Vous êtes sur la page 1sur 37

PHARMACOLOGIE GENERALE BLG 121

AGONISTE-ANTAGONISTE: Etude du mcanisme daction dune molcule Cours du 04 Novembre 2010


O. Hennebert CNAM, PARIS olivier.hennebert@cnam.fr

Les diffrentes cibles des mdicaments sont: -des rcepteurs -des enzymes -des protines de transport -certains mdicaments agissent par interaction physicochimique: action osmotiques des laxatifs osmotiques. -des virus, bactries, parasites: les mdicaments galement sur des cibles, rcepteurs, enzymes. agissent

Cas des inhibiteurs de la transcriptase inverse du virus VIH.

Reprsentation schmatique de linteraction mdicament rcepteur


PHARMACOCINETIQUE

Etudes dabsorption, distribution et mtabolisme


rcepteur Ligand Mdicament

Effecteur

SYSTEME DE TRANSDUCTION Etudes de liaison (quantification interaction) Effet thrapeutique Effet pharmacologique (in vitro, ex vivo, in vivo) Etudes fonctionnelles (courbe dose-rponse) PHARMACODYNAMIE PRE CLINIQUE

PHARMACOMETRIE

ESSAIS CLINIQUES

Mots cls connatre en pharmacodynamie:

-activit intrinsque
-affinit

-agonisme, agoniste entier, agoniste partiel -antagonisme, antagoniste a activit intrinsque ou partiel -antagoniste comptitif, non comptitif
-Bmax

-CE50
-dpendance

-dose-rponse -effet pharmacologique -effet thrapeutique -efficacit


-IC50, ki -kd ou constante de dissociation -ligand

-puissance -rcepteur
-slectivit -spcificit -tolrance

Effet pharmacologique Effet thrapeutique

Exemple: les antiagrgants plaquettaires ont, par dfinition, un effet pharmacologique in vitro correspondant linhibition de lagrgation plaquettaire. Leffet thrapeutique qui rsulte de cet effet pharmacologique et de diminuer le risque de thrombose et dembolie artrielles.

IN VITRO

IN VIVO

Rcepteurs purifis

Fragments membranaires

Cellules isoles

Organe isol

Organisme entier

Etude de liaison spcifique Etudes fonctionnelles

Mthodes fonctionnelles : Courbe dose-rponse (1)


Courbe dose-rponse = donne de base en pharmacologie Cet effet est mesur pour des doses croissantes de la substance tudier : - in vivo - ex vivo - in vitro

La courbe dose-rponse forme une courbe asymptotique qui peut tre transforme en une sigmode en utilisant des coordonnes semi-logarithmiques.

Leffet mesur peut tre exprim en pourcentage de leffet maximum.

valeur absolue ou en

Mthodes fonctionnelles : Courbe dose-rponse (2)

100 84 Effet %

Emax Efficacit de la molcule

50

16 EC50 Dose seuil Log dose

Dose partir de laquelle lEmax est atteint

Zone de relation linaire dose-rponse

Mthodes fonctionnelles : Courbe dose-rponse (3)

Effet %

100 84 50 16 EC50

Emax

bonne maniabilit du mdicament

Log dose

Effet %

100 84 50 16 EC50

Emax Survenue ou aggravation deffets indsirables Log dose

Mthodes fonctionnelles : Courbe dose-rponse (4)


LEC50 ou DE50 (concentration efficace 50) : dose dagoniste qui permet dobtenir 50% de leffet maximum: -paramtre qui permet de quantifier leffet dun agoniste. -caractrise la puissance de lagoniste. La valeur de lEC50 doit varier entre 10-4 et10-9 M Substance endogne interaction entre ligand et rcepteur douteuse et/ou trs EC50>10-2 mauvaise affinit pour le rcepteur EC50 affinit

Mthodes fonctionnelles : Courbe dose-rponse (5)

Mthodes fonctionnelles : Courbe dose-rponse (6)

Mthodes fonctionnelles : Agonistes (1) Dfinition: Un mdicament qui, aprs sa liaison un rcepteur spcifique, provoque un effet comparable celui du mdiateur naturel est un agoniste (on parle deffet mimtique)

La rponse maximale obtenue pour un effet pharmacologique varie dun agoniste un autre. Elle tient compte dun facteur propre chaque agoniste: cest lactivit intrinsque de lagoniste

Mthodes fonctionnelles : Agonistes (2)

100

Agoniste entier =1

Agoniste partiel 0<<1 Effet (%) 50 Agoniste partiel 0<<1

0 Log dose agoniste

Antagoniste =0

Mthodes fonctionnelles : Agonistes (3)


Efficacit-Puissance

UNa+
10
mmol/kg/5h

100
Effet (%) Log dose agoniste

8 6 4 2 0

50

0
Log dose agoniste

agoniste

Gs
ser ser asp
S S H S

cyclase

rcepteur

Agoniste partiel

Gs
ser ser asp
S H S S

cyclase

rcepteur

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (1)

Dfinition: Substance qui se lie un rcepteur spcifique sans provoquer deffet propre mais qui peut ainsi bloquer laction du mdiateur endogne en sopposant la liaison du mdiateur son rcepteur

Les antagonistes sopposent la rponse de la cellule ou du tissu lagoniste considr. Sur le plan fonctionnel, plusieurs types dantagonismes peuvent tre distingus :

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (2)

- lantagonisme chimique correspondant une interaction chimique de lantagoniste avec lagoniste

- lantagonisme comptitif correspondant la fixation de lantagoniste au site de liaison de lagoniste - lantagonisme non comptitif correspondant la fixation de lantagoniste sur un site de liaison distinct du site de liaison de lagoniste (effet de type allostrique) - lantagonisme fonctionnel correspondant une interaction rsultant de processus biochimiques cellulaires distincts

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (3)

Dans les trois premiers cas, les antagonistes ne prsentent pas deffet propre. On ne peut donc les tudier quen observant la modification

de leffet de lagoniste correspondant.


En pratique, il sagit de comparer deux courbes effet-concentration dun agoniste en absence et en prsence dune concentration donne dantagoniste . Schmatiquement, deux cas peuvent se prsenter : - Antagonisme surmontable ou comptitif - Antagonisme insurmontable ou non comptitif

Antagoniste rversible ou comptitif


agoniste

antagoniste

ser

ser

Gs
asp
S H S S

cyclase

rcepteur

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (4)


Antagoniste rversible ou comptitif

croissante dose antagoniste

100

Toujours la mme efficacit dose agoniste

Effet (%)

50

0 Mme effet : dose agoniste

Log dose agoniste

100

Effet (%)

50

10-4 dose antagoniste 10-9 10-5


Log dose agoniste

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4


doses dagoniste

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5


doses dagoniste

10-5 dose antagoniste

10-3 dose antagoniste

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5


doses dagoniste

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3


doses dagoniste

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (6)


Antagonisme rversible ou comptitif

Paramtre permettant de quantifier leffet dun antagoniste comptitif: Le pA2 - le pA2 est le colog de la concentration molaire dantagoniste pour laquelle il faut doubler la concentration dagoniste pour avoir le mme effet. - plus le pA2 est lev, plus laffinit de lantagoniste pour le rcepteur est grande.

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (7)


Antagonisme rversible ou comptitif
En pratique: Mthode de Schild log (dose ratio 1) = log [B] - log kB Dose ratio = rapport des doses dagoniste donnant le mme effet aprs (A1) et avant laddition de lantagoniste (A). log kB est dnomm pA2 quand log (dose ratio 1) = 0 [B] = concentration dantagoniste correspondant aux diffrentes valeurs de dose ratio A1 A A2 A

Dose ratio 1 =

Dose ratio 2 =

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (8)


Antagonisme rversible ou comptitif
3 Log (dose ratio 1) Droite de Schild 2

0 pA2

- Log [B]

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (9)


Antagonisme rversible ou comptitif

Conditions pour que lantagonisme soit comptitif : - droite de Schild avec une pente gale 1, - pA2 pA10 = 0,95

Exercice: Dterminer le pA2 du propanolol (antagoniste adrnergique) partir des rsultats suivants:

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (10)


Antagonisme rversible ou comptitif

Le pA2 est caractristique de lantagoniste considr et du rcepteur considr : il est thoriquement indpendant de lagoniste utilis. Lobservation de pA2 diffrents pour un mme antagoniste au niveau de diffrents tissus permet de suggrer la prsence de sous types de rcepteurs diffrents. La comparaison des pA2 de plusieurs antagonistes pour un mme rcepteur permet la comparaison de leur affinit.

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (11)


Antagonisme non rversible ou non comptitif
antagoniste

ser

ser

Gs
asp
S H S S

cyclase

agoniste

rcepteur

antagoniste

Gs
S H S

cyclase

asp ser ser


rcepteur

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (12)


Antagonisme non rversible ou non comptitif

100

agoniste efficacit

Effet (%)

50

+ antagoniste

Log dose agoniste

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (13)


Antagonisme non rversible ou non comptitif

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (14)


Notion dagoniste partiel antagoniste activit intrinsque
agoniste partiel pour un rcepteur a un effet max< agoniste entier 100 Agoniste entier Agoniste partiel Effet (%) 50 Agoniste partiel =1 0<<1 0<<1

0 Log dose

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (15)


Notion dagoniste partiel antagoniste activit intrinsque
double potentialit dagoniste et dantagoniste. Mdiateur endogne absent ou [C] trs faible au niveau du rcepteur : lagoniste partiel se lie au rcepteur et exerce une activit dagoniste partiel Mdiateur endogne (qualit dun agoniste entier) prsent avec une concentration ou agoniste entier prsent : la substance a une affinit suffisante pour dplacer le mdiateur ou lagoniste entier la substance va agir en tant quantagoniste

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (16)


Notion dagoniste partiel antagoniste activit intrinsque

Exemple : la pentazocine, agoniste partiel des R opiodes

+ morphine, elle est antagoniste et provoque des symptmes de type syndrome de sevrage de la morphine

seule, elle est analgsique morphinique (agoniste)

Mthodes fonctionnelles : Antagonistes (17) Notion dagoniste inverse antagoniste ngatif Liaison de lagoniste inverse au rcepteur soppose aux effets de lagoniste provoque rponse cellulaire propre du rcepteur stabilisation du rcepteur dans une conformation

Exemple 1 : Rcepteurs H3 de lhistamine : Ce sont des autorcepteurs qui exercent un rtrocontrle sur la libration dhistamine au niveau neuronal. Lactivation des rcepteurs entrane une de la libration dhistamine. - RH3 peut avoir une activation spontane. Dans certaines pathologies psychiatriques (Alzheimer), la de la libration dhistamine a un effet sur la mmoire et lattention. - agoniste inverse : RH3 devient inactif donc de la libration dhistamine effet bnfique et thrapeutique

Exemple 2 : - -carbolines sont des agonistes inverses du site de liaison des benzodiazpines des rcepteurs GABA-A. - liaison et diminution de la probabilit douverture du canal Cl- induit par le GABA. - -carbolines sont anxiognes, convulsivantes, le tonus musculaire aucun intrt thrapeutique