et une blastose médullaire n’excédant pas les 20
%.
- L’aplasie médullaire : mais le myélogramme est pauvre et non blastique et la BOM
confirme le diagnostic d’aplasie médullaire.
- Les métastases médullaires : Le myélogramme et surtout la BOM montrent des
cellules malignes non blastiques disposées en amas.
- Les réactions leucémoides : Tuberculose des organes hématopoïétiques,
infections graves. Mais il n’y a pas de blaste ni dans le sang ni dans la moelle.
8. PRONOSTIC :

En l'absence de traitement, la leucémie aiguë est mortelle en quelques semaines

essentiellement par complications hémorragiques et/ou infectieuses.

Le pronostic des LA traitées dépend d'un certain nombre de facteurs, dont les plus
significatifs sont :

● L'âge :
o mauvais pronostic surtout après 60 ans.
o meilleur pour les enfants entre 2 et 10 ans.
● Le sexe masculin est de plus mauvais pronostic.
● La présentation clinique initiale.
● L'existence de comorbidités(mauvais pronostic)
● La leucocytose (mauvais pronostic si GB > 50 Giga/l)
● Le type de LA :
o LAL B est de meilleur pronostic chez l’enfant.
o LAM 3 : meilleur pronostic parmi les LAM.
● La présence d’une atteinte du système nerveux central(mauvais pronostic).
● Les anomalies cytogénétiques :

o Sont de bon pronostic : les hyperdiploidies> 50 chromosomes, t(12 ;21), les

LA promyélocytaire avec t(15;17), les LA myéloblastiques avec t(8;21),
laLAmyélomonocytaire avec inversiondu chromosome 16.
o Sont de mauvais pronostic : les hypodiploïdies< 45 chromosomes, t(9 ;22),
les anomalies 11q23,les anomalies cytogénétiques complexes, les anomalies
du chromosome 7 et les anomalies du chromosome 5.

● La réponse au traitement initial : l'obtention d'une rémission complète est un

facteur majeur.
● Les LA secondaires sont habituellement de mauvais pronostic.
9. TRAITEMENT :

9.1 BUT :

Le but du traitement de la leucémie aiguë est double :

- Obtenir une rémission complète (définie par un examen clinique normal, un

hémogramme normal, moins de 5% de blastes médullaires, disparition des anomalies
cytogénétiques et une maladie résiduelle indétectable)
- Eviter les rechutes.

9.2 BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE :

▪ Ionogramme sanguin(Kaliémie), calcémie, phosphorémie.

▪ Dosage de l’acide urique.
▪ Etude des fonctions hépatique et rénale.
▪ LDH
▪ Etude de l’hémostase à la recherche d’une CIVD.
▪ Phéotypage érythrocytaire avant toute transfusion.
▪ PL (contre indiquée si GB> 30.000/ mm 3 et / ou Plaq>30 000/ mm3)
▪ Bilan infectieux, bilan sérologique (hépatite B et C, HIV, EBV, CMV)
▪ Typage HLA
▪ Radiographie du thorax à la recherche d’un élargissement médiatisnal.

9.3 LES MOYENS :

9.3.1 Traitement symptomatique :

▪ Traitement des complications de l’insuffisance médullaire :

o Transfusion de CGR si anémie mal tolérée : CGR iso-groupe, iso-rhésus,
phénotypés, déleucocytés et irradiés (si programme de greffe de moelle).
o Transfusion de plaquettes : ne transfuser qu’en cas de syndrome
hémorragique et indépendamment du chiffre des plaquettes. Préférer les
CUP (concentrés unitaires de plaquettes) par rapport aux CPS (concentrés
de plaquettes standards) car risque d’immunisation rapide et important.
 o Antibiothérapie à large spectre si fièvre (béta lactamine + aminoside) : la
neutropénie fébrile est une urgence médicale car risque d’état de choc
septique.
▪ Traitement des complications métaboliques :
o Traitement du syndrome de lyse : Hyperhydratation avec diurèse
abondante, alcalinisation et agents hypo-uricémiant (Allupurinol(Zyloric) et
surtout la rasburicase(fasturec))

9.3.2 Chimiothérapie :

Ce traitement ne se conçoit que dans des centres spécialisés et suivant des protocoles précis.

Le traitement se divise en trois grandes phases quel que soit la leucémie.

⮚ Induction
- Elle vise à obtenir la rémission complète et une maladie résiduelle indétectable.
- Toujours sous forme de chimiothérapie intensive entraînant une aplasie d'au moins
2-3 semaines
- Elle est basée sur un ensemble de drogues dont le type diffère d’une leucémie à une
autre :

LAL : vincristine, Prednisone, Anthracyclines, Asparaginase.

LAM : Aracytine + Anthacycline ;

LAM 3 : Acide trans-rétinoique (vésanoïd).

⮚ Consolidation
- Elle cherche à réduire encore le nombre de cellules leucémiques résiduelles.
- C’est une phase obligatoire pour éviter les rechutes.
Elle comporte :

- Consolidation : 3 cures de chimiothérapie sans entretien si LAM.

- Consolidation + entretien si LAL.

 ⮚ Entretien
Se fait essentiellement dans les LAL sur une période d'environ deux ans.

⮚ Rechute :

Chimiothérapie de rattrapage puis allogreffe de moelle osseuse.

⮚ Prophylaxie neuro-méningée :

Repose sur l’injection intrathécale de chimiothérapie (Aracytine , Méthotrexate et corticoïdes)

Systémique dans les LAL

Indiquée Si : LAM> 50000/ mm3 ou type de LAM4 et LAM5

9.3.3 Greffe de cellules-souches hématopoïétiques

Les cellules sont prélevées chez un donneur sain, HLA identique, familial ou non. L'allogreffe
permet de réaliser une préparation chimio- et/ou radiothérapique à visée cytotoxique, mais
elle a également un effet curatif propre du fait de la réaction immunitaire anti-leucémique du
greffon.

9.3.4 Thérapeutiques « ciblées »

Dans certaines leucémies, on utilise des agents à but différenciant (cas de l'acide rétinoïque
dans les LAM3) ou bloquant spécifiquement un signal intracellulaire dérégulé (cas des
inhibiteurs de tyrosine-kinases dans les proliférations avec chromosome Philadelphie).

9.4LES RÉSULTATS :

- Les décès sont fréquents lors de la phase d’indication et lors des rechutes liés à
l’aplasie post chimiothérapie ou au syndrome de lyse d’où l’importance du
traitement symptomatique.
- Les rémissions prolongées « guérison » : surtout dans les LAL de l’enfant et sont
actuellement possibles dans les LAM3 et LAL de l’adulte.
- Pour améliorer les résultats thérapeutiques, une étude minutieuse des éléments
pronostiques (surtout les anomalies cytogénétiques et moléculaires) permet une
stratification thérapeutique et donc un traitement approprié pour chaque groupe de
malades.