Methods Kami pertama kali menggabungkan data dari delapan studi kohort, diterbitkan (dalam 1565 kehamilan di mana

perempuan terpapar asam valproik, yang 118 malformasi utama yang diamati) dan diidentifikasi 14 malformasi secara bermakna lebih umum di antara anak perempuan menerima asam valproik selama trimester pertama. Kami kemudian menilai hubungan antara penggunaan asam valproik selama trimester pertama, dan ini 14 malformasi dengan melakukan studi kasus kontrol menggunakan Surveillance Eropa anomali bawaan (EUROCAT) antiepilepsi-studi database, berasal dari populasi berdasarkan

congenitalanomaly pendaftar. Pendaftaran (yaitu, hasil kehamilan dengan malformasi termasuk dalam EUROCAT) dengan salah satu dari 14 malformasi dibandingkan dengan dua kelompok kontrol, salah satu yang terdiri dari bayi dengan malformasi sebelumnya tidak terkait dengan penggunaan asam valproik (kelompok kontrol 1), dan satu terdiri bayi dengan kelainan kromosom (kelompok kontrol 2).

Asam valproat, yang telah digunakan untuk pengobatan kejang selama lebih dari 30 tahun, telah lama diakui sebagai teratogen. Paparan ibu untuk monoterapi asam valproik selama trimester pertama pertama yang dikaitkan dengan peningkatan risiko spina bifida bawaan pada 1980-an; penelitian berikutnya menegaskan risiko ini meningkat dan juga menyarankan peningkatan risiko malformasi kongenital utama lainnya. Baru-baru ini, American Academy of Neurology disarankan untuk menghindari asam valproik selama

kehamilan jika mungkin. Namun, jika pengobatan dengan asam valproat telah memberikan kontrol seizure yang baik, bisa sulit untuk mengubah obat sebelum atau selama kehamilan. Meskipun sejumlah studi kohort perempuan terpapar asam valproik selama kehamilan telah menunjukkan hubungan dengan berbagai malformasi, studi ini telah membatasi kekuatan individu untuk mendeteksi kelebihan risiko malformasi tertentu. Pada hasil langka, seperti malformasi spesifik, studi population based case control yang lebih tepat. Kami menggabungkan data dari studi kohort untuk mengidentifikasi indikasi cacat yang terjadi pada frekuensi yang lebih besar dari yang diharapkan pada keturunan terkena asam valproik selama trimester pertama kehamilan. Kami kemudian melakukan population based case control, untuk menguji hipotesis kami, dengan menggunakan database yang didirikan oleh studi-antiepilepsi anomali kongenital Pemantauan Eropa (EUROCAT). EUROCAT Database Kami menggunakan basis data penelitian antiepilepsi-EUROCAT, yang meliputi data kelahiran hidup yang terkena dampak, bayi lahir mati, kematian janin setelah 20 minggu atau lebih dari kehamilan, dan penghentian kehamilan setelah diagnosis pralahir untuk tahun 1995-2005 dari 19 pendaftar berbasis populasi di 14 negara EUROCAT ( untuk informasi lebih lanjut, lihat Bagian 1 dari Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM org.). Sampel studi terdiri dari 3.881.592 kelahiran hidup dan bayi lahir mati, yang melibatkan 98.075 malformasi kongenital utama. Data standar dicatat untuk setiap pendaftaran yang dijelaskan dalam Panduan EUROCAT 1,3. Berbagai sumber digunakan untuk memastikan hasil dari kehamilan dengan malformasi (pendaftaran). Data dikelola dalam program perangkat lunak standar yang digunakan oleh semua pendaftar dan termasuk pengecekan error. Kelainan bayi atau janin

dikategorikan sebagai hanya kecil dengan definisi EUROCAT dikecualikan. Satu sindrom dan sampai delapan malformasi dikodekan dengan Klasifikasi Internasional Penyakit, Revisi Kesembilan (ICD-9) atau International Classification of Diseases, Revisi Kesepuluh (ICD10) kode, dengan Asosiasi Pediatric Inggris (BPA) satu digit ekstensi. Kode-kode di kelompokkan ke dalam subkelompok EUROCAT standar malformasi. Sakit ibu sebelum dan selama kehamilan (ICD-9 atau ICD-10 kode ditambah informasi deskriptif) dan paparan obat pada trimester pertama kehamilan (atau Anatomi informasi deskriptif Terapi Kimia [ATC] code22) dicatat. Trimester pertama didefinisikan sebagai periode dari hari pertama periode menstruasi terakhir sampai 12 minggu kehamilan. Ascertainment of Exposure Informasi tentang paparan ibu untuk obat antiepilepsi terutama diperoleh dari catatan medis rumah sakit yang dihasilkan selama kehamilan (untuk semua 19 pelamar). Lima pendaftar juga menggunakan sumber informasi lain prospektif dicatat (catatan dokter umum, catatan apotek dan catatan medis yang diadakan oleh pasien), dan tiga pendaftar menggunakan wawancara terstruktur atau kuesioner setelah lahir untuk mendapatkan informasi tambahan tentang paparan obat. Orang yang mencatat informasi dalam pendaftar tidak menyadari hipotesis penelitian tertentu. Obat antiepilepsi tersedia dengan resep saja dan biasanya disediakan untuk penggunaan jangka panjang, dengan demikian, catatan medis yang dianggap sebagai sumber yang baik data untuk pemastian eksposur. Untuk dimasukkan dalam database antiepilepticstudy EUROCAT, catatan harus memiliki diagnosis epilepsi terdaftar dari ibu atau paparan antiepilepticdrug setidaknya 3 entri dalam 1000 (untuk mengecualikan catatan dengan ditemukannya rendahnya tingkat eksposur) dan harus memiliki nama terdaftar dari obat atau kode ATC penuh setidaknya 80% dari kehamilan yang terpapar obat terhadap epilepsi selama periode penelitian (untuk

mengecualikan catatan dengan data yang tidak lengkap pada paparan untuk obat terhadap epilepsi). Study Design Kami mencari PubMed, Web Sains dan Embase untuk studi yang berhubungan dengan paparan asam valproik selama kehamilan. Delapan studi kohort memenuhi kriteria inklusi dan dimasukkan dalam analisis (lihat Bagian 2 dalam Lampiran Tambahan untuk penjelasan kriteria inklusi). Delapan studi termasuk di mana ada paparan monoterapi asam valproik selama hasil kuartal pertama 1565 118 ini hasil kehamilan, ada cacat lahir utama seperti yang didefinisikan oleh EUROCAT. Tingkat keseluruhan cacat bawaan utama adala h 7,5% (95% confidence interval [CI], 6,3-9,0) (Tabel 1). Semua 14 malformasi dengan prevalensi lebih tinggi secara signifikan dalam studi paparan ibu untuk asam valproik daripada di kelompok referensi EUROCAT (dari 3,8 juta) (P <0,05) dilibatkan dalam studi kasus-kontrol. Jumlah kasus dengan masing-masing 14 malformasi secara rinci dalam Bagian 2 di Lampiran Tambahan. Untuk meminimalkan kemungkinan bahwa kita miss sebuah kelompok yang telah dibenarkan inklusi dengan mempertimbangkan hanya studi kohort di tinjauan literatur, kami mencari juga studi kasus-kontrol. Satu-satunya kelompok tambahan, kami menemukan ekstremitas pengurangan malformations itu dikeluarkan untuk menghindari meremehkan mungkin dalam analisis kasus-kontrol; Kami memeriksa kelompok dengan ekstremitas pengurangan cacat secara terpisah. Kami menggunakan studi EUROCAT database-antiepilepsi untuk membandingkan kemungkinan paparan monoterapi asam valproik antara kasus (untuk masing-masing dari 14 malformasi diidentifikasi dari tinjauan literatur) dengan kemungkinan paparan dalam dua

kelompok kontrol - kelompok dengan malformasi besar lainnya dibandingkan mereka yang di bawah studi dan kelompok dengan malformasi yang terkait dengan kelainan kromosom. Paparan monoterapi asam valproik selama trimester pertama dibandingkan dengan tanpa paparan obat antiepilepsi dan monoterapi dengan paparan obat antiepilepsi selain asam valproik. Kasus didefinisikan sebagai semua kelahiran hidup, kematian janin setelah 20 minggu kehamilan dan penghentian kehamilan setelah diagnosis pralahir dengan setidaknya salah satu dari kelainan berikut: spina bifida, mikrosefali, cacat septum ventrikel, defek septum atrium, Tetralogi Fallot, atresia katup paru, jantung kanan hipoplasia, langit-langit (bibir sumbing tanpa terkait), hernia diafragma, gastroschisis, hipospadia, club foot, polydactyly, dan craniosynostosis. semua kasus dengan sindrom kromosom atau monogenik didiagnosis dikeluarkan. Sebuah kelompok kontrol termasuk kelahiran hidup, kematian janin setelah 20 minggu atau lebih dari kehamilan, dan penghentian kehamilan setelah diagnosis pralahir malformasi utama yang terlibat satu dari 14 malformasi diamati. Kami dikecualikan kelainan kromosom (gangguan pada kelompok kontrol 2), serta sindrom diidentifikasi (1806 pendaftaran), bibir sumbing, bibir sumbing dan langit-langit, atau urutan Pierre Robin ada laporan langit-langit (3382); ekstremitas-pengurangan cacat ( 1704), dan anencephaly atau encephalocele (1759). Kami juga dikecualikan lima kontrol untuk jenis lahir tidak diketahui. Kelompok kontrol 2 terdiri dari kelahiran hidup, kematian janin setelah 20 minggu atau lebih dari kehamilan, dan penghentian kehamilan setelah diagnosis pralahir yang melibatkan malformasi yang terkait dengan kelainan kromosom. Kami mengeluarkan dua entri dalam kelompok ini karena jenis lahir tidak diketahui.

Semua pendaftaran menggunakan ibu-ibu epilepsi atau obat antiepilepsi direkam dipilih, diverifikasi oleh registri, dan kode sesuai dengan nama obat antiepilepsi. Setelah verifikasi, 99,9% dari obat antiepilepsi yang ibunya terpapar pada trimester pertama kehamilan telah diidentifikasi. Untuk meminimalkan risiko kesalahan klasifikasi, kita dikeluarkan semua pendaftaran yang ada memiliki diagnosis sebelumnya dari ibu epilepsi tapi untuk yang tidak ada riwayat penggunaan obat antiepilepsi ibu-pada trimester pertama (total 96 kasus, 122 di kelompok kontrol 1, dan 19 kontrol dalam kelompok 2). Statistical Analysis Analisis regresi logistik-digunakan untuk menghitung odds ratio dengan Stata perangkat lunak, versi 10. Rasio kemungkinan mentah dihitung untuk semua pendaftar, termasuk mereka yang tidak memiliki catatan paparan asam valproik. Rasio odds yang disesuaikan untuk usia ibu (dikategorikan sebagai kurang dari 25 tahun, 25 hingga 29 tahun, 30 sampai 34 tahun, atau lebih dari 34 tahun) dan tahun anak lahir (dikategorikan sebagai antara tahun 1995 dan 1998, antara 1999 dan 2001, atau antara 2002 dan 2005). Odds rasio juga disesuaikan untuk registri individu (registrar tanpa sebuah entri untuk paparan asam valproik dihapus) dalam perbandingan eksposur tanpa paparan obat antiepilepsi monoterapi asam valproik, ada kontrol terlalu sedikit untuk membuat penyesuaian dalam perbandingan lain. Untuk anomali yang ada kurang dari enam kasus dengan paparan asam valproat, penyesuaian tidak dilakukan dan interval kepercayaan yang sesuai disajikan.

Result
Sebanyak 37.154 kasus, 39.472 kontrol tanpa kelainan kromosom (kelompok kontrol 1), dan 11 763 kontrol dengan kelainan kromosom (kelompok kontrol 2) dimasukkan dalam penelitian ini. Frekuensi penggunaan obat antiepilepsi ibu secara keseluruhan pada trimester pertama kehamilan adalah 5,7 per 1000 pendaftaran, dan frekuensi penggunaan asam valproik khusus ibu adalah 2,0 per 1000. Frekuensi paparan asam valproik tiga kali lebih tinggi di antara kasus (3,3 per 1.000 pendaftaran) sebagai kelompok kontrol pada kedua kelompok (1,1 per 1.000) (Tabel 2). Dalam analisis kasus dan kontrol pada kelompok 1, paparan monoterapi asam valproik selama trimester pertama dibandingkan dengan tanpa paparan obat antiepilepsi selama periode terkait dengan peningkatan yang signifikan pada risiko spina bifida, cacat septum atrium, langit-langit sumbing, hipospadia , polydactyly, dan craniosynostosis tapi tidak dalam risiko microcephaly, Tetralogi Fallot, atresia katup paru, hernia diafragma, defek septum ventrikel, hipoplasia jantung kanan (tidak ada kasus terkena), gastroschisis, atau kaki pengkor (Tabel 3). Penyesuaian untuk pelaporan registri, tahun pendaftaran kelahiran, dan usia ibu tidak substantif mempengaruhi hasil (lihat Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan untuk rincian). Menggunakan kelompok kontrol yang sama, kita menemukan asosiasi umumnya serupa antara paparan asam valproat dan asam valproat malformasi monoterapi bila dibandingkan dengan monoterapi dengan obat antiepilepsi lain - dengan dua pengecualian. Bila dibandingkan dengan penggunaan obat antiepilepsi lain, menggunakan asam valproik tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko yang signifikan dari craniosynostosis, tetapi dikaitkan dengan peningkatan risiko yang signifikan dari defek septum ventrikel.

Dalam analisis yang sesuai dengan kontrol yang membandingkan kasus dalam kelompok 2 (orang-orang dengan kelainan kromosom), hasil umumnya sama. Analisis terpisah menunjukkan hubungan antara paparan asam valproik dan pengurangan Limbe menunjukkan peningkatan risiko yang signifikan pengurangan ekstremitas (OR mentah, 3,4, 95% CI, 1,6 sampai 7,2) dibandingkan dengan tidak ada paparan obat terhadap epilepsi. Pada kelompok kontrol 1, kami juga membandingkan distribusi malformasi antara kontrol terkena asam valproik dengan distribusi kelompok kontrol tanpa paparan obat antiepilepsi dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan (data tidak ditunjukkan). Kami tidak menemukan kelainan selain yang dilaporkan dalam literatur yang memiliki hubungan yang signifikan dengan paparan asam valproik di grup ini.

Discussion
Dalam review studi kohort yang diterbitkan, kami mengidentifikasi 14 cacat lahir utama yang risiko tampak meningkat secara signifikan dalam hubungan dengan paparan monoterapi asam valproik selama trimester pertama dibandingkan dengan tidak ada paparan obat terhadap epilepsi pada kuartal pertama. Kami kemudian diuji indikasi ini dalam kasus berbasis populasi yang besar - studi kontrol dan menyoroti hubungan yang signifikan antara paparan monoterapi asam valproik selama kuartal pertama (dibandingkan dengan tidak ada paparan obat terhadap epilepsi ) dan enam dari kondisi ini: spina bifida, cacat septum atrium, sumbing langit-langit, hipospadia, polydactyly, dan craniosynostosis. Risiko untuk lima kondisi ini adalah 2 sampai 7 kali lebih tinggi untuk janin terkena, dan risiko terhadap kondisi keenam, spina bifida, adalah 12 atau 16 kali lebih tinggi, tergantung pada kelompok kontrol yang digunakan. Kami juga menemukan hubungan antara cacat anggota badan dan paparan

monoterapi asam valproik dibandingkan dengan tidak ada paparan obat antiepilepsi, se perti yang disarankan dalam sebelumnya kasus-kontrol studi. Lima dari enam cacat spesifik membandingkan monoterapi paparan asam valproik dengan yang lain obat antiepilepsi monoterapi; tes dicatat dalam asosiasi yang signifikan dengan paparan asosiasi asam valproik dengan craniosynostosis belum ditemukan. Bermakna dikaitkan dengan defek septum ventrikel dideteksi, tetapi hanya untuk membandingkan kasus dengan kontrol pada kelompok yang malformasi tidak terkait dengan kelainan kromosom bukan untuk perbandingan kasus dengan kelompok kontrol lainnya. Meskipun sifat observasi dalam penelitian ini menghalangi kesimpulan tentang sebab dan akibat, Hasil ini mengkonfirmasi hubungan ini malformasi dengan asam valproik khusus bukan umum terhadap obat epilepsi atau epilepsi yang mendasarinya. Asam valproat digunakan untuk berbagai indikasi di negara-negara Eropa, yang berarti bahwa penggunaannya tidak mungkin sangat terkait erat dengan jenis tertentu atau keparahan epilepsi. Namun, kami tidak memiliki informasi tentang jenis atau keparahan epilepsi dan karena itu tidak dapat mengecualikan kemungkinan membingungkan dengan indikasi. Studi mengevaluasi risiko malformasi umum setelah dalam eksposur rahim untuk obat antiepilepsi dibandingkan dengan tidak ada eksposur tersebut telah menunjukkan bahwa risiko secara signifikan lebih tinggi dengan paparan asam valproik dibandingkan dengan paparan obat antiepilepsi lain. Selanjutnya, studi ini menunjukkan peningkatan risiko malformasi umumnya dikaitkan dengan dosis tinggi asam valproik dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah. Karena data set kami tidak termasuk informasi dosis, kami tidak mampu menjawab pertanyaan ini. Penelitian sebelumnya dari monoterapi asam valproik selama trimester pertama dan risiko malformasi tertentu, selain spina bifida, umumnya dibatasi oleh sampel yang relatif

kecil atau bias seleksi potensial, karena mereka belum berbasis populasi. Hasil kami sejalan dengan orang lain, populationbased besar studi, kasus-kontrol registri dari cacat bawaan di mana kelompok kontrol memiliki malformasi; asosiasi spesifik dilaporkan antara paparan asam valproik dan spina bifida, hipospadia, kelainan otak dan jantung, dan malformasi tungkai pengurangan . Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa anak-anak terkena asam valproik dalam rahim lebih cenderung memiliki gangguan fungsi kognitif pada usia 3 dari anak-anak terkena di rahim dengan obat antiepilepsi lain. American Academy of Neurology telah merekomendasikan untuk menghindari asam valproik pada kehamilan, jika mungkin, berdasarkan bukti-bukti bahwa paparan asam valproik dikaitkan dengan peningkatan risiko malformasi kongenital utama dan hasil kognitif miskin dan memberikan risiko yang lebih tinggi daripada yang terkait dengan paparan obat antiepilepsi lainnya. Untuk malformasi terlihat kurang sering, penelitian kami mampu menyingkirkan risiko yang sangat besar tetapi tidak risiko yang lebih kecil. Batas kepercayaan yang luas, menunjukkan bahwa bahkan studi terhadap hampir 4 juta kehamilan tidak cukup untuk mengatasi hubungan berpotensi moderat antara paparan obat dan malformasi langka relatif jarang. Keterbatasan penelitian kami, seperti didiskusikan di atas, adalah kurangnya informasi tentang potensi pembaur. Selanjutnya, kami menggunakan kontrol dengan malformasi bukan tanpa malformasi, karena EUROCAT tidak termasuk data berbasis populasi rinci pada hasil kehamilan tanpa malformasi. Keuntungan dari menggunakan kontrol dengan malformasi adalah bahwa hal itu meminimalkan potensi bias dan sumber-sumber lain yang memungkinkan pemastian diferensial paparan, meskipun bias tidak akan mungkin mempengaruhi hasil, karena informasi obat yang paling direkam sebelum hasil kehami an l

diketahui. Penggunaan kontrol dengan malformasi untuk perbandingan dapat menyebabkan perkiraan konservatif risiko yang terkait dengan paparan asam valproik jika beberapa kelainan yang hadir dalam kelompok kontrol juga dikaitkan dengan paparan ini, bagaimanapun, dengan desain kami dikecualikan dari malformasi kelompok kontrol sebelumnya yang terkait dengan paparan asam valproik. Paparan kadar asam valproik adalah serupa pada kelompok kontrol (1,1 per 1000), dan titik perkiraan untuk kelompok kontrol dengan kelainan kromosom adalah serupa tapi sedikit lebih tinggi daripada orang-orang untuk kelompok kontrol tanpa kelainan kromosom dibandingkan dengan tidak ada paparan paparan obat antiepilepsi . Oleh karena itu kami menyimpulkan bahwa ada kemungkinan kontaminasi sedikit atau tidak ada kelompok kontrol dari kita dengan jenis kelainan yang berhubungan dengan paparan asam valproik dan meremehkan odds ratio untuk bias tidak mungkin. Meskipun risiko relatif dari malformasi beberapa perbaikan dalam hubungan dengan paparan asam valproik selama trimester pertama, harus diakui bahwa tingkat absolut rendah malformasi tertentu, dan mayoritas anak-anak yang lahir dari ibu yang mengambil asam valproik tidak memiliki malformasi. Sebagai contoh, prevalensi spina bifida dasar sekitar 0,5 kasus per 1000 (lihat Bagian 2 dalam Lampiran Tambahan). Kami menghitung rasio odds yang disesuaikan 12,7 spina bifida untuk risiko ketika membandingkan paparan asam valproik tanpa paparan obat antiepilepsi (Tabel 3); risiko absolut memiliki anak dengan spina bifida adalah sekitar 0,6% bila terkena monoterapi asam valproik selama kuartal pertama. Risiko absolut diperkirakan untuk lima malformasi lain setelah paparan adalah sebagai berikut: atrium septum cacat, sumbing 0,5%, 0,3%. hipospadia, 0,7%. polydactyly, 0,2%. dan craniosynostosis, 0,1%. Untuk menentukan apakah akan meresepkan obat terhadap epilepsi, dan untuk meresepkan obat, beberapa faktor harus diperhitungkan, di antaranya untuk

mengoptimalkan input kontrol untuk setiap pasien. Keputusan harus diambil oleh pasien dan dokter setelah mempertimbangkan manfaat dan risiko dari berbagai agen. Singkatnya, kami menemukan bahwa paparan asam valproik selama trimester pertama dikaitkan dengan peningkatan risiko enam malformasi tertentu, dibandingkan dengan tidak ada paparan obat antiepilepsi, dan risiko lima dari enam cacat permanen meningkat secara signifikan ketika kita membandingkan paparan valproik asam dengan paparan obat antiepilepsi lainnya. Temuan kami memberikan dukungan lebih lanjut untuk rekomendasi dari American Academy of Neurology untuk menghindari penggunaan asam valproat, jika mungkin, pada wanita hamil. Sejak beralih obat selama atau sebelum kehamilan sulit, risiko yang terkait dengan penggunaan asam valproik harus dipertimbangkan secara rutin dalam memilih terapi untuk wanita dengan subur potensial.