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République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université d’Alger Centre

Faculté de Médecine d’ALGER


Département de PHARMACIE

Initiation aux biosimilaires


Spécificité du dossier d’enregistrement
(Exercices de comparabilité)
Mémoire de fin d’étude
PRÉSENTÉ EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLÔME DE DOCTEUR EN
PHARMACIE

Session : 2020/2021
Le : 29.07.2021
Présenté par :
Zibouche Elbahi
Touadi mohamed yacine
Zafer saadi
Encadré par : Dr. REBBAH Farah

Devant le jury :
Président : PR.CHADER
Examinateur : Dr. AMMI et Dr. LAOUFI
xiv
Remerciements
En préambule à ce mémoire nous tenant à exprimer nos sincères remerciements,
en 1er lieu au Bon Dieu le Tout Puissant, de nous avoir donné le courage, la santé
et la patience tant indispensables pour la réalisation de ce projet de fin d’études.

Mais aussi, notre profonde reconnaissance et nos vifs remerciements vont à


notre encadrante : Docteur Rebbah farah , avec qui nous avions beaucoup
appris ; pour toute l’attention portée à notre travail malgré sesmultiples
obligations, pour son aide et pour la patience dont elle a fait preuve.

Nous remercions les membres du jury d’avoir honoré notre soutenance et


d’avoir consacré leur temps à la lecture de notre travail.

Enfin nous remercions toute personne ayant participé de près ou de loin à


l’élaboration de ce modeste travail.
xiv
Dédicace

Je dédie ce mémoire à :

Mes très chers parentsTayeb et Aicha, ma source de motivation et de courage ;


pour leur grand soutien, amour et patience, aussi bien au cours de mon cursus
mais aussi sur tous les autres plans de ma vie.

A mes frères et sœurs: Fadia , Ouafa ,et Okba que j’aime et auxquels je


souhaite tout le bonheur du monde et pleins de succès ; ainsi qu’à ma bellesœur
et mes beaux frères.

A mes adorables neveux et nièces, qui ont participés à leur manière à


l’élaboration de ce travail .

A ma chère Lina qui a toujours été a mes cotés durant se cursus et qui a toujours
su me soutenir et me pousser vers le haut, et a qui je souhaite toute la joie
qu’elle mérite .

A ma famille et mes amis,et à tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis de
citer.

ZIBOUCHE EL BAHI
xiv
Dédicace

Je dédie ce mémoire à :

A mes parents,C’est à vous que je dois cette réussite. Je vous remercie pour les
sacrifices que vous avez faits pour mon éducation et mes études, vous m’avez
apporté un soutien tout au long de ma carrière. Puisse dieu vous prêter longue
vie, avec bonne santé, afin que je puisse ; à mon tour ; vous combler.

A mon frère El Hachemi, ma sœur Sérine, Chaima, mon cousin Abderrahmane,


mes tantes et mes oncles, j’exprime, là, ma reconnaissance pour tant de
tendresse, gentillesse et d’affection à mon égard.

Ames amis, avec lesquels j’ai partagé d’inoubliables moments durant cette
carrière d’étude de pharmacie

TOUADI MOHAMED YACINE


xiv
Dédicace

Je dédie ce modeste travail à :

A mes très chers parents, « DAHMANE ET HOURIA » mes premiers


supporteurs et ma plus grande force durant mesétudes, merci pour votre
présence, votre soutien, votre aide et surtout votre amour, je leurs souhaite une
longue vie pleine de bonheur et de santé.

A mes chers frères et sœurs et leurs enfants, que dieu les protège.

A Toute la famille ZAFER et AMEZIANE

A ma grande mère.

A tous mes cousins et cousines.

A tous mes amis, et ma meilleure amie qui depuis des années m’encourage et a
toujours été à mes côtés, que dieu lui donne du bonheur, santé et réussite.

A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à la réalisation de ce

travail.

ZAFER SAADI
xiv
Listes des figures :
Figure 1 : cycle de vie du médicament
Figure 2 : histoire du médicament biologique
Figure 3 : Différentes structures des protéines
Figure 4 : Comparaison d’une fabrication de produit chimique versus produit biologique.
Figure 5 : Exemple de variabilité entre 03 différents lots d’un même médicament biologique.
Figure 6 : Les différents domaines thérapeutiques des biomédicaments
Figure 7 : les étapes du développement d’un médicament biosimilaire.
Figure 8 : triangle de l’organisation du CTD

Figure 9 : Principales étapes de l'exercice de comparabilité


Figure 10 : Place des lignes directrices ICH dans le procédé de fabrication d’un biosimilaire

Figure 11 : Courbe qui représente l’activité des protéines thérapeutiques en fonction de leurs
concentrations
Figure 12 : la stratégie des essais sur les ADAs selon FDA

Listes des tableaux :


Tableau 1 : comparaison entre les médicaments chimiques et les médicaments biologiques
Tableau 2 : classification des biomédicaments en fonction de leurs activités thérapeutiques
Tableau 3 :Comparaison des différentes propriétés des sources biologiques
Tableau 4 : Intérêts et applications des médicaments biologiques
Tableau 5 : Développement d’un médicament biosimilaire xiv
 Liste de abréviations :

ACp : Anticorps Préexistants

ADAs : Anti-Drugs Antibodies


ADN : Acide Désoxyribonucléique

ADNr  : Acide Désoxyribonucléique recombinant

ANPP :Agence National des Produits Pharmaceutique

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché


ANSM : AgenceNationale de Sécurité du Médicament
AUC : Aire Sous la Courbe

BPCIA : The Biologics Price Competition and Innovation Act

BPF : Bonne Pratique de Fabrication

CTD : Common Technical Document

CHMP  :Comité des Médicaments à Usage Humain

CESB :Comité d'Experts de la Standardisation Biologique

CPP :Certificat Complémentaire de Protection

DCI : Dénomination Commune Internationale

DE : Décision d’Enregistrement

DMF : Drug Master File

EI :Effets Indésirables

EMA :EuropeanMedicines Agency, Agence Européenne du Médicament

FDA : Food and Drug Administration

ICH : Conseil International d’Harmonisation

INAPI  : Institut National de la Propriété Industrielle

HLA :Human Leukocyte Antigen


xiv
HPLC : high performance liquid chromatography :chromatographie en phase liquide haute
performance

LT :Lymphocyte T

MCB :Master Cell Bank , Banque Cellulaire Maîtresse

PD : Pharmacodynamique

PEG :Polyéthylène-Glycol

PK : Pharmacocinétique

RBP :Reference Biological Product

RCP :Résumé des Caractéristiques du Produit

SA :Substance Active

SBP :SimilarBiological Product

SMR : Service Médical Rendu

UE : Union Européenne

VD :Volume de Distribution

WCB :WorkingCell Bank , Banque Cellulaire de Travail

xiv
 Table des matières :
Introduction générale :……………………………………………. 1

Partie théorique ………………………….2


CHAPITRE 1 : GENERALITES…………………………………………..3

I. Définition : ……………………………………………………………....3
1. Médicament ……………………………………………………………….… 3
2. Médicament générique……………………………………………………… 4
3. Médicament biologique………………………………………………………5
4. Médicament biosimilaire…………………………………………………….7
II. Les bio-médicaments :………………………………………………….7
1. Histoire du médicament biologique…………………………………………7
2. Classification ………………………………………………………………….8
3. Complexité du médicament biologique……………………………………10
3.1. Complexité liée à la molécule :
………………………………………….10

3.1.1. Poids moléculaire :……………………………………10

3.1.2. Organisation spatiale……………………………….10

3.1.3. Modification post-traductionnelle…………………11

3.2. Complexité liée au développement et à la production :………………12

3.2.1. Source biologique ……………...……………………12

3.2.2.La qualité……………….……………………………13

3.2.3.Procédé de fabrication………………………………14

3.3. Complexité liée au produit fini :………………………………………14

3.3.1. Micro-hétérogénéité ………………………………...14

3.3.2. Immunogénicité……………………………………..16
xiv
4. Intérêt et application des Biomédicaments :…………………………………17

III. Médicament biosimilaire :……………………………………….19


1. Concept de biosimilarité :……………………………………………..19
2. Développement et production :………………………………………..20
2.1. Considération qualité …………………………………………21
2.2. Considération préclinique …………………………………….22
2.3. Considération clinique………………………………………..23
2.3.A. Pharmacodynamie et pharmacocinétique ………23
2.3.B. Essais clinique……………………………………..24
2.3.C. Immunogénicité…………………………………….25

3. L’interchangeabilité :……………………………………………………25

CHAPITRE 2 : REGLEMENTATION………………………………….26

I. Cadre réglementaire dans différents pays du monde :…………...26


1. L’organisation mondiale de la santé :……………………………………………...26
2. L’agence européenne du médicament :…………………………………………….27
2.1. Définition :
……………………………………………………………………….27
2.2. Les comités scientifiques :
………………………………………………………27
2.3. Rôle de l’EMA :
………………………………………………………………….27
3. La FDA :……………………………………………………………………………..28
3.1. Définition :
……………………………………………………………………….28
3.2. L’organigramme de l’FDA :
……………………………………………………29
3.3. Rôle de l’FDA :
………………………………………………………………….29
xiv
4. Le conseil international d’harmonisation :………………………………………30
4.1. Définition :
……………………………………………………………………..30
4.2. L’Organigramme de l’ICH :
………………………………………………….30
4.3. Rôle de l’ICH :…………………………………………………………………
31
5. L’agence National des produits pharmaceutique ANPP :………………………32
5.1. Définition :………………………………………………………………………
32
5.2. Rôle de l’ANPP :
………………………………………………………………..32

II. Commun technical document CTD :………………………………34


1. Définition :…………………………………………………………………………...34
2. L’organisation triangulaire du CTD :…………………………………………….34
2.1. Module 1 – Informations Administratives Régionales :
…………………….34
2.2. Module 2 – Résumés du CTD…………………………………………………
34
2.3. Module 3 –
Qualité…………………………………………………………….35
2.4. Module 4 – Sécurité : rapports d'études non
cliniques…………………….35
2.5. Module 5 – Efficacité : rapports d'études cliniques…………………………
35

III. Les brevets des Médicaments biologique : ………………………38


1. Définition :………………………………………………………………………….38
2. Le brevet de protection :……………………………………………………………39
3. Le brevet de fabrication :…………………………………………………………..39

Partie Pratique…………………….40
xiv
Objectif du travail ………………………………………………………………………….41

Description terrin de stage……………………………………………………………….. 41

Materiel et methode………………………………………………………………………. 42

I. Procédure d’enregistrement des médicaments en Algérie……..43


1. Pré-soumission ………………………………………………………43
2. Soumission du dossier d’enregistrement………………………… 46
2.1 Organisation du dossier d’enregistrement (format CTD)…. 46
2.1.1 Le module 1………………………………………………46
2.1.2 Le module 2…………………………………………….. 49
2.1.3 Le module 3 ……………………………………………...49
2.1.4 Le module 4……………………………………………..51
2.1.5 Le module 5 …………………………………….……….52
2.2 Passage par la commission d’enregistrement……….……….53
2.3 Exonération dans le cas d’un médicament générique……… 54
2.4 Passage par la commission des prix………………………….58
2.5 Evaluation finale par la commission d’enregistrement……… 59

3.Obtention de la décision d’enregistrement………………………………60

II. Les études de comparabilité entre le produit biosimilaire et le


produit de référence :………………………………………………61
 Démonstration de la biosimilarité………………………………61
1. Etudes de comparabilités Chimique : Attributs de Qualité………….62
1.1 Choix et exigences du médicament biologique de référence…….62
1.2 Démonstration de la similarité des attributs de qualité…………63
1.2.1 Système d’expression……………………………………..63
1.2.2 Procédé de Fabrication…………………………………..64
1.2.2.1 Développement d’une lignée cellulaire……………64
1.2.2.2 Culture cellulaire : expansion cellulaire et production
en bioréacteur ………………………………………66
1.2.2.3 La purification………………………………………66
1.2.3 Propriétés physico-chimiques…………………………….68
1.2.4 Activité biologique…………………………………………68
xiv
1.2.5 Propriétés immuno-chimique……………………………..69
1.2.6 Pureté, impureté et contaminants…………………………69
1.2.7 Etudes de Stabilité………………………………………….70
1.2.8 Techniques analytiques et spécifications………………….70
2. Etudes de Comparabilité clinique et préclinique……………………...71
2.1 Evaluation préclinique (non clinique) ……………………………71
A. Considérations générales…………………………………...71
B. Considérations spéciales……………………………………72
2.1.1 Les études in vitro…………………………………………73
2.1.2 Les Etudes in vivo…………………………………………74
2.2 Etude clinique………………………………………………………75
2.2.1 Études pharmacocinétiques……………………………..75
2.2.2 Études pharmacodynamiques………………………….76
2.2.3 Les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de
confirmation (PK / PD)…………………………………77
2.2.4 Les études d’efficacité ………………………………….78
2.2.5 Sécurité…………………………………………………….79
2.2.6 L’extrapolation des données d’efficacité et de sécurité à
d’autres indications cliniques …………………………….79
3. L’étude de l’immunogénicité……………………………………………80
3.1 Évaluation non clinique de l'immunogénicité et de ses
conséquences……………………………………………..………. 80
3.2 Conséquences cliniques potentielles de l'immunogénicité….…. 81
3.2.1 Conséquences sur l'efficacité……………………….……81
3.2.2 Conséquences sur la sécurité……………………….…….81
3.3 Facteurs influençant le développement d'une réponse
immunitaire contre une protéine thérapeutique………….…….83
3.3.1 Facteurs liés au patient et à la maladie………….………83
3.3.1.1 Facteurs génétiques modulant la réponse
immunitaire ………………………………………..83
3.3.1.2 Facteurs génétiques liés à une anomalie génétique. 83
3.3.1.3 Facteurs liés à l'âge ………………………..……….83
3.3.1.4 Facteurs liés à la maladie…….………….………..84
3.3.1.5 L’influence des traitements concomitants…………84
3.3.1.6 L’influence de la stratégie thérapeutique………….84
xiv
3.3.1.7 Les anticorps préexistants (ACp)………………….85
3.3.2 Facteurs liés au produit……………………………………85
3.3.2.1 Structure des protéines et modifications post-
traductionnelles……………………………………...85
3.3.2.2 Formulation et conditionnement……………………86
3.3.2.3 Agrégation et formation d'adduits…………………86
3.3.2.4 Impuretés…………………………………………….87

3.4 Mise au point de tests pour détecter et mesurer les réponses


immunitaires ‘ Immunogénicité chez l'homme………...……...…..87
3.4.1 La stratégie d’essai sur les ADA…………….……..….…..88
3.4.1.1 Les tests de dépistage…………………………….….88
3.4.1.2 Développement d'un test de confirmation…………89
3.4.1.3 Développement d'un test de neutralisation………..90
3.4.1.4 Développement d'un test de titrage…….…………91

3.4.2 La procédure de validation des testes……………….93


3.4.2.1 Le point de coupure (CUT POINT)…….……93

3.4.3 Interprétation de la stratégie d'évaluation de


l'immunogénicité…………………………….……… 93

4. Surveillance de la sécurité des biosimilaires en post-


commercialisation…………………………………………………94

III. Résultats et discussion………………………………………… 95


1. L’approche Européenne…………………………………………….95
2. L’approche américaine……………………………………………..97
3. L’OMS……………………………………………………………….99

IV. Conclusion……………………………………..………………101
xiv
Références Bibliographique ……………….…………….……………………103

xiv
Introduction générale :

Avant la fin du 20ème siècle l’homme a affronté des difficultés à traiter certaines maladies, en
cancérologie et hématologie essentiellement, et la solution était de chercher de nouveaux
traitements et de nouvelles thérapies tels que les médicaments biologiques issus de l’homme
ou du vivant pour faire face à ces sérieux problèmes de santé publique.
Au début des années 1980, sont apparus les médicaments biologiques grâce à l’évolution des
connaissances en biologie et la naissance de la biotechnologie
Lorsqu’un médicament perd son brevet de protection, il peut être copié ou reproduit, lorsqu’il
s’agit d’un médicament fabriqué par la synthèse chimique les copies sont appelées «
génériques » et dans le cas d’un médicaments biologiques elles sont appelées médicaments
biosimilaires, ces derniers ont un prix moins élevé et offrent l’opportunité aux systèmes de
santé d’effectuer d’importantes économies.
Comparativement aux génériques et aux médicaments de référence, les biosimilaires doivent
satisfaire à des conditions supplémentaires, tant au niveau de la clinique que de la législation
avant leur mise sur le marché.
Dans ce travail nous souhaitons définir le biosimilaire, en le comparant d’une part au
médicament biologique de référence et d’autre part au générique, en soulignant leurs
différences.
Dans une première partie nous allons aborder en détail la procédure d’enregistrement des
médicaments générique et biosimilaire selon la réglementation algérienne.
Les médicaments biosimilaires ne peuvent jamais être identiques aux médicaments
biologiques de référence, mais demeurent très proches structurellementd’où la nécessité de
démontrer la biosimilarité et donc nous mettrons également en évidence les différentes études
comparatives auxquels ils doivent faire face, tels que les études chimiques, précliniques,
cliniques ainsi que l’étude de l’immunogénicité, tout çà en se basant sur les principales lignes
directrices des agences internationales (EMA, FDA, OMS, ICH ) qui ont pour rôle
d’améliorer et promouvoir la santé publique ainsi qu’assurer la sécurité, l’efficacité et
l’innocuité des produits pharmaceutiques.
11
3
PARTIE THEORIQUE

11
3
CHAPITRE 1 : Généralités  :

I. Définition :

1. Médicament :
Les médicaments sont des éléments incontournables du système de soin. En effet, ils peuvent
être utilisés pour soigner les malades, mais aussi en prévention de certaines pathologies. Ils
peuvent également être administrés afin de permettre un diagnostic, leur administration ne
constituant alors qu'une partie de l'examen, comme par exemple l'administration de produits
de contraste iodé en vue d'un examen radiologique.

La Loi de santé algérienne de 2018 défini le médicament comme étanttoute substance ou


composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des
maladies humaines ou animales, et tous produits pouvant être administrés à l’homme ou à
l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, de corriger et de modifier ses
fonctions physiologiques. (1)

En France, selon l’article L.5111-1 du code de la Santé Publique,un médicament est défini
comme :

« Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou


préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou
composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être
administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique. » (2)
11
3
2. Médicament générique :

On ne peut aborder la notion de médicament générique sans aborder la notion de princeps. Le


princeps est le médicament original, « le premier sorti » par opposition au générique qui en est
une copie. Un princeps est un médicament pour lequel un laboratoire a déposé un brevet sur la
substance active et pour lequel il a investi des sommes considérables en recherche et
développement ; afin de le commercialiser il a dû constituer un dossier d'AMM complet avec
toutes les études que cela implique (études pré-cliniques, cliniques, pharmacovigilance). En
moyenne une durée de 10 ans s’écoule entre le dépôt de brevet et la commercialisation du
produit ne laissant que peu de temps (une dizaine d’année, extensible de 5 ans dans des cas
particuliers) pour avoir un retour sur investissement (figure 1).(3)

Figure 1 : cycle de vie du médicament (4)


11
3
Une fois le brevet protégeant le princeps arrive à échéance, il tombe dans le domaine public
et d’autres laboratoires peuvent alors commercialiser des médicaments génériques.

Un médicament générique est défini comme un médicament qui a la même composition


qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le
médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été
démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. (1)

3. Médicament biologique :

Les médicaments biologiques ou « Biomédicaments » sont définiscomme « tout médicament


dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont
la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais
physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication
et de son contrôle. »

Les médicaments biologiques sont donc des médicaments dont les principes actifs sont des
produits d'origine biologique,donc beaucoup plus complexe à développer et à produire car il
nécessite des procédés de fabrication issus de la biotechnologie. (1) (2)

Ci-après un tableau récapitulatif résumant les disparités entre un médicament issu de synthèse
chimique et un biomédicament :

11
3
Tableau 1 : comparaison entre les médicaments chimiques et les médicaments biologiques

Médicaments issus de synthèse Médicaments biologiques

Chimique

Taille Petite : le principe actif possède une structure Grande : Les médicaments biologiques
simple et de petite taille. sontproduits exclusivement à partir de cellules
Et
vivantes. Ils peuvent être de taille mille fois
Structure supérieure et possèdent une structure plus
complexe.

Fabrication Des copies identiques peuvent être réalisées par Ils sont fabriqués à partir d’une lignéecellulaire
standard des chimistes en laboratoire. unique ; par conséquent il estimpossible d’en
concevoir des copies identiques.

Control du Le control de petites moléculeschimiques est Le control de médicaments biologiques est


Produit moins complexe. Elle requiert en moyenne peut complexe. Un nombre important de tests et
de tests et contrôlespour établir contrôlessont nécessaires pour établir
l’identité,l’efficacité, la qualité, le titre et la l’identité,l’efficacité, la qualité, le titre et la
pureté. pureté.

Caractérisation Structure simple pouvant être entièrement Structure complexe, difficile à caractériser
caractérisée. entièrement.

Stabilité Généralement plus stable. De par leur nature protéique, lesmédicaments


biologiques sont très sensibles aux changements
d’environnement. Desconditions de transport et
de stockage très strictes sont requises.

Immunogénicité Faible potentiel immunogène : lesmolécules Fort potentiel immunogène : lesmédicaments


chimiques sont si petites qu’elles peuvent ne pas biologiques sont des protéines (grande taille et
être reconnues par le système immunitaire. grand poids moléculaire) capables d’induire une
réponse immunitaire.
11
3
4. Médicament biosimilaire :

Tout comme les médicaments chimiques, les médicaments biologiques sont soumis aux droits
de la propriété intellectuelleet industrielle. A la chute des brevets les protégeant, des copies de
ces médicaments peuvent donc être commercialisées.
Les biosimilaire sont tous médicament similaire sur le plan qualité, sécurité et efficacité à un
produit bio thérapeutique de référence. (1)

L’agence européenne du médicament (EMA) définit plus clairement le biosimilaire comme :

« Unmédicament biologique qui est développé pour être similaire à un médicament


biologique existant le médicament de référence ; Les biosimilaires sont à distinguer des
génériques, qui ont des structures chimiques plus simples et sont considérés comme
identiques à leur médicament de référence. Le principe actif d’un biosimilaire et celui de son
médicament de référence sont essentiellement la même substance biologique, bien qu’il
puisse y avoir des différences mineures au niveau de leur structure moléculaire en raison de
leurs méthodes de production. Tout comme le médicament de référence, le biosimilaire
présente un certain degré de variabilité naturelle. Pour obtenir une approbation, il doit être
prouvé que sa variabilité et les éventuelles différences qu’il présente par rapport à son
médicament de référence n’affectent ni la sécurité ni l’efficacité ». (5)

Ainsi, à la différence du générique et de son princeps, le biosimilaire n’est pas identique à la


spécialité de référence et ne peut être soumis à la même réglementation dédiée aux
génériques.

II. Les Bio-Medicaments :

1- Histoire du médicament biologique :

Depuis plus d’un siècle, les médicaments biologiques font partie de notre arsenal
thérapeutique et ont révolutionné la prise en charge de certaines pathologies.

Les premiers apparus sont les vaccins, avec en 1885, le vaccin contre la rage mis au point par
Louis Pasteur.(6)

Puis la découverte de la pénicilline en 1928, par Alexander Fleming, marque une révolution
dans le traitement des infections bactériennes.
11
3
Ensuite la découverte de la structure de l’ADN, par Watson et Crick en 1953, qui est une
étape essentielle dans l’histoire des biosciences.

Enfin en 1975, Kohler et Milstein mettent au point la technique de l’hybridome qui permet la
synthèse d'anticorps monoclonaux (La technologie des hybridomes est une méthode de
production en masse d'anticorps dans une lignée cellulaire hybride générée à partir de la
fusion de lymphocytes B produisant des anticorps avec une lignée cellulaire de myélome
immortalisée, que l'on appelle à présent cellule d'hybridome.(7)(8)

En 1978 grâce à la technique de l'ADN recombinant Herbert Boyer et son équipe créent la
première insuline de synthèse, et grâce à cette technique on peut maintenant produire des
grandes quantités de substances biologiques.(9)

Figure 2 : histoire du médicament biologique(10)

2- Classification des médicaments biologiques :

Les médicaments biologiques sont des produits issus d'organismes vivants. Ils sont classés, en
fonction de la complexité de leur structure, en différents groupes, à savoir :

a- Vaccins :ilsstimulent le système immunitaire pour assurer la protection de l'organisme


contre une maladie infectieuse donnée(vaccinrecombinant, vaccin produit à partir des
agents infectieux inactivés ou atténués et vaccin produit à partir de toxines inactivées)
b- Protéines thérapeutiques :Ce sont desprotéines recombinantes produites par des
cellules dont l'ADN a été modifié par recombinaison génétique
(enzymes,hormones,cytokines...)
11
3
c- Anticorps monoclonaux :Ce sont desprotéines thérapeutiques qui proviennent d'une
seule cellule formant un clone, reconnaissent alors tous le même épitope d'un antigène
donné. (11)

. Les médicaments biologiques sont aussi classés en fonction de leurs activités


thérapeutiques :

Médicaments biologique substitutifs : qui permettent la correction d'insuffisances et qui


sont majoritairement des traitements chroniques.
Médicaments biologique modificatifs : permettent de modifier la physiologie par diverses
actions neutralisantes, agonistes ou antagonistes.

Tableau 2 : classification des biomédicaments en fonction de leurs activités thérapeutiques

Biomédicament Biomédicaments modificatifs Biomédicaments


substitutifs commercialisés en France en
2014 (%)
Vaccins Anatoxines, vaccins

/ polyosidiques, vaccins 35
hépatite B…
Hormones Insulines, hormones de
croissance… FSH, LH 15
Coagulation Alpha1-antitrypsine Héparine, Streptokinase,
et PP Facteur VIII … Activateur de plasminogène 4
Facteurs de
Croissance Erythropoïétine, G- Interféron-Alpha 15
CSF Interféron-Béta

Enzymes Lipase pancréatique L-asparaginase d’E. coli


Alpha-glucosidase Urate oxydase. 8
acide
Ig, AC, Pf Ig humaines Ig humaines antitétaniques,
polyvalentes anticorps recombinants, Pf 17
11
3
3- Complexité du médicament biologique :

Les médicaments biologiques sont différents de ce que l’on connaît avec les médicaments
issus de la synthèse chimique. Cette différence se retrouve à plusieurs niveaux :

Sur la molécule en elle-même, le processus de fabrication, le produit fini et leurs


conséquences cliniques.Les développeurs, fabricants ou contrôleurs de médicament sont
soumis à de véritables défis scientifiques et technologiques pour garantir un produit sûr, de
qualité et efficace.

Du fait de cette complexité, lors de leur fabrication, il est nécessaire d'avoir recours à de
nombreuses méthodes d'analyses physico-chimiques et biologiques. Ces dernières permettent
de contrôler l'intégrité de la molécule et ainsi s'assurer de la stabilité des critères de
qualitédéfinis au préalable, des différents lots de médicaments produits. Cependant les
méthodes d'analyses ont des limites, et on ne peut contrôler complètement le profil de ces
molécules. De plus, la nature même du médicament biologique est à l’origine d’une certaine
variabilité. Il est donc impossible d'assurer une similitude absolue des molécules produites.

3.1. Complexité propre à la molécule :


III.1.1. Poids moléculaire :

La masse moléculaire d’un principe actif d’origine biologique varie d’une dizaine à des
centaines de kilo Dalton alors qu’elle est d’une centaine de Dalton pour le produit chimique.
A titre d’exemple, l’aspirine présente une masse moléculaire de 180 Dalton alors que
l’interféron alpha a une masse moléculaire d’environ 19 000 Dalton et l’Infliximab d’environ
149 000 Dalton. Une importante diversité de tailles est retrouvée au sein même des substances
biologiques. Le recours à des organismes vivants (bactéries, levures…) est indispensable car
il n’est actuellement pas possible de produire des substances avec des masses moléculaires si
élevées via la synthèse chimique. (12)

III.1.2. Organisation spatiale :

Les substances issues de la synthèse chimique, sont des molécules qui ont une organisation
rudimentaire car elles possèdent une structure simple avec une flexibilité très réduite. A
contrario, les molécules biologiques sont plus complexes et très flexibles.La grande majorité
des substances actives des médicaments biologiques sont des protéines. Les protéines ont une
taille et une complexité structurale variable. On peut trouver de simples protéines comme
11
3
l’insuline ou l’hormone de croissance ou des plus complexes telles que les facteurs de la
coagulation ou les anticorps monoclonaux. Une protéine est composée d’une séquence
d’acides aminés dont l’ordre les distingue les unes des autres. La séquence d’acides aminés
détermine la forme tridimensionnelle de la protéine. Pour pouvoir être fonctionnelle, une
protéine passe par différentes structures successivement. La structure primaire correspond à
l’enchaînement des acides aminés. La structure secondaire correspond au repliement local de
la chaîne d’acides aminés (en feuillet ou en hélice). Enfin, les structures tertiaire et
quaternaire correspondent respectivement au repliement de la chaîne d’acides aminés dans
l’espace puis à l’assemblage de plusieurs de ces chaînes via des liaisons diverses comme les
liaisons hydrogènes, hydrophobes, électrostatiques ou covalentes. Toute dénaturation de la
protéine peut entraîner la perte de sa fonction. Pour la conservation de l’activité biologique et
pour garantir l’efficacité et la sécurité de la protéine, il est donc primordial de préserver sa
structure.(13)

Figure 3 :Différentes structures des protéines (14)

3.1.3. Modifications post-traductionnelles :

La fabrication d’une protéine nécessite deux étapes majeures : la transcription et la traduction.


La transcription correspond à la synthèse d’une copie inversée d’un brin d’ADN, dans le
11
3
noyau de la cellule. Une fois la copie obtenue, elle quitte le noyau pour aller dans le
cytoplasme afin d’être lue et convertie en une séquence d’acides aminés par le ribosome.
C’est ce que l’on appelle la traduction. Le résultat final constitue une chaîne d’acides aminés.
Une fois la traduction terminée, de nombreuses modifications se produisent que l’on appelle
modifications post-traductionelles. Elles constituent la maturation de la chaîne d’acides
aminés et permettent des modifications d’activité (inhibition, activation) et ont lieu dans la
cellule, les organites ou hors de la cellule.Les protéines peuvent subir de multiples
modifications post-traductionnelles : glycosylation, clivage de la chaîne polypeptidique,
sulfonation, formation de ponts covalents, , phosphorylation, etc. Ces modifications sont
essentielles pour que la protéine soit fonctionnelle et ajoutent une complexité pour la
production des médicaments issus du vivant. La glycosylation, par exemple, peut avoir
plusieurs rôles : la reconnaissance et l’adhésion cellulaire, le contrôle du repliement des
protéines, la modulation métabolique d’enzymes, le transport et l’adressage de protéines ou
un rôle structural.Lors de la production des médicaments biologiques, la maîtrise et le
contrôle des procédés de fabrication sont indispensables car le profil de glycosylation en
dépend. De plus, un profil de glycosylation différent du biosimilaire par rapport au
médicament de référence peut entraîner une moindre efficacité, une moindre réponse
thérapeutique ainsi qu’un pouvoir immunogène plus important pouvant causer des effets
secondaires. Cela peut générer des craintes quant à la prescription des biosimilaires. (15)

3.2. Complexité liée au développement et à la production :


3.2.1. Source biologique

Les substances biologiques sont caractérisées par l’utilisation d’une source biologique pour
être produites. Elles sont obtenues soit par une extraction ou une purification à partir de tissus
ou fluides animaux ou humains, soit par des procédés de « biotechnologie » c’est-à-dire en
utilisant des organismes génétiquement modifiés pour exprimer des protéines d’intérêt
thérapeutique de séquence humaine. On peut par exemple utiliser comme source biologique :
des bactéries, des levures, des cellules de mammifères ou de végétaux.

En biotechnologie, le choix de l’organisme de production est déterminant pour assurer la


qualité, l’efficacité et la sécurité du produit. Plusieurs paramètres sont à étudier pour choisir
lesystème d’expression le plus adapté. (16)

La comparaison des différentes propriétés des sources biologique permet d’éclairer le choix :
11
3
Tableau 3 : Comparaison des différentes propriétés des sources biologiques

3.2.2. Détermination de la qualité :

La qualité pharmaceutique assure que le médicament répond à des normes prédéfinies et qu’il
est adapté à l’utilisation clinique. Elle doit absolument être garantie car une qualité défaillante
peut être dangereuse pour le patient. Elle peut apporter des problèmes de tolérance et une
modification de l’activité thérapeutique (diminution d’efficacité par exemple). A l’inverse des
médicamentschimiques et malgré des analyses complexes, il n’est pas possible de caractériser
et d’analyser entièrement des molécules issues d’une source biologique. La complexité de la
structure d’une molécule biologique et la diversité des impuretés et des contaminants sont des
exemples de frein à une caractérisation complète du produit.

La qualité des médicaments biologiques est également rigoureusement contrôlée lors de la


libération de chaque lot de production. Un ensemble approprié de méthodes d’analyse est
nécessaire et leur choix doit être justifié par le fabricant.Les contrôles ne reprennent pas toutes
les études effectuées lors du développement et dépendent de la substance active et de la forme
pharmaceutique utilisée. Ils comprennent par exemple l’étude des propriétés physico-
chimiques, de l’activité biologique, de la pureté et de la stabilité. Les lots peuvent ne pas être
identiques mais doivent se situer dans des normes qualité très strictes et définies au préalable.
(17)
11
3
3.2.3. Procédé de fabrication et son contrôle:

Les organismes vivants sont très sensibles, même à de légères variations des procédés de
fabrication. Pour avoir des produits aussi semblables que possible, il est nécessaire que les
conditions de fabrication soient strictement identiques. Par exemple, la culture cellulaire et la
fermentation sont des étapes très critiques qui conditionnent l’identité, la pureté et l’activité
du produit biologique. Une quelconque modification (volontaire ou non) des paramètres à
l’une de ces étapes peut avoir un impact significatif sur la culture et conduire à une variabilité
de la qualité.Ainsi, tout changement dans le processus doit donc être rigoureusement analysé
et contrôlé, ces modifications sontencadrés, notamment par les guidelines Q5E
«Comparability of biotechnology/biological products subject to changes in their
manufacturing process »de l’ICH et « Comparability of biotechnology-derived medicinal
product after a change in the manufacturing process: non-clinical and clinical issues » de
l’EMA. Selon la nature du changement, le risque sur la qualité sera plus ou moins élevé et les
données requises seront différentes, elles peuvent aller des données analytiques aux données
cliniques.Dans le cas du biosimilaire comparé à son médicament de référence, des procédés
de fabrication différents peuvent entraîner des variations. Cela conditionne toute la
complexité des biosimilaires, qui sont « hautement similaires » à leur référence et non
identique. Le dossier d’enregistrement d’AMM des biosimilaires exige des études de
comparabilité afin d’étudier les conséquences des différences avec le médicament de
référence sur la sécurité et l’efficacité. (18)

3.3. Complexité du produit fini :


3.3.1. La micro-hétérogénéité :

La micro-hétérogénéité peut se définir comme une variabilité mineure liée à la variabilité


naturelle du vivant.Cette variabilité n’est normalement pas quelque chose que l’on retrouve
dans la synthèse chimique. Dans le cas de la synthèse chimique, une population moléculaire
homogène et reproductible du même principe actif est obtenue alors qu’une production
biologique conduit à une population mixte sous forme de variants.
11
3
Figure 4 :Comparaison d’une fabrication de produit chimique versus produit biologique.
(19)

Pour un même médicament biologique, on peut ainsi voir des structures moléculaires
légèrement différentes, au sein d’un même lot et entre les différents lots de production.

Figure 5:Exemple de variabilité entre 03 différents lots d’un même médicament biologique.


(20)

Le degré et le profil d’hétérogénéité doivent être caractérisés afin d’assurer l’uniformité entre
les lots. La présence des variants doit être surveillée et contrôlée au moyen de
critèresd’acceptation prédéfinis provenant des données des lots utilisés pour les études
précliniques et cliniques. Lorsque le produit analysé ne se situe pas dans ces limites qualité, il
ne correspond alors pas aux exigences du biosimilaire qui a eu l’AMM et ne pourra donc pas
être commercialisé. Ceci montre l’importance de fixer des spécifications et des critères
d’acceptation fiables pour la caractérisation des médicaments. (20)
11
3
3.3.2. Immunogénicité :

L’immunogénicité est une préoccupation majeure des médicaments biologiques. Ayant un


poids moléculaire élevé, les molécules biologiques peuvent être reconnues par le système
immunitaire et provoquer, dans certains cas, une réaction immunitaire, contrairement aux
molécules chimiques qui sont de petites tailles. Cette réaction indésirable peut être engendrée
par tout produit biologique, même d’origine humaine ou entièrement humanisé.(21)
L’immunogénicité peut ainsi se définir comme la capacité d’une substance à déclencher une
réponse immunitaireconduisant à la production d’anticorps chez un patient receveur. Le
système immunitaire est capable de différencier les molécules « du soi » des molécules du «
non-soi » (antigène). Il va réagir selon deux attitudes : soit l’organisme va tolérer
l’introduction de la nouvelle molécule (ce qui correspond au cas favorable), soit il va se
sensibiliser et produire des anticorps spécifiques de la molécule du « non- soi ». Les anticorps
anti-médicaments (ADA pour anti-drugantibodies) peuvent être neutralisants et bloquer
l’activité de la molécule thérapeutique par exemple, ou non neutralisants. Cette
reconnaissance est gardée en mémoire et permet à l’organisme de produire de nouveau des
anticorps lors d’un nouveau contact avec l’antigène. La décision de tolérance ou de
sensibilisation du médicament biologique est donc dépendante de chaque patient. (22)

Il est important de maîtriser les réactions immunologiques pour garantir un maximum de


sécurité aux patients et diminuer le risque d’effets indésirables (EI). Ainsi, des données
cliniques sur l’immunogénicité sont généralement requises lors du développement du
médicament biologiques (similaires ou non) via des études à court et long terme pour évaluer,
respectivement, les réactions liées à la perfusion et les réactions retardées liées à l’évolution
de la réponse. De plus, l’immunogénicité requiert un suivi spécifique après la mise sur le
marché du médicament.

Par conséquent, l’ensemble de ces éléments démontrent la complexité d’un médicament


biologique comparé à un médicament chimique. Leur caractérisation totale est plus difficile
due notamment à leur structure (poids moléculaire, modifications post-traductionnelles), à
leur mode de production (micro-hétérogénéité, profil d’impuretés plus large) et à la nature du
produit (sensibilité à l’environnement, immunogénicité). Les étapes de mise en forme
pharmaceutique sont particulièrement critiques : les excipients choisis ne doivent pas
dénaturer la substance active et le conditionnement doit préserver sa stabilité et son intégrité
(stérilité, respect de la chaîne du froid, protection contre la lumière, chaleur etc. si besoin).
(23)
11
3
De cette complexité découle une particularité réglementaire et la notion de « biosimilaire »
qui est très différente de celle de « générique » applicable pour les produits chimiques. Les
procédures réglementaires spécifiques du médicament biologique et du biosimilaire
participent à garantir l’efficacité, la qualité et la sécurité aux patients.

4. Intérêt et applications des médicaments biologiques :

Grâce aux médicaments biologiques, on peut prévenir et/ou traiter des maladies graves,
invalidantes ou rares pour lesquelles les médicaments issus de la synthèse chimique ne
proposaient pas, ou peu, de solutions, parmi ceux-ci on trouve différents domaines
d’utilisation, comme la cancérologie, l’hématologie, l’endocrinologie, l’infectiologie, les
troubles métaboliques…etc. Les médicaments biologiques peuvent être des molécules que
l’on retrouve naturellement dans le corps et qui ont la particularité d’être complexes telles que
des hormones, des enzymes, des facteurs de coagulation, des cytokines ou encore des
anticorps. Ilspermettent, par exemple de remplacer une protéine absente ou non fonctionnelle,
ce qui constitueun avantage conséquent par rapport aux molécules chimiques qui ne peuvent
pas remplacer une protéine absente.

11
3
Tableau 4 :Intérêts et applications des médicaments biologiques

11
3
Figure 6:Les différents domaines thérapeutiques des biomédicaments(24)

III. Médicaments biosimilaires:

1. Concept de biosimilarité :

Les biosimilaires sont des médicaments biologiques similaires à des médicaments de


référence et ne remplissent jamais toutes les conditions pour être considérés comme des
médicaments génériques, en raison notamment des caractéristiques des procédés de
fabrication, des matières premières utilisées, des caractéristiques moléculaires et des modes
d’action thérapeutiques. Dès lors qu’un médicament biologique ne peut être considéré comme
un médicament générique, et conformément à l’article R.5121-28 3° du Code de la santé
publiqueFrançais, les résultats d’essais appropriés doivent être fournis afin de satisfaire aux
conditions relatives à la sécurité (essais précliniques) ou à l’efficacité (essais cliniques), ou
aux deux.

Le concept de biosimilarité repose sur le principe essentiel de la comparaison de deux


médicaments issus de la biotechnologie, l’un étant le médicament de référence, autorisé
depuis plus de 8 ans dans l’Union Européenne, et approuvé avec un
dossier d'AMM complet (modules Qualité, Non clinique et Clinique complets) ,et l’autre étant
11
3
le médicament qui souhaite être déclaré biosimilaire au médicament de référence,de plus,
lacommercialisation d'un biosimilaire ne peut se faire avant les dix ans d'exclusivité accordés
au médicament novateur de référence. La période d'exclusivité peut être allongée d'un an sile
laboratoire du médicament de référence obtient une nouvelle indication importante au cours
de cette période.

L’évaluation de médicaments biosimilaires diffère sensiblement de celle des médicaments


génériques issus de la synthèse chimique. En effet, la comparaison entre un médicament
biologique de référence et son biosimilaire supposé porte sur une analyse extensive et
comparée des propriétés physico-chimiques et biologiques (qualité), pharmacodynamique,
toxicologique (sécurité) et enfin cliniques (efficacité et tolérance). Ces étapes ne sont
généralement pas toutes nécessaires pour les produits génériques issus de la synthèse
chimique. Ainsi, une approche spécifique a-t-elle été développée pour évaluer les « copies »
des médicaments biologiques, sans leur imposer toutefois le développement complet que l’on
attend pour une nouvelle molécule. Cette approche est résumée sous le terme de «
médicament biologique similaire à un médicament de référence ». Ce concept a été développé
en Europe au milieu des années 2000, et une nouvelle réglementation a été mise en place pour
permettre le développement et l’enregistrement de médicaments biologiques, similaires à des
médicaments biologiques de référence et dont les brevets étaient tombés dans le domaine
public. (19)

2. Développement et production d’un biosimilaire :

Le développement d’un biosimilaire a pour objectif de démontrer que ce dernier a une qualité,
une sécurité et une efficacité comparable à un médicament de référence.

Les requis pour le dossier d’enregistrement d’un biosimilaire sont différents de ceux d’un
médicament de référence, les objectifs n’étant pas les mêmes : le médicament de référence
doit généralement démontrer sa supériorité à un autre traitement ou à un placebo alors que le
biosimilaire doit démontrer l’équivalence à sa référence. L’enregistrement d’un biosimilaire
est donc essentiellement basé sur un exercice de comparabilité destiné à démontrer la
similarité avec le produit de référence. (25)
11
3
Figure 7 : les
étapes du développement d’un médicament biosimilaire. (25)

Tableau 5 : Développement d’un médicament biosimilaire

II.1. Considérations qualité :

Le fabricant doit démontrer la cohérence et la robustesse du procédé de fabrication en mettant


en œuvre les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), tout en se dotant des méthodes de
contrôle les plus récentes et d'un système d'assurance qualitévalidé.

Les spécificités du dossier d'un biosimilaire sont liées à la nature de la substance active
biologique complexe et fragile, et la variabilité d'activité biologique des produits finis obtenus
pour deux procédés de fabrication, même extrêmement proches.

Ce qui confère à la séquence peptidique son activité biologique est la conformation dans
l'espace de sa structure tertiaire, elle-même déterminée par toutes les modifications physico-
chimiques que subit la séquence d'acides aminés après sa synthèse. Par exemple, le degré de
glycosylation (important dans le cas des immunoglobulines de type G) découle des conditions
de cultures appliquées par l'industriel, et les contaminants résiduels ne sont pas les mêmes en
fonction du choix de la cellule hôte et de la composition du milieu de culture. La nature et les
11
3
proportions des variants peptidiques et variants isoformes dépendent des techniques de
purification choisies aux différentes étapes. (26)

Il faut prendre en considération que des années se sont écoulées depuis que le titulaire du
biologique de référence a développé son produit ; les techniques de production, les méthodes
analytiques et les méthodes de contrôles ont évolué, tout comme certaines réglementations. La
nature et les quantités des matières premières utilisées et les conditions opératoires appliquées
à l'origine ne sont pas connues de l'industriel qui souhaite produire un biosimilaire.

Le procédé de fabrication doit respecter à minima les mêmes normes appliquées au biologique
de référence et doit être optimisé pour minimiser les différences en termes de qualité entre les
deux produits biologiques. Cette comparaison est importante car peut être la base d'une
réduction des données requises pour le développement non-clinique et clinique en minimisant
tout impact prévisible sur l'innocuité clinique et l'efficacité du produit.

Tout changement dans le procédé de fabrication peut avoir un impact sur la structure de
l'entité biologique et donc sur son profil de sécurité et son activité biologique, il est donc
essentiel qu'il soit maitrisé. L'industriel fabricant le biosimilaire devra modifier et adapter son
procédé de fabrication de nombreuses fois pour qu'enfin les résultats des contrôles soient
conformes aux spécifications appliquées au biologique de référence. Des différences peuvent
être attendues et acceptables, à condition qu'une justification appropriée soit donnée
démontrant l'absence d'impact sur l'efficacité clinique. (27) (28)

II.2. Considérations précliniques :

Lorsqu'un biosimilaire est développé, les lignes directrices générales applicables aux
médicaments biologiques doivent être prises en compte, comme l'ICH S6(R1) « Guide pour
l'évaluation de la sécurité préclinique des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie ». (29)

Les biosimilaires pour lesquels l'entité biologique et le profil d'impuretés sont caractérisés par
des méthodes analytiques et pour lesquels l'expérience clinique est ancienne et très
documentée, auront un programme de développement préclinique moins important que celui
délimité dans l'ICH S6(R1).

Dans le cas des biosimilaires contenant des protéines recombinantes, les problèmes rencontrés
lors de l'évaluation préclinique sont souvent liés au fait que ces produits peuvent avoir une
activité pharmacodynamique différente selon l'espèce animale utilisée pour les tests. Il peut
être difficile d'identifier l'espèce pertinente à l'évaluation pharmacodynamique et
toxicologique. De plus, ces protéines recombinantes étrangères provoquent des réactions
11
3
immunitaires chez l'animal : la formation d'anticorps se liant à la substance médicamenteuse
va donc rendre difficile l'interprétation des résultats dans le cadre des études de toxicité à
doses répétées généralement menées. (30)

Ces études de toxicité à doses répétées sont un requis minimal à présenter dans le module 4
préclinique. Elles doivent être de nature comparative et élaborées pour détecter les différences
de réponses entre le biosimilaire et son produit de référence, tout écart doit être justifié. Elles
sont de préférence réalisées avec la formulation finale destinée à l'utilisation clinique car
permettent en principe de détecter la toxicité potentielle associée à la fois à l'entité biologique
et aux impuretés liées au produit, ainsi qu'au procédé de fabrication.(31)

La valeur prédictive chez l'Homme de ces données d'immunogénicité chez l'animal est assez
faible. Cependant, l'étude de la réponse anticorps (si applicable au mécanisme d'action du
biosimilaire concerné) se doit d'être intégrée aux études de toxicité à doses répétées car elle
permet l'analyse et l'interprétation des données toxicocinétiques et aide à évaluer si les
différences de structures (entre le biosimilaire et sa référence) et les impuretés entrainent une
immunogénicité significativement différente. En effet, la réponse immune peut être sensible à
des différences non détectées par les procédures analytiques.

Sur la base d'un exercice de comparabilité « satisfaisant » en termes de qualité et d'études de


toxicité à doses répétées, d'autres études toxicologiques menées usuellement lors du
développement d'un médicament biologique ne sont pas obligatoirement requises
(reprotoxicité, génotoxicité, carcinogénicité).(31)

II.3. Considérations cliniques :

A) Pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD)

L'exercice de comparabilité clinique avec le produit de référence commence avec l'étude des
profils pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD), indispensables à la constitution
du dossier de demande d'AMM du biosimilaire. La voie d'administration étudiée et les doses
utilisées sont les mêmes (ou dans le rang) que celles du médicament biologique de référence.

Sur la base de considérations éthiques et scientifiques, ces études ne sont généralement pas
menées sur des sujets sains puisque les profils PK et PD sont a priori déjà documentés.

L'étude de la PK (en modèle d'administration d'une dose unique) inclut obligatoirement les
données sur l'absorption, la biodisponibilité ou encore la demi-vie d'élimination. Les études
11
3
d'interaction (avec d'autres substances) et les études sur des populations spécifiques (chez
l'enfant, le patient âgé, le patient insuffisant rénal…etc) ne sont pas obligatoires.

Si ces études montrent des différences, il est important d'étudier la similarité du profil
pharmacodynamique avant de démarrer les essais cliniques. Ainsi, des études combinées
PK/PD sont faites notamment pour évaluer la relation entre la dose/durée d'exposition et
l'effet, très importante dans l'exercice de comparabilité. Elles permettent de ne pas mener
d'études déterminant la dose efficace à utiliser pour les essais cliniques (le biosimilaire sera
approuvé à la même posologie que le biologique de référence).(32)

B) Essais cliniques :

Les essais cliniques du biosimilaire doivent être protocolisés de manière proche de ceux du
biologique de référence. Ainsi, ils sont menés en général de manière :

 Randomisée : la répartition entre le groupe contrôle et le groupe recevant le candidat


biosimilaire est aléatoire.

 Contrôlée : les résultats du traitement administré sont comparés avec les résultats du
groupe contrôle qui reçoit un placebo ou bien le biologique de référence. Les deux
groupes possèdent les mêmes caractéristiques globales (âge, sexe, poids, avancement
de la maladie).

 En double-aveugle : le sujet de l'essai et l'observateur n'ont pas connaissance de ce qui


est administré.

En l'absence de mise en aveugle, une justification doit montrer que les résultats de l'essai
clinique ne sont pas biaisés. La durée et le nombre de patients impliqués dans ces essais
cliniques peuvent être réduits par rapport aux essais du biologique de référence, mais des
analyses statistiques doivent comparer les résultats et évaluer positivement la similarité
d'efficacité clinique.

A minima, pour une indication thérapeutique donnée (un mécanisme d'action particulier),
l'industriel doit mener l'essai sur la catégorie de patients la plus sensible et en mesurant les
critères d'évaluation d'efficacité clinique les plus pertinents.(30)
11
3
C) Immunogénicité :

Il est admis que certains facteurs peuvent influencer la réponse à un traitement biologique.
Ces facteurs peuvent être dépendants du patient et de la maladie, tels que :
- Facteurs génétiques qui modulent la réponse immune : LT, cytokines et leurs récepteurs
- Gène défectueux
- Age
- Facteurs relatifs à la maladie
- Traitements associés
- Effets relatifs à la posologie
- Anticorps préexistants
Il peut également y avoir des risques relatifs au produit, notamment :
- Structure protéique et tolérance immunologique : la formulation et la source des
excipients peuvent influencer l’immunogénicité des protéines thérapeutiques
- Agrégation et formation d’adduits
- Impuretés
Les risques relatifs à l’immunogénicité sont essentiellement détectables en clinique. Les
conséquences potentielles peuvent impacter :
- L’efficacité : formation d’ADAs
- La sécurité : Hypersensibilité retardée ou anaphylaxie, réaction croisée avec un élément
endogène. (33)

III. Interchangeabilité :

L'interchangeabilité représente la possibilité, à l'initiative d'un médecin, de substituer un


médicament biologique de référence par son biosimilaire (ou inversement) ou d'un
biosimilaire par un autre biosimilaire du même groupe thérapeutique. La substitution est l'acte
réalisé par le pharmacien de délivrer un biosimilaire à la place d'un médicament biologique de
référence jugé équivalent et interchangeable avec le même objectif thérapeutique, et sans en
référer au prescripteur

Les médicaments biosimilaires sont des médicaments soumis à une évaluation de


comparabilité sur les 3 critères élémentaires : qualité, sécurité et efficacité. Ils sont de fait,
considérés comme étant hautement similaires, mais non pas « identiques ». Sur la base de ces
critères, certains états ont autorisé l’interchangeabilité d’un traitement par son biosimilaire.
Certaines études qui recensent un ensemble d’essais menés chez les patients dont le
médicament biologique a été changé en cours de traitement, aucun effet indésirable relatif à ce
11
3
changement n’a été observé. L’interchangeabilité n’impacte ni le dosage, ni la voie
d’administration, ni la posologie. Il est admis que dans la mesure où l’information adéquate
est délivrée au patient, il ne doit y avoir aucun problème concernant l’utilisation du produit.
La traçabilité est assurée comme pour n’importe quel médicament biologique à savoir :
dénomination commune internationale(DCI), nom de marque et numéro de lot. La remontée
des cas de pharmacovigilance suit le même processus de déclaration que le médicament de
référence.

La plupart des pays appliquent les mêmes règles que pour les médicaments biologiques, il
s’agit entre autres d’informer le patient des spécificités du produit, de recueillir son accord, de
s'assurer d'une surveillance clinique appropriée tout au long du traitement et du potentiel
impact du changement de traitement, et de veiller à la traçabilité des produits biologiques.(34)

CHAPITRE 2 : Réglementation des médicaments Biologique et


Biosimilaire :

I. Cadre règlementaire dans différents pays du


monde :
1. Organisation Mondiale de la Santé (OMS) :
Pour assurer la qualité globale, la sécurité et l'efficacité des médicamentsbiologiques,
l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) prévoit des normesmondialement reconnues pour
l'évaluation de ces produits. Ces normes sont établiespar le Comité d'experts de la
standardisation biologique (CESB). Ils peuvent servir debase pour fixer les exigences
nationales de chaque pays pour la production, lecontrôle de la qualité et de la réglementation
générale des médicaments biologiques.
En outre, les normes internationales sont des outils essentiels pour l’évaluation del’activité
pour les médicaments biologiques dans le monde.
Le Comité d'Experts de la Standardisation Biologique (CESB) a élaboré desguidelines pour
l’évaluation des médicaments biosimilaires.(30)
11
3
2. L'Agence européenne des médicaments (EMA) :
2.1. Définition :

L'Agence européenne des médicaments (EMA) est une agence de l'Union européenne (UE)
chargée de l'évaluation scientifique, de la supervision et du contrôle de la sécurité des
médicaments dans l'UE, elle est dirigée par un conseil d'administration indépendant. Ses
opérations quotidiennes sont assurées par le personnel de l'EMA, supervisé par le directeur
exécutif de l'EMA.C’est une organisation de réseautage dont les activités impliquent des
milliers d'experts de toute l'Europe. Ces experts effectuent les travaux des comités
scientifiques de l'EMA.Le 2 mars 2020, l'EMA a mis en œuvre des changements dans sa
structureorganisationnelle afin de garantir son fonctionnement le plus efficace possible afin de
fournir des résultats de haute qualité pour la santé publique.(35)

2.2. Les comités scientifiques de l’EMA :

L’EMA compte sept comités scientifiques qui réalisent ses évaluations scientifiques :

• le comité des médicaments à usage humain (CHMP)

• le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC)

• le comité des médicaments à usage vétérinaire (CVMP)

• le comité des médicaments orphelins (COMP)

• le comité des médicaments à base de plantes (HMPC)

• le comité des thérapies innovantes (CAT)

• le comité pédiatrique (PDCO).

2.3. Rôle de l’EMA :

Elle a pour rôle de :

 Faciliter le développement et l'accès aux médicaments


 Évaluer les demandes d'autorisation de mise sur le marché
 Surveiller la sécurité des médicaments tout au long de leur cycle de vie
 Fournir des informations aux professionnels de la santé et aux patients .(36)
11
3
La Commission européenne joue un rôle important dans la réglementation des médicaments
au sein de l’Union. Sur la base de l’évaluation scientifique réalisée par l’EMA, elle octroie,
refuse, modifie ou suspend les autorisations de mise sur le marché des médicaments relevant
de la procédure centralisée. Elle peut également prendre des mesures à l’échelle de l’Union si
un problème de sécurité a été constaté pour un produit autorisé au niveau national et si elle
juge nécessaire de prendre des mesuresréglementaires harmonisées dans tous les États
membres sur la base de l’évaluation réalisée par le comité pour l’évaluation des risques en
matière de pharmacovigilance (PRAC) de l’EMA.

L’EMA établit des lignes directrices en coopération avec les experts de ses comités
scientifiques et groupes de travail. Ces lignes directrices tiennent compte des dernières
évolutions dans le domaine des sciences biomédicales. Elles sont accessibles à l’échelle
mondiale à tous les développeurs de médicaments qui souhaitent soumettre une demande
d’autorisation de mise sur le marché dans l’Union, et visent à les guider dans leurs
programmes de développement et à garantir que les médicaments sont développés de manière
homogène et selon les normes de qualité les plus élevées dans toute l’Union.

L’EMA fournit également aux entreprises des avis scientifiques spécifiques à leurs produits
afin de les assister dans le développement de médicaments. Ces avis sont un outil important
pour faciliter le développement et la mise sur le marché de médicaments de qualité, efficaces
et sûrs, au bénéfice des patients.(37)

3. Food and Drug Administration (FDA) :


3.1. Définition :

Food and Drug Administration (FDA) est une agence du département américain de la Santé et
des Services sociaux. Il se compose du Bureau du commissaire et de quatre directions qui
supervisent les fonctions essentielles de l’agence : les produits médicaux et le tabac, les
aliments et la médecine vétérinaire, les politiques de réglementation mondiales et les
opérations.(38)
11
3
3.2. L’organigramme de la FDA : 

La FDA est une agence au sein du ministère de la Santé et des Services sociaux et se compose
de neuf organisations au niveau du centre :

 Bureau des opérations


 Bureau des affaires réglementaires
 Centre d'évaluation et de recherche sur les produits biologiques
 Centre des appareils et de la santé radiologique
 Centre d'évaluation et de recherche sur les médicaments
 Centre pour la sécurité alimentaire et la nutrition appliquée
 Centre des produits du tabac
 Centre de médecine vétérinaire
 Centre national de recherche toxicologique .(39)

3.3. Rôle de la FDA :

La FDA est responsable de :

 Protéger la santé publique en s'assurant que les aliments (à l'exception de la viande de


bétail, de la volaille et de certains ovoproduits réglementés par le Département
américain de l'agriculture) sont sûrs, sains, hygiéniques et correctementétiquetés
  S’assurer que les médicaments humains et vétérinaires, les vaccins et autres produits
biologiques et dispositifs médicaux destinés à l'usage humain sont sûrs et efficaces.
 Protéger le public du rayonnement des produits électroniques
 S'assurer que les cosmétiques et les compléments alimentaires sont sûrs et
correctement étiquetés
 Réglementer les produits du tabac
 Faire progresser la santé publique en contribuant à accélérer les innovations de
produits

Les responsabilités de la FDA s'étendent aux 50 États-Unis, au district de Columbia, à Porto


Rico, à Guam, aux îles Vierges, aux Samoa américaines et à d'autres territoires et possessions
des États-Unis.(40)
11
3
4. Le conseil international d’harmonisation (ICH) :
4.1. Définition :

Le Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits
pharmaceutiques à usage humain (ICH) est unique en ce qu'il rassemble les autorités
réglementaires et l'industrie pharmaceutique pour discuter des aspects scientifiques et
techniques des produits pharmaceutiques et élaborer des lignes directrices sur le PCI. Depuis
sa création en 1990, le PCI a progressivement évolué pour répondre aux développements de
plus en plus mondiaux dans le secteur pharmaceutique et ces lignes directrices du PCI sont
appliquées par un nombre croissant d'autorités de réglementation. La mission de l'ICH est de
parvenir à une plus grande harmonisation dans le monde entier pour garantir que des
médicaments sûrs, efficaces et de haute qualité sont développés, enregistrés et maintenus de la
manière la plus efficace en termes de ressources tout en respectant des normes élevées.(41)

4.2. L’organigramme de l’ICH : 

 Auditeurs : Conformément aux articles 55 et 56 des statuts de l'ICH, l'Assemblée a


nommé un cabinet d'audit en tant que commissaire aux comptes.
 L'Assemblée de l'ICH : rassemble tous les membres et observateurs de l'Association
de l'ICH en tant qu'organe directeur général de l'ICH. Il adopte des décisions en
particulier surdes questions telles que les statuts, l'admission de nouveaux membres et
observateurs et l'adoption des lignes directrices de l'ICH.
 Le comité de gestion MedDRA (CM) :est responsable de la direction de MedDRA, un
dictionnaire normalisé ICH de terminologie médicale. 
Le MedDRA MC est composé de la CE de l’Europe ; EFPIA; MHLW / PMDA,
Japon JPMA; FDA États-Unis; PhRMA; MHRA UK; Santé Canada, Canada; et OMS
(en qualité d'observateur). 
 Le comité de gestion du PCI (MC) :est l'organe qui supervise les aspects opérationnels
du PCI au nom de tous les membres, y compris les questions administratives et
financières et la supervision des groupes de travail (GT). Le CM est chargé de
soumettre des recommandations ou des propositions à l'Assemblée en préparation des
discussions de l'Assemblée.
 Groupe de travail (GT) du PCI : est établi pour chaque thème technique sélectionné
pour l'harmonisation.
Il existe plusieurs types de groupes de travail sur le PCI :
11
3
 EWG: Un groupe de travail d'experts est chargé d'élaborer une ligne directrice
harmonisée qui répond aux objectifs du document conceptuel et du plan d'affaires.
 IWG: Le groupe de travail sur la mise en œuvre est chargé d'élaborer des questions
et réponses pour faciliter la mise en œuvre des lignes directrices existantes.
 Groupe de travail informel: est formé avant toute activité officielle d'harmonisation
du PCI dans le but de développer / finaliser un document conceptuel, ainsi que
d'élaborer un plan d'affaires.
 Groupe de discussion: est un groupe établi pour discuter de considérations ou de
points de vue scientifiques spécifiques, c'est-à-dire le groupe de discussion sur la
thérapie génique (GTDG) et le groupe de discussion sur l'ICH et les femmes.(42)

4.3. Rôle de l’ICH : 

Avec la création de l'ICH en tant qu'association internationale à but non lucratif de droit
suisse le 23 octobre 2015, la mission d'ICH a été inscrite dans ses statuts comme suit :

 Faire des recommandations en vue de parvenir à une plus grande harmonisation dans
l'interprétation et l'application des directives techniques et des exigences pour
l'enregistrement des produits pharmaceutiques et le maintien de ces enregistrements.
 Maintenir un forum pour un dialogue constructif sur les questions scientifiques entre
les autorités réglementaires et l'industrie pharmaceutique sur l'harmonisation des
exigences techniques des produits pharmaceutiques.
 Contribuer à la protection de la santé publique dans l'intérêt des patients dans une
perspective internationale.
 Surveiller et mettre à jour les exigences techniques harmonisées conduisant à une plus
grande acceptation mutuelle des données de recherche et développement.
 Éviter les exigences futures divergentes grâce à l'harmonisation des thèmes
sélectionnés nécessaires en raison des progrès thérapeutiques et du développement
de nouvelles technologies pour la production de médicaments.
 Faciliter l'adoption d'approches techniques nouvelles ou améliorées de recherche et
développement qui actualisent ou remplacent les pratiques actuelles.
Encourager la mise en œuvre et l'intégration adéquates de normes communes par la
diffusion, la communication d'informations et la coordination de la formation, des
lignes directrices harmonisées et de leur utilisation.
 Et de développer une politique pour le dictionnaire médical ICH pour la terminologie
des activités de réglementation (MedDRA) tout en assurant la maintenance, le
11
3
développement et la diffusion scientifiques et techniques de MedDRA en tant que
dictionnaire normalisé qui facilite le partage d'informations réglementaires au niveau
international pour les médicaments utilisés par l'homme.(43)

5. L’Agence Nationale des Produits Pharmaceutiques (ANPP) :


5.1. Définition :

ANPP est une agence de décision dans le domaine de la régulation sanitaire des produits de
santé, elle est chargée d’évaluer l’efficacité, la qualité et la sécurité d’emploi des produits de
santé. Sa compétence s’applique aux médicaments, aux matières premières, et aux dispositifs
médicaux à usage de la médecine humaine.

5.2. Rôle de l’ANPP :les différentes missions de l’agence sont :

 L'enregistrement des produits pharmaceutiques et de l'octroi de la décision


d'enregistrement et de son renouvellement et, le cas échéant, de sa suspension, de son
retrait, de sa cession et de son transfert, après avis de la commission d'enregistrement
des produits pharmaceutiques ;

 L'homologation des dispositifs médicaux et de l'octroi de la décision d'homologation


et de son renouvellement et, le cas échéant, de sa suspension, de son retrait, de sa
cession et de son transfert, après avis de la commission d'homologation des dispositifs
médicaux

 Le contrôle de la qualité et de l'expertise des produits pharmaceutiques et des


dispositifs médicaux et de la tenue des substances étalons et des produits de référence
à l'échelle nationale ;

 Saisir les autorités compétentes afin de prendre les mesures nécessaires visant à
préserver la santé publique lorsqu'un produit pharmaceutique ou un dispositif médical
présente ou est soupçonné de présenter un danger pour la santé humaine ;

 Emettre un avis sur les autorisations temporaires d'utilisation (ATU) de médicaments


non enregistrés ;

 Contribuer à la définition des règles de bonnes pratiques de fabrication, de stockage,


de distribution et de dispensation des produits pharmaceutiques ;
11
3
 Effectuer des missions d'audits et d'inspections sur sites réalisées par des inspecteurs
relevant de l'agence et portant, notamment sur le contrôle de l'application des règles
de bonnes pratiques pharmaceutiques et les normes des dispositifs médicaux,
conformément à la législation et à la réglementation en vigueur ;

 Procéder à l'évaluation scientifique des bénéfices, des risques et de la valeur


thérapeutique des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux ainsi qu'à leur
évaluation médico-économique ;

 De contribuer à l'établissement des nomenclatures des produits pharmaceutiques et


des dispositifs médicaux et à leur actualisation ;

 De contribuer à l'élaboration de la liste des produits pharmaceutiques et des dispositifs


médicaux essentiels ;

 De contribuer à l'élaboration du formulaire national des médicaments et de la


pharmacopée ;

 De délivrer l'attestation des prix des médicaments à l'enregistrement, une fois fixés
par le comité économique intersectoriel des médicaments ;

 De participer à l'élaboration de la liste des médicaments remboursables par les


organismes de sécurité sociale ;

 De délivrer les autorisations préalables de promotion et de publicité des produits


pharmaceutiques enregistrés en direction des professionnels de la santé ;

 D'émettre un avis sur les demandes de réalisation des études cliniques et des études de
bioéquivalence ;

 D'émettre un avis sur les normes, les règles de bonnes pratiques, les procédures et les
méthodes applicables aux études cliniques portant sur les produits pharmaceutiques et
les dispositifs médicaux ;

 D'entreprendre toute étude, recherche, action de formation ou d'information dans les


domaines de sa compétence et de contribuer à la promotion de la recherche
11
3
scientifique dans le domaine des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux
et de constituer les bases de données y afférentes ;

 D'organiser des séminaires, des colloques, des journées d'études et autres


manifestations en relation avec ses missions ;

 De participer à l'élaboration des projets de textes législatifs et réglementaires régissant


les produits pharmaceutiques et les dispositifs médicaux ;

 De mettre en œuvre les actions de coopération internationale, conformément à la


législation et à la réglementation en vigueur ;

 D'établir un rapport annuel sur ses activités qu'elle adresse au ministre chargé de
l'industrie pharmaceutique.(44)

II. Common Technical Document (CTD) :


1. Définition :
L'accord visant à rassembler toutes les informations sur la qualité, la sécurité et l'efficacité
dans un format commun (appelé CTD - Common Technical Document) a révolutionné les
processus d'examen réglementaire, conduit à une soumission électronique harmonisée qui, à
son tour, a permis la mise en œuvre de bonnes pratiques d'examen. Pour les industries, il a
éliminé la nécessité de reformater les informations pour les soumettre aux différentes autorités
de régulation de l'ICH.
Le CTD est organisé en cinq modules. Le module 1 est spécifique à la région et les modules
2, 3, 4 et 5 sont destinés à être communs à toutes les régions. En juillet 2003, le CTD est
devenu le format obligatoire pour les demandes de nouveaux médicaments dans l'UE et au
Japon, et le format de choix fortement recommandé pour les NDA soumis à la FDA, aux
États-Unis.

2. L’organisation triangulaire du CTD :


2.1. Module 1 – Informations Administratives Régionales (et
informations de prescription)

Cette directive présente le format commun convenu pour la préparation d'un document
technique commun (CTD) bien structuré pour les demandes qui seront soumises aux autorités
11
3
réglementaires. Le document traite principalement de l'organisation des informations à
présenter dans les demandes d'enregistrement de nouveaux produits pharmaceutiques (y
compris les produits issus de la biotechnologie). Le module 1 est destiné aux informations
administratives et à la prescription, et doit contenir des documents spécifiques à chaque
région ; par exemple, les formulaires de demande ou l'étiquette proposée pour une utilisation
dans la région.

2.2. Module 2 – Résumés du CTD

Le module 2 contient les résumés de CTD et devrait commencer par une introduction générale
au médicament, y compris sa classe pharmacologique, son mode d'action et son utilisation
clinique proposée. Le module 2 devrait également fournir le résumé général des informations
de « qualité » fournies, l'aperçu non clinique et l'aperçu clinique. Le résumé du Module 3 est
appelé QualityOverallSummary et s'accompagne le plus souvent de rapports d'analyses
d'experts attestant la qualité du produit.

2.3. Module 3 – Qualité(M4Q)

La section de l'application couvrant les données chimiques et pharmaceutiques, y compris les


données pour les produits biologiques / biotechnologiques. La section Qualité du Document
Technique Commun (M4Q) fournit une structure et un format harmonisés pour présenter les
informations CMC (Chimie, Fabrication et Contrôles) dans un dossier d'enregistrement. La
table des matières comprend des sections sur la substance médicamenteuse et le produit
pharmaceutique. Une nouvelle section sur le développement pharmaceutique a été incluse
pour remplacer le rapport sur le développement pharmaceutique (qui fait actuellement partie
des exigences de soumission de l'UE).

2.4. Module 4 – Sécurité : rapports d'études non cliniques(M4S)

Le guide de sécurité CTD (M4S) définit la structure et le format des résumés non cliniques
dans le module 2 du document technique commun, et fournit l'organisation du module 4, les
rapports d'études non cliniques. L'aperçu non clinique doit présenter une évaluation intégrée
et critique de l'évaluation pharmacologique, pharmacocinétique et toxicologique du produit
pharmaceutique et ne doit généralement pas dépasser 30 pages. Les résumés écrits non
cliniques (100 à 150 pages) sont recommandés pour fournir des résumés et des discussions
plus détaillés sur les informations non cliniques sur la pharmacologie, la pharmacocinétique et
la toxicologie. Trente-quatre modèles sont fournis pour la préparation des résumés tabulés non
11
3
cliniques et 31 exemples de tableaux sont fournis. Enfin, l'organisation des rapports d'études
non cliniques dans le module 4 est décrite.

2.5. Module 5 – Efficacité : rapports d'études cliniques(M4E)

CTD Efficacy (M4E) décrit la structure et le format des données cliniques dans une
application, y compris des résumés et des rapports d'étude détaillés. Il y a deux résumés
cliniques de haut niveau dans le module 2 du CTD: l'aperçu clinique, un court document qui
fournit une évaluation critique des données cliniques; et le ClinicalSummary, un document
plus long qui se concentre sur la synthèse et l'intégration des données. Les rapports d'études
cliniques et les données brutes (le cas échéant) sont inclus dans le module 5 du CTD. La
version révisée de la directive ICH M4E (R1) sur l'amélioration du format et de la structure
des informations sur les avantages et les risques dans le PCI a été approuvée par l'Assemblée
à l'étape 4 du processus du PCI lors de la réunion de Lisbonne en juin 2016. Le M4E (R2) La
ligne directrice comprend une plus grande spécificité sur le format et la structure des
informations avantages-risques, en harmonisant la présentation de ces informations dans les
soumissions réglementaires. Le document propose un examen et une révision dans certaines
parties de la section 2.5 Aperçu clinique du module 2 du document technique commun (CTD)
(sections 2.5.1 et 2.5.6) pour s'assurer que la ligne directrice est à la fois harmonisée et sensée
dans son intégralité. Toutes ces données servent à documenter l'efficacité du produit.(45)

11
3
Figure 8 : triangle de l’organisation du CTD. (46)

. Directive 2001/83/EC amendée par la Directive 2004/27/EC :

L'Europe a été la première dans le monde à élaborer un cadre réglementaire pour les
"similarbiologicalmedicinalproducts" ou médicaments biologiques similaires appelés plus
communément biosimilaires . C'est la Directive 2001/83/EC, amendée par la Directive
2004/27/EC, qui introduit le concept de médicament biologique similaire à un médicament de
référence.

Tableau 6 : Données requises pour l’évaluation d’un produit générique et d’un produit
biosimilaire

Générique Biosimilaire

Information standard -CMC- X X

Comparabilité -CMC- X
11
3
Données non cliniques X

Bioéquivalence clinique X X

Efficacité clinique X

Sécurité clinique X

CMC : Chemistry, Manufacturing, Control

(Source : ANSM, Les biosimilaires : état des lieux)

Le Tableau résume les données attendues par l’Agence Européenne des Médicament (EMA)
pour l’évaluation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament
générique et d’un biosimilaire. Par rapport à un générique, le laboratoire pharmaceutique

Souhaitant commercialiser un biosimilaire devra fournir des données supplémentaires en


termes de qualité, de sécurité et d’efficacité. L’EMA demande en effet, un exercice de
comparabilité entre le biosimilaire et sa référence ainsi que des études de toxicologie et des
essais cliniques en général.
L'Agence européenne des médicaments (EMA) a mis au point le système de réglementation
pour l'autorisation des biosimilaires.
L'EMA a publié des documents de conception et des guidelines. Ces lignes directrices
décrivent les principes généraux et fournissent un cadre général pour l'autorisation des
biosimilaires. Le
Comité de l'EMA pour des médicaments à usage humain (CHMP) a également établi
plusieurs guidelines spécifiques pour certaines classes. Le CHMP a émis des lignes directrices
pour l'érythropoïétine recombinante, granulocyte-colonystimulating factor, l'insuline humaine
recombinante soluble, les héparines de bas poids moléculaires la somatropine, l'interféron alfa
recombinant, l’interféron béta et l’hormone folliculostimulante.

III. Les brevets de protection des médicaments


biologique :
1. Définition :

Sous réserve du dépôt d’un dossier, toute nouvelle invention est protégée par un brevet qui
permet à l’inventeur d’avoir l’exclusivité sur la commercialisation de son invention. Ceci est
également applicable pour les médicaments. A l’expiration du brevet d’un médicament déjà
11
3
commercialisé, celui-ci tombe dans le domaine public. Une copie du médicament peut alors
être envisagée.

Cependant, pour protéger leurs produits du développement d’une copie et ainsi conserver
leurs parts de marché, les fabricants des médicaments originaux peuvent adopter différentes
stratégies afin de retarder l’arrivée d’un produit concurrent, un biosimilaire, à savoir :

 Le dépôt de brevets additionnels ou « grappe de brevets » : de manière échelonnée


dans le temps afin de constituer une barrière considérable qui peut suffire à dissuader
la mise sur le marché de biosimilaires ;

 La poursuite judiciaire : les délais des procédures judiciaires peuvent significativement


retarder la commercialisation du biosimilaire ;

 La signature d’accords : par exemple, ne pas poursuivre en justice le fabricant de


biosimilaire suspecté d’une violation de brevets en contrepartie d’un versement de
redevances sur les ventes du biosimilaire ;

 La mise sur le marché de médicaments « me too » : cela correspond à des


modifications mineures par rapport au médicament dont le brevet a expiré, elles
n’apportent pas réellement d’amélioration thérapeutique mais sont suffisamment
importantes pour être soumises à la protection d’un brevet ;

 Le dépôt d’une nouvelle indication ou la création d’une nouvelle association de


molécules dont celle qui a perdu le brevet ;

 La production du biosimilaire de son propre médicament. (47)

De plus, une complexité est ajoutée à cause des durées différentes des brevets selon les
régions et qui conditionne également le développement des biosimilaires. Pratiquement
l’ensemble des pays du monde, dont les Etats unis, le Japon et les pays de l’Union
Européenne, ont signé un accord qui prévoit une protection, par brevet, d’un minimum de
vingt 20 ans. Des périodes de protection supplémentaires peuvent être accordées selon les
spécificités nationales. A titre d’exemple, en UE et au Japon, une extension de la durée de
validité d’un brevet est possible pour une durée maximale de 5 ans.Aux états unis, une
période d’exclusivité permet de prolonger le brevet de douze 12 ans.

A la différence des médicaments chimiques, il existe deux types de brevet pour les
médicaments biologiques :
11
3
2. Le brevet de protection :
Tout objet nouveau impliquant une activité inventive et susceptible d'application industrielle
peut être protégé par un brevet. Ce titre de propriété industrielleconfère à son titulaire ou à ses
ayants droits, un droit exclusif d'exploitation. Ainsi, tout détenteur d’un brevet d’invention
bénéficie d’une période d’exclusivité théorique de vingt ans à compter du jour du dépôt de la
demande.

Dans le cas particulier du médicament, le temps nécessaire, depuis le développement de la


molécule jusqu’à l’obtention de l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) est de dix 10
ans en moyenne. La durée restante de protection du médicament ne serait plus que d’environ
dix 10ans ce qui ne permettait pas un retour sur investissement suffisant pour le laboratoire
détenteur de l’AMM du médicament.

Pour pallier à cette « perte de protection», il existe depuis Novembre 1991 le CPP (Certificat
Complémentaire de Protection) qui prolonge pour une durée maximale de sept 07années le
brevet. Pour qu’il n’y ait pas d’abus de la part des laboratoires qui produisent la molécule
princeps il ne pourra pas s’écouler plus de dix-sept ans entre l’obtention de l’AMM et
l’échéance du certificat. Une fois ce brevet de protection arrivé à terme, le brevet du
médicament tombe dans le domaine public et d’autres laboratoires peuvent le produire.(48)

3. Le brevet de fabrication :
A la différence du brevet de protection, le brevet de fabrication d’un biomédicament n’a pas
d’expiration, car le laboratoire détenteur de l’AMM n’a aucune obligation à donner son
processus de fabrication de la molécule biologique, il est la propriété intellectuelle du
laboratoire. (48)
11
3
PARTIE PRATIQUE

Objectif du travail :
L’objectif dans cette partie Pratique du mémoire en premier lieu c’est de citer les différentes
étapes de la procédure d’enregistrement d’un médicament a usage humain en Algerie ensuite
d’énumérer Les pièces constitutifs du dossier d’enregistrement , son organisation en format
CTD et ses différents module seront expliquer. En fin, sur la base de lignes directrices de
11
3
l’EMA, FDA et ICH on discutera la spécificité du dossier d’enregistrement d’un biosimilaire
qui sont les études de comparabilités (qualité , clinique préclinique , et immunogénécité)
entre un biosimilaire et un médicaments biologique de référence.

Description du terrain de stage :


Le groupe des Laboratoires FRATER–RAZES est l’un des leaders dans l’industrie
pharmaceutique en Algérie, présent depuis 1992.

 1992 : création de la société de distribution de produits pharmaceutiques.


 1996 : L’importation de produits pharmaceutiques a été la suite logique à la première
étape de distribution.
 2000 : Réalisation de la première unité industrielle spécialisée dans la forme sèche.
 2009 : Lancement de l’unité de fabrication des produits de forme injectable.
 2013 : Lancement des travaux du pôle de production biotechnologique
 2019 : Naissance de deux grands projets : la biotechnologie et l’oncologie

-Situation actuelle : Saoula, Oued el karma -Alger-

Avec plus d’un 1/4 de siècle d’activité, Les Laboratoires FRATER –RAZES jouissent d’une
expertise qui leur permet de couvrir toute la chaîne de valeur pharmaceutique. De la
production du médicament jusqu’à sa distribution et sa promotion.

 L’unité industrielle de forme sèche :

 Gammes de produits : 50 millions d’unités par an


 Capacité de production : 120 millions produits par an

 L’unité industrielle de forme injectable :

 Gammes de produits : 40 produits à usage hospitalier et officinal


 Capacité de production (ampoules) : 150 millions par an
 Capacité de production (flacons) : 25 millions par an

Notre stage au niveau des laboratoires Frater Razès, un des principaux acteurs dans l'industrie
pharmaceutique en Algérie, s'est déroulé avec le support de l'équipe du département
réglementaire composée de six (06) personnes notamment la Directrice Technique et cinq
pharmaciennes chargées des affaires réglementaires.
11
3
Ce département réglementaire a un rôle pivot dans l'entreprise :

 Présente la porte d'entrée des produits pharmaceutiques dans le marché algérien des
médicaments.
 Joue un rôle important dans la régulation des activités de l'entreprise et a une
responsabilité envers la qualité des produits mis sur le marché.
 Représente également l'interface avec les autorités réglementaires et communique en
tant qu'expert en affaires réglementaires avec tous les départements au quotidien.

Méthode de travail du mémoire :


Ce travail a été fait selon une méthode bien structurée, par étape et par succession logique des
idées :

 Une étude observationnelle comparative des procédures de demande d’autorisation de


mise sur le marché en Algérie pour les médicaments générique d’une part et celle des
médicaments biosimilaires d’autre part
 Compréhension et analyse des différentes lignes directrices et recommandations sur
les médicaments biologique en général et les biosimilaires en particulier, établies par
les autorités réglementaires internationales (ICH / EMA / FDA / OMS)
 Pour à la fin conclure ce travail avec une interprétation des différents résultats obtenus
et sortir avec une conclusion riche de suggestions pour l’amélioration de la procédure
d’enregistrement des biosimilaires suivi en Algérie et combler les lacunes présentes
dans la réglementation actuelle des médicaments issus de la synthèse biologique.

Matérielsutilisés pour la réalisation de ce travail :


-Consultation des documents internes du laboratoire d’accueil ‘‘FRATER RAZES’’.

-Les différents journaux officiels de l’Algérie

-Participation à des séances de travail avec les pharmaciens du département des affaires
réglementaires au niveau du laboratoire d’accueil.

-Word Microsoft ® pour l’élaboration des différents tableaux comparatifs.

-Adobe xd pour la conception de la figure qui résume la procédure d’enregistrement des


médicaments en Algérie

-Lignes directrices de l’OMS


11
3
-Lignes directrices de l’EMA

-Lignes directrices de FDA

-Lignes directrices de l’ICH

I. Procédure d’enregistrement des médicaments en


Algérie :
En Algérie, tout médicament doit obtenir le droit d’être commercialisé avant d’être mis à la
disposition du patient ou des professionnels de santé. Ceci est matérialisé par l’octroi de la
Décision d’Enregistrement qui n’est délivrée que lorsque le médicament réussit à traverser
avec succès toutes les étapes du processus d’enregistrement.

1. Pré-soumission :
Le dossier de pré-soumission, autrefois exigé pour tout médicament qui ne figure pas dans la
nomenclature nationale des produits pharmaceutiques à usage de la médecine humaine ( DCI,
dosage, forme pharmaceutique et présentation ), est devenu obligatoire pour toute demande
d’enregistrement d’une spécialité y compris les génériques.

Cette étape se résume en un dossier d’ordre administratif, à déposer auprès de l’agence


nationale des produits pharmaceutiques (ANPP), dont l’étude aboutit à une conclusion
favorable ou défavorable à la demande d’enregistrement.

Il est constitué d’un formulaire de pré-soumission dont le modèle est fixé par un arrêté du
ministre chargé de l’industrie pharmaceutique et d’une note d’intérêt thérapeutique et
économique.

-Formulaire de pré-soumission :
Selon : Arrêté du 11 Joumada El Oula 1442 correspondant au 26 décembre 2020 fixant le
modèle du formulaire de la demande de pré-soumission des produits pharmaceutiques à
l’enregistrement.

1. INFORMATIONS SUR LE PRODUIT PHARMACEUTIQUE :


1.1 Dénomination commerciale
1.2 Dénomination commune internationale (DCI)
11
3
1.3 Forme pharmaceutique
1.4 Dosage :
1.5 Composition qualitative et quantitative en substance(s) active(s) et en excipient(s) :
1.6 Voie d’administration : intramusculaire (IM), intraveineuse (IV), voie orale… ;
1.7 Type de conditionnement et présentation ;
1.8 Classe pharmaco-thérapeutique ;
1.9 Indications thérapeutiques ;
1.10 Code anatomique thérapeutique et chimique (ATC) ;
1.11 Noms et adresses du site de fabrication du produit fini ;
1.12 Prix cession sortie d’usine (PCSU) ;
1.13 Prix Free On Board (FOB) ;
1.14 Proposition du prix public algérien (PPA)
2. ETABLISSEMENT PHARMACEUTIQUE DEMANDEUR :
2.1 Nom et adresse de l’établissement pharmaceutique demandeur :
2.2 Numéro et date de l’agrément de l’établissement pharmaceutique demandeur :
2.3 Nom et prénom du pharmacien directeur technique :
2.4 Numéro et date de la décision d’exercice du pharmacien directeur technique :
3. POSITIONNEMENT DE LA DEMANDE DU PRODUIT PHARMACEUTIQUE :
3.1 Fabrication locale
3.1.1 Fabrication à partir de matières premières
3.1.2 Fabrication à partir de produits intermédiaires
3.1.3 Conditionnement primaire
3.1.4 Conditionnement secondaire
3.2 Importation
3.2.1 Numéro et date de l’autorisation de mise sur le marché du produit pharmaceutique :
3.2.2 Pays d’origine
4. TYPE DE DEMANDE DE PRE-SOUMISSION :
4.1 Produit pharmaceutique à base de nouvelle(s) substance(s) active(s)
4.2 Extension de la forme pharmaceutique
4.3 Nouvelle association
4.4 Extension de dosage
4.5 Extension ou modification des indications thérapeutiques
4.6 Nouvelle présentation
4.7 Spécialité générique
11
3
4.8 Biothérapeutique similaire (préciser la spécialité de référence ou le produit
biothérapeutique de référence si enregistré(s) en Algérie)

5. INTERET THERAPEUTIQUE :
Joindre la note d’intérêt thérapeutique si le produit (DCI, forme, dosage, voie
d’administration) est hors nomenclature nationale.
6. INTERET ECONOMIQUE :
6.1. Fabrication locale
6.1.1 Prix cession sortie d’usine (PCSU)
6.1.2 Taux d’intégration
6.2. Importation
6.2.1 Prix public dans le pays d’origine
6.2.2 Prix public dans les autres pays où le produit est commercialisé
6.2.3 Taux de remboursement
6.2.4 Coût du traitement journalier
6.2.5 Coût de la cure
 Le formulaire de pré-soumission doit être daté et signé par le pharmacien Directeur
Technique dont l’identité doit être mentionnée (nom et prénom).
 En plus du dit formulaire, une quittance justifiant le règlement de 25% des droits à
l’enregistrement est jointe à la demande de pré-soumission.
Un récépissé de dépôt est remis à l’établissement pharmaceutique demandeur.
Le directeur général de l’agence nationale des produits pharmaceutiques, après l'étude de la
demande de pré-soumission par ses services, peut :
 Inviter l’établissement pharmaceutique demandeur à déposer son dossier pour
entamer la procédure d’enregistrement, si sa demande de pré-soumission est
recevable.
 Solliciter l’avis du comité des d’experts cliniciens concerné par la classe
thérapeutique puis saisir la commission d’enregistrement pour avis.
 Soumettre directement la demande de pré-soumission à la commission
d’enregistrement pour avis.
La commission d’enregistrement doit donner son avis sur la demande de pré-soumission dans
un délai n’excédant pas les trente (30) jours, à compter de la date de sa saisine. (49)
11
3
.Le comité des experts cliniciens procède à l'évaluation de l'intérêt thérapeutique d'ajouter le
médicament à la liste de la nomenclature nationale afin d’établir la recevabilité de la
demande, ou pas.

2. Soumission du dossier d’enregistrement :

2.1. Organisation du dossier d’enregistrement (format CTD) :

L’organisation générale du format CTD est décrite par la ligne directrice ICH M4 intitulée
[Organisation du document technique commun pour l'enregistrement des produits
pharmaceutiques à usage humain], il renferme cinq modules, à savoir :

Module 1 : il englobe les informations administratives, spécifique à chaque région

Module 2 : il s’agit du résumé des modules 3,4,5 du dossier d’enregistrement

Module 3 : il comporte toutes les données chimiques et pharmaceutiques du médicament

Module 4 : il porte sur les études pré-cliniques

Module 5 : il porte sur les études cliniques

-Il est à noter que la ligne directrice M4 des ICH détaille l'arborescence qui doit contenir :

 La partie qualité (module 3) dans M4Q


 La partie sécurit (module 4) dans M4 S
 La partie Efficacité (module 5) dans M4 E (51)

2.1.1. Le module 1 :

Le module 1 est administratif, spécifique à chaque région, les pièces constitutives de ce


module sont :
-Formulaire de pré-soumission :
-Fiche de soumission : Le dépôt de fiche de soumission aura lieu au niveau de l’ANPP sans
attendre l’avis favorable pour l’acceptation de cette fiche, en cas de production locale, pour
les médicaments existant dans la nomenclature, par contre en cas d’importation ou de la
production locale (médicament hors nomenclature ou médicament biologique similaire), il
11
3
faut toujours attendre l’avis favorable de l’ANPP pour que l’industriel puisse poursuivre
l’enregistrement de leur produit.

-Réponse à la fiche de soumission (pour les produits hors nomenclature, importés ou


biologiques)
-Accusé de réception (pour les produits inclus dans la nomenclature)
-deux exemplaires de courrier de demande.
-Dépôt du bordereau de versement : Le dépôt de bordereau de versement s’effectue au niveau
de MSPRH et le payement au niveau des impôts :

Pour les médicaments produits localement :


- Enregistrement :
1. Essentiel : 100 000 Da
2. Non essentiel : 150 000 Da
- Renouvellement : 300 000 Da
- Modification : 150 000 Da
-Formulaire A : déposé pour l’enregistrement des produits incluent à la nomenclature, ce
formulaire comprend :

- Les renseignements sur le demandeur de la DE - Les renseignements sur le fabricant


- Les renseignements sur le médicament

Trois (03) annexes, sont jointes au formulaire A, qui résument :

Annexe I : Statut administratif du produit.

Annexe II : Aspect et composition du produit fini en principe actif et excipients.

Annexe III : Procédure de fabrication et de contrôle

-Formulaire B : déposé pour l’enregistrementdes médicaments hors nomenclature ou produit


biologique (princeps ou similaire), il se présente exactement de la même façon que le
formulaire A, sauf qu’il comprend une annexe supplémentaire ; l’annexe IV intitulée
renseignement toxicologique, pharmacologique et cliniques.
-Autorisation d’exploitation des unités de production.
-Contrat de la sous-traitance le cas échéant.
-Autorisation d’exploitation des unités de production de sous-traitant le cas échéant.
-Agrément du détenteur de la DE en Algérie.
-Attestation des différents intervenants dans la fabrication du produit établie par le détenteur
de la DE
11
3
-GMP (BPF) du site fabricant la substance active dans le pays origine.
- Formulaire d’intérêt thérapeutique signée par le Directeur Technique (DT) : c’est lapreuvedu
servicemédicalrendu (SMR).
-Certificatdeconformité àlapharmacopéeeuropéenneCEP.

-Lettre d’accès en cas de Drug Master File (DMF) : c’est un document confidentiel
quirenfermedesinformationssurlaqualitéetlemodedepréparationd’unesubstance
activemédicamenteuse ;il est
établiparlefabricantdelasubstanceaunomdudemandeurdela D.E.Il est déposé par un
représentantofficiel auprès desautorités.
-Résumé des caractéristiques du Produits RCP : c’est un document renfermant
lesinformations spécifiques
auproduitetdestinéesauprofessionneldelasanté,ilrenfermeplusieurs rubriques
(dénomination, composition, forme pharmaceutique, données cliniques,
pharmacologiques et pharmaceutiques, etc.) 
- Cinq exemplaires d'étiquette, notice et emballage du produit fini (maquette).

- Dossier de lot pour les trois(03) lots de validation du produit


fini ;Cinqéchantillonspourchaquelotdevalidationaccompagnés des originaux de
leurscertificatsd’analyse.

- Certificat d’analyse pour le principe actif, excipients et produit fini (fabrication et recontrôle
en 02 exemplaires).

- Lettre d’engagement de finalisation des études de stabilité du produit jusqu’à ladatedefin de


validité.

Lors de la soumission l’opérateur peutdéposer le dossier avec une étude de stabilité à trois
(03) mois qui doit figurer auniveau de la partie 3.2.p du dossier d’enregistrement.

L’étude de stabilité doit être accompagnéed’une lettre d’engagement à finaliser l’étude


jusqu’au terme deladatede péremption présumée du produit.

-Structure du prix.

-Lettre d’engagement à ne pas commercialiserles lots de validation.


11
3
2.1.2. Le module 2 :

Le résumé du dossier technique se compose des parties ci-dessous, décrites selon les
guidelines ICH et prenant en compte les résumés des études cliniques et non cliniques, ainsi
que les propriétés pharmaceutiques de la substance active et du produit fini.
1. Table des matières

2. Introduction

3. Résumé des données de Qualité

4. Aperçu des données précliniques

5. Aperçu des études cliniques

6. Résumé des études précliniques rédigés et présentés sous forme de tableaux

7. Résumé des études cliniques

Le module 2 est un résumé des modules 3, 4 et 5 ; il ne devrait pas contenir des informations,
données ou justifications qui ne sont pas incluses dans le dossier lui-même.
Les paramètres critiques du produit doivent être mis en évidence.

2.1.3. Le module 3 :

A. 3.2.S-Substance active :
a. 3.2.S.1-Informations générales
 3.2.S.1.1-Nomenclature
 3.2.S.1.2-structure
 3.2.S.1.3-propriétés générales
b. 3.2.S.2-Fabrication
 3.2.S.2.1-Fabricant(s)
 3.2.S.2.2-Description du procédé de fabrication et des contrôles en
cours
 3.2.S.2.3-contrôle des matières
 3.2.S.2.4-contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires
 3.2.S.2.5-Validation et/ou évaluation du procédé
 3.2.S.2.6-développement du procédé de fabrication
11
3
c. 3.2.S.3-Caracterisation
 3.2.S.3.1-Elucidation de la structure et d’autres caractéristiques
 3.2.S.3.2-Impuretés
d. 3.2.S.4-Contrôle de la substance active
 3.2.S.4.1-Spécifications
 3.2.S.4.2-Procédures analytiques
 3.2.S.4.3-Validation des procédures analytique
 3.2.S.4.4-Analyse des lots
 3.2.S.4.5-Justification de la spécification
e. 3.2.S.5-Normes ou substance de référence
f. 3.2.S.6-Système de fermeture du conditionnement
g. 3.2.S.7-Stabilité
 Résumé de la stabilité et conclusions.
 Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de
stabilité.
 Données de stabilité
B. 3.2.P-Produit fini :
a. 3.2.P.1-Description et composition du produit fini
b. 3.2.P.2-Développement pharmaceutique
c. 3.2.P.3-Fabrication
 3.2.P.3.1-Fabticant
 3.2.P.3.2-Composition
 3.2.P.3.3-Description du procédé de fabrication et des contrôles des
opérations
 3.2.P.3.4-Contrôle des étapes critiques et des intermédiaires
 3.2.P.3.5-Validation et/ou évaluation du procédé
d. 3.2.P.4-Contrôle des excipients
 3.2.P.4.1-Spécifications
 3.2.P.4.2-Procédures analytiques
 3.2.P.4.3-Validation des procédures analytiques
 3.2.P.4.4-Justification des spécifications
 3.2.P.4.5-Excipients d’origine humaine ou animale
 3.2.P.4.6-Excipients nouveaux
11
3
e. 3.2.P.5-Contrôle du produit fini
 3.2.P.5.1-Spécifications
 3.2.P.5.2-Procédures analytiques
 3.2.P.5.3-Validation des procédures analytiques
 3.2.P.5.4-analyse des lots
 3.2.P.5.5-Caractérisation des impuretés
 3.2.P.5.6-Justification des spécifications
f. 3.2.P.6-Normes ou substances de référence
g. 3.2.P.7-Système de fermeture du conditionnement
h. 3.2.P.8-Stabilité
 Résumé de la stabilité et conclusions.
 Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de
stabilité.
 Données de stabilité
C. 3.2.A-Annexes :
a. 3.2.A.1-Installations et équipements
b. 3.2.A.2-Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité
c. 3.2.A.3-Excipients
D. 3.2.R-Informations communautaires supplémentaires :

2.1.4. Le module 4 :

Ce module traite des expérimentations toxicologiques, destinées à justifier la stabilité et


l’innocuité, de la spécialité pharmaceutique.

Le contenu du dossier sera constitué des résultats des tests toxicologiques effectués avec le
produit fini. Il se présente comme suit :

A. Tables des matières

B. Rapport sur les études précliniques

B.1. Pharmacologie :

 Pharmacodynamique primaire
 Pharmacodynamique secondaire
 Pharmacologie de l'innocuité
11
3
 Pharmacodynamique des interactions entre les médicaments

B.2. Pharmacocinétique :

 4.2.2.1 Méthodes analytiques et leurs validations


 4.2.2.2 Absorption
 4.2.2.3 Distribution
 4.2.2.4 Métabolisme
 4.2.2.5 Excrétion
 4.2.2.6 Pharmacocinétiques en cas d’interactions médicamenteuses
 4.2.2.7 Autre études pharmacocinétiques

B.3. Etudes toxicologique de la molécule

 4.2.3.1 Dose unique


 4.2.3.2 Doses répétées
 4.2.3.3 Génotoxicité
 4.2.3.4 Carcinogénicité : court, moyen et long terme
 4.2.3.5 Toxicité sur le plan de la reproduction et sur le plan du développement
(développement fœtal, développement pré et postnatal …etc)
 4.2.3.6 Tolérance locale
 4.2.3.7 autre études : antigénicité ; immunotoxicité ; immunogénicité ;
dépendances ; métabolites ; impuretés…

C. Références bibliographiques.

2.1.5. Le module 5 :

Ce module traite des expérimentations cliniques destinées à justifier l’innocuité et l’efficacité


de la spécialité.
Les études cliniques doivent notamment permettre de se faire une opinion suffisamment
fondée et scientifiquement valable, permettant d’établir l’efficacité et la sécurité d’emploi du
produit.
Elle mesurera le rapport bénéfice risque (B/R) pour fonder un jugement pertinent.
Le dossier sera constitué des résultats des essais cliniques effectués sur le produit fini.
11
3
A. Tables des matières

B. Tableaux des études cliniques

C. Rapport sur les études cliniques

C.1. Rapports sur les études biopharmaceutiques

C.2. Rapports sur les études pertinentes à la pharmacocinétique réalisées avec du matériel
biologique humain

C.3. Rapports sur les études de pharmacocinétiques (PC) réalisées sur les humains

C.4. Rapports sur les études pharmacodynamiques (PD) réalisées sur les humains

C.5. Rapports sur les études d'efficacité et d'innocuité

C.6. Rapports sur les expériences après la mise sur le marché

C.7. Cahiers d'observation et listes de données individuelles sur les patients (lorsqu'ils sont
présentés)

D. Références bibliographiques

2.2. Passage par la commission d’enregistrement :


Lorsque la demande de pré-soumission est acceptée, l'établissement pharmaceutique
demandeur doit déposer dans un délai n’excédant pas une année, sa demande
d’enregistrement accompagnée d’un dossier et des éléments suivants :

 Échantillons du produit pharmaceutique, objet de la demande, dont la quantité est


déterminée en fonction des besoins du contrôle de qualité du produit.
 Réactifs et moyens spécifiques nécessaires inhérents au contrôle de qualité du produit
pharmaceutique ainsi que les documents y afférents.
Une demande de prolongation du délai de soumission du dossier d’enregistrement de quatre-
vingt-dix (90) jours dûment motivée, renouvelable sur appréciation du directeur général de
l’agence nationale des produits pharmaceutiques, peut être présentée par l’établissement
pharmaceutique, avant l’expiration du délai initial d’une année.

Si le demandeur dépasse le délai d’une année, et en l’absence de demande de prolongation, la


demande d’enregistrement ne peut être déposée auprès de l’agence nationale des produits
pharmaceutiques. (52)
11
3
La soumission du dossier d'enregistrement se fait sous format CTD, qui est un format
international visant l'harmonisation de la procédure de demande d'enregistrement partout dans
le monde.

Cela a pour objectif de : faciliter l'évaluation de ce dernier par les autorités compétentes et
optimiser les ressources et le temps consacré à la préparation du dossier par les demandeurs
de l’AMM.
Ce format est exigé pour tout type de demande d'AMM quel que soit le type du produit
(médicament chimique ou d'origine biologique).

La composition du dossier d’enregistrement est fixée par arrêté du ministre chargé de


l’industrie pharmaceutique. (53)

. Le dépôt du dossier d’enregistrement est subordonné au versement du complément de 75%


des droits à l’enregistrement à la charge de l’établissement pharmaceutique demandeur.

. Un récépissé de dépôt est remis à ce dernier.

Le dossier d’enregistrement fait l’objet d’un examen de recevabilité par les services de
l’agence nationale des produits pharmaceutiques, dans un délai n’excédant pas huit (08) jours.
L’examen porte sur la vérification de la complétude du dossier et de l'authenticité des
documents le composant ainsi que de l’acquittement des droits d’enregistrement y afférents.

Lorsque le dossier d’enregistrement est incomplet, il est déclaré irrecevable et une notification
en est faite à l’établissement pharmaceutique demandeur.

Lorsque le dossier d’enregistrement est jugé recevable, une évaluation technique est effectuée
par les différents services de l'agence nationale des produits pharmaceutiques qui peuvent
faire appel, si besoin, à des experts et/ou des établissements compétents en la matière.

2.3. Exonération dans le cas d’un médicament


générique : 

Pour les médicaments génériques et bio-thérapeutiques similaires, la présentation d’une étude


de bioéquivalence et de tout autre essai d’équivalence thérapeutique, sont obligatoires.
Toutefois, certains médicaments génériques et biothérapeutiques similaires sont exonérés des
études et essais. Les critères d’exonération des études et essais ainsi que la liste des
11
3
médicaments génériques et biothérapeutiques similaires concernés, sont fixés par arrêté du
ministre chargé de l’industrie pharmaceutique.

Le demandeur est exonéré par l’Art 13 du décret N°92-284 du 06 juillet 1992 de fournir les
résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques, et cliniques si ledit médicament est
essentiellement similaire c’est-à-dire la même composition qualitative et quantitative en
principe actif, la même forme pharmaceutique et le cas échant la bioéquivalence à la spécialité
de référence tombée dans le domaine public. Pour les médicaments génériques, chaque
produit candidat à l’enregistrement doit être soumis à une étude de bioéquivalence, prouvant
que le produit en question est similaire au produit de référence, c’est-à-dire que leurs formes
pharmaceutiques identiques qualitativement et quantitativement, offrent une même
biodisponibilité du principe actif une fois administré. Evidemment cette similarité est
démontrée différemment selon la forme pharmaceutique et la voie d’administration, par
exemple, pour les préparations semi-solides pour application cutanée, la composition en
excipients de la référence et du générique est comparée ainsi que les caractéristiques physico-
chimiques, pharmaceutiques et rhéologiques. Toute différence doit être argumentée en termes
d’impact sur la sécurité et l’efficacité. Des études comparatives ex-vivo de diffusion du
principe actif peuvent également être exigées. (54)

L’exonération est limitée aux substances médicamenteuses possédant une grande solubilité,
une perméabilité intestinale élevée et uniquement pour les formes solides à libération
immédiate. La raison de cette restriction est que le médicament dans ces conditions se
comporte comme une solution et donc la dissolution ne limite pas la biodisponibilité. Dans ce
cas, la composition du produit pharmaceutique est négligeable et insignifiante à condition que
les excipients n’influencent pas l’absorption du principe actif à travers la paroi du tube
digestif. (55)
11
3
 Tableau 6 : tableau comparatif entre la constitution du dossier de l’AMM pour un
princeps et un générique :

Dossier de DE [format Princeps Générique


CTD]
Module 1 Données administratives Données administratives
Modules 2 Résumé du dossier Résumé du dossier
Modules 3 (qualité) Données chimiques et Données chimiques et
pharmaceutiques pharmaceutiques
Modules 4 (sécurité) Données toxicologiques Exonération
Bioéquivalence/test de
dissolution comparatif
Modules 5 (efficacité) Données cliniques Exonération
Bioéquivalence/test de
dissolution comparatif
Tableau 7 :comparatif entre la constitution du dossier de l’AMM pour un princeps et un
médicament biosimilaire :

Dossier de DE [format CTD] Princeps Biosimilaires


Module 1 Données administratives Données administratives
Modules 2 Résumé du dossier Résumé du dossier
Modules 3 (qualité) Données chimiques et Données chimiques et
pharmaceutiques pharmaceutiques
Modules 4 (sécurité) Etude toxicologiques Etude Préclinique réduite
accompagnées d’études de
comparabilité (démonstration
de la biosimilarité)
Modules 5 (efficacité) Etude cliniques Données cliniques réduite
accompagnées d’études de
comparabilité (démonstration
de la biosimilarité)
Cependant, pour les produits à index thérapeutiques étroit, ou posant d’importants problèmes
de biodisponibilité ou possédant des caractéristiques pharmacocinétiquesparticulière, l’ANPP
11
3
peut demander à ce que soit démontrée la bioéquivalence in vivo de la spécialité objet de la
demande d’enregistrement avec celle présente sur le marché.

Tableau 8 : Les produits génériques nécessitant l’étude de bioéquivalence et les génériques
dispensés de l’étude de bioéquivalence.

Génériques dispensés d’étude de Génériques nécessitant l’étude de


bioéquivalence bioéquivalence
Médicament dont la substance active est de Les médicaments à libération modifiée
Classe I et Classe III avec une dissolution (libération prolongé) à action systémique
in vitro très rapide
Médicament n’ayant pas un index Les médicaments à libération immédiate doté
thérapeutique étroit d’un index thérapeutique étroit
Les préparations parentérales (IV, IM, SC…) Les médicaments à action systémique
sous forme d’une solution aqueuse contenant destinés à être administrés par une autre voie
la même substance active que la voie orale ou parentérale tel que les
dispositifs transdermiques et suppositoires
Médicament à usage orale de forme solide à Les associations en proportions fixes ayant
libération immédiate et à action systémique une action systémique où au moins un
composant nécessite une étude in vivo
Les solutions à usage oral (sirops, solutions
alcooliques ou teintures) contenant la SA à la Les produits à libération immédiate
même concentration que le médicament de présentant des propriétés physicochimiques
référence, ainsi que les mêmes excipients à défavorables
des concentrations comparables
Médicaments sous forme de poudre destinés Les produits à libération immédiate
à être reconstitués en solution présentant des problèmes de biodisponibilité
connus
Les médicaments à usage auriculaire ou Les produits à libération immédiate
ophtalmique sous forme de solution aqueuse présentant Proportion élevée des excipients
contenant la même SA à la même par rapport au principe actif
concentration et les mêmes excipients à des
concentrations comparables
Les médicaments sous forme de solutions Les médicaments à pharmacocinétique
aqueuses pour inhalation par nébuliseur ou compliquée par une absorption incomplète,
des gouttes nasales destinés à être une élimination ou un métabolisme élevé lors
administrés par un dispositif identique et du premier passage.
contenant la même SA à la même
concentration et les mêmes excipients à des
concentrations comparables

Classe I : Selon le système de classification biopharmaceutique, le principe actif a une


perméabilité complète et une solubilité élevée, ses composés sont très bien absorbés.
11
3
Classe III : Selon le système de classification biopharmaceutique, le principe actif a une
perméabilité faible et une solubilité élevée.

2.4. Passage par la commission des prix :

L’étude de prix est proposée par le demandeur sous forme d’une fiche détaillant la structure
de prix incluant tous les coûts : matières premières, personnel, équipements…
La structure de prix est traitée au niveau de l’ANPP par le comité économique intersectoriel
des médicaments.

Ce dernier a pour mission principale de fixer les prix des médicaments à l’enregistrement ; Il
est chargé notamment :

— de fixer les prix à l’enregistrement des médicaments importés et fabriqués localement.

— de procéder à la révision des prix des médicaments, lors du renouvellement des décisions
d’enregistrement et lors de toute variation de prix, dûment justifiée sur la base des dossiers
soumis par les établissements pharmaceutiques demandeurs, détenteurs ou exploitants des
décisions d’enregistrement

— d’étudier le dossier économique et, le cas échéant, la comparaison des prix sur le plan
international

— de statuer, au besoin, définitivement, sur les prix des médicaments, après examen du
dossier de remboursement par l’organe compétent relevant de la sécurité sociale,
conformément à la législation et à la réglementation en vigueur

— de contribuer à la détermination des éléments permettant la mise en place d’une politique


de prix favorable au développement de la production nationale et de l’exportation

— de proposer toute mesure visant à garantir l’accessibilité des médicaments aux patients

— d’entreprendre toute expertise en rapport avec ses missions

— de participer à la régulation financière du marché du médicament

— de contribuer à assurer une bonne maîtrise des dépenses du médicament remboursable. La


procédure de détermination des prix des médicaments par le comité est fixée par arrêté du
ministre chargé de l’industrie pharmaceutique.
11
3
2.5. Evaluation finale par la commission
d’enregistrement :
Pour certains médicaments (destinés aux maladies rares, aux pathologies à pronostic vital, les
antidotes, les vaccins, les sérums, etc) l’agence nationale des produits pharmaceutiques peut
accorder la décision d’enregistrement sur la base d'une évaluation documentaire et/ou
technique du dossier d’enregistrement, après avis de la commission d’enregistrement. Cette
évaluation, peut s'appuyer sur les conclusions, émises par les autorités réglementaires
pharmaceutiques strictes ou par les autorités des pays ayant conclu des conventions de
reconnaissance avec l’agence nationale des produits pharmaceutiques.

Cette dernière doit se prononcer, après avis de la commission, sur la demande


d’enregistrement dans un délai n’excédant pas cent cinquante (150) jours, à compter de la date
de recevabilité du dossier d’enregistrement(56)

. La demande d'enregistrement du produit pharmaceutique est refusée, après avis de la


commission, lorsqu’il apparait que :

- Le produit pharmaceutique est nocif dans les conditions normales d'emploi prévues
dans la demande d'enregistrement.
- L’effet thérapeutique du produit pharmaceutique est insuffisamment démontré par le
demandeur
- Le produit pharmaceutique n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarées
dans le dossier d'enregistrement
- Les procédés de fabrication et/ou de contrôle ne permettent pas de garantir la qualité,
l’efficacité et la sécurité du produit pharmaceutique
- La documentation et les renseignements fournis à l'appui de la demande ne satisfont
pas aux dispositions du présent décret

- L’évaluation médico-économique s’avère défavorable à la mise sur le marché


duproduit.

3. Obtention de la décision d’enregistrement :


11
3
La décision d’enregistrement du produit pharmaceutique doit mentionner les renseignements
ci-après :

— la dénomination commerciale du produit pharmaceutique

— la dénomination commune internationale (DCI)

— la forme pharmaceutique et le dosage

— le type de conditionnement et de présentation

— les conditions et la durée de conservation du produit pharmaceutique

— le nom et l’adresse du détenteur de la décision d’enregistrement

— le nom et l’adresse de l’exploitant de la décision d’enregistrement

— le nom et l’adresse des différents intervenants dans la fabrication du produit fini, le site de
production des : produits intermédiaires/conditionnements (primaire et secondaire) et
libération des lots, le cas échéant

— la liste du produit pharmaceutique et son affectation (hospitalier et/ou officine).

. Selon les articles 40, 41 et 44 du décret exécutif n° 20-325 du 6 RabieEthani 1442


correspondant au 22 novembre 2020 relatif aux modalité d’enregistrement des produits
pharmaceutique :

La décision d’enregistrement a une durée de validité de (05) cinq ans, à compter de la date de
sa signature.

Elle peut être retirée si la mise sur le marché ou l’exportation du produit concerné fait défaut
dans un délai de rigueur à (18) dix huit mois à compter de la date de notification de la DE.

II. Les études de comparabilité entre le produit


biosimilaire et le produit de référence :
11
3
.DÉMONSTRATION DE LA BIOSIMILARITÉ :
Pour démontrer la biosimilarité, un fabricant doit fournir suffisamment de données et
d'informations pour montrer que le produit proposé et le produit de référence sont très
similaires malgré des différences mineures dans les composants cliniquement inactifs et qu'il
n'y a pas de différences cliniquement significatives entre les deux produits en termes de
sécurité, de pureté et d’efficacité.
Les exercices de comparaison se déroulenten plusieurs étapes (conformément à la figure),
sont suffisants pour démontrer la biosimilarité.
Ces tests sont déterminés sur une base spécifique au produit. (58)

COMPARAISONQUALITATIVE
1 ére Comparabilité physicochimique, biologique
ééééééééé
ééééééééé
ééééééeee COMPARAISON PRECLINIQUE
eéreéétape
2 eme Etude précliniquecomparative

COMPARAISONCLINIQUE
3 eme étape Etude cliniquecomparative

Figure : Principales Etapes de l'exercice de comparabilité

Le développement d'un SBP (similarbiologicalproduct) implique un ou plusieurs exercices de


comparabilité par étapes, en commençant par la comparaison des caractéristiques de qualité
du SBP et du RBP (referencebiological product). La démonstration de la similitude d'un SBP
et d'un RBP en termes de qualité est une condition préalable à la réduction de l'ensemble des
données cliniques et non cliniques requises pour l'obtention d'une AMM.
La base de l'homologation d'un produit en tant que SBP dépend de sa similarité démontrée
avec un RBP approprié en termes de qualité, de données non cliniques et de données
cliniques. Si des différences pertinentes sont trouvées dans ces derniers, le produit ne pourra
probablement pas être qualifié de SBP et donc un ensemble de données non cliniques et
cliniques plus approfondi sera probablement nécessaire pour renforcer la demande de l’AMM.
Dans le cas ou des études de comparabilité avec le RBP ne sont pas réalisées tout au long du
11
3
processus de développement tel que décrit par les référentiels, le produit final ne devrait pas
être qualifié comme SBP.
Les SBP ne sont pas des médicaments génériques (donc pas d’exonération des études clinique
et préclinique) mais tout de même le SBP bénéficie d’une réduction dans la constitution du
dossier d’enregistrement de par sa similarité avec le RBP . Si il n’est pas considéré comme
telle il sera alors considéré comme un nouveau produit biologique par conséquent un dossier
plus lourd devrait être fournis .

Les SBP, comme les autres produits biothérapeutiques, nécessitent une surveillance
minutieuse pour la gestion de leurs risques potentiels et pour maximiser leur efficacité. (58)

1. Etudes de comparabilités Chimique : Attributs de Qualité

La démonstration d’une similarité qui dépend essentiellement d’une caractérisation détaillée


et rigoureuse d’un produit biosimilaire par rapport a un autre produit Dit de référence, cette
caractérisation se fera au moyen de techniques modernes et appropriées telles que décrites
dans la ligne directrice Q6B de l’ICH englobe, la détermination des propriétés physico-
chimiques, de l’activité biologique, des propriétés immunochimiques, de la pureté, des
impuretés, et des contaminants.

1.1. Choix et exigences du médicament biologique de référence :

Le médicament biologique de référence doit être déjà autorisé par l’EMA, la FDA , ou toute
autre autorité locale. Suffisamment de donnée accumulées sur l’efficacité , l’innocuité ainsi
que sur la qualité du produit de référence doivent exister de manière à ce que les études de
comparabilité visant à démontrer une similarité se baseront sur une quantités importantes de
données fiables. Il est particulièrement important de préciser que le même RBP doit être
utilisé tout au long de cette étude de comparabilité .La substance active d’un biosimilaire en
terme moléculaire et biologique , ainsi que le produit final ( forme pharmaceutique , dosage ,
voie d’administration ) doivent être similaire a ceux du médicament de référence .
Il n'est pas attendu que les attributs de qualité du produit biosimilaire et du RBP soient
identiques. Par exemple, les différences structurelles mineures dans la substance active
peuvent être acceptables, toutefois, elles doivent être justifiées.
11
3
A la fin de ces études, le fabricant devrait démontrer si le médicament biosimilaire et le
médicament biologique de référence choisi peuvent être jugés comme étant très comparables
sur le plan de la qualité et donc probablement comparables au niveau de l’innocuité et de
l’efficacité. Il faudrait évaluer le produit aux étapes du processus qui conviennent le plus à la
détection d’une altération des attributs de qualité. Toutefois, dans la plupart des cas, cette
évaluation se limitera à la substance médicamenteuse, au produit fini ou aux deux.(59) (60)
1.2. Démonstration de la similarité des attributs de qualité :
1.2.1. Système d’expression :
Les produits biologique peuvent être produits par des cellules microbiennes par des lignées
cellulaires d’origine humaine ou animale ou par des tissus animaux ou végétaux .Le système
d’expression d’un produit biosimilaire devrait produire la même séquence primaire d’acides
aminée que le produits de références toutefois des modifications mineurs peuvent se produire
qui n’auront pas d’effet sur la sécurité, la pureté et l’efficacité . Ces modifications pourront
être justifié par le fabriquant mais la minimisation des différences entre le système
d’expression proposé et le système d’expression de références dans la mesure du possible peut
accroitre la probabilité de produire une protéines fortement similaire . La caractérisation du
système d’expression ainsi que sa stabilité génétique doivent être démontrée conformément
aux principes de la ligne directrice de l’ICH Q5B.Cette dernière traite la caractérisation des
constructions d'expression introduites dans des cellules eucaryotes ou procaryotes destinées à
être utilisées pour la production de produits protéiques dérivés de l'ADN recombinant
(ADNr). Le but de l'analyse de la construction d'expression, selon la Q5B, est d'établir que la
séquence codante correcte du produit a été incorporée dans la cellule hôte et est maintenue
pendant la culture jusqu'à la fin de la production. La caractérisation de la construction
d'expression de la lignée cellulaire de production et l'évaluation du produit protéique généré
par les processus de fabrication biotechnologique de l'ADNr sont toutes deux importantes
pour assurer la qualité d'un produit protéique recombinant. (61)

1.2.2. Procédé de Fabrication :


11
3
Le produit biosimilaire est défini par son propre processus de fabrication spécifique tant pour
le principe actif que pour le produit fini.

Il existe de nombreuses sources possibles de variation dans le procédé de production entre les
fabricants que ce soient ; par exemple , au niveau du clonage, de la culture cellulaire, de la
récolte ou de la purification, celui-ci ne peut donc pas être reproduit à l’identique par le
fabricant du médicament biosimilaire.

Les médicaments dérivés du génie génétique ne sont pas fabriqués avec des matières
premières standards mais utilisent des systèmes vivants modifiés génétiquement ; les lignées
cellulaires obtenues sont donc uniques pour chaque fabricant. De plus, ces cellules sont très
influencées par les conditions environnementales, les conditions de fabrication pouvant être
différentes selon les laboratoires, la protéine d’intérêt produite présentera donc des
caractéristiques plus ou moins différentes. L’étape de mise en forme pharmaceutique est
également primordiale car l’association substance active et excipients peut influencer la
stabilité du produit fini et donc sa sûreté et son efficacité thérapeutique. Les médicaments
biologiques ou biosimilaire sont fabriqués selon les étapes suivantes :

 Une lignée cellulaire de clone est développée puis s’en suit une étape d’expansion
cellulaire.
 Les cellules sont ensuite cultivées à grande échelle dans un bioréacteur et la protéine
d’intérêt thérapeutique est récoltée.
 Plusieurs étapes de purification sont alors nécessaires pour éliminer les impuretés.
 Enfin, le produit est mis sous forme pharmaceutique pour permettre sa conservation et
son administration au patient.
1.2.2.1. Développement d’une lignée cellulaire :

La production d’une protéine recombinante fait appel à la technique dite de l’ADN


recombinant, cette étape consiste à isoler et transférer un gène humain doté d’un potentiel
thérapeutique dans un organisme hôte, le plus souvent une bactérie, une levure ou une cellule
d’origine animale, qui assurera la synthèse de la protéine par transcription et traduction de
l’ADN.

Le gène d’intérêt issu de l’ADN humain est isolé et inséré dans un vecteur d’expression. Le
vecteur d’expression est un système qui sert de "véhicule" pour le clonage génétique, il a la
capacité de transférer un gène et de le faire exprimer dans une cellule hôte.(62)
11
3
Les cellules génétiquement modifiées sont ensuite mises en culture. Le milieu de culture
utilisé est un milieu sélectif contenant un agent de sélection, par exemple un antibiotique pour
les bactéries. En plus du gène thérapeutique, le vecteur contient un gène de résistance à
l’antibiotique qui confère un avantage sélectif à la cellule ainsi seules les cellules qui auront
intégré le vecteur et le gène de résistance pourront survivre dans ce milieu de culture.

Les cellules recombinantes ainsi sélectionnées sont analysées pour leurs propriétés en termes
de croissance, de productivité et de viabilité notamment. Un seul clone sera choisi pour initier
la production de la protéine recombinante à l’échelle industrielle.

Après avoir sélectionné le clone recombinant, un système de banques cellulaires est mis en
place pour assurer la continuité de la lignée cellulaire obtenue et la reproductibilité du
procédé. Le système de banques cellulaires a deux niveaux : la banque cellulaire maîtresse ou
Master Cell Bank (MCB) et la banque cellulaire de travail ou Working Cell Bank (WCB).
La banque cellulaire maîtresse est créée à partir de la mise en culture du clone recombinant
sélectionné, la population ainsi obtenue est répartie en une centaine de fractions (environ 100
cellules par tube) et cryo-conservée dans de l’azote liquide généralement. La banque
cellulaire de travail est ensuite préparée à partir de cette MCB , un ou plusieurs tubes de la
MCB sont amplifiés par sous culture en série puis cryo-conservés.(63)

Chaque lot de production sera initié à partir d’un tube de cette banque cellulaire de travail.
Puis quand la WCB commence à être épuisée, il suffit de recommencer la même étape à
partir de la banque cellulaire maîtresse pour créer une nouvelle WCB et initier la production à
partir de la même cellule génétiquement modifiée. Grâce à ce système de banques cellulaires,
la production des différents lots de protéines recombinantes se fera toujours fabriquée à partir
du même clone recombinant sélectionné, ce qui contribue grandement à la reproductibilité du
procédé
La ligne directrice ICH Q5D intitulée "Quality of BiotechnologicalProducts:Derivation and
Characterisation of CellSubstratesUsed for Production of
Biotechnological/BiologicalProducts" définit trois principes clés pour le contrôle de la qualité
des banques cellulaires qui sont l’identité, la pureté et la stabilité.(64)
11
3
1.2.2.2. Culture cellulaire : expansion cellulaire et production en
bioréacteur :

La production d’un lot à l’échelle industrielle commence réellement à cette étape. Un tube de
la banque cellulaire de travail est décongelé et mis en culture dans un milieu de culture
approprié contenant des nutriments essentiels (sels inorganiques, acides aminés, oligo-
éléments, vitamines, sources de carbone, oxygène, agents tampons, lipides, etc.). La première
étape de la culture cellulaire correspond à une étape appelée expansion cellulaire ou scale up
(augmentation de l’échelle). Il s’agit d’amplifier la culture cellulaire par des passages
successifs dans des contenants ou des bioréacteurs de taille croissante ( de quelques millilitres
à une cinquantaine de litres). Une fois la concentration cellulaire optimale obtenue, la culture
est introduite dans un bioréacteur dit industriel généralement en inox pour assurer la
production à l’échelle industrielle. Ce bioréacteur, doté d’une capacité de volume pouvant
atteindre les 20 000 litres, permet d’augmenter la croissance cellulaire et donc la production
de la protéine recombinante. Un bioréacteur, appelé également fermenteur ou cytoculteur, est
une enceinte qui permet la production de micro-organismes via un pilotage des paramètres
physico-chimiques tels que la température, le pH, la pression ou l’agitation.(65)(66)

1.2.2.3. La purification :
Apres l’étape d’expansion, la protéine d’intérêt est récupérée puis purifiée grâce à diverses
étapes de chromatographies afin d’éliminer les impuretés potentiellement dangereuses qu’elle
contient et de proposer un produit pur et sûr pour le patient.
Quel que soit le système d’expression utilisé, la protéine se retrouve mélangée à de
nombreuses impuretés, il est donc nécessaire d’avoir recours à différentes étapes de
purification pour les éliminer ces impuretés et obtenir une protéine d’une pureté optimale pour
la commercialisation et son utilisation.
Une des premières étapes de purification consiste à réaliser une chromatographie d’affinité,
appelée également chromatographie de capture dans le cas des anticorps monoclonaux. Il
s’agit d’isoler spécifiquement la protéine d’intérêt par rétention de celle-ci sur un support
(colonne chromatographique dont la phase stationnaire est à base de protéine A). Cette
chromatographie est très efficace pour éliminer la plupart des impuretés notamment les
protéines de la cellule hôte et permet d’obtenir une pureté supérieure à 98%.
En parallèle, le produit est soumis à une inactivation virale à pH acide pour détruire les virus,
potentiellement dangereux pour le patient, qui pourraient avoir contaminé la protéine.
11
3
Le procédé de purification se poursuit avec d’autres étapes de chromatographie ou étapes
dites de polissage qui consistent à éliminer les impuretés restantes comme les impuretés liées
au procédé (protéines de la cellule hôte, ADN résiduel, etc.) et les impuretés liées au produit
(agrégats, produits de dégradation). Les deux principales chromatographies utilisées pour le
polissage sont la chromatographie par échanges d’ions et la chromatographie par interactions
hydrophobes.
Enfin, le produit est soumis à une dernière étape qui est l’élimination virale par passage à
travers un filtre de 20 nm (nano-filtration). Il est également possible d’avoir recours à des
traitements par des solvants, des détergents ou la chaleur pour détruire les virus mais ces
traitements peuvent dénaturer ou dégrader le produit et être à l’origine d’impuretés
potentiellement immunogènes pour le patient. L’inactivation à pH acide suivie de la nano-
filtration est donc préférable pour éliminer les virus du produit.
La figure ci-après reprend les lignes directrices qui régissent la production d’une protéine
recombinante .(65)(66)

Figure 10 : Place des lignes directrices ICH dans le procédé de fabrication d’un biosimilaire
11
3
1.2.3. Propriétés physico-chimiques :
Les principales caractéristiques physicochimiques analysées sont la séquence peptidique, le
poids moléculaire, la conformation spatiale et les éventuelles modifications post-
traductionnelles. D’autres spécificités peuvent être évaluées comme la charge, le point
isoélectrique ou l’hydrophobicité de la protéine.
La séquence peptidique ou structure primaire est obtenue grâce à l’identification des
fragments peptidiques par spectrométrie de masse (la spectrométrie de masse consiste à
séparer et identifier des molécules selon leur masse et leur charge) ou par des méthodes de
fragmentation enzymatique/chimique de la protéine suivie d’une analyse par chromatographie
HPLC, dans ce cas la séquence d’acides aminés du médicament biosimilaire doit être la même
que celle du RBP. Il peut être nécessaire de coupler diverses méthodes pour obtenir une
analyse détaillée du fait de la complexité moléculaire de la protéine recombinante.
Après avoir déterminé la structure primaire de la protéine, il est nécessaire d’étudier les
modifications post-traductionnelles et la conformation tridimensionnelle de la protéine dans
l’espace indispensables à son activité biologique. Les modifications post-traductionnelles de
type glycosylation sont les plus fréquentes, elles sont analysées par exemple par une
combinaison de clivages enzymatiques ou chimiques suivis de méthodes séparatives comme
l’HPLC ou l’électrophorèse ,et d’une identification par des méthodes de détection telles que la
spectrométrie de masse ou la spectroscopie d'absorbance UV-visible.
Il est important d'analyser les profils de glycosylation car ils peuvent influencer le profil
immunogène de la protéine et être à l’origine d’effets indésirables potentiellement graves chez
le patient.
Les structure d’ordre supérieures (secondaire, tertiaire, quaternaire) doivent aussi être
identifié par des méthodes approprié, du fait de leur importance dans l’activité thérapeutique
d’une protéine.
L’étude de la conformation spatiale doit être complétée par des tests biologiques afin de
confirmer l’activité biologique.(67)
1.2.4. Activité biologique :
Une grande étape de cette comparabilité est d’étudier les propriétés biologiques du
biosimilaire et de les comparer à celles de son médicament biologique de référence.
L’activité biologique décrit la capacité d’un produit à réaliser un effet biologique déterminé,
cette aptitude peut être évaluée :
 Par des essais biologiques in vivo chez l’animal cela consiste à mesurer la réponse de
l’organisme suite à l’administration du produit.
11
3
 Par des essais biologiques in vitroqui consistent à mesurer la réponse au niveau
cellulaire .
 des essais biochimiques tels que des réactions ligands-récepteurs, etc.
Par ailleurs, il est important de démontrer la sensibilité et la spécificité des tests biologique
effectués afin d’en valider les résultats.(67)
1.2.5. Propriétés immuno-chimique :
Comme indiqué dans la ligne directrice sur les médicaments biologiques similaires contenant
des anticorps monoclonaux (considération non cliniques et cliniques de l’EMA) ; La
caractérisation des propriétés immunochimiques concerne notamment les anticorps
monoclonaux. Il est nécessaire de réaliser des tests de liaisons antigène-anticorps afin de
déterminer l’affinité, l’avidité et la réactivité immunitaire de ces anticorps et doivent être
comparés à ceux du RBP.
Les fonctions effectrices des anticorps et la structure de l’épitope (partie de l’AG ou se fixe
l’AC) de la molécule cible de l’anticorps monoclonal doivent être également caractérisées
dans la mesure du possible.(68)
1.2.6. Pureté, impureté et contaminants :
La substance active et le produit fini doivent être contrôlés en avale de leur fabrication. Ce
contrôle s’effectue par la détermination de leur profil de pureté et d’impuretés. Les profils de
pureté et d’impuretés du biosimilaire et du médicament biologique de référence doivent être
comparés qualitativement et quantitativement par une combinaison de méthodes analytiques
appropriées. Cette comparaison inclut l’identification des voies de dégradations spécifiques
(oxydation, désamination, agrégation) du biosimilaire et les modifications post-
traductionnelles potentielles des protéines.
Les impuretés peuvent être issues de la matière première biologique et/ou suite à la
fabrication du produit fini du biosimilaire. Les impuretés liées aux procédés de fabrication
(les protéines de la cellule hôte, l’ADN de la cellule hôte, les réactifs, les impuretés) diffèrent
qualitativement d’un procédé de fabrication à un autre. Ces impuretés pouvant être des
substances connues, potentiellement caractérisées ou des substances non identifiées, doivent
être qualifiées et quantifiées afin de déterminer s’il existe des risques potentiels. Le niveau des
impuretés doit être maintenu au plus bas, constituant la meilleure stratégie pour minimiser les
risques par rapport à ceux du médicament biologique de référence.(69)
11
3
1.2.7. Etudes de Stabilité :
L’objectif des études de stabilité est de fournir des preuves sur la qualité de la substance
active et/ou du produit fini qui varient de façon réelle avec le temps sous l'influence de
facteurs environnementaux tels que la température, l'humidité, et la lumière cela permet
d’établir et de définir la durée de conservation et les conditions de stockage recommandées du
produit. Chaque pays n’ayant pas les mêmes zones climatiques, les autorités de santé
requièrent des études de stabilités menées suivant des conditions climatiques représentatives
de leur pays respectifs ainsi, la ligne directrice ICH Q5Ca été développée pour permettre aux
fabricants de produits biologiques d’effectuer les études de stabilités selon la zone climatique
et les conditions environnementales dans les pays où l’enregistrement du produit est souhaité.
Cette ligne directrice regroupe toutes les informations nécessaires à la réalisation de ces
études notamment la périodicité des prélèvements des données de stabilité pendant toute la
durée de ces études.
Il existe généralement 3 types d’études :
En premier on a les études de stabilité à long terme : Elles débutent à partir du temps initial t0
avec une périodicité de 0, 3, 6, 9 12, 18, 24 et 36 mois pour une durée de conservation
résumée de 36 mois par exemple.
Ensuite les études de stabilité en condition intermédiaire ; Ces études sont envisagées lorsque
les études de stabilité en condition accélérée ont démontré des changements significatifs. Il est
recommandé de les réaliser à 3 mois d’intervelle soit à 0, 6, 9, 12 mois.
En fin les Etude de stabilité en condition accélérée Elle se réalise généralement pour une
périodicité de 0, 3, et 6 mois.
Les études de stabilité comparatives en temps réel et dans des conditions réelles entre le
médicament biosimilaire et le produit de référence ne sont pas requises.(70)

1.2.8. Techniques analytique et spécifications :


Pour contrôler la qualité de la substance active et du produit fini, des tests sont définis pour
évaluer leurs conformités, aussi appelés des « spécifications ». La sélection de ces tests est
basée sur la recommandationICH Q6Bpermettant au fabricant de déterminer les tests à
effectuer selon le profil qualité du produit. En général, ces tests sont réalisés à partir des ceux
figurant à la Pharmacopée européenne et se composent de l’identification/aspect du produit
fini, du dosage de la substance active et de ses différentes impuretés, ainsi que des tests
microbiologiques.
11
3
Les spécifications d'un biosimilaire ne seront pas les mêmes que celle pour le produit
biologique de référence étant donné que les procédés de fabrication et les procédures
analytiques sont différents.
Les essais analytiques devraient être choisis méticuleusement et optimisés de façon à
maximiser la détection de différences pertinentes sur le plan des attributs de qualité entre le
médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. Afin d’examiner la
gamme complète de propriétés physico-chimiques ou d’activités biologiques, il peut être
nécessaire d’employer plus d’une technique d’analyse pour évaluer un même attribut de
qualité. Dans de tels cas, il faudrait employer des techniques fondées sur différents principes
physico-chimiques ou biologiques pour recueillir les données associées à un même paramètre,
de façon à maximiser la détection des différences potentielles entre le médicament
biosimilaire et le produit biologique de référence.
Les méthodes utilisées pour mesurer les attributs de qualité du produit fini devraient être
conformes aux lignes directrices de l’ICH :
- ICH Q2(R1) (Validation des méthodes d’analyse : texte etméthodologie)
- ICH Q5C : Qualité des produits issus de la biotechnologie : évaluation dela stabilité
des produits biologiques ou issus de la biotechnologie .
- ICH Q6B :Spécifications : méthodes analytiques et critères d’approbation pour les
produits biologiques et issus de la biotechnologie.(71)

2. Comparabilité clinique et préclinique

2.1. Evaluation préclinique (non clinique) :


La démonstration de la sécurité et de l'efficacité d'un biosimilaire nécessite généralement la
génération de certaines données non-cliniques.L’évaluation non-clinique correspond à
l'évaluation pharmaco-toxicologique du biosimilaire.

A. Considérations générales

La démonstration d'un degré élevé de similarité moléculaire entre le produit biosimilaire et le


produit de référence devrait réduire considérablement le besoin d'études non-cliniques
puisque des données cliniques significatives sont déjà disponibles concernant le produit de
11
3
référence. Les études non-cliniques, devraient être menées avec la formulation finale du
biosimilaire destiné à un usage clinique, sauf cas contraire dument justifié.

La conception d'un programme d'études non-cliniques appropriées nécessite une bonne


compréhension des caractéristiques du produit. Les résultats des études de caractérisation
physico-chimiques et biologiques devraient être examinés du point de vue de l'impact
potentiel sur l'efficacité et la sécurité. Lors de l'élaboration d’un biosimilaire certaines lignes
directrices peuvent être pertinentes et devraient donc être prises en compte.

Dans des études non-cliniques Les produits biosimilaires nécessitent souvent l'application
d'approches uniques pour l'évaluation de leur sécurité. Les produits biosimilaires contenant
des protéines recombinantes dérivées de la biotechnologie comme substance médicamenteuse
sont confrontés à un obstacle lords de leur évaluation non clinique, ceci est dû au fait que ces
produits :

 Peuvent montrer une activité pharmacodynamique spécifique à une animal ce qui fait
parfois qu’il est difficile d'identifier une espèce appropriée pour l'évaluation
pharmacodynamique et toxicologique.
 Se comportent comme «antigènes exogènes », ils peuvent induire des réponses
humorales (anticorps) au cours des études animales de longue durée. Ainsi, les
résultats des études de toxicité subchronique ou chronique à doses répétées peuvent
être difficiles à interpréter en raison de la formation de complexes anticorps-antigène
B. Considérations spéciales :

L’évaluation non-clinique d'une nouvelle entité biologique comprend normalement un large


éventail d'études pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques. La quantité
des données non-cliniques supplémentaires nécessaires pour établir l'innocuité et l'efficacité
d'un biosimilaire est très dépendante du produit et des facteurs liés à la classe du celui-ci .
Parmi les facteurs qui nécessitent la réalisation d'études non-cliniques supplémentaires, il est
cité :

Les facteurs liés à laqualité:

 . Des différences significatives entre les systèmes d'expression du biosimilaire et du


produit deréférence.
 Des différences significatives dans les méthodes de purificationutilisées.
 La présence d'un mélange complexe de substances mal caractérisées et/ou des
impuretés liées aux procédés defabrication
11
3
Les facteurs liés aux propriétés toxico-pharmacologiques de la substance active:

 Le(s) mécanisme(s) d'action du produit est inconnu ou malcompris.


 La substance active est associée à une toxicité significative et/ou à un index
thérapeutiqueétroit.
 Une expérience clinique limitée avec le produit deréférence.

En fonction de ces facteurs, le programme des études requises pour établir l'innocuité et
l'efficacité du produit biosimilaire peut varier considérablement et devrait être défini au cas
par cas. Par exemple, dans le cas d'une substance active hautement complexe qui est difficile à
caractériser par des techniques analytiques et qui possède un index thérapeutique étroit, le
programme de développement non- clinique peut englober une partie importante des études
décrites dans les lignes directrices appropriées, D'autre part,les produits pour lesquels la
substance active et le profil d'impureté sont bien caractérisés par des moyens analytiques, qui
possèdent une bonne marge thérapeutique et pour lesquels une vaste expérience clinique est
disponible, le programme de développement non-clinique sera probablement plus limité et
moins conséquent . Cependant, une étude de toxicité à doses répétées devrait normalement
constituer une exigence minimale pour les études non-cliniques d’un biosimilaire. Ces études
constituent une partie de l'exercice de comparabilité globale. Par conséquent, elles devraient
être de nature comparative et conçues pour détecter les différences de réponse entre le produit
biosimilaire et le produit de référence. Tout écart par rapport à cette approche devrait être
dûment justifié. (72)

2.1.1. Les études in vitro:

Afin d'évaluer toute différence potentielle d'activité biologique entre le biosimilaire et le


médicament de référence, des données provenant d'un certain nombre d'études in
vitrocomparatives, dont certaines peuvent déjà être disponibles à partir d'essais liés à la
qualité, doivent normalement être fournies.

Ces études doivent inclure des tests pertinents sur :

 Liaisonà une ou plusieurs cibles (par exemple, récepteurs, antigènes, enzymes)


connues pour être impliquées dans les effets pharmaco- toxicologiques et/ou la
pharmacocinétique du produit de référence.
 La Transduction du signal et l’activité fonctionnelle/viabilitédes cellules connues pour
être irrévocable à l’égard des effets pharmaco-toxicologiques du produit de référence.
11
3
Les études doivent être sensibles, spécifiques et suffisamment discriminantes pour fournir la
preuve que les différences observées dans les attributs de qualité ne sont pas cliniquement
significative. Au niveau de la (des) cible(s) pharmacologique(s), Les études doivent comparer
la relation concentration-activité/liaison du biosimilaire et du médicament de référence,dans
un intervalle où les différences potentielles sont détectées de la manière la plus sensible

2.1.2. Les Etudes in vivo :

Il est reconnu que les protéines issues de la biotechnologie peuvent avoir des effets in vivoqui
ne peuvent être entièrement révélés par des études in vitro. Par conséquent, une évaluation
non clinique par des études in vivo sur l’animal peut être nécessaire pour fournir des
informations complémentaires, et pour évaluer la toxicité. Une étude de toxicité à dose unique
et à dose répétée est donc obligatoire pour établir le profil toxico cinétique(titre en anticorps,
réactivité croisée et capacité neutralisante), à condition qu'un modèle in vivopertinent en
termes d'espèce ou de conception soit disponible.

Les autres études toxicologiques de routine ne sont pas nécessaires (mutagénicité,


carcinogénicité , toxicologie de la reproduction).

Les facteurs à prendre en compte lors de l'évaluation de la nécessité d'effectuer des études non
cliniques in vivocomprennent, sans s'y limiter, les éléments suivants :

• Présence d'attributs de qualités potentiellement significativesqui n'ont pas été détectés dans
le produit de référence (par exemple, de nouvelles structures de modification post-
traductionnelle).

• Présence de différences quantitatives potentiellement pertinentes dans les attributs de qualité


entre le biosimilaire et le produit de référence.

• Différences palpables dans la formulation, par exemple l'utilisation d'excipients peu utilisés
pour les protéines issues des biotechnologies (73)

Si l'exercice de comparabilité des biosimilaires pour les caractéristiques physicochimiques et


biologiques et les études non cliniques in vitro sont jugés satisfaisants et qu'aucun problème
qui bloquerait l'utilisation directe chez l'hommen'est identifié, une étude in vivosur l'animal
n'est généralement pas considérée comme nécessaire.
11
3
2.2. Etude clinique :
La FDA et l'EMA recommandent que l'évaluation clinique soit réalisée selon une approche
par étapes :

 Des études de pharmacocinétique (PK)


 Des études pharmacodynamiques (PD).
 Des essais pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de confirmation
 Des essais cliniques d'efficacité
 Des essais cliniques de sécurité

Les données des études cliniques devraient être générées avec des produits biosimilaires issus
du processus de fabrication industriel.

2.2.1. Études pharmacocinétiques :

les études pharmacocinétiques comparatives conçues pour démontrer un profil


pharmacocinétique similaire du biosimilaire et du médicament de référence en ce qui
concerne les paramètres pharmacocinétiques clés ( AUX , Cmax ,Tmax , Vd et demi vie ) .
Ces paramètres sélectionnés doivent être prédéfinis et leurs limites scientifiquement justifiées
avant la réalisation de l’étude, cependant ces paramètres peuvent varier au cours des essais,
elles sont une partie essentielle du programme de développement des biosimilaires.Ceci est
habituellement réalisé en effectuant des études pharmacocinétiques croisées à dose unique sur
une population homogène, et en utilisant une dose où la sensibilité de détecter des différences
est la plus élevée. (73)

En général, seules des études de pharmacocinétique à dose unique suffisent. Toutefois, en cas
de pharmacocinétique dose temps dépendante, il est souhaitable d'effectuer une étude
comparative supplémentaire à doses multiples pour assurer des profils pharmacocinétiques
semblables aussi à l'état d’équilibre avant de commencer les études clinique pivots.

Le choix des études à dose unique et des études à l'état d'équilibre, la détermination des
paramètres pharmacocinétiques et la population d'étude (volontaires sains ou patients) doivent
être justifiés par le fabricant.

Il est possible de ne pas réaliser une étude PK pivot dans la population cible si :
11
3
 Des données d'études in-vitro précédentes ont démontré que le produit et le cible sont
comparables.
 Ont démontré une interaction comparable entre le produit et la ou les cible(s),
 Des données pharmacocinétiques continues sont recueillies au cours des études
ultérieures (des études de sécurité, d'efficacité ou de pharmacodynamie)

La comparaison pharmacocinétique entre le produit biosimilaire et le produit de référence


devrait non seulement inclure des données sur l’absorption/la biodisponibilité, mais également
des données sur l’élimination ; c’est-à-dire la clairance et/ou la demi-vie, car des différences
dans l'élimination du produit biosimilaire et du produit de référence peuvent exister.

D’autres études de pharmacocinétique, comme les études d'interaction (avec des médicaments
susceptibles d'être utilisés simultanément) ou des études sur des populations particulières (les
enfants, les personnes âgées et les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique) ne
sont habituellement pas requises pour un médicament biosimilaire (74)

Les études pharmacocinétiques doivent être utilisées pour recueillir des données sur
l'immunogénicité par le biais de mesures des anticorps anti-médicaments

2.2.2. Études pharmacodynamiques :

Le choix des marqueurs pharmacodynamiques utilisés dépend de leur capacité à démontrer le


résultat clinique escompté.

Dans certains cas, les résultats des mesures pharmacocinétiques et pharmacodynamiques


comparatives peuvent être suffisants pour démontrer la comparabilité clinique entre les
produits comparés (biosimilaire et référence) lorsque certaines conditions sont remplies telle
que :

1) Le marqueur PD est un marqueur de substitution largement reconnu qui peut être


corrélé aux résultats chez les patients.
2) Les marqueurs pharmacodynamiques sont adéquats pour démontrer l'action
pharmacologique de la substance active et une relation claire entre la dose-réponse ou
la concentration-réponse. Dans ce cas, il est possible de renoncer à une étude
d'efficacité clinique à condition que les résultats d'une étude dose-l’exposition -
réponse unique ou multiple à deux niveaux de dose au minimum fournissent des
données suffisantes.
11
3
3) Les étapes précédentes de l'essai fournissent des données solides et robustes de telle
sorte que la biosimilarité peut être bien démontrée. Dans ce cas, un essai clinique de
confirmation peut être évité. (75)

Dans de nombreux cas, les paramètres pharmacodynamiques sont étudiés dans le cadre des
études PK/PD combinées. De telles études peuvent fournir des informations utiles sur la
relation entre la dose/exposition et l'effet, en particulier si elles sont effectuées à des doses
différentes. Dans les études pharmacodynamiques comparatives, des effets
pharmacodynamiques doivent être étudiés dans une population appropriée (la courbe dose-
réponse) pour mieux détecter les différences potentielles entre le biosimilaire et le produit de
référence.

2.2.3. études pharmacocinétiques/pharmacodynamique de


confirmation :

Les études cliniques comparatives de pharmacologie humaine (PK/PD), y compris


l'évaluation de l'immunogénicité, représentent une partie essentielle de la démonstration de la
biosimilarité, et typiquement, la FDA s'attend à ce que les résultats de ces études démontrent
correctement la biosimilarité.

Les paramètres PK et PD sélectionnés, y compris leurs critères de sélection, doivent être


prédéfinis. Il en est de même, la population sélectionnée qui doit être scientifiquement
justifiée. Ceci s'applique également à la dose d'étude sélectionnée et à la voie d'administration
choisie. Si les études PK/PD sont bien conçues, elles sont souvent plus sensibles pour détecter
des différences potentielles en termes d'efficacité que les essais utilisant des critères
d’évaluationcliniques.

En outre, la sélection des paramètres pharmacodynamiques doit être orientée sur les points
suivants :

 la pertinence par rapport aux résultats cliniques


 la capacité à garantir une précision appropriée
 la sensibilité nécessaire pour détecter des différences cliniquement significatives

La FDA recommande une étude croisée pour les études pharmacodynamique des produits
ayant une demi-vie courte (inférieur à cinq jours). Un plan d'étude parallèle est recommandé
pour les produits ayant une longue demi-vie (supérieure à cinq jours)
11
3
Le document d'orientation sur la pharmacologie clinique de la FDA répond aux questions
qu'un promoteur peut se poser concernant la conception et l'utilisation des études de
pharmacologie clinique. (76)

2.2.4. Les études d’efficacité :

La similarité d’efficacitéentre le biosimilaire et le produit de référence choisi devra


généralement être démontrée dans des essais cliniques randomisés et contrôlés.Des essais
d’équivalence ou/et de non-infériorité sont recommandés, les essais de supériorité ne sont pas
adaptés pour des biosimilaires , le but étant de démontrer la comparabilité et non la
supériorité.

Les essais d’équivalencepermettent de démontrerque l’efficacité du biosimilaire n’est pas plus


importante ou moins importante,et les essais de non-infériorité permettent de démontrer que le
biosimilaire n’est pas moins efficace que le biomédicament.

Les études cliniques doivent être de préférence en double aveugle ou au minimum en simple
insu. Si dans le cas où elles ne sont pas réalisées en aveugle, une justification minutieuse sera
nécessaire pour prouver que les résultats de l'essai sont exempts de biais significatifs. Les
différences potentielles entre le biosimilaire et le produit de référence devraient être étudiées
dans un modèle clinique sensible et de préférence bien établi.Une efficacité similaire implique
que des effets similaires peuvent être obtenus en utilisant la même posologie,ainsi dans les
études cliniques comparatives, la même dose doit être utilisée à la fois pour le biosimilaire et
le produit de référence.

Avant de lancer une étude clinique de confirmation, qui est la dernière étape de l’exercice de
comparabilité, toutes les données comparatives doivent être examinées et analysées afin de
vérifier la similarité du biosimilaire au produit de référence.Ces études de confirmation
peuvent s'avérer inutile dans les cas où les données issues de la caractérisation structurale et
fonctionnelle ainsi que les données du profil pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique
sont en mesure de démontrer clairement une efficacité et une sécurité similaires, à condition
que les profils des impuretés et des excipients soient acceptables.

Quelle que soit la conception de l'étude d’efficacité, les résultats réels obtenus à partir de
l'essai clinique déterminera si le produit biosimilaire et le produit de référence peuvent être
considérés comme cliniquement similaires. En cas de différences cliniquement significatives,
le nouveau produit ne doit pas être considéré comme similaire au produit de référence et
devrait être développé comme une nouvelle spécialité à part.
11
3
2.2.5. Sécurité :

Les données de sécurité pré-autorisation devraient être obtenues à partir d’un nombre
suffisant de patients pour bien caractériser le profil de sécurité du produit biosimilaire. En
fonction de leur taille et de leur durée, les essais d'efficacité peuvent être suffisants ou non
pour fournir une base de données de sécurité appropriée. La comparaison avec le produit de
référence doit nous renseigner sur le type, la fréquence et la gravité des effets indésirables.
Dans le cas où une efficacité similaire a été démontrée dans les études pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques (PK/PD), les données de sécurité ne peuvent pas être déduites de ces
études. Les données de sécurité de la population cible sont encore nécessaires.

Les données de sécurité doivent être de préférence comparatives. La comparaison avec un


groupe témoin externe est généralement entravée par des différences dans la population et par
des traitements concomitants.

Les données de sécurité obtenues à partir des essais cliniques peuvent détecter principalement
des effets indésirables fréquents et à court terme. Ces données sont généralement suffisantes
pour l’enregistrement, mais une surveillance plus étroite de la tolérance clinique du produit
biosimilaire est généralement nécessaire dans la phase post-commercialisation. (77)

2.2.6. L’extrapolation des données d’efficacité et de sécurité à


d’autres indications cliniques :

Le médicament de référence peut avoir plus d'une indication thérapeutique. Lorsque la


comparabilité du biosimilaire a été démontrée dans une indication, l'extrapolation des données
cliniques à d'autres indications du produit de référence peut être acceptée, mais doit être
scientifiquement justifiée.Cependant, des données supplémentaires peuvent être requises
lorsque la pertinence des données de sécurité et d'efficacité confirmées pour les indications
n'est pas suffisante ou lorsque :

1.la substance active du produit de référence interagit avec plusieurs récepteurs qui peuvent
avoir un impact différent dans les indications thérapeutiques testées et non testées.

2. la substance active possède plus d'un site actif et les sites peuvent avoir un impact différent
dans différentes indications thérapeutiques.
11
3
3. l'indication thérapeutique étudiée n'est pas pertinente pour les autres indications en termes
d'efficacité ou de sécurité, c’est-à-dire qu'il n'est pas sensible aux différences dans tous les
aspects pertinents de l'efficacité et de la sécurité (78)

Si les conditions préalables pour l'extrapolation des données d'efficacité et de sécurité du


biosimilaire à d’autres indications du produit de référence ne sont pas remplies, le fabricant
devra soumettre des données cliniques propres pour étayer l'indication souhaitée.

Si l'extrapolation des résultats d'études cliniques pour une indication à une ou plusieurs
indications différentes est prévue, une discussion scientifique détaillée sur les risques et
avantages d'une telle proposition devrait être fournie.

3. L’étude de l’immunogénicité :
Vu leurs structures, leur nature et leur poids moléculaire les médicaments biologiques ont la
possibilité d’induire des réactions immunitaires et notamment la production d’anticorps
spécifiques appelés Anti-DrugsAntibody(ADA).
Les cellules présentatrices d’antigènes captent le biomédicament ou les excipients associés
et les dégradent en peptides qui vont s’associer aux molécules de classe II du système
d’histocompatibilité humain HLA (Human LeukocyteAntigen) qui assure la fonction de
présentation de l’antigène.
Les lymphocytes T reconnaissent les peptides présentés par le HLA et activent les
lymphocytes B qui produisent alors les anticorps spécifiques du peptide présenté.(79)

3.1. Évaluation non clinique de l'immunogénicité et de ses


conséquences :

Les protéines thérapeutiques présentent des différences entre les espèces dans la plupart des
cas. Ainsi, les protéines humaines seront reconnues comme des protéines étrangères par les
animaux. Pour cette raison, la prédictivité des études animales pour l'évaluation de
l'immunogénicité chez l'homme est considérée comme faible. Les études non cliniques in
vitro ou in vivo visant à prédire l'immunogénicité chez l'homme ne sont normalement pas
nécessaires.Cependant, lorsque, dans de rares occasions, il est nécessaire de réaliser une étude
toxicologique ou une étude pharmacocinétique, il peut être nécessaire de mesurer les ADA
pour faciliter l'interprétation des résultats de l'étude.
11
3
3.2. Conséquences cliniques potentielles de
l'immunogénicité :

L'étude de l'immunogénicité des protéines thérapeutiques a pour but de comprendre les


conséquences cliniques, c'est-à-dire les conséquences sur la pharmacocinétique, la
pharmacodynamique, l'efficacité et la sécurité. Les facteurs qui déterminent si les anticorps
dirigés contre une protéine thérapeutique auront des conséquences cliniques comprennent, par
exemple, l'épitope reconnu par l'anticorps, l'affinité et la classe de l'anticorps. En outre, la
capacité des complexes immuns à activer le complément peut avoir un impact sur le résultat
clinique.

3.2.1. Conséquences sur l'efficacité :

Les ADA peuvent affecter l'efficacité d'une protéine thérapeutique soit en interférant avec
l'interaction pharmacodynamique entre la protéine thérapeutique et sa cible, soit en modifiant
son profil pharmacocinétique.

La perte d’efficacité est liée à la production d’ADAs de deux types :

o Neutralisants : ils neutralisent le biomédicament, cette réaction conduit


généralement à une perte de l’efficacité du biomédicament qui est neutralisé
sur la durée (mémoire immunitaire).
Les conséquences peuvent être graves si le biomédicament a un rôle dans la
survie du patient mais également si le biomédicament est une protéine
homologue à une protéine existante (une réaction immunitaire croisée peut
se déclencher entrainant une réaction immunitaireautologue).
o Liants :ces anticorps vont se lier au biomédicament modifiant la
pharmacocinétique du produit (nécessité d’adapter les doses).
Ces anticorps induisent la phagocytose du biomédicament ou le
déclenchement de l’immunité à médiationcellulaire.

3.2.2. Conséquences sur la sécurité :


11
3
Généralement la plupart des effets indésirables des protéines thérapeutiques sont liés à leurs
effets pharmacologiques, mais les réactions immunitaires peuvent aussi entraîner des effets
indésirables. Ils sont classés comme suit :

o Choc anaphylactique(hypersensibilité de type I) : le biomédicament


induit une réponse immunitaire généralisée pouvant conduire à des réactions graves
dont l’issue est fatale (décès).
Le mécanisme de l’anaphylaxie est basé sur la sensibilisation et de l’implication des
IgE mais le mécanisme dans le cadre des biomédicaments n’est pas encoreétabli.
o Réaction non aiguë: l’hypersensibilité de type III ou «
hypersensibilité médiée par le dépôt de complexes immuns » est contrairement à la
précédente réaction, une hypersensibilité semi-différée (quelques heures) induite par
la formation de complexes immuns, produits de l’agrégation d’anticorps et
d’antigènes solubles. Ces complexes immuns peuvent se déposer dans les vaisseaux
sanguinset particulièrement dans les sites de filtration tels que le glomérule rénal et
entrainer localement une inflammation et des lésions tissulaires.
o Réaction croisée :
Le système immunitaire humain est tolérant vis-à-vis de ses propres composants ;
lors de l’administration de biomédicaments cette tolérance peut être perturbée. Les
ADAs formés au contact du biomédicament peuvent avoir pour épitopes des
séquences identiques à celles de protéines endogènes.
Les ADAs auront donc pour cible le biomédicament mais également des protéines
endogènes. La présence d’impuretés ou d’agrégats peut augmenter ce phénomène de
rupture de tolérance. C’est un processus long, il apparait après
plusieursadministrations.
oSyndrome de relargage de cytokines : c’est un syndrome complexe
induit par le relargage massif de nombreuses cytokinesdû à l’activation de cellules
immunitaires ou à l’induction de leur apoptose. Ce syndrome est généralement
observé lors de la première administration d’anticorps monoclonaux. Il induit des
symptômes allant de la fièvre, des maux de tête jusqu’à des tachycardies,
hypotensions, dyspnées sévères. (80)
11
3
3.3. Facteurs influençant le développement d'une réponse
immunitaire contre une protéine thérapeutique :
La plupart des protéines biologiques et biotechnologiques induisent une réponse immunitaire.
Elle produit des anticorps mais elle active aussi les LT et la réponse immunitaire innée qui
pourraient contribuer à des effets indésirables potentiels.

De nombreux facteurs liés aux patients, aux maladies et aux produits peuvent influencer sur
l’immunogénicité des protéines thérapeutiques.

3.3.1. Facteurs liés au patient et à la maladie :

3.3.1.1. Facteurs génétiques modulant la réponse immunitaire :

Les facteurs génétiques peuvent influencer les réponses immunitaires à une protéine
thérapeutique et entraîner une variabilité entre les patients.

 La variation génétique au niveau des molécules du CMH et des récepteurs des cellules
T modifiera la reconnaissance immunitaire.
 La variation génétique au niveau des facteurs modulateurs, tels que les cytokines et les
récepteurs des cytokines, peut influencer l'évolution et l'intensité de la réponse.

3.3.1.2. Facteurs génétiques liés à une anomalie génétique

Lorsque la protéine thérapeutique est utilisée pour remplacer une protéine endogène (patient
déficient, partiellement déficient ou porteur d'une forme modifiée d’une protéine naturelle)
l'antigène physiologique peut représenter un néo-antigène et le système immunitaire
interprétera la protéine thérapeutique comme étrangère ou non-soi.

3.3.1.3. Facteurs liés à l'âge

Les données sur l'immunogénicité d'un groupe d'âge ne peuvent pas être projetées sur les
autres, car la réponse immunitaire aux protéines thérapeutiques peut être affectée par l'âge du
patient.
11
3
Par exemple dans la population pédiatrique, on observe différents niveaux de maturation du
système immunitaire en fonction de l'âge, et on peut s'attendre à des réponses immunitaires
divergentes pour un même produit biologique.

3.3.1.4. Facteurs liés à la maladie :

La maladie sous-jacente d'un patient peut être un facteur important dans le développement
d'une réponse immunitaire indésirable.

Les patients dont le système immunitaire est activé : peuvent être plus enclins à développer
des réponses immunitaires aux protéines thérapeutiques.

Par exemple ceux qui souffrent d'infections chroniques, d'allergies et de maladies auto-
immunes ou auto-inflammatoires.

Les patients dont le système immunitaire est atténué pourraient être moins susceptible à
développer une réponse immunitaire

Par exempleen cas de malnutrition, de maladie maligne avancée, d'infection par le VIH
avancée ou de défaillance d'un organe.

3.3.1.5. L’influence des traitements concomitants :

Les traitements concomitants peuvent soit diminuer soit augmenter le risque de réaction
immunitaire à une protéine thérapeutique, par exemple : la réaction immunitaire contre une
protéine thérapeutique est réduite lorsque des agents immunosuppresseurs sont utilisés de
façon concomitante

Si les essais cliniques d'un produit contenant une nouvelle substance active sont réalisés en
association avec des immunosuppresseurs, une demande d'utilisation de la protéine
médicamenteuse en monothérapie doit être accompagnée de données cliniques adéquates sur
le profil d'immunogénicité en l'absence d'agents immunosuppresseurs.

3.3.1.6. L’influence de la stratégie thérapeutique :

La réponse immunitaire à une protéine thérapeutique peut être influencée par le dosage, le
schéma posologique et la voie d'administration.

 Les produits administrés par voie intraveineuse sont moins immunogènes que les
médicaments administrés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
11
3
 L'administration par inhalation, par voie intradermique, ainsi que par voie oculaire
peut également renforcer les réponses immunitaires envers la protéine thérapeutique.
 Un traitement à court terme est moins susceptible d’induire une réponse immunitaire
nocive qu'un traitement à long terme.
 Une réexposition après un long intervalle sans traitement peut être associée à une
réponse immunitaire renforcée.
3.3.1.7. Les anticorps préexistants (ACp) :

Les anticorps préexistants (ACp) sont des anticorps endogènes qui sont spécifiques ou
présentant une réaction croisée pour des épitopes sur des protéines ou des glycanes
chevauchant les épitopes de protéines thérapeutiques. Les ACp peuvent résulter d'une
exposition antérieure à des protéines similaires ou apparentées,mais on les trouve également
chez les patients naïfs de traitement et l'origine exacte de ces ACp demeureinconnue.

3.3.2. Facteurs liés au produit :

Les facteurs importants qui influencent l'immunogénicité des protéines thérapeutiques


comprennent :

 L’origine : animale ou humaine.


 La nature de la substance active (protéines endogènes, modifications post-
traductionnelles).
 Les modifications significatives de la protéine thérapeutique (pégylationou protéines
de fusion).
 Les impuretés liées au produit : (produits de dégradation, impuretés, agrégats...)
 Interactions (entre le médicament et/ou la formulation avec l'emballage primaire du
produit par exemple, conteneurs, fermetures…)

3.3.2.1. Structure des protéines et modifications post-


traductionnelles :

-plus la protéine est abondante plus la tolérance augmente et la réaction immunitaire diminue,
par exemple, les facteurs de croissance sont des protéines peu abondantes donc la fabrication
des auto-anticorps dirigés contre les facteurs de croissance est remarquable

-Les analogues protéiques thérapeutiques des protéines endogènes humaines peuvent


déclencher une réponse immunitaire en raison de :
11
3
1- variations dans la séquence d'acides aminés.

2- changements dans la structure de la protéine par rapport à la protéine endogène à la suite de


modifications post-traductionnelles, ou d'autres changements au cours de toutes les étapes
dans le processus de fabrication, de stockage et d'administration de la substance
médicamenteuse.

La glycosylation peut influencer les propriétés physico-chimiques et biologiques d'une


protéine. Sa présence ou son absence, ainsi que la structure des fractions glucidiques peuvent
avoir un impact direct ou indirect sur l'immunogénicité des protéines thérapeutiques, par
exemple : la présence des glycanes d'origine non humainepeut affecter la conformation de la
protéine de telle sorte qu’elle devienne immunogène.

Les protéines modifiées chimiquement sont de nouvelles substances thérapeutiques capables


de déclencher des réponses immunitaires, par exemple, des anticorps générés spécifiquement
contre la partie polyéthylène-glycol (PEG)des protéines pégylées ont été identifiés, y compris
des anticorps anti-PEG préexistants, Cependant, la pégylation et la glycosylation peuvent
également diminuer l'immunogénicité en protégeant les épitopes immunogènes, tout en
maintenant la conformation native de la protéine.

Les protéines thérapeutiques non analogues peuvent contenir des néo-épitopes en raison de
l'introduction de séquences peptidiques étrangères, par exemple, les protéines de fusion.

Ainsi, l'identification de la partie antigénique d'une protéine de fusion est utile pour
déterminer le risque immunogène.

3.3.2.2. Formulation et conditionnement

La composition d'une formulation doit être choisie de façon à maintenir au mieux la


conformation native des protéines thérapeutiques.

Une formulation réussie et robuste dépend de la compréhension de la nature physique et


chimique de la substance active et des excipients, elle prend en considération également leurs
interactions entre eux et avec le matériau d'emballage primaire, tout ces paramètres peuvent
influencer l'immunogénicité des protéines thérapeutiques.

Les conditions d'utilisation clinique, (la dilution des solutions de perfusion et des dispositifs
de perfusion de différents matériaux) peuvent avoir un impact sur la qualité du produit et
générer des effets indésirables favorisant l'immunogénicité.

3.3.2.3. Agrégation et formation d'adduits :


11
3
La dénaturation et l'agrégation de la protéine thérapeutique peuvent potentiellement
déclencher une réponse immunitaire par la formation de nouveaux épitopes et donc la
stimulation du système immunitaire.

-L'élimination des agrégats a été associée à une immunogénicité réduite dans les études
précliniques in vivo.

-Les agrégats de poids moléculaire (PM) élevé sont plus susceptibles de susciter des réponses
immunitaires que les agrégats de PM faible.

3.3.2.4. Impuretés :

Il existe un certain nombre d'impuretés potentielles résultant de la dégradation des protéines


thérapeutiques ou de leurs interactions avec le conditionnement primaire qui peuvent
potentiellement servir d'adjuvants qui facilitent la réponse immunitaire aux antigènes et
induire des réponses immunitaires contre elles-mêmes, ainsi que contre la substance active
(par exemple, les protéines de cellules hôtes avec la substance active, les lipides ou l'ADN
dérivés de cellules hôtes, les protéines microbiennes, les contaminants du processus de
fabrication).

Le risque d'immunogénicité des protéines de cellules hôtes dépend de la source (lignée


cellulaire) de la protéine thérapeutique. (81)

3.4. Mise au point de tests pour détecter et mesurer les


réponses immunitaires ‘l’immunogénicité’ chez
l'homme:
La mise au point d'une stratégie d'analyse intégrée adaptée au plan de traitement prévu est
essentielle pour élucider la pertinence clinique des données d'immunogénicité.

Les tests et les stratégies de test pour l'évaluation des réponses immunitaires doivent être
sélectionnés et/ou développés avant le développement clinique. Bien que la plupart des efforts
se concentrent habituellement sur la détection et la caractérisation des anticorps, car elles sont
souvent liées à la sécurité et à l'efficacité cliniques, les réponses à médiation cellulaire sont
également importantes et leur évaluation doit être envisagée par les demandeurs, le cas
échéant.Le demandeur doit fournir toutes les informations nécessaires et les données
complètes de validation des essais pour une évaluation dans le cadre de la demande
d'autorisation de mise sur le marché (AMM).
11
3
3.4.1. La stratégie d’essai sur les ADA :

Une stratégie appropriée comprenant l'utilisation de méthodes sensibles et valides pour


l'évaluation de l'immunogénicité est attendue.
En général, une approche à plusieurs niveaux doit être employée, elle comprend :

 Un test de dépistage pour identifier les échantillons (patients) positifs aux anticorps.
 Une procédure pour confirmer la présence d'anticorps et déterminer leur spécificité.
 Tests fonctionnels pour évaluer la capacité de neutralisation des anticorps (NAb).

Tout écart par rapport à ce concept doit être dûment justifié et discuté avec les autorités
réglementaires avant la soumission de la demande d'AMM. Tous les essais clés (dépistage,
confirmation, NAb) doivent être validés pour l'utilisation prévue.
Les technologies de mesure des anticorps évoluent rapidement, ce qui doit être pris en compte
lors de la sélection des tests. En outre, des tests pour mesurer la qualité du produit et pour
évaluer la pertinence clinique des produits, par exemple, des tests pour les biomarqueurs
pertinents ou des mesures pharmacocinétiques, sont nécessaires pour évaluer l'impact clinique
des anticorps induits si ceux-ci sont détectés.

Si des anticorps sont présents chez les patients, l'évaluation de la cinétique du développement
des anticorps et de la durée ainsi que de l'ampleur de la réponse anticorps doit être abordée,
car elle peut être corrélée aux conséquences cliniques. Dans ce cas, les échantillons de sérum
ou de plasma doivent être caractérisés en termes de taux d'anticorps, de capacité de
neutralisation et d'autres paramètres déterminés au cas par cas en fonction du produit
biologique, du type de patients traités, du but de l'étude, des symptômes cliniques et ainsi
d'autres facteurs. Une caractérisation plus poussée, si nécessaire, doit inclure, par exemple, la
classe et la sous-classe (isotype) d'anticorps, l'affinité et la spécificité, les tests utilisés à cette
fin doivent être qualifiés pour l'usage auquel ils sont destinés.

3.4.1.1. Les tests de dépistage :

Les tests de dépistage constituent la première étape de l'évaluation de l'immunogénicité. Ils


doivent être sensibles et capables de détecter tous les anticorps cliniquement pertinents
(ycompris les sous-classes IgM et IgG) induits contre le produit chez tous les patients positifs
11
3
aux anticorps. Un faible taux de faux positifs est souhaitable (de préférence 5 %), mais les
résultats faux négatifs sont inacceptables.

Le dépistage est effectué à l'aide d'immuno-essais qui reposent sur une variété de formats et
de systèmes de détection, ces tests sont configurés pour avoir un débit suffisant et une
automatisation appropriée, chaque test a ses propres attributs et ses limites inhérentes qui
doivent être pris en compte.

Les tests doivent être développés, optimisés, sélectionnés et validés en fonction de leur
utilisation prévue, pour éviter tout type de confusion susceptible d'avoir un impact sur le test
lors de la sélection du test de dépistage à l’image des tests ELISA à liaison directe, avec
l'antigène directement immobilisé sur la surface des puits de la plaque, ces types de tests sont
souvent l'approche de test la plus simple, mais peuvent être associés à une incidence très
élevée de fausse positivité. Ils peuvent également être associés à une incidence élevée de faux
négatifs pour les échantillons contenant des anticorps de faible affinité.

Il est souvent nécessaire d'envisager d'autres tests appropriés, par exempleles tests de pontage,
les tests basés sur l'électrochimioluminescence ou les méthodes de résonance plasmonique de
surface, tout en reconnaissant leurs limites. Le masquage d'épitope peut donner des résultats
faussement négatifs dans certains tests de dépistage et une stratégie pour éviter cela peut être
nécessaire, par exemple en marquant les réactifs de façon à éviter le masquage d'épitope(s)
particulier(s).

3.4.1.2. Développement d'un test de confirmation :

La FDA recommande que le promoteur développe des essais pour confirmer la liaison des
anticorps qui sont spécifiques au produit protéique thérapeutique. La mise en œuvre d'un test
de confirmation approprié est importante pour confirmer les résultats positifs et d'éliminer
tout faux résultat positif après le dépistage initial, et donc les anticorps présents dans les
échantillons positifs confirmés doivent être examinés pour vérifier leur titre et leur spécificité
pour la protéine thérapeutique.

Il a été démontré que les anticorps peuvent également être induits contre d'autres substances
‘réponse immunitaire contre les impuretés’, comme les composants liés au produit et au
processus (par exemple, les protéines de la cellule hôte). Dans de tels cas, bien que les
niveaux d'impuretés doivent être maintenus au minimum, des tests d'anticorps contre ces
impuretés doivent être développés et validés pour tester les échantillons de patients. (82)
11
3
Selon L’EMA, une approche courante pour confirmer les anticorps consiste à ajouter un excès
d'antigène à l'échantillon, suivi d'une comparaison des échantillons enrichis et non enrichis
dans le test de dépistage. Cela devrait entraîner une inhibition de la liaison initiale des
anticorps à l'antigène et une réduction du signal positif pour les vrais positifs dans
l'échantillon enrichi.

3.4.1.3. Développement d'un test de neutralisation :

Les essais biologiques de neutralisation utilisent généralement une seule concentration de


produit protéique thérapeutique avec une seule dilution d'anticorps. Par conséquent, le
promoteur doit choisir une concentration de produit protéique thérapeutique dont la lecture de
l'activité est sensible à l'inhibition.
La partie inférieure de la courbe dose-réponse peut ne pas permettre une gamme dynamique
suffisante dans la réponse pour atteindre les seuils de neutralisation. Si le test est effectué à
des concentrations proches des plateaux de la courbe dose-réponse, marqués "Non" dans la
figure ci-dessous, il peut ne pas être possible de discerner les échantillons NAb-positifs avec
de faibles quantités de NAb. La FDA recommande que le test de neutralisation soit effectué à
des concentrations de produit protéique thérapeutique qui se situent dans la plage linéaire de
la courbe, marquée "Oui". L'axe des abscisses (Concentration) indique une concentration du
produit protéique thérapeutique, et l'axe des ordonnées (Activité) indique l'activité résultante ;
par exemple, la concentration de la sécrétion de cytokine d'une lignée cellulaire lors de la
stimulation avec le produit protéique thérapeutique.
La courbe montre une réponse abrupte à un produit protéique thérapeutique qui atteint un
plateau à environ 300. Les flèches "Non" indiquent une concentration d'un produit protéique
thérapeutique qui peut être inappropriée pour être utilisée dans un essai de neutralisation à
dose unique car elle représenterait une gamme de concentrations où l'activité induite par le
produit protéique thérapeutique serait relativement insensible à l'inhibition par NAb. La flèche
"Oui" représente une gamme de concentrations sur la partie linéaire de la courbe où l'activité
induite par le produit protéique thérapeutique serait sensible à la neutralisation par l'anticorps.
11
3
Réponse

Dose

UI

Figure 11 : Courbe qui représente l’activité des protéines thérapeutiques en fonction de leurs
concentrations

3.4.1.4. Développement d'un test de titrage :

Chez les sujets qui présentent des ADA préexistante, les réponses ADA renforcées par le
traitement peuvent être identifiées par l'augmentation de leur titre après le traitement. Il faut
déterminer un point de coupure pour définir les réponses renforcées par le traitement. Par
exemple, une réponse ADA renforcée peut être définie comme un titre supérieur de deux pas
de dilution au titre de pré-traitement, lorsque des dilutions doubles sont utilisées pour
déterminer le titre. Si le titre est établi en prolongeant la courbe de dilution au point de
coupure du test, les réponses induites par le traitement peuvent être déterminées en utilisant
des estimations de la variabilité du test. (83)
11
3
Figure 12 : la stratégie des essais sur les ADAs selon FDA
11
3
3.4.2. La procédure de validation des tests :

La validation du test est un processus qui consiste à démontrer, par des investigations
spécifiques en laboratoire, que les caractéristiques de performance du test ADA utilisé sont
adaptées à l'utilisation prévue.

L'étendue de la validation dépend du stade de développement du produit et des risques des


conséquences de l'immunogénicité associés au produit protéique thérapeutique.

Pour la plupart des produits, une validation partielle est suffisante, elle comprend des
évaluations de la sensibilité, la spécificité, la précision, du point de coupure et de la tolérance
au médicament - avec moins d'importance accordée à la robustesse, à la reproductibilité et la
stabilité. Cette validation partielle peut être adéquate pour les premiers stades du
développement clinique tels que les études de phase 1 et de phase 2.

Les produits à haut risque quant à eux nécessitent une validation complète avant toute étude
clinique.Les échantillons provenant d'études pivots doivent être testés avec des tests
entièrement validés.

Au moment de la demande autorisation d’exploitation, le promoteur doit fournir des données


démontrant que les tests sont entièrement validés. La validation comprend des évaluations qui
prouvent et démontrent qu'un test utilisé pour mesurer l'ADA est adapté à l'objectif visé.

Les paramètres fondamentaux de la validation comprennent :

 Le point de coupure
 La sensibilité et la tolérance au médicament
 La spécificité et la sélectivité
 La précision
 La reproductibilité
 La robustesse de certaines caractéristiques du test
 La stabilité en cours d'utilisation des réactifs critiques.

3.4.3. Interprétation de la stratégie d'évaluation de


l'immunogénicité :

Les études d'immunogénicité doivent être conçues avec soin et de manière prospective afin de
garantir que toutes les procédures essentielles sont en place avant le début de l'évaluation
clinique. Cela inclut la sélection, l'évaluation et la caractérisation des tests, l'identification des
11
3
points d'échantillonnage appropriés, y compris les échantillons de base pour la détermination
des anticorps préexistants, les volumes d'échantillons adéquats et le traitement/stockage des
échantillons, ainsi que la sélection des méthodes statistiques pour l'analyse des données.

Ceci s'applique aux tests utilisés pour mesurer et caractériser les anticorps et aux méthodes
employées pour évaluer les réponses cliniques aux anticorps s'ils sont induits. Une grande
partie de ces éléments doit être établie au cas par cas, en tenant compte du produit, des
patients et des paramètres cliniques attendus.

4. Surveillance de la sécurité des biosimilaires en post-


commercialisation :

Une surveillance étroite du profile de sécurité en période de post-commercialisation est un


élément important pour garantir la sécurité et l'efficacité des produits biologiques, y compris
les biosimilaires.

Cette surveillance doit prendre en considération l’utilisation clinique, la population de patients


et les conditions d'utilisation spécifiques du médicament biosimilaire proposé. Elle doit
également comporter-des mécanismes adéquats pour différencier les événements indésirables
associés au produit biosimilaires de ceux associés au produit de référence, y compris
l'identification des événements indésirables associés au médicament biosimilaire qui n'ont pas
été précédemment associés au produit de référence.

Des risques de sécurité rares, mais potentiellement graves (par exemple, l'immunogénicité)
peuvent ne pas être détectés au cours des essais cliniques de la phase de préapprobation, car la
taille de la population exposée ne sera probablement pas suffisante pour évaluer les risques et
pas assez importante pour l’identification des événements rares.Ces risques doivent être
évalués par des études de post-commercialisation. En outre, comme pour tout autre produit
biologique, la FDA peut prendre toutes mesures appropriées pour garantir la sécurité et
l'efficacité d'un produit proposé, y compris, pour des raisons de sécurité, la mise en place d'un
système de surveillance. (83)
11
3
Résultats et discussion :
Malgré des spécificités, la réglementation qui s’applique aux biomédicaments est
identique à celle des médicaments chimiques, seuls des textes particuliers viennent
compléter celle-ci ou la détailler. Ainsi, du développement jusqu’à la mise sur le marché
puis la pharmacovigilance, les biomédicaments doivent respecter le contexte
réglementaire général ainsi que la réglementation spécifique à leurcatégorie. La
complexité du procédé de fabrication, la micro-hétérogénéité et la variabilité des produits
des biotechnologies induisent des risques de contamination (vecteur virale, lignée
cellulaire bactérienne, impuretés…) et des challenges pour la qualification, l’innocuité et
la sécurité d’utilisation des produits obtenus.
Afin de prévenir ces risques et de pouvoir assurer la qualité du produit obtenu, des lignes
directrices de l’ICH, EMA, FDA ou encore de l’OMS ont été émises afin de décrire les
principaux tests et validations à mettre en œuvre lors du développement et de la
fabrication du biomédicament ou d’un biosimilaire. Dans ce qui vas suivre nous allons
abordés les différents points discutés ci-dessus selon chaque organisation.

L’approche Européenne :
L’Europe a été pionnière dans le développement de réglementations et recommandations
solide sur les biosimilaires. L'Agence européenne des médicaments (EMA) a développé le
système de réglementation pour l'autorisation des biosimilaires par le biais d'un processus
relativement transparent :

 Elle a publié des documents conceptuels et des projets de directives et organisé des
ateliers scientifiques publics.
 Elle a aussi publié des lignes directrices qui décrivent les principes généraux et
fournissent un cadre global pour l'autorisation des biosimilaires.
Les documents d'orientation de l'EMA traitent des approches générales de la sécurité non
clinique et clinique ainsi que l’immunogénicité.(82)

Comme la FDA, l'EMA considère que l'ensemble complet des données comparatives sont
nécessaires dans la démonstration de la biosimilarité.
L'objectif du programme de comparabilité est d'établir une similitude avec le produit de
référence concernant les attributs de qualité, l'activité biologique, l'innocuité et l'efficacité sur
la base de données d'essais approfondies et comparatives. Lors de l'élaboration des données
11
3
comparatives non cliniques nécessaires, l'EMA recommande également l'utilisation d'une
approche de test par étapes. (58)
Le processus commence par des tests structurels et fonctionnels approfondis et robustes et
comprend la caractérisation des propriétés physico-chimiques et biologiques du produit à
l'aide des dernières méthodes d’analyse de pointe et des tests in vitro et in vivo.
La caractérisation physico-chimique et biologique comparative des produits comparés doit
être réalisée avec une quantité appropriée de lots destinés à l'usage clinique et à la
commercialisation. (59)(60)
Le résultat de la caractérisation physico-chimique doit fournir des données par exemple sur :
les structures d'ordre primaire et supérieur du produit testé ; la séquence d'acides aminés
cible ; les séquences d'acides aminés N- et C-terminales et les groupes SH ; ou toute
modification post-traductionnelle ; et ainsi que toute variation liée au système d'expression
utilisé, etc. (59)
Le résultat de l'évaluation biologique dans le cadre de l'utilisation d'essais biologiques devrait
fournir des données sur l'activité biologique. De plus, les profils de pureté et d'impureté des
produits comparés doivent être étudiés.
L'objectif des études in vitro est de collecter des données permettant d'analyser la relation
concentration - activité / liaison des deux produits au niveau de la ou des cibles
pharmacologiques.
Après évaluation des résultats de l'étude in vitro, et en fonction de l'étendue des preuves
fournies par ces données, la nécessité d'études in vivo dans un modèle animal doit être
déterminé. En règle générale, une approche flexible doit être appliquée pour les études de
sécurité. L'évaluation de l'immunogénicité est considérée comme faisant partie intégrante du
programme de comparabilité. Cependant, les études d'immunogénicité chez l'animal ne sont
pas adéquates pour détecter les réactions immunitaires potentielles aux produits protéiques
chez les humains. Néanmoins, ces données d'étude peuvent aider à interpréter les données
animales in vivo et des échantillons de sang doivent donc être prélevés et conservés.
Le document d'orientation de l'EMA disponible sur l'évaluation de l'immunogénicité est la
ligne directrice intitulée : ‘GUIDELINE ON IMMUNOGENICITY ASSESSMENT
OFTHERAPEUTIC PROTEINS’, un document spécifique aux études de l’immunogénicité qui
se base sur l’évaluation de cette dernière, la procédure à suivre ainsi que les facteurs
influençant l’apparition des réactions immunitaires dans le cadre de l'immunogénicité.

Ces documents d'orientation s'appliquent aussi bien aux produits biologiques qu’aux produits
biosimilaires.
11
3
Comme la FDA, l'EMA recommande que l'évaluation clinique soit effectuée selon une
approche par étapes :
 Commençant par les études pharmacocinétiques (PK) et si nécessaire des études
pharmacodynamiques (PD).
 Ensuite, des essais cliniques d'efficacité et d'innocuité doivent être effectués ou si
nécessaire des essais de confirmation PK/PD.
 Idéalement, les données d'études cliniques devraient être générées avec des produits
biosimilaires dérivés du processus de fabrication commercial
 Des tests comparatifs d'immunogénicité cliniques doivent être effectués avec des
produits biosimilaires. (58)(73)

Le document d'orientation de l'EMA fournit des informations plus détaillées sur la stratégie de
test d'évaluation de l'immunogénicité et le développement de tests pour détecter et mesurer
des réactions immunitaires cliniquement pertinentes telles que : tests de dépistage,tests de
confirmation, essais de neutralisation, et des tests d'immunogénicité comparative.
Tous les tests devraient être entièrement validés à des fins d'autorisation de mise sur le
marché.

L’approche américaine :
La FDA utilise l'approche « totalité des preuves » pour évaluer la démonstration de la
biosimilarité.
Cette approche est décrite en détail dans les documents d'orientation scientifique qui
fournissent également des informations sur les considérations de qualité pour les tests non
cliniques, en particulier pour les études analytiques comparatives en fournissant des
informations sur la caractérisation physico-chimique, les activités fonctionnelles, la liaison
aux récepteurs et les propriétés immunochimiques, les impuretés, les tests sur le produit
pharmaceutique fini et les tests de stabilité.
La FDA recommande une ‘approche étape par étape’ pour développer les données nécessaires
pour démontrer la biosimilarité dont l'objectif est d'établir des données comparables qui
démontrent qu'il n'y a pas de différences cliniquement significatives entre le produit
biosimilaire proposé et le produit de référence en ce qui concerne la sécurité, la pureté et
l’efficacité.
Ainsi, le promoteur doit évaluer l'étendue des incertitudes résiduelles concernant la
biosimilarité après chaque étape et doit traiter ces incertitudes à l'étape suivante.
11
3
L'approche de test par étapes facilite une approche ciblée des études non cliniques et
cliniques.
La FDA se réserve le droit de déterminer au cas par cas le type, la quantité et la nécessité des
tests non cliniques et cliniques, y compris les données d'immunogénicité nécessaires pour
démontrer suffisamment la biosimilarité.
En parlant des études sur l’immunogénicité l’agence américaine exige une étape
supplémentaire en plus des autres étapes proposées par l’EMA, elle comprend le test de
titrage qui consiste à prendre en considération la concentration des AC préexistants dans le
corps avant l’introduction du médicament biologique étudié.
Une caractérisation structurelle et fonctionnelle approfondie et robuste des produits à
comparer est la première étape de la démarche.
Pour cette caractérisation du produit, des études in-vivo et in-vitro adaptées selon les
dernières technologies doivent être utilisées pour détecter qualitativement et quantitativement
les différences de caractéristiques des produits comparés.
Si l'un des produits comparés ne peut pas être caractérisé de manière suffisante, la
comparaison structurelle et fonctionnelle analytique doit être suivie d'étapes données animales
étudiant la toxicité ; études cliniques comparatives de PK et de PD chez l'humain ;
immunogénicité clinique; et enfin en cas d'incertitudes concernant la biosimilarité des études
cliniques comparatives ciblées pour recueillir des données cliniques supplémentaires sur la
sécurité et l'efficacité.

Le document d'orientation des considérations scientifiques de la FDA fait référence au


document d'orientation de l'ICH pour l'industrie S6 (R1) concernant la conception des études
de toxicologie animale et les limites de ces études :
- Les données de sécurité générées à partir d'études de toxicité animale ne sont pas nécessaires
lorsque des données cliniques sont disponibles.
- Lorsque les données générées lors de la caractérisation structurelle et fonctionnelle
démontrent une forte similitude entre les deux produits, le produit de référence et le produit
biosimilaire, des études de pharmacologie de sécurité non clinique, de toxicité pour la
reproduction et le développement et de cancérogénicité ne sont pas nécessaires.
Pour l'évaluation de la sécurité clinique, la FDA recommande une approche par étapes et
progressive, la première étape commence par des mesures PK et PD humaines comparatives
ainsi qu'une évaluation clinique de l'immunogénicité et ceci est suivi d'études cliniques
comparatives supplémentaires, telles que la sécurité clinique.
11
3
Les documents d'orientation fournissent des informations très détaillées sur les questions
critiques de conception d'étude, par exemple : dans certains cas, il est souhaitable d'augmenter
la sensibilité pour détecter les différences, cela peut être souhaité, par exemple, lorsqu'un
produit ne peut être administré qu'à des patients et si la dose approuvée entraîne une PK non
linéaire ou dépasse la dose nécessaire pour un effet PD maximal, dans un tel cas, la FDA offre
la possibilité de sélectionner un schéma posologique alternatif.
L'évaluation de l'immunogénicité clinique est considérée comme un élément clé dans la
démonstration de la biosimilarité.
En conséquence, une étude clinique comparative portant sur l'immunogénicité est
recommandée par la FDA, car les tests d'immunogénicité non cliniques chez l'animal ont une
faible valeur prédictive en raison des différentes réponses immunitaires dans les systèmes
immunitaires humain et animal. De plus, une surveillance ou des études supplémentaires
avant et/ou après l'approbation peuvent être envisagées pour évaluer d’avantage
l'immunogénicité.

L’OMS :
L’OMS a également développé des recommandations en avril 2010 afin de pallier à l’absence
de réglementation des biosimilaires dans certains pays. Par exemple, en Russie les
biosimilaires sont soumis à la même réglementation que les génériques.

Cette directive a ainsi pour but de développer un consensus mondial, elle reprend les
principes développés par l’EMA : approche par étape et au cas par cas, démonstration de la
comparabilité qualitative, pré clinique et clinique, à un produit de référence commercialisé.
Les concepts clés des recommandations de l’OMS sont essentiellement les mêmes que ceux
del’EMA.

En résumé :

Aucune différence majeure entre l'UE et les États-Unis n'a été identifiée en ce qui concerne
les normes de sécurité réglementaires globales qui s'appliquent aux produits biosimilaires
établies par la législation de l'UE et des États-Unis et comme recommandé dans les
documents d'orientation scientifiques de l'EMA et de la FDA.
À de légères différences, les exigences réglementaires globales liées à la sécurité requise par
la législation de l'UE et des États-Unis sont très similaires, y compris les exigences de
pharmacovigilance.
11
3
Les réglementations de la FDA exigent des rapports (par exemple, rapports sur les écarts de
produits biologiques) et un traitement (par exemple, examen rapide des événements
indésirables) plus stricts que ceux requis par l'UE.
Alors que la législation américaine confère à la FDA plus d'autorité et de pouvoir que l'EMA
n'est fournie par le règlement (CE) n° 726/2004, les exigences réglementaires établies par la
législation européenne confèrent aux fabricants une responsabilité individuelle plus
importante (par exemple, ils sont responsables de surveiller leurs distributeurs) que la loi
américaine ne prévoit aux fabricants américains de médicaments.
Le contenu scientifique des documentsconcernant les exigences de qualité, de sécurité non
clinique et clinique pour les produits biosimilaires est en grande partie le même pour toutes
les recommandations internationales (EMA, OMS, ICH, FDA) mais il existe de petites
différences et détails qui rendent les documents de la FDA plus clairs et plus significatifs en
termes de sécurité et efficacité des produits biologiques.

En fin La mission la plus importante du Conseil international d'harmonisation des exigences


techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain est de parvenir à
l'harmonisation des données et des règlements et de s'assurer ainsi de la sûreté, de la qualité et
de l'efficacité des médicaments développés et enregistrés par les différents pays participants,
et de Palier au manques règlementaire et scientifique dans chaque instance ou région.

Donc les autorités réglementaires internationales des produits pharmaceutiques sont


complémentaires, chaque recommandation apporte un plus pour l’industrie pharmaceutiques
(fabrication, contrôle, réglementation et le suivi en post-commercialisation).
Les buts de ces organisations internationales sont pratiquement communs, à voir :
 Promouvoir l’industrie pharmaceutique 
 Amélioration de la santé publique
 L’harmonisation des différentes procédures allant de la fabrication jusqu’à la
commercialisation et pos-commercialisation
 Etablir des recommandations dans le but d’assurer la qualité, sécurité et efficacité des
produits pharmaceutiques
11
3
Conclusion et perspectives  :

En conclusion, les médicaments biologiques sont des produits complexes avec une certaine
variabilité , ce qui explique ces acteurs de la thérapie innovante ne sont jamais considérés
comme des génériques. Leurs caractéristiques ne permettent pas la fabrication de copies
identiques mais hautement similaires, appelés « Biosimilaires » , dont la fabrication nécessite
une haute technologie, un personnel compétent et bien formé en biotechnologie et une
réglementation propre à ses produits provenant du vivant. Plusieurs lignes directrices ont été
émise a l’échelle internationale comme l’EMA , la FDA ou l’ICH cependant inexistant a
l’échelle national , de même nos textes réglementaire assimilent les biomédicaments comme
des médicaments classique alors qu’ils sont issu de procédés biotechnologiques d’où
l’espérance de voir les autorité national émettre des teste reglementaire spécifique au
médicament biologique et/ou biosimilaire par exemple un guide d’enregistrement des produits
pharmaceutique d’origine biologique  .
Du coté des industriels leurs développement est intéressant car le marché est en pleine
croissance avec l’expiration récente ou très prochaine des brevets de plusieurs molécules
innovantes ; du coté économique aussi, l’arrivé des biosimilaires permet de stimuler la
concurrence et de réduire les prix des médicaments biologiques.
L’enregistrement d’un biosimilaire nécessite la maitrise de la thématique par le fabricant
d’une part et la maitrise de l’expertise des autorités locales d’autre part qui ont des difficultés
a évaluer les dossier d’enregistrement des biosimilaire du fait du manque de connaissance et
d’expérience d’où la nécessité de faire des formations ou des portes ouvertes sur les
biomedicament pour le personnel visée .
La pierre angulaire des bons produits biosimilaires est qu'ils doivent être comparables aux
produits de référence en termes de qualité, d'efficacité et de sécurité, il est donc important de
souligner que ces aspects essentiels des biosimilaires doivent être garantis, c’est la où on
apprécie la rôle des autorités réglementaires internationales (EMA / FDA / OMS / ICH) par
leurs documents d’orientation et lignes directrices spécifiques aux études comparatives
obligatoires à l’enregistrement de n’importe quel médicament biosimilaire (comparabilité
chimique, préclinique, clinique et immunogénicité) assurant ainsi l’obtention de produits
hautement similaires de qualité et sécurité suffisantes avec un minimum d’effets
indésirables.Ces derniers donne des recommandation et non pas la méthodologie des tests a
faire et ne précisent pas les critères de leur choix pertinent d’où la nécessité d’avoir des textes
explicatifs et plus détaillés
11
3
Ces études comparatives ne s’appliquent pas aux génériques qui sont moins complexes dans
leur structure, leurs procédés de fabrication et même leur réglementation qui est allégée, une
simple détermination de la bioéquivalence ou un simple test de dissolution suffisent largement
pour l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché, c’est ce qu’on appelle l’exonération
des études.A la différence du medicament de synthése chimique le processus de fabrication
d’un biomedicament reste la propriété du fabricant et ne tombe pas dans le domaine public se
qui pousse les industriels des produits biosimilaire a créé leur propre procédé de fabrication .
Toutes les organisations internationales de réglementation des produits pharmaceutiques
partagent le même point de vue sur la nécessité de la pharmacovigilance et la surveillance en
post-commercialisation de ces produits biologiques avec l’établissement d’un plan de gestion
des risques pour un meilleur suivi des différents effets de ces nouvelles thérapies.

11
3
Référence Bibiographique :

(1) Loi n° 18-11 du 18 Chaoual 1439 correspondant au 2 juillet 2018 relative à la santé .
Journal officiel .

(2) Code de la santé publique. Article L5121-1, consulté en ligne le 20 mars 2021.

(3) Directive 2004/27/CE du Parlement Européen et du conseil du 31 Mars 2004. En ligne

(4)Leem : cycle du vie du medicament disponible sur : https://www.leem.org/recherche-et-


developpement.

(5)EuropeanMedicines Agency. Questions and answers on biosimilarmedicines


(similarbiologicalmedicinalproducts. EMA/837805/2011. 27 September 2012.

(6) Latour B. Pasteur: une science, un style, un siècle: Perrin Paris; 1994 . en ligne

(7) La technologie des Hybridomes , disponible sur : https://www.aquaportail.com/definition-


9671-hybridome.html#:~:text=Dans%20la%20technique%20de%20l,qui%20produisent
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(8)Milstein, Köhler et la découverte des anticorps monoclonaux de P.Comparo ;


Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017. En ligne

(9)Herbert W. Boyer, Stanley N. Cohen .sciencehistory disponible sur :


https://www.sciencehistory.org/historical-profile/herbert-w-boyer-and-stanley-n-cohen

(10) histoire du medicament biologique disponible sur :


http://unt-ori2.crihan.fr/unspf/Concours/2016/Barata%20et%20Broutin_Tours_Les%20biom
%C3%A9dicaments%5BTEXTE%5D/co/3.html

(11) Rapport_de_sunthA_se-en.pdf [Internet]. Disponible


sur:https://www.genopole.fr/IMG/pdf/Rapport_de_synthA_se-en.pdf

(12)Paubel P. Actualités sur les biosimilaires. [Internet]. 12 janvier 2017 . Disponible sur :
https://www.auvergne-rhone-alpes.ars.sante.fr/sites/default/files/
201702/2.%20BiosimilairesAspects%20r%C3%A9glementaires%20et
%20%C3%A9conomiques_AP-HP_AGEPS.pdf
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(13) EMA, CE. Les médicaments biosimilaires dans l'UE Guide d'information destiné aux
professionnels de la santé. [Internet] . Disponible sur :
https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-
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(14) Abraham A-L. De la structure primaire à la structure quaternaire. [Internet].. Disponible


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https://www.researchgate.net/figure/De-la-structure-primaire-a-lastructure-quaternaire-des-
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(15) McKinnon RA, Cook M, Liauw W, Marabani M, Marschner IC, Packer NH, et al.
Biosimilarity and Interchangeability: Principles and Evidence: A SystematicReview.
BioDrugs.en ligne

(16) Sève PM. Les protéines recombinantes : historiques, perspectives, contrôle et


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(17) EMA. ICH Topic Q 6 B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
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(18) Abraham J. International Conference On Harmonisation Of TechnicalRequirements
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(19) ANSM. Etat des lieux sur les médicaments biosimilaires. [Internet]. 2016. 28 p.
Disponible sur :https://www.ansm.sante.fr
(20) EMA, CE. Les médicaments biosimilaires dans l'UE Guide d'information destiné aux
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https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-
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(21) Vincent FB, Morand EF, Murphy K, Mackay F, Mariette X, Marcelli C.
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(22)Biggioggero M, Danova M, Genovese U, Locatelli F, Meroni PL, Pane F, et al. The
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(23) Galais P. Marketing Authorization of the Biosimilars. Strasbourg. 2018.

(24) Les differents domaines thérapeutique des biomedicaments disponible


sur :https://www.leem.org/100-questions/comment-classe-t-les-medicaments
11
3
(25)les étapes du développement d’un médicament biosimilaire disponible sur :
https://www.sandoz.fr/notre-travail/produits-biopharmaceutiques/le-developpement-des-
biosimilaires

(26) International Conference for Harmonization. Ligne directrice ICH Q10. Pharmaceutical
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(27) Guideline on similarbiologicalmedicinalproducts. 23 October 2014.CHMP/437/04 Rev 1

(28) International Conference for Harmonization. Ligne directrice ICH Q5E.


Biotechnological/biologicalProductssubject to changes in theirmanufacturing process

(29)EuropeanMedicines Agency. Committee for MedicinalProducts for Human Use (CHMP).


ICH guideline S6(R1) - Preclinicalsafetyevaluation of biotechnology-derivedpharmaceuticals

(30) World HealthOrganization, Expert Committee on biologicalstandardization. Guidelines


on evaluation of similarbiotherapeuticproducts (SBPs). Geneva, 19 to 23 October 2009

(31)EuropeanMedicines Agency. Committee for MedicinalProducts for Human Use (CHMP).


Guideline on immunogenicityassessment of biotechnology-derivedtherapeuticproteins.
London, EuropeanMedicine Evaluation Agency.disponible sur :
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-
assessment-biotechnology-derived-therapeutic-proteins-first-version_en.pdf

(32)EuropeanMedicines Agency. Committee for MedicinalProducts for Human Use (CHMP).


Guideline on similarbiologicalmedicinalproductscontainingbiotechnology-derivedproteins as
active substance: non-clinical and clinicalissues.disponible sur
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-
medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-2.pdf

(33)Medicines Agency E. Committee for MedicinalProducts for Human Use (CHMP)


Guideline on similarbiologicalmedicinalproductscontainingbiotechnology-derived