MANIFESTACIONES CLNICAS DE LAS ENFERMEDADES RENALES ALTERACIONES CONGNITAS ENFERMEDADES QUSTICAS DEL RIN Displasia qustlca lenal Enfermedad

pollqustica renal autosmlca dominante (del adulto) Enfermedad pol qustlca renal autosmlca recesiva (Infantil) Enfermedades qusticas de la mdula renal Rln en esponja medular Complejo nefronoptlslsenfermedad qustlca medular urmica Enfermedad qustlca adquirida (asociada a la dilisis) Quistes renales simples ENFERMEDADES GLOMERULARES MANIFESTACIONES CLNICAS ALTERACIONES HISTOLGICAS PATOGENIA DE LA LESIN GLOMERULAR Depsito de inmunocomplejos in situ Nefritis por anticuerpos anti-MBG Nefritis de Heymann Anticuerpos contra antigenos implantados Nefritis por inmunocomplejos circulantes Anticuerpos conlra las clulas glomerulares Inmunidad celular en las glomerulonefrtis

Activacin de la va alternativa del complemento Lesin de las clulas epiteliales Medlodores de la lesin glomerular Clulas Mediadores solubles MECANISMOS DE PROGRESIN DE LAS ENFERMEDADES GLOMERULARES GLOMERULONEFRITIS AGUDA Glomerulonefrtis prol Iterativa aguda (postestieptocclca, postrnfecclosa) Glomerulonefrtis postestreptocclca Glomerulonefrtis aguda no estreptoc cica GLOMERULONEFRITIS RPIDAMENTE PROGRESIVA (CON SEMILUNAS) SNDROME NEFRTICO GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA (NEFROPATA MEMBRANOSA) ENFERMEDAD DE CAMBIOS MNIMOS (NEFROSIS LIPOIDEA) GLOMERULOSCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA GLOMERULONEFRITIS M E M BRAN OPROLI FE RATI VA NEFROPATA IgA ENFERMEDAD

DE BERGER) GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA Y NECROSANTE FOCAL (GLOMERULONEFRITIS FOCAL) NEFRITIS HEREDITARIA Sndrome de Alport Enfermedad de la membrana fina (hemoturia benigna familiar) GLOMERULONEFRITIS CRNICA LESIONES GLOMERULARES ASOCIADAS A ENFERMEDADES GENERALES Lupus eritematoso slstmlco Prpura de Henoch-Schonleln Endocarditis bacteriana Gtome rulse lerosls diabtica Amiloldosls Glomerulonefrtis tibrilar e inmunotactoide Otros procesos generales NEFROPATAS TUBULOINTiRSTICIAlES NECROSIS TUBULAR AGUDA NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL Pielonefrltis e infeccin de la va urinaria Pielonefrltis aguda Pielonefritis crnica y nefropata por reflujo Nefritis tubulointersticial Inducida por frmacos y agentes txicos Nefritis intersticial aguda inducida por frmacos

Nefropata por abuso de analgsicos Nefropata por frmacos antinflamalorlos no esteroideos Otras enfermedades tu bulointersl le a les Nefropata por uratos Hlpercalcemia y nefrocalclnosls Mieloma mltiple ENFERMEDADES DE LOS VASOS SANGUNEOS NEFROSCLEROS1S BENIGNA HIPERTENSIN MALIGNA Y NEFROSCLEROSIS ACELARADA ESTENOSIS DE LA ARTERIA RENAL MI CROAN GIO PAT AS TROMBTICAS Sndrome hemoltico-urmlco clsico (Infantil) 971

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Sndrome hemoltico-urmico del adutl o/prpura trombtica trom boc Itopnic a SHU/PTT Idloptlca Otros procesos vasculares Isquemia renal aterosclertica Enfermedad aleroembllca renal Nefropatia de la enfermedad de clulas falciforrnes Necrosis coical difusa Infartos renales OBSTRUCCIN DE LA VA URINARIA (UROPATA OBSTRUCTIVA) UROLITIASiS (CLCULOS RENALES) TUMORES DEL RION TUMORES BENIGNOS Adenoma papilar renal Fibroma o hamartoma renal (tumor renomedular de clulas Intersticiales) Anglom ol poma Oncocrtoma TUMORES MALIGNOS Carcinoma de clulas renales (hl pernef roma, a denoca rclnoma rana Clasificacin del carcinoma de clulas renales: Histologa, citogentica y herencia Carcinomas urotellales de la pelvis renal kl NORMAL

Que es el hombre sino una mquina ingeniosa concebida pun convertir con infinita asiucia el vino tinto de Shiraz en orina? As se expres el narrador de los Siete cuentos gticos de Isak Dinesen . Con ms exactitud y menos poticamente, los rones humanos sirven para convertir cada da ms de 1700 litros de sangre en I litro aproximadamente de un lquido altamente especializado y concentrado llamado orina. De este modo, el niln excreta los productos de desecho del metabolismo, regula con exactitud la concentracin de agua y sal en el cuerpo, mantiene el equilibrio acidobsico adecuado en el plasma, y acta como rgano endocrino al secretar hormonas tales como la eritropoyetina. la renina y las prostaglandinas. Los mecanismos fisiolgicos que el rion ha adquirido para cumplir estas funciones exigen un alto grado de complejidad estructural. Cada rion humano adulto pesa unos 150 g. Al llegar el urter al hilio renal se dilata, formando una cavidad infundibiliforme: la pelvis, que se divide en dos o tres ramas: los clices mayores, y stos en (res o cuatro clices menores. El rin humano tiene unos 12 clices menores. Al corte, la superficie del rin est formada por corteza y mdula1, la primera tiene 1.2 a 1.5 cm de espesor. La mdula contiene las pirmides renales. cuyos vrtices, llamados papilas, terminan en un cliz. El tejido cortical se prolonga ocupando los espacios adyacentes a las pirmides para formar as las columnas renales de Beriin. Desde el punto de vista de las enfermedades renales, el rion puede dividirse en cuatro componentes: vasos sanguneos. glomrulos. tbulos e intersticio. Vasos sanguueos. El rion est muy vascularizado y. aunque los dos rones slo representan el 0.5 % del peso corporal total, reciben el 25 % del gasto cardaco. La corteza es la pane ms rica en vasos, y recibe el 90 % de la sangre que llega al rin. La arteria renal principal se bifurca en el hiljo en dos ramas, anterior y posterior. De ellas parten las arteras interlobulares que discurren por entre los lbulos y que emiten las nnerias a raalas, que forman arcos entre la corteza y la mdula; de ellas salen las arteras interlobultllares. Estas dan a su vez las arterolas aferentes, que forman el penacho glomerular, donde se dividen una y otra vez en 20 a 40 asas capilares dispuestas en varias unidades o lbulos. Las asas capilares confluyen y salen del glomrulo por las arterolas eferentes. En general, las arterolas eferentes de las nefronas superficiales forman una rica red vascular que rodea a los tbulos corticales (red vascularpertubular)\ ms profundamente, de los glomrulos yuxtamedulares nacen los vasa recta. que siguen un trayecto rectilneo y descienden para irrigar las zonas interna y externa de la mdula. Despus, los vasa recta arteriales forman varias asas en la parte interna de la mdula y ascienden como vasa recta venosos. La anatoma de los vasos renales tiene varias consecuencias importantes. En primer lugar, las arterias son en gran parte vasos terminales y, por tanto, la obstruccin de cualquier rama produce un infarto del territorio vascular correspondiente. Las enfermedades glornerulares que dificultan e! paso de la sangre a travs de los capilares glomerulares tienen consecuencias serias sobre los tbulos, tanto de la corteza como de la mdula, porque todos los lechos capilares de los tbulos proceden de

tas arterolas eferentes. Las peculiaridades del riego sanguneo en la mdula renal la hacen especialmente vulnerable a la isquemia; la mdula es relativamente avascular y la sangre de las asas capilares de la mdula tiene un valor hematcrito notablemente bajo. Por ello, una mnima interferencia del riego sanguneo de la mdula puede dar lugar a necrosis medular. Glomrulos. Los glomrulos estn formados por una red anastomosada de capilares revestidos por un epitelio fenestrado dotado de dos envolturas epiteliales (Fig. 21-1). El epitelio viscera] se incorpora a la pared capilar y se convierte en paite intrnseca de la misma quedando separado de las clulas endoteliales por una membrana basal. El epitelio parietal reviste el espacio de Bowman, cavidad en la que se recoge inicialmente el lquido resultante de la filtracin del plasma. La pared de los capilares glomerulares es la membrana que acta como filtro y consta de las siguientes estructuras2 (Figura 21-2): Una fina capa de clulas endoteliales fenestradas, con poros que miden de 70 a 100 nm de dimetro. La membrana basal glomerular (MBG), con una gruesa capa central electrodensa, la lmina densa, y unas capas perifricas ms finas y electrodfanas: la lmiim rara interna y la lmina rara externa. La MBG est formada por colgeno (de tipo IV en su mayora), laminina, proteoglucanos polianinicos (heparn sulfato, principalmente), fibronectina, entaciina y otras glucoprotenas. El colgeno de tipo IV es una supraestructura en forma de red a la que estin unidas otras glucoprotenas, La unidad bsica (monmero) de esta red es una molcula eji forma de triple hlice, que consta de tres cadenas a. que pertenecen a una o ms de las seis clases de cadenas a que existen (desde a, a q, o COMA 1 a COL4A6); la ms frecuente es la formada por , a3 a, (Fig. 2I-3)3. Cada

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A. Mi ero fotografa con microscopio electrnico a bajo aumento de) glomrulo renal. C L - luz capilar; MES - mesangio: END = endotelio; EP - clulas epiteliales viscerales con sus pedicelos. (Cortesa del Dr. V'iki Kcllcy. Brigham and W onieii's Hospital, Boston, MA.) B. Esquema de un lbulo glomerular.

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molcula contiene un dominio 7S en el extremo aminoterminal, una triple espiral en el centro, y un dominio globuloso no colgeno (NO) en el carboxilo terminal. La regin NCI es importante para la formacin de las espirales y tambin para la unin de los monmeros de colgeno, de la que resultan los dmeros. El dominio 7S interviene a su vez en la formacin de los tetrmeros, y as se va formando una supraestructura porosa. Las glucoprolenas (lamimna, entaciina) y los proteoglucanos cidos (perlecano) estn unidos a la supraestruclura del colgeno4 (Fig. 21-4). Estas bases bioqumicas son esenciales para comprender las enfermedades glomerulares. Por ejemplo, ya veremos que el dominio NCI es el nico sitio donde se encuentran los antgenos de la nefritis por anticuerpos anti-MBG; los defectos genticos de las cadenas a son la base de algunas formas de nefritis hereditaria: y el carcter poroso y cido de la MBG condiciona su permeabilidad caracterstica. H Las clulas epiteliales viscerales (podocitos) son clulas complejas dotadas de expansiones digitiformes adherentes e incrustadas en la lmina rara externa de la membrana basal. Las expansiones podlicas (pedicelos) adyacentes estn separadas por hendiduras o poros de filtracin de 20 a 30 nm de ancho, unidos entre s por un fino diafragma en forma de puente (vase Fig. 21 -2). Todo el penacho u ovillo glomerular descansa sobre las clulas mesan Rales situadas entre los capilares. La matriz mesangial, igual que la membrana basal, forma una malla que contiene clulas mesangiales esparcidas. Estas clulas, de origen mensequ i matoso, poseen propiedades contrctiles. fagocticas, y son capaces de prolferar. de depositar matriz y colgeno, y de secretar varios mediadores biolgicamente activos. Como se ver, son importantes en muchas formas de glomerulonefrhis humana. Figura 21-3 Estructura del colgeno de lipo [V que se cncucnlrs en la membrana basal glomerular (MBCi), con la unidad bsica de ln red de colgeno: monmeros de colgeno de lipo IV formados por (res cadenas a (de las seis posibles clases que existen, de a a o^). dispuestas en una Inple hlice. El monmero ms frecuente es el formado por las cadenas a,/n;, pero tambin existen en el rin cadenas U'.hk y Ju,. Cada monmero (iene una regin (dominio) NCI (earboxiterminal), una regin de (ripie hlice y una regin aminocido-terminal de 7S. La unin de los monmeros por sus regiones NCI (formando dmeros) y de los dfmcros por sus regiones 7S (formando tetrmeros! dan lugar a una supraesmictura a la que se nnen olios componentes de la inati 12 cxtracelular, como se indica en la Figura 21-4. (Cortesa del Dr. B- G. Hudson, Universiiy ol Kansas.)

Figuro 21-4 Modelo lerico de la arquitectura molecular de la MBG en la que los molime ros de colgeno de tipo IV (en gris) forman una red lija mantenida por sus dominios NC) {interacciones dmiricas, esferas grises) y sus dominios 7S (interacciones tetrajmineas) que se entrecruzan con los dominios formados por las espirales triples. Los tnonmeros de laminilla (en rojo) Coman por separado una malla reversible. La eoiactina (en verde) conec ta la kiminina eon la red de colgeno y se une al perlecano (en azul), un proteoglueano aninico de heparn sulfato. Esla supraestructura aninica determina el carcter poroso y con cargas elctricas de la MBG. (Cortesa del Dr. Peler Yurcheneo. Robert W. Johnson Medica) School, Pkcaiaway, NJ.) Las principales caractersticas de la filtracin glornerular son: una extraordinaria permeabilidad al agua y a los solutos de pequeo tamao, gracias a un endotelio enormemente poroso, y la impermeabilidad pava las molculas d protenas de! tamao de la albmina (+3.6 mn de radio, 70 000 de PM). Esta ltima propiedad, llamada funcin de barrera glornerular, permite separar las distintas protenas segn su tamao (cuanto ms grandes, menos permeables) y su carga elctrica (cuanto ms cannicas, ms permeables). La funcin de barrera dependiente del tamao y la carga elctrica se debe a la complejidad estructural de la pared de los capilares, la supraestruciara del colgeno poroso de la MBG y las numerosas porciones amnicas que existen dentro de la pared, incluidos los proteoglucanos cidos de la MBG (Fig. 21-4) y las sialoglucoprolenas de las capas celulares epitelial y endoielial. La limitacin impuesta por la carga elctrica es importante para excluir casi por completo a la albmina del filtrado glornerular, porque la albmina es una molcula amnica de pl 4,5. La clula epitelial visceral es importante para mantener esta funcin de barrera: su diafragma poroso constituye la ltima barrera que se opone a la filtracin de las protenas, y esla clase de clulas son. en gran parle, responsables de la sntesis de tos componentes de la MBG. Tbuos. La estructura de las clulas epiteliales de los tribuios renales varia considerablemente segn los disijnios segmentos de la nefrona y, hasta cierto punto, guarda relacin con su funcin. Por ejemplo, la estructura muy evolucionada de las clulas del sbulo prxima}, con sus abundantes y largas microvellosidades. sus numerosas mitocondrias. canalculos apicales y sus extensas digitaciones intercelulares, guarda relacin con sus funciones principales: la reabsorcin de dos tercios del agua y el sodio filtrados, as coma de la glucosa, potasio, fosfato, aminocidos y protenas. El tbulo proximal es especialmente sensible a la isquemia. Adems, las sustancias txicas se reabsorben con frecuencia en el lbulo proximal volvindolo tambin vulnerable a las agresiones qumicas.

El aparato yuxfaglomerular est ntimamente adosado al glomrulo en el punto por donde penetra la arteria aferente. Et aparato yuxtaglomerular consta de: J) las clulas yuxtaglomerulares, que son fibras musculares lisas granulosas y modificadas de la capa media de la arteriola aferente, que contienen renina; 2) la mcula densa, una regin especializada de la porcin del tbulo dista) que regresa hacia el polo vascular del glomrulo al que pertenece (aqu, las clulas tubulares estn ms apiadas. son algo ms corlas, y mueslran unos patrones caractersticos de interdigitacin entre las membranas adyacentes); y 3) las clulas lacis o no granulosas, que se encuentran en la zona limitada por la arteriola aferente, la mcula densa y el glomrulo. Se parecen a las clulas mesangiales y posiblemente forman un continuo con ellas. El aparato yuxlaglomerular es un rgano endocrino en miniatura, pues las clulas yuxlaglomerulares son la fuente principal de la renina elaborada por el rion. Intersticio. El espacio intersticial de la corteza normal es compacto, y est ocupado por los capilares peritubulares porosos y un pequeo nmero de clulas parecidas a los fibroblastos. Todo aumento evidente del intersticio cortical suele ser anormal; ese aumento puede deberse a edema o a infiltracin por clulas inflamatorias agudas, como en las nefropatas intersticiales agudas, o puede causarlo la acumulacin de clulas inflamatorias crnicas y de tejido fibroso, como ocurre en las nefropatas intersticiales crnicas. La cantidad de proteoglucanos que contiene el tejido intersticial de la mdula renal aumenta con la edad y cuando existe isquemia.

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fl PATOLOGA Las enfermedades renales son causa de mucha morbilidad, pero afortunadamente no causan una mortalidad importante. Para situar el problema en su verdadera perspectiva, diremos que en EE.UU. hay anualmente unas 35 00 defunciones que se atribuyen a enfermedades renales frente a las 750 000 que producen las cardipatas, las 400 000 del cncer y las 200 000 de los accidentes cerebro vasculares. Sin embargo, la morbilidad no es desdeable en modo alguno. Hay millones de personas cada ao que resultan afectadas por nefropatas no mortales, sobre todo por infecciones del rin o de las vas urinarias, litiasis renal y obstruccin urinaria. Un 20 % de todas las mujeres sufre infecciones de) tracto urinario o del rin en algn momento de su vida, y al menos un 1 % de la poblacin de EE.UU. padece nefrolitiasis. De igual modo, la dilisis y el trasplante renal mantienen con vida a muchos pacientes que habran muerto de insuficiencia renal, y que se suman al fondo comn de la morbilidad renal. El coste anual de esos dos programas supera ya la cifra de varios miles de millones de dlares. Las enfermedades renales tambin son de especial importancia para el mdico, porque muchas de las muertes que producen afectan a personas jvenes. Las enfermedades del rin son tan complejas como su estructura, pero su estudio se simplifica si se las divide de acuerdo con sus cuatro elementos morfolgicos fundamentales: glomntlos, tbulos, intersticio y vasos sanguneos. Este enfoque clsico es til porque las primeras manifestaciones de los procesos que afectan a esos componentes suelen ser distintas. Adems, algunas estructuras parecen ser ms vulnerables a determinadas formas de agresin renal; por ejemplo, la mayora de las enfermedades glomerulares son de mecanismo inmunitarro, mientras que los trastornos tubulares e intersticiales suelen deberse a agentes txicos o infecciosos. Sin embargo, algunos agentes afectan a ms de una estructura renal. Por otro lado, dada la interdependencia anatmica de las estructuras renales, la lesin de una de ellas conlleva casi siempre la afectacin secundaria de las otras. Por ejemplo, las enfermedades primarias de los vasos sanguneos influyen inevitablemente en todas las estructuras que dependen del aporte de sangre. Una lesin glomerular' intensa disminuye la cantidad de sangre que pasa por el sistema vascular peritubular y adems traslada a los tbulos producios posiblemeote txicos; por el contrario, la destruccin de los tbulos, al aumentar la presin intraglomerular, puede producir atrofia glomerular. Por tanto, cualquiera que sea su origen, todas las nefropatas crnicas tienden finalmente a destruir los cuatro componentes estructurales del rin, y a culminar en la insuficiencia renal crnica y en lo que se ha llamado rin terminal. La reserva funcional del rin es grande, y tiene que sufrir lesiones extensas para que aparezca un deterioro funcional evidente. Por ello, tienen especial importancia clnica los primeros signos y sntomas de cualquier nefropata. En este captulo se repasarn brevemente las manifestaciones clnicas, la patogenia y la anatoma patolgica de las prin-

cipales enfermedades renales. Todas ellas se estudian con ms detalle en dos amplios textos de anatoma patolgicas'6 y de medicina renal7 8 y en las actualizaciones sobre soporte electrnico de la Metrologa MANIFESTACIONES CLNICAS DE LAS ENFERMEDADES RENALES Las manifestaciones clnicas de las enfermedades renales pueden agruparse en sndromes bastante bien definidos. Algunas son propias de las enfermedades glomerulares y otras aparecen en enfermedades que afectan a cualquiera de las estructuras renales. Antes de enumerar los sndromes, se debe aclarar el significado de algunos trminos. Hiperazoemia es una alteracin bioqumica que indica aumento de la concentracin del nitrgeno ureico en sangre (BUN) y de la creatinina. y se debe principalmente a disminucin del filtrado glomerular (FG). Muchas enfermedades renales producen hiperazoemia. pero tambin existen causas extrarrenales de la misma. Se observa hiperazoemia prerrenal cuando disminuye la perfusin renal (p. ej., en las hemorragias, shock, deplecin de volumen e insuficiencia cardaca congestiva); esta situacin provoca una disminucin de la funcin renal en ausencia de lesin parenquimatosa. Del mismo modo, se observa hiperazoemia posrenal siempre que hay obstruccin al flujo urinario por debajo de los riones. Si esa obstruccin se alivia, la hiperazoemia se corrige. Cuando la hiperazoemia se acompaa de signos y sntomas clnicos y de alteraciones bioqumicas, se designa con el nombre de uremia. La uremia se caracteriza no slo por el fracaso de la funcin excretora renal, sino tambin por un conjunto de alteraciones metablicas y endocrinas que acompaan a la lesin renal. Existe adems afectacin secundaria gastrointestinal (p. ej., gastroenteritis urmica), neuromuscular (p. ej., neuropata perifrica) y cardiovascular (p. ej., pericarditis fibrinosa), cuyas manifestaciones suelen ser necesarias para establecer el diagnstico de uremia. A continuacin, se describirn brevemente las manifestaciones clnicas de las enfermedades renales, algunas de las cuales se renen en sndromes bastante caractersticos: Sndrome nefrtico agudo', es un sndrome glomerular en el que predomina la aparicin brusca de hemaiuria macroscpica aguda (hemates en la orina), proteinuria leve a moderada, e hipertensin arterial; es la forma de presentacin clsica de la glomerulouefritis postestreptoccica aguda. Sndrome nefrtico, caracterizado por proteinuria intensa (ms de 3 5 g/da), hipoalbuminemia, grandes edemas, hiperlipemia y lipiduria (lpidos en orina). He/naturia o proteinuria asintomticas, o una combinacin de ambas: suele ser una manifestacin de lesiones glomerulares leves o sutiles. Insuficiencia renal aguda, en la que predomina la oligurja o la anuria (ausencia de excrecin urinaria), con hiperazoe-

mia de aparicio reciente. Puede deberse a lesiones glomerulares (p. ej., glomemlonefritis con semilunas), intersticiales y vasculares, o bien a necrosis tubular aguda. Insuficiencia renal crnica, caracterizada por sntomas y signos de uremia de larga duracin; es el estadio terminal de todas las enfermedades renales crnicas. Defectos tubulares renales, en los que predominan la poliuria (formacin excesiva de orina), la nicturia y los trastornos electrolticos (p. ej., cidos i s metablica). Son secundarios a procesos que lesionan directamente la estructura tubular (p. ej., enfermedad qustica medular) o a defectos especficos de la funcin tubular. Estos ltimos pueden ser

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hereditarios (p. ej., diabetes nefrognica familiar. cistinuria, acidosis tubular renal) o adquiridos (p. ej., nefropata por plomo). Infecciones de lux vas urinarias, que se caracterizan por bacteriuria y piura (bacterias y leucocitos en la orina). La infeccin puede acompaarse de sntomas o ser asintomtica, y puede afectar al rion (pielonefrltis) o solamente a la vejiga (cistitis). Nefroiitiasis (clculos renales), que se manifiesta por clicos renales, hematuria y formacin reiterada de clculos. Obstruccin del tracto urinario y tumores renales, que re presentan lesiones anatmicas especficas que suelen producir manifestaciones clnicas variadas. Insuficiencia renal. La insuficiencia renal aguda consiste en un deterioro rpido y a menudo reversible de la funcin renal. Es un sndrome caracterstico que por su compleja patogenia se estudia por separado. Aqu nos ocuparemos solamente de la insuficiencia renal crnica. que es el resultado final de diversas enfermedades renales y la principal causa de muerte por nefropata. Aunque abundan tas excepciones, la evolucin de la funcin renal desde la normalidad hasta la insuficiencia renal crnica con sntomas pasa por cuatro estadios que se confunden unos con otros, sin solucin de continuidad. Disminucin de la reserva renal. En este caso, el FG desciende aproximadamente al 50 % de lo normal. El BUN y la creatinina sricos son normales, y el paciente no presenta sntomas, Sin embargo, tiene ms tendencia a sufrir hiperazoemia si se aade una nueva agresin renal. Insuficiencia renal. El FG es del 20 al 50 % de lo normal. Existe hiperazoemia, asociada habita Intente a anemia e hipertensin. Puede haber poliuria y nicturia secundarias a la menor capacidad de concentracin. Un estrs brusco (p. ej.. por nefrotoxinas) puede desencadenar la uremia. Insuficiencia o fracaso renal El F'G es menor del 20 al 25 c7c de lo normal. Los rones pierden su capacidad de regular los lquidos corporales y los solutos que entran en su composicin. y los pacientes presentan edemas, acidosis metablica e hipocalcemia. Esto puede ir seguido de uremia manifiesta, con complicaciones neurolgicas. digestivas y cardiovasculares. Insuficiencia renal terminal. El FG es inferior al 5 % de lo normal; es el estadio final de la uremia. Los detalles sobre la fisiopatologia de la insuficiencia renal crnica exceden el mbito de este texto, y se estudian en diversos tratados de nefrologax ". En la "J'abla 21-1, se enumeran las principales manifestaciones generales de la insuficiencia renal urmica.

ALTERACIONES CONGNITAS Un 10 % aproximadamente de todas las personas nacen con malformaciones posiblemente importantes del aparato genitourinario. Las displasias e hipoplasias renales suponen el 20 % de todos los casos de insuficiencia renal que aparecen en nios. La enfermedad poliquslica renal (una alteracin congnita que se manifiesta en la vida adulta) es responsable de alrededor del 10 % de los casos de insuficiencia renal crnica en el ser humano. Tabla 21-1. MANIFESTACIONES GENERALES MS IMPORTANTES DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRNICA Y DE LA HIPERAZOEMIA Lquidos y electrlitos Deshidratacin Edema Hipcrpotascnua Acidosis mctablica Fosfato calcico y hueso Hipercisfatemia Hipocalcemia H i pe rpara I i roi d i sin o see ti nd a r i o Osteodistrofia renal Hematolglcas Anemia Ditesis hemorrgica Cardiopulmonares Hipertensin ancri ;> Insuficiencia cardaca congestiva Edema pulmonar Pericarditis urmica Gastrointestinales Nuseas y vmitos Hemorragias Esolngitis. gastritis, colitis Neuromusculares Minpala Neuropata perifrica Encefalopata

Cutneas Coloracin pajiza Prurito Dermatitis Las nefropatas congnitas pueden ser hereditarias, pero con ms frecuencia son secundarias a un defecto adquirido del desarrollo que comienza en la gestacin. Como se expuso en el Captulo 11, los defectos de los genes del desarrollo, incluidos los genes asociados al tumor de Wilms (Wfl). producen anomalas urogenitales. Por regla general, las alteraciones del desarrollo afectan a as estructuras del rion y de) tracto urinario. Ahora bien, tambin existen defectos enzlmticos o metablicos del transporte tubular, como en la cistinuria o la acidosis tubular renal. Aqu nos limitaremos a exponer las alteraciones estructurales que afectan principalmente al rion, Las anomalas de las vas urinarias se estudiarn en el Captulo 22. Agenesin renal. La agenesia total bilateral, que es incompatible con la vida, suele encontrarse en los mortinatos. Con frecuencia se asocia a numerosas malformaciones congnjtas (defectos de los miembros, hipoplasia pulmonar), y produce la muerte precozmente. La agenesia unilateral es una anomala rara que es compatible con una vida normal, si no existen otras alteraciones. El rion contralateral suele aumentar de tamao debido a la hipertrofia compensadora. Algunos pacientes acaban sufriendo una esclerosis glornerular progresiva del rion nico, como consecuencia de los cambios compensadores que sufren las nefronas hipertrficas, que se comentarn ms adelante y a propsito de la insuficiencia renal crnica.

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Hipoplasia renal. La hipoplasia renal es un defecto que impide a los rones desarrollarse hasta adquirir su tamao normal. Cuando es bilateral, produce insuficiencia renal en la primera infancia, pero con ms frecuencia es un defecto unilateral. La verdadera hipoplasia renal es sumamente rara; casi todos los casos publicados corresponden a cicatrizaciones adquiridas debidas a procesos vasculares, infecciosos o parenquimalosos de otra naturaleza ms que a una falla de desarrollo. Con frecuencia es imposible distinguir entre unos riones atrficos de origen congnito y los secundarios a causas adquiridas. pero un rin verdaderamente hipoplsico no debe mostrar cicatrices y debe tener menor nmero de lbulos y pirmides renales: seis o menos. Existe una forma de rin hipoplsico, la oligomegalonefronia. en la que el rin es pequeo pero contiene unas nefronas muy hipertrofiadas. Rion ectpico. El metanefros definitivo puede desarrollarse en puntos ectpicos, generalmente a una altura ms baja de lo nonnaj. Estos rones estn situados inmediatamente por encima del borde pelviano o, a veces, dentro de la pelvis; son de tamao normal o algo pequeos, y no destacan en ningn otro aspecto. Por su localizacin anormal, la inculcacin o toiluosidad de los urteres puede causar cieno grado de obstruccin urinaria, que predispone a las infecciones urinarias. Rin en herradura. La fusin de los polos superiores o inferiores de ambos riones produce una estructura continua en herradura que cruza la lnea media por delante de los grandes vasos. Esta malformacin es frecuente y se descubre en I de cada 500 a 1000 necropsias. El 90 % de esos riones se fusionan por el polo inferior, y el 10 % por el superior. Enfermedades qusticas del rin No todos los quistes renales son congnitos. pero por razones de comodidad se expondrn en esta seccin los quistes renales de cualquier clase. Las enfermedades qusticas del rin constituyen un grupo heterogneo de afecciones que pueden ser hereditarias, del desarrollo pero no hereditarias, y adquiridas. En conjunto, son importantes por varias razones: 1) son bastante frecuentes y suelen plantear problemas diagnsticos al mdico, al radilogo y al anatomopatlogo; 2) algunas formas, como la enfermedad poLiqustica del adulto, son causas importantes de insuficiencia renal crnica: y 3) en ocasiones, pueden confundirse con tumores malignos. Una clasificacin prctica de los quistes renales es la siguiente 1. Displasia qustica renal 2. Enfermedad poliqustica renal a. Enfermedad poliqustica autosmica dominante (del adulto) b. Enfermedad poliqustica autosmica recesiva (del nio)

3. Enfermedad qustica medular a. Rin en esponja medular (medulocspongtosis) b. Complejo nefronoplisis-enfermedad qustica medular urmica 4. Enfermedad qustica adquririda (asociada a la dilisis) 5. Quistes renales localizados (simples) 6. Quistes renales en los sndromes de malformaciones hereditarias (p. ej., esclerosis tuberosa) 7. Enfermedad qustica glomerular 8. Quistes renales extraparenquimatosos (quistes pielocaliciales, quistes linfangieclsicos del hilio) Slo describiremos las enfermedades qusticas ms importantes. DISPLASIA QUSTICA RENAL Este proceso se debe a una alteracin de la diferenciacin del metanefros caracterizada histolgicamente por la persistencia en el rin de estructuras anornuiles (cartlago, mesnquima indiferenciado y coiuJuctillos colectores inmaduros) y por una organizacin lobular anormal. La mayora de los casos se asocian adems a obstruccin pieloureteral. agenesia o atresia melera I y a otras anomalas del tracto urinario inferior. La displasia renal es un proceso espordico sin agrupacin familiar. La displasia puede ser uni o bilateral y casi siempre es qustica. En el examen macroscpico, el rin suele ser grande, muy irregular y poliqusfico (Fig. 215A). Los quistes pueden ser de distinto tamao, desde microscpicos hasta de varias centmetros de dimetro, Estn revestidos por un epitelio plano, En el estudio histolgico, se encuentran nefronas norma-les, pero muchas tienen condLictos inmaduros. El rasgo caracterstico es la existencia de islotes de mesnquima indiferenciado, o menudo con cartlago, y de tubos colectores inmaduros (Fig. 21 -56). La displasia unilateral se descubre por la aparicin en un flanco abdominal de una masa, que lleva a la exploracin quirrgica y a la nefrectoma. La funcin del otro rin es normal y los pacientes tienen un pronstico excelente una vez extirpado el rin afectado. La displasia renal bilateral puede acabar causando insuficiencia renal. ENFERMEDAD POLIQUSTICA DEL RIN AUTOSMICA DOMINANTE (DEL ADULTO) La enfermedad poliqustica renal del adulto (PKD. del ingls polyrystic kidney dixease) es un proceso hereditario caracterizado por el desarrollo progresivo de numerosos quisles en ambos riones, que acaban destruyendo el parnquima renal y

produciendo insuficiencia renal IL Es una entidad frecuente que afecta aproximadamente a I de cada 400 a 1000 nacidos vivos. y supone alrededor del 10 % de los casos de insuficiencia renal crnica que precisan trasplante o dilisis. La herencia es autosmica dominante, con gran penelrancia, y la enfermedad es siempre bilateral; se han publicado casos unilaterales que probablemente corresponden a una displasia noultiqustica. Al principio, los quistes afectan solamente a una pane de las nefronas. por lo que la funcin renal se conserva bien hasta el cuarto o quinto decenio de la vida. La probabilidad de que aparezca insuficiencia renal es menor del 2 % en los pacientes afectados menores de 40 aos, pero asciende al 25 % a los 50 aos, al 40 % a los 60 aos, y al 75 % a la edad de 70 a 75 aos. Aunque la enfermedad afecta principalmente a los riones, la poliquistosis renal es un proceso generalizado que da lugar a la aparicin de quisles o de otras malformaciones en otros rganos (vase ms adelante).

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Displnsia renal. A. Aspecto macroscpico; B, Corte del lejido mostrando una arquit ectura desorganizada con thulos dilatados, e islotes de cartlago inmaduro, teidos con PAS (Cortesa del Dr. D. Schofield. Children's Hospital. Los Angeles, CA.) Figura 21-5 Gentica y patogenia. La enfermedad es genticamente heterognea, y aparece por mutaciones de tres genes distintos: El gen PKD1. situado en el cromosoma )6pl3.3. supone alrededor del 85 % de los casos y codifica una gran protena de 460 kD llamada policistina 1 La policistina es una protena compleja de la membrana celular que consta de una larga porcin extracelular, un dominio transmembrana y una pequea colacitoplsmica(Fig. 21-6). Se desconoce su funcin exacta, pero tiene dominios homlogos a las protenas que participan en las interacciones clula-clula y clula-matriz, y dominios especficos de repeticin denominados dominios de la enfermedad poliqustica renal (PKD), que pueden adoptar la forma de un pliegue parecido al de las inmunoglobulinas (Fig, 21-6). El gen PKD2. situado en el cromosoma 4q3-23, cuyas mutaciones se encuentran en el 10 % de las familias. El producto de este gen, la policistina 2, es una protena que forma parte de la membrana y que presenta homologas con algunas protenas de los canales del calcio y el sodio, y tambin con una parte de la policistina 1 14. El gen PKD3 es responsable de una minora de casos y todava no lia sido carlografiado. Ahora bien, cmo actan estos defectos de las protenas para dar lugar a la formacin de los quistes, a su crecimiento y a la lesin renal? Abundan las especulaciones, porque todava no se conocen bien las funciones normales de esas protenas, pero actualmente se piensa que la clave puede residir en el papel de esas protenas en las interacciones clula-matriz celular, de importancia para el crecimiento y diferenciacin de las clulas del epitelio tubular. Hace mucho tiempo que se sabe que las clulas epiteliales que revisten los quistes proliferan intensamente, y que las clulas qusticas que no proliferan muestran una estructura anormalmente simple, y un fenotipo basiante inmaduro. Es frecuente que los quistes se desprendan de los tibulos adyacentes y aumenten de tamao debido al lquido que secretan activamente las clulas epiteliales. Adems, la matriz extracelular (ECM) elaborada por las clulas de revestimiento de los quistes es anormal. Estos hallazgos han dado lugar a la hiptesis (Fig. 21-7) de que los quistes aparecen como consecuencia de una diferenciacin celular anormal asociada a pro-

Figura 21-6 Esquema de la molcula humana de policistina, con varias regiones dibujadas aproximadamente a escala. t i regin extracelular larga consta principalmente de los siguientes dominios: dos repeticiones ricas en teueina (LRU): un dominio de lcctina de lipo C; un mdulo de upo lipoproteina de baja densidad (LDL-A1; 16 repeticiones de PfCD, cada una de las cuales puede contener un pliegue del lipo de las inmunoglobulinas; y un mdulo de upo jalea de huevo (EJD). Se supone que hay once segmentos transmenibmnu seguidos de una pequea cola eitopUsmica, (Cortesa del Dr. Amin Arnaotn, Massacliusetis General Hospilal, Boston, MA.)

mente ms el tamao de los quisles y la fibrosis intersticial caracterstica de la enfermedad poliqustica renal progresiva L'. La distribucin de la policistina I en los tbulos renales que estn formndose durante la vida fetal y las semejanzas estructurales de algunos de sus dominios (vase Fig, 21-6) son congruentes con el papel de las interacciones clula-clula y clula-matriz esenciales para el crecimiento y la diferenciacin celular. Efectivamente, provocando mutaciones del gen PKD1 en ratones transgnicos se entorpece la nefrognesis y se desencadena la formacin de quistes En recientes anlisis moleculares de los alelos del gen de la PKD en quisles aislados, se seala que el gen PKD! cumple una funcin inhibidora: es decir, c^uc su prdida produce hiperplasia de las clulas epiteliales Casi lo mismo ocurre con los genes de supresin Inmoral (Captulo 8): se precisa una segunda mutacin para que el defecto se manifieste plenamente. Esta interesante especulacin se supone que explica la variable expresin fenolfpica y el carcter focal que tiene al principio la formacin de los quistes. Tambin hay algunas pruebas de que los productos de los genes PKDI y PKD2 contactan (se unen) por algunos de sus dominios y se influyen mutuamente en su funcin, justificando probablemente el fenotipo similar que ofrece una enfermedad inducida por dos genes diferentes liferacin celular constante, secrecin transepitelial de lquido, remodelacin de la ECM y formacin de quistesAdems, se ha comprobado que el lquido de los quistes contiene mediadores derivados de las clulas epiteliales que incrementan la secrecin de lquido y favorecen la inflamacin. Esto quiz auMORFOLOGIA. Macroscpicamente, ambos riones suelen ser grandes y, a veces, enormes: se han publicado casos e los que cada rin pesaba hasta 4 kg La superficie externa est formada solamente por una masa de quistes sin parnquima intermedio (Fig, 21-8), Sin embargo, el examen microscpico revela la presencia de nefronas funcionantes esparcidas entre los quistes. stos pueden estar llenos de un lquido seroso claro o, ms a menudo, turbio, de color pardo rojizo, y a veces claramente hemorrgico. Al crecer, los

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quistes pueden empujar tos clices y la pelvis renal, produciendo defectos de compresin, Los quistes se forman a partir de los tbulos en cualquier punto de la nefrona y. por tanto, tienen un epitelio de revestimiento variable, En ocasiones, hay formaciones epiteliales papilares y plipos que sobresalen en la luz. La cpsula de Bowman participa de vez en cuando en la formacin de los quistes, y dentro de ellos pueden verse penachos glomerulares. Manifestaciones clnicas. Muchos pacientes no tienen sntomas hasta que los signos de insuficiencia renal anuncian la existencia de una nefropata subyacente. Otras veces, la hemorragia o una dilatacin progresiva de los quistes pueden producir dolor. La expulsin de cogulos de sangre provoca clicos renales. Las masas ms grandes suelen palparse y producir sensacin de pesadez u ocupacin. En ocasiones, la enfermedad comienza insidiosamente con hematuria seguida de signos de nefropata crnica progresiva, tales como proteinuria (rara vez mayor de 2 g/da). poliuria e hipertensin arterial. L.as familias del genotipo PKD2 tienden a enfermar a edades ms avanzadas y a padecer ms tardamente la insuficiencia renal. El proceso empeora rpidamente en los pacientes de raza negra (por su relacin frecuente con el rasgo de clulas falciformes), en los varones con respecto a las mujeres y cuando existe hipertensin. Los pacientes con enfennedad poliqustica renal suelen tener tambin malformaciones congnitas extrarrenales 9: cerca del 40 % tiene uno o ms quistes en el hgado (enfermedad poliqustica heptica) que suelen ser asintomticos. Estos quistes proceden del epitelio biliar. Con menos frecuencia se observan quistes en el bazo, pncreas y pulmones. En el polgono de. Willis se forman aneurismas saculares intracraneales, que se supone corresponden a una expresin alterada de la policistina en la musculatura lisa de los vasos, y que son capaces de provocar hemorragias subaracnoideas y de causar la muerte de un 4 a 10 % de los pacientes con enfermedad poliqustica renal. Un 20 a 25 % de los pacientes tienen prolapso de la vlvula miiral y otras anomalas valvulares, pero casi siempre son asintomticas. El diagnstico se obtiene con las tcnicas de imagen. La tomografa computarizada es muy sensible y puede descubrir quistes de pocos miUmetros de dimetro. La ecografa es una tcnica menos invasora que a veces confirma el diagnstico. Esta forma de insuficiencia renal crnica destaca porque los pacientes pueden vivir durante muchos aos con una hiperazoemia que empeora lentamente hasta llegar a la uremia. La dilisis prolonga todava ms la vida. En ltimo tnnino, alrededor del 40 % de los adultos fallece por enfermedad coronaria o cardiopata hipertensiva, un 25 % por infecciones, el 15 % por rotura de un aneurisma sacular o por hemorragia intracerebtal hipertensiva y el resto por otras causas. ENFERMEDAD POLIQUSTICA RENAL AUTOSMICA RECESIVA (INFANTIL)

Esta rara alteracin del desarrollo es distinta genticamente de la enfermedad poliqustica renal del adulto, y su herencia es autosmica recesiva. Se han distinguido formas perinatales. neonatales, infantiles y juveniles, segn el momento de aparicin y la coexistencia de lesiones hepticas. Las dos primeras formas son las ms frecuentes: suelen aparecer al nacer, producen manifestaciones graves y el lactante pequeo puede morir rpidamente por insuficiencia renal. MORFOLOGA. Los rones son grandes y su superficie externa es lisa. Al corte, los numerosos quistes de pequeo tamao que ocupan la corteza y la mdula proporcionan al rion el aspecto de una esponja. Existen largos conductos dilatados que forman ngulo recto con la superficie cortical y que sustituyen por completo a la mdula y la corteza (Fg. 21-8O. En el examen microscpico, hay dilatacin sacular o, ms a menudo, cilindrica de todos los tbulos colectores. Los quistes estn homogneamente revestidos por clulas cuboides que indican su procedencia del tbulo colector, La enfermedad es siempre bilateral. En casi todos los casos hay numerosos quistes recubiertos de epitelio en el hgado (Fig, 21-80), as como proliferacin de los conductos biliares en los espacios porta. Los pacientes que superan la lactancia (fonnas infantil y juvenil) padecen en ocasiones una forma peculiar de fibrosis heptica, caracterizada por la proliferacin peri portal de tejido fibroso laxo y de conductillos biliares bien diferenciados, proceso que actualmente se denomina fibrosis heptica con gen ita. De hecho, en los nios mayores predominan las manifestaciones hepticas; estos pacientes pueden tener hipertensin portal con esplenomegalia. Curiosamente, la fibrosis heptica congnita aparece a veces sin poliquistosis renal y se ha publicado algn caso coincidiendo con enfermedad poliqustica renal del adulto. ENFERMEDADES QUSTICAS DE LA MDULA RENAL Las dos formas principales de enfennedad qustica medular son el rion en esponja medular (meduloespongiosis), una lesin estructural bastante frecuente y habitual mente inofensiva, y el complejo nefronoptisis-enfermedad qustica medular urmica que se acompaa casi siempre de insuficiencia renai. Rion en esponja medular El trmino de rin en esponja medular debe aplicarse nicamente a las lesiones caracterizadas por numerosas dilataciones qus ticas de los tubos colectores de la mdula. Esta afeccin aparece en adultos y suele descubrirse en la radiografa, bien de forma casual o, a veces, en relacin con complicaciones secundarias. Entre ellas se encuentran las calcificaciones de los conductos dilatados, hematuria, infecciones y clculos urinarios. La funcin renal suele ser normal. En el examen macroscpico, los conductos papilares de

la mdula estn dilatados, y puede haber recubierlos por un epitelio cbico o, en epitelio de transicin. Salvo que exista adida, no hay cicatrices en la corteza. genia.

pequeos quistes ocasiones, por un pielonefrltis sobreaSe desconoce la pato-

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Complejo nefronoptisis-enfermedad qustica medular urmica Esle grupo de afecciones renales progresivas suele iniciarse en la infancia. Su caracterstica comn es la existencia de un nmero variable de quistes en la mdula que se acompaan de atrofia importante de los tbulos corticales y fibmsis intersticial. La presencia de quisles medulares es importante, pero es la lesin lubuloirttersticiaI la que provoca finalmente insuficiencia renal, y de ah que algunos pretieran el trmino nefritis tubulointersticial hereditaria " Se conocen cuatro variedades: l) espordica, no familiar (20 2) nefronoptisis juvenil familiar (NJF), cuya herencia es autosmica recesiva: 3) displasia renal-retiniana (15 %). de herencia recesiva y asociada a retinitis pigmentaria; y 4) enfermedad qustica medular de comienzo en el adulto, de herencia dominante (15 %). En total, este complejo es responsable de cerca del 20 % de los casos de insuficiencia renal crnica en nios y adolescentes, Los nios afectados consultan a) principio por poliuria y polidipsia, que indican un defecto tubular importante de la capacidad de concentracin de la orina, Tambin destacan la prdida de sodio y la acidosis tubular, hallazgos que son compatibles con una lesin inicial de los tbulos distales y los conductos colectores. La evolucin previsible es la progresin hacia la insuficiencia renal terminal en un plazo de 5 a 10 aos. Patogenia. El gen para muchos de los rboles genealgicos de la NJF. situado en el cromosoma 2ql3, codifica una protena con un dominio llamado SH3 que probablemente participa en las interacciones protena-protena y en la sealizacin inlracelular21. Hay pocas pistas diagnsticas concretas porque los quistes medulares son demasiado pequeos para detectarlos radiogrficamente. Se debe sospechar siempre esta enfermedad cuando un nio o adolescente presenta un cuadro inexplicable de insuficiencia renal crnica, antecedentes familiares positivos y una histologa de nefritis tubulointersticial crnica en la biopsia, ENFERMEDAD QUSTICA ADQUIRIDA (ASOCIADA A LA DILISIS) Los riones de los pacientes con enfermedades renales en fase terminal que se han sometido a dilisis prolongadas presentan a veces numerosos quistes corticales o medulares. Estos quisles miden de 0.5 a 2 cm de dimetro, estn ocupados por un lquido claro, tapizados por un epitelio lubular hiperFigura 21-9 Enfermedad qustica medular urmica. Corte del rion mostrando los quistes situados en la unin corticomedlilar y en la medula.

plsico o aplanado, y con frecuencia contienen cristales de oxalato clcico. Probablemente, se forman como consecuencia de la obstruccin de los tbulos secundaria a la fibrosis intersticial o a los cristales de oxalato. La mayora son asintomticos, pero, a veces, los quistes sangran y producen hemaluria. La peor complicacin es el desarrollo de un carcinoma renal en las paredes de esos quistes, cosa que ocurre en el 7 % de los pacientes dializados seguidos durante un plazo de JO aos. QUISTES RENALES SIMPLES Se desarrollan como espacios qusiicos corticales, nicos o mltiples, y de tamao muy variable, que en general miden 1 a 5 cm, pero pueden superar los 10 cm. Son translcidos, estn rodeados por una membrana griscea, lisa y brillante, y ocupados por un lquido claro. En el examen microscpico, estas membranas estn formadas por una sola capa de clulas epiteliales cbicas o aplanadas que, en muchos casos, puede, estar completamente atrofiada. Los quistes simples son hallazgos frecuentes de necropsia que carecen de importancia clnica. De vez en cuando, una hemorragia en su interior provoca distensin brusca y dolor, y la calcificacin de la sangre derramada puede hacer que aparezcan imgenes radiogrficas extraas. La principal importancia de los quistes que se descubren casualmente es que, cuando producen hemorragia o dolor, deben diferenciarse de los tumores renales. Los estudios radiolgicos demuestran que, a diferencia de los rumores renales, los quistes tienen contornos lisos, son casi siempre avasculares y, por ecografa, no son masas slidas, sino llenas de lquido. En la Tabla 21-2 se resumen los signos caractersticos de las principales enfermedades qusticas renales. ENFERMEDADES GLOMERULARES L,as enfermedades glomerulares constituyen una parte de los problemas ms importantes de la nefrologn. ya que la glomerulonefritis crnica es una de las causas ms frecuentes de MORFOLOGA. Macroscpicamente, los rones son pequeos, de superficie granulosa y deprimida, y hay quistes medulares sobre todo en la unin corticomedular (Fig, 21-9). Tambin se ven quistes pequeos en lo corteza. Estos quistes estn tapizados por un epitelio plano o cbico, y suelen estar rodeados por clulas inflamatorias o por tejido fibroso. En la corteza hay atrofia difusa y engrasamiento de las membranas basales de los tbulos proximal y dista! junto con fibrosis intersticial. Puede haber algunos glomrulos hlalinizados pero, en general, ta estructura glomerular est conservada.

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insuficiencia renal crnica en el ser humano. Los glomrulos pueden lesionarse por la accin de numerosos factores y tambin en el curso de muchas enfermedades generales. As ocurre en ciertos procesos autoinmunitarios como el lupus eritematoso sistmico (LES), en afecciones vasculares como la hipertensin arterial y la poliarteritis nudosa, en enfermedades metablicas como la diabetes mllitus y en algunas entidades puramente hereditarias como la enfermedad de Fabry. Todos estos procesos se denominan enfermedades glomerulares secundarias. para distinguirlas de aquellos otros en los que el riin es el rgano que est afectado de forma predominante o exclusiva y que reciben el nombre de glomeridonefritisprimarias o el de glomerulopalas, si carecen de componente inflamatorio celular. Sin embargo, tanto las manifestaciones clnicas como las alteraciones histolgicas pueden ser parecidas en las formas primaria y secundaria. Aqu se expondrn las distintas clases de glomerulonefrtis y se repasarn brevemente las formas secundarias que se estudian en otra parte de este libro. En la Tabla 21-3, se citan las formas ms frecuentes de glomerulonefrtis que ofrecen rasgos morfolgicos y clnicos bastante bien definidos. Al revisar las distintas clases de glomerulonefrtis conviene tener en cuenta en cada una de ellas: I) las manifestaciones clnicas, 2) la morfologa de la lesin glornerular y 3) la etiologa y la patogenia. Manifestaciones clnicas Las manifestaciones clnicas de las enfermedades glomerulares pueden agruparse en los cinco sndromes glomerulares bsicos descritos anteriormente y resumidos en la Tabla 21-4. Tanto las glomerulonefrtis primarias como las enfermedades generales que afectan a los glomrulos pueden dar lugar a estos sndromes. Por tanto, un aspecto esencial del diagnstico diferencial es excluir en primer lugar los procesos generales ms importantes, entre los que destacan los cuatro siguientes: diabetes mllitus, LES, vasculitis y amiloidosis.

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Tabla 21-3. ENFERMEDADES GLOMERULARES Glomerulopatas primarlas Glomerulonefritis pro lile ral iva difusa aguda Poslesrrept occ i ca No postestreptocdciea Glomerulonefritis rpidamente progresiva (con semilunas) Glomerutopala membranosa Nefrosis lipoidea (enfermedad de cambios mnimos) Glomerulosclerosis focai y segmentaria Glomerulonefritis membranoproliteral iva Nefvopata por IgA Glomerulonefrilis prnlifevativa focal Glomerulonefrilis crnica Enfermedades generales Lupus erilemaloso sistmico Dieberes mellitus Amiloidosis Sndrome de Goodpasture Poliarterilis nudosa Granulomatosis de Wegencr Prpura de Henoch-Schnlein Endocarditis baclenana Procesos hereditarios Sndrome de Alpon Enfermedad de a membrana fina Enfermedad de Pabry Alteraciones histolgicas Las diversas formas de glomerulonefritis se caracterizan por una o ms de estas cuatro reacciones tisulares fundamentales. Hipercelularidad. Las llamadas enfermedades inflamatorias del glomrulo se acompaan de aumento del nmero de clulas en los ovillos glomerulares. Esta hipercelularidad se asocia a alguno de estos factores, solos o combinados: Proliferacin celular mesangial, endotelial o, en ciertos casos, de las clulas epiteliales parietales. Infiltracin leucocitaria, integrada por neutrn los, monocitos y, en algunas enfermedades, por linfocitos.

Formacin de semilunas, que son masas celulares formadas por una proliferacin de clulas epiteliales e infiltracin de leucocitos. Engrosamiento de la membrana basal gjomenar (MBG). Con el microscopio ptico, esta lesin se observa como un engrosamiento de las paredes capilares y se aprecia mejor en los corles teidos con el cido perydico de Schiff (PAS). Con el microscopio electrnico, dicho engrosamiento puede consistir en: I) engrasamiento de la membrana basa! propiamente Tabla 21 -4. LOS SNDROMES GLOMERULARES Sndrome nefrtico agudo Glomerulonefritis rpidamente progresiva Sndrome ncfrtico Insuficiencia renal crnica Proteinuria o lieinaluria ^sintomtica Hematuna, hiperazoemia, proteinuria variable, oliguria. edema-s e hipertensin Nefritis aguda, proteinuria e insuficiencia renal aguda Proteinuria > 3,5 g. hipoalbuminemia. hiperlipemia. lipiduna Hiperazoemia que empeora hasta la uremia en el plazo de aos Hemaluria glomerular; proteinuria subnefrtica dicha, como ocurre en la glomerulosclerosis diabtica o. ms frecuentemente, en 2) el depsito de un material amorfo electrodenso formado por protenas que han precipitado en los lados endotelial o epitelial de la membrana basal o dentro de la propia MBG. La forma ms frecuente de engrosamiento es la debida a un extenso depsito subendotelinl, como ocurre en la glomerulonefrilis membranosa, que se estudiar ms adelante. En la mayora de los casos, se supone que dicho material est formado por inmunocomplejos. aunque en la MBG tambin pueden depositarse fibrina, amiloide, crioglobulinas y protenas fibri lares anormales. Hialinizacin y esclerosis. Cuando se habla de hialinizacin o hialinosis de los glomrulos, se alude al depsito de un material homogneo y eosinfilo al microscopio ptico. Por microscopa electrnica, se trata de un material extracelular amorfo formado por la precipitacin de protenas plasmticas as como por aumento de la membrana basal o de la matriz

mesangial. Esta alteracin hace desaparecer los detalles estructurales del ovillo glomerular (esclerosis), y suele ser el resultado final comn de diversas formas de lesin glomerular. Otras alteraciones son: ta trombosis mira glomerular, el depsito de fibriiui o la acumulacin de lpidos y otras sustancias metablicas. Como muchas de las glomerulonefritis primarias son de causa desconocida, se clasifican con frecuencia por su histologa, como puede verse en la Tabla 21-3. Las lesiones histolgicas a su vez pueden subdividirse en: difusas, o extendidas a todos los glomrulos; focales, si afectan slo a cierto nmero de glomrulos; segmentarias, que interesan a una parle de cada glomrulo; y mesangiales. cuando afectan preferentemente a la regin del mesangio. Estos trminos son calificativos que se aaden a veces a las clasificaciones histolgicas. Patogenia de la lesin .glomerular Aunque se sabe poco sobre los agentes etiolgicos o los factores desencadenantes, es evidente que los mecanismos inmunitarios son los que subyacen en la mayora de las glomerulonefritis primarias y en muchas de las lesiones glomerulares secundarias" 2-1 (Tabla 21-5). Experimentalmente se pueden reproducir fcilmente las glomerulonefrilis mediante reacciones antgeno-anticuerpo, y en ms del 70 % de los pacientes con glomerulonefritis se encuentran depsitos de inmunoglobulinas en los glomntlos, a menudo junto con varios factores del complemento. Las reacciones de la inmunidad celular tambin desempean un papel evidente, habitualmente coincidiendo con los fenmenos antgeno-anticuerpo. Por ello, empezaremos esta exposicin revisando las lesiones desencadenadas por los anticuerpos. Se ha demosirado que existen dos clases de lesiones asociadas a los anticuerpos: 1) la lesin por anticuerpos que reaccionan in situ con el glomrulo, bien con ant (genos glomerulares insohtbles fijos (intrnsecos), bien con molculas depositadas (implantadas) en el glomrulo, y 2) la lesin debida a complejos antgeno-anticuerpo solubles circulantes que se depositan en el glomrulo. Adems, hay pruebas experimentales sobre la existencia de anticuerpos cito txicos que se dirigen contra los componentes celulares del glomrulo y que son capaces de causar lesiones glomerulares. Estos mecanismos lesivos no se excluyen mutuamente y. en el ser humano, todos ellos pueden contribuir a provocar las lesiones.

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Tabla 21 -5. MECANISMOS INMUNITARIOS DE LAS LESIONES GLOMERULARES Lesin mediada por anticuerpos Depsito de inmunoeomplejos a ai tu Anlgcnos nsulares fijos intrnsecos Anlgeno de Goodpasture (nefritis anti-MBG) Anlgeno de Heymann (glomerulonefrilis membranosa) Antgenos mesangiales Otros Antgenos implantados en el rion Exgciios (agentes infecciosos, frmacos) Endgenos (NA. inmunoglobulinas, inmunoeomplejos. IgA) Depsito de Inmunoeomplejos circulantes Antgenos endgenos (p. ej., DNA. antgenos tumorales) Antigenos exgenos (p. ej.. producios infecciosos) Anticuerpos citotxieos Lesin mediada por la Inmunidad celular Activacin de la va alternativa del complemento DEPSITO DE INMUNOCOMPLEJOS 1NS1TU En este tipo de lesin, los anticuerpos reaccionan directamente con el antgeno tisular intrnseco, o con antgenos exgenos depositados (o implantados) en los glomrulos y transportados por la circulacin. Existen dos modelos experimentales bien conocidos de lesin glornerular mediada por anticuerpos anti-tisulares, modelos que corresponden a dos enfermedades humanas: la nefritis anti-membrana basal glornerular (anti-MBG) y la nefritis de Heymann. Nefritis por anticuerpos anti-MBG En este tipo de lesin, los anticuerpos reaccionan directamente con los antgenos intrnsecos fijos que son componentes normales de la propia MBG. Su equivalente experimental es ta llamada nefritis nefrotxica de Masugi, que puede provocarse en las ratas inyectndoles anticuerpos anti-rin de rala obtenidos a partir de conejos inmunizados con tejido renal de las ratas. Los anticuerpos inyectados se fijan a lo largo de loda la MBG, produciendo con las tcnicas de inmunojhtorescencia un modelo de tincin de los anticuerpos lineal, difuso y homogneo (Fig. 21-lOf y ). Esto contrasta con el patrn en grumos o granuloso que se observa en otros modelos in si tu o despus del depsito de inmunoeomplejos circulantes. En la nefritis de Masugi. la inmunoglobulina del conejo que se deposita es ajena al husped y acta, por tanto, como un antgeno que despierta la formacin de anticuerpos en la rata. A

continuacin, estos anticuerpos de la rata reaccionan con la inmunoglobulina del conejo situada en la membrana basal, dando lugar a una nues'a lesin glornerular. Esto se conoce como fase antologa de la nefritis nefrotxica, para distinguirla de la fase heterloga inicial, causada por el anticuerpo anti-MBG. Con frecuencia, los anticuerpos anli-MBG presentan reacciones cnizadas con otras membranas basales, especialmente las de los alvolos pulmonares, produciendo simultneamente lesiones pulmonares y renales (sndrome de Goodpasture). El antgeno de la MBG responsable de la clsica nefritis antiMBG y del sndrome de Goodpasture es un componente del dominio no colgeno (NCI) de la cadena a> del colgeno de tipo IV, el cual, como se indic anteriormente (vase Fig. 21-3), es esencial para mantener la superestructura de la MBG . L.a nefritis anti-MBG supone el 5 % de los casos de glonienilonefritis humana, y esl plenamente comprobado su papel causal en la lesin del sndrome de Goodpasture, que se comenla ms adelante. La mayora de los casos de nefritis anti-MBG se caracterizan por lesiones glomcnilares intensas y por el desarrollo de insuficiencia renal rpidamente progresiva. Nefritis de Heymann El modelo de Heymann de la glomerulonefritis de la rata se obtiene inmunizando a este animal con un anlgeno preparado con el bordeen cepillo de los thulos proximales (Fig. 2I-I0C). Las ratas forman anticuerpos contra ese antgeno, y a coniinuacin aparece una glomerulonefritis membranosa parecida a la que padece el ser humano (estudiada ms adelante, vase tambin Fig. 21-19). Con el microscopio electrnico, esta nefritis se caracteriza por la aparicin de numerosos depsitos electrodensos (formados en gran parte por reactantes inmuiutarios) en el lado subepitelial de la membrana basal; mediante microscopa de fluorescencia, el patrn de estos depsitos no es lineal, sino granuloso y discontinuo (Fig. 21-10). Actualmente, se sabe que este lipo de nefritis se debe principalmente a la reaccin del anticuerpo con un complejo de antgenos situado en la superficie basal de las clulas epiteliales viscerales y que provoca reacciones cruzadas con el antgeno del borde en cepillo que se utilizaba en los primeros experimentos. El llamado antgeno de Heymann es una gran protena de 330 kD, llamada megalina, que tiene mucha semejanza estructural con el receptor de las lipoprotenas de baja densidad (Captulo 6) que forma complejos con una protena ms pequea, de 44 kD, llamada protena asociada al receptor (RAP, xeceptor-hxsociated protein). La unin de) anticuerpo a la membrana celular va seguida de activacin del complemento y, a continuacin, de la separacin, recubrimiento y ulterior diseminacin de los agregados inmunitarios por la superficie celular, para acabar formando los caractersticos depsitos subepiteliales (Fig. 21-I0C). La nefritis de Heymann se parece mucho a la glomerulonefritis membranosa humana, en la que el anlgeno de las clulas epiteliales presenta homologas con el complejo de la megalina. Es evidente que. en el ser humano, la enfermedad anli-MBG y la glomerulonefritis membranosa son procesos auioinmuntarios. debidos a anticuerpos dirigidos contra componentes tisulares. No se sabe exactamente qu factor desencadena la formacin de estos anticuerpos, pero puede intervenir cualquiera

de los mecanismos responsables de la autoinmunidad expuestos en el Captulo 7. Existen varias formas de glomerulonefritis auloimunitara que pueden ser inducidas experimentalmente por frmacos (p. ej.. cloruro mercrico), productos infecciosos (endoloxinas) y por la reaccin de injerto contra husped (Captulo 7). En esos modelos, se produce una alteracin del equilibrio inmunitario que se acompaa de activacin policlonal de las clulas B y de la formacin de una serie de anticuerpos capaces de reaccionar con los antgenos de) rin. Anticuerpos contra antgenos implantados Los anticuerpos pueden reaccionar in situ con antgenos que se depositaron en los glomrulos, pero que no pertenecen a su estructura. Esos antgenos se depositan en el rin gracias a sus interacciones con diversos componentes del glomntlo. Existen cada vez ms pruebas experimentales en favor de este mecanismo. Los antgenos depositados comprenden: molculas catinicus que se unen a sitios aninicos de los capilares glomcrulares;

La legin gloincruiur mediada por anticuerpos puede deberse al depsiio de inmunocom pJejos circulinic^ {,4) o, con mJs frecuencia. a la formacin de inmunocomplejos i a situ, como ocurre en la enfermedad anii-MBG (B) o en la nefritis d e Hcymann (O. O y Aspee lo que ofrecen con el microscopio de inmimofluoresuene i a dos modelos de depsito de inmunoeomplejos: IX granuloso, caracterstico de la nefritis por inmunoeomplejos circuanles y formados i> silwy E. lineal, caracterstico de la clsica enfermedad ami-MBG,

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DNA con afinidad hacia los componentes de la MBG; productos bacterianos; grandes masas de protenas (p. ej., conglomerados de inmunoglobulina lg] G) que, por su tamao, se depositan en el mesangio; y los propios inmunoeomplejos, que siguen disponiendo de lugares adicionales capaces de reaccionar con anticuerpos libres, con antgenos libres, o con el complemento. No son pocos los distintos antgenos que pueden depositarse en el rin, sean de origen viral, bacteriano, parasitario o farmacolgico. La mayora de ellos dan lugar a depsitos de inmunoglobulobulinas que con el microscopio de fluorescencia ofrecen un aspecto granuloso o heterogneo, el mismo que se encuentra tambin en la nefritis por inmunoeomplejos y que se expone a continuacin. NEFRITIS POR INMUNOCOMPLEJOS CIRCULANTES La lesin glornerular de exie tipo de. nefritis se debe al atrapamiento de los complejos antfgeno-anticuerpo circulantes en los glomrulos. Los anticuerpos carecen de especificidad para los constituyentes glomerulares. y los complejos se depositan dentro de los glomivlos debido a sus propiedades fisicoqumicas y a los peculiares factores hemodinmicos de los glomrulos (Fig, 21-10/4). La patogenia de las enfermedades por inmunoeomplejos (reacciones de hipersensibilidad de lipo ID) se expone en el Captulo 7. Aqu revisaremos brevemente los hechos ms destacados que tienen relacin con la lesin glornerular. Los antgenos provocadores pueden ser de origen endgeno, como en el caso de la giomerulopala del LES, o exgeno, como ocurre probablemente en la glomerulonefritis que sigue a ciertas infecciones. Los antgenos responsables pueden ser: productos bacterianos (estreptococos), el anlgeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), el antgeno del virus de la hepatitis C o su RNA, diversos antgenos Inmorales, Treponema pallidum, Plasmodium falciparum y algunos virus. A menudo se desconoce el antgeno desencadenante. Cualquiera que sea el antgeno, los complejos anlgeno-anticuerpo se forman en la circulacin y luego quedan atrapados en los glomrulos que, de ese modo, resultan lesionados, en gran pane despus de unirse al complemento. Las lesiones glomerulares suelen consistir en infiltracin leucocitaria de los glomrulos y en proliferacin de las clulas rnesangiales y endoteliales. Con el microscopio electrnico, los inmunoeomplejos aparecen como masas o depsitos electrodensos situados en el mesangio. o entre las clulas endoteliales y la MBG (depsitos subendoteliales), o raras veces entre la superficie externa de la MBG y los podocitos (lepsitos subepiteliales). Estos depsitos pueden encontrarse en diferentes sitios en un caso determinado. Con las tcnicas de inmunofluorescencia, los inmunoeomplejos ofrecen un aspecto granuloso en la membrana basal, en el mesangio o en ambos sitios. Una vez depositados en el rin, los inmunocomplejos pueden acabar degradndose, sobre todo por accin de los monocitos fagoct'ticos infiltrados y por las clulas rnesangiales; a continuacin, los cambios inflamatorios remiten. Esta evolucin se observa cuando la exposicin al antgeno causal es

breve y limitada, como ocurre en la mayora de los casos de glomerulonefritis posiestrepioccica. Sin embargo, si se produce una Uuvia continua de antgenos, como se observa en el LES o en las hepatitis virales B y C, los ciclos repetidos de formacin y depsito de los inmunoeomplejos con la consiguiente lesin pueden dar lugar a una forma ms crnica de glomerulonefritis, de tipo membranoproliferativo (Fig. 2111). Diversos factores intervienen en el depsito glornerular de antgenos, anticuerpos o complejos. La carga y el tamao molecular de estos reactanteses claramente importante. Los inmungenos muy catinicos tienden a atravesar la MBG, y los complejos resultantes alcanzan finalmente una localizacin subepitelial. Las macromolculas muy aninicas quedan excluidas de la MBG y pueden ser atrapadas en el espacio subendolelial o pueden no ser nefritgenas en absoluto. Las molculas con ms carga neutra y sus complejos tienden a acumularse en el mesangio. Los complejos circulantes grandes no sueleo ser nefritgenos, debido a que son eliminados por el sistema mononuclear-fagoctico y no penetran en la MBG en cantidad suficiente. El patrn de localizacin tambin se ve afectado por los cambios en la hemodinmica glornerular, la funcin mesangial y la integridad de la barrera de carga selectiva del glomrulo. Estas influencias pueden ser la causa de la variabilidad de los patrones de depsito de reactantes inmunitarios y de los cambios histolgicos observados en las diversas formas de glomerulonefritis, como se muestra en la Figura 21-11. ANTICUERPOS CONTRA LAS CLULAS GLOMERULARES Adems de producir depsitos de inmunoeomplejos. los anticuerpos dirigidos conira los antgenos de las clulas glomerulares pueden reaccionar con los componentes celulares y causai- lesiones celulares directamente (citotxicas) o por oros mecanismos. As, los anticuerpos contra los antgenos de la clula mesangial producen mesangilisis seguida de proliferaLugares del glomrulo donde se depositan los inmunoeomplejos: I) joroban subepiteliales. como en la glomcruloricfrilis aguda: 2) depsitos epimembranasos. como en la glomeniloncfrilis membranosa y de Heymano: J depsitos subendotelialcs, como en el LES y la glomcrulonefrilis menibranoproliferaliva: 4) depsitos rnesangiales. como en la nctropala por la.A. 5) membrana basal. LRE. lmina rara cxlcrna: l.Rl. lmina rara interna. LD. lmina densa; EP. epitelio: EN. endotelio; MBG, membrana basal glornerular; MC. clula mesangial: MM: matriz mesangial. (Modificado de Couser WG' Medialion of immune glornerular injury. J Am Soc Nephrol 1:13, 1990.)

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cin mesangial; los dirigidos contra los anlgenos de las clulas endoteljales provocan lesiones endoteliales y trombosis intrav.iscular; y los anticuerpos contra ciertas glucoprotenas de las clulas epiteliales viscerales causan proteinuria en los animales de experimentacin. Este mecanismo tambin puede intervenir en ciertos procesos inmunitarios del ser humano que no se acompaan de depsitos demostrables de inmunoeomplejos. Para terminar con el estudio de la lesin mediada por anticuerpos. conviene sealar que en la mayora de las glomerulonefritis humanas, el patrn de los depsitos inmunitarios tiene aspecto grumoso o granuloso, y se produce a lo largo de la membrana basal o en el mesangio. Sin embargo, puede ser difcil saber si el depsito se ha producido in situ. si se debe a inmunoeomplejos circulantes o si ha ocurrido por ambos mecanismos, porque como se seal anteriormente, el atrapamiento y depsito de los inmunoeomplejos puede ir seguido de su formacin in .sita. Un solo agente etiolgico, como los virus de las hepatitis B y C. es capaz de producir una forma membranosa de glomerulonefritis, que sugiere un depsito in situ. o una forma membranoproferativa. que es ms propia de la presencia de inmunoeomplejos circulantes. Por ello, lo mejor es considerar que el depsito de inmunoeomplejos en el glomrulo es el principal mecanismo de la lesin glomerular v que las reacciones inmunitarias in situ. el atrapamiento de los complejos circulantes, las interacciones entre estos dos fenmenos, y los factores glomerulares locales. Iiemodinmk os y estructurales contribuyen, en conjunto, a las distintas alteraciones moifolgicas y funcionales de las glomerulonefrilis. INMUNIDAD CELULAR EN LAS GLOMERULONEFRITIS Los mecanismos mediados por anticuerpos pueden iniciar muchas formas de glomerulonefritis, pero hay bastantes pruebas de que las clulas T nefricgenas sensibilizadas, como consecuencia de las reacciones de la inmunidad celular, producen algunas formas de lesin glomerular y estn implicadas en el empeoramiento de muchas glomerulonefritis"5. Son factores indicativos de este hecho: la presencia en el glomrulo de maerfagos activados y de clulas T y sus productos en algunas formas de glomerulonefritis humana y experimental; la demostracin in vivo e in vitro de la activacin de los linfocitos en la exposicin al antgeno en las glomerulonefritis humana y experimental; la anulacin de la lesin glomerular por la deplecin linfocilaria; y. en la glomerulonefritis experimental, la posibilidad de trasladar mediante clulas T las lesiones histolgicas glomerulares. La demostracin es ms convincente en ciertos tipos de glomerulonefritis experimental con semilunas, en los que los anticuerpos contra la MBG pueden iniciar o favorecer la lesin alomerular utilizando subpoblaciones de lnfocitos activados^'1. ACTIVACIN DE LA VA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO

La activacin de la va alternativa del complemento se produce en la entidad aaatomoclnica llamada glomerulonefritis membranoproliferativu (GNMP de lipo //), a veces independientemente del depsito de inmunoeomplejos. y tambin en algunas formas de glomerulonefritis proliferativa. Este mecanismo se explicar ms adelante, al estudiar la GNMP. LESIN DE LAS CLULAS EPITELIALES Esta lesin puede ser provocada por los anticuerpos dirigidos contra los antgenos de las clulas epiteliales viscerales; por toxinas, como en un modelo experimental de proteinuria inducida por el aminonuelesido puromicina; verosmilmente tambin por ciertas citocinas; o por factores todava mal caracterizados, como en el caso de la nefrosis lipoidea humana y de la glomeruloesclerosis focal, que se comentan ms adelante. Esta lesin se refleja en los cambios morfolgicos que-experimentan las clulas epiteliales viscerales, y que consisten en desaparicin de los pedicelos, vacuol.izacin, retraccin y desprend miento de las clulas de la MBG y, funcinalmente, en la aparicin de proteinuria. Se especula con la posibilidad de que el desprendimiento de las clulas epiteliales viscerales se deba a la perdida de las interacciones de adhesin con la membrana basal y que dicho desprendimiento sea la causa del escape de las protenas hacia la orina (Fig. 21-12). MEDIADORES DE LA LESIN GLOMERULAR Cuando los reactantes inmunitarios o las clulas T sensibilizadas se depositan en el glomrulo, cmo se produce la lesin glomerular? Se sospecha que los mediadores (clulas y molculas) son los elementos que intervienen habitual mente en la inflamacin aguda y crnica descrita en el Captulo 3, y slo se destacarn algunos de ellos"' M (Fig. 21-13), Clulas I Los neutrplos infiltran los glomrulos en ciertos tipos de glomerulonefritis, debido a que la activacin del complemento va seguida de la formacin de agentes qumiotcticos (C5a principalmente), pero tambin n travs de la adherencia inmunitaria mediada por Fe y mediante otros mecanismos. Los neutrfilos liberan: proteasas, que producen la degradacin de la MBG; radicales libres de oxgeno, que causan lesin celular; y meiaboliios del cido araquidnico, que contribuyen a disminuir el FG.

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Macrfagoss Iinfocitos y clulas NK. que infiltran el glomrulo durante las reacciones mediadas por anticuerpos y por la inmunidad celular, y cuya activacin libera gran nmero de molculas dotadas de actividad biolgica (descritas en el Captulo 3). Las plaquetas forman agregados en el glomrulo cuando se produce la lesin iomunitaria. Los eicosanoides y factores del crecimiento liberados por las plaquetas pueden favorecer la aparicin de las manifestaciones de la glomerulonefritis. Los agentes antiplaqnelarios tienen efectos beneficiosos en las glomerulonefritis humana y experimental. Las clulas g! orne rulares autctonas, es pee i amen te las del mesangio. pueden ser estimuladas y producir algunos mediadores de ia inflamacin, como son los radicales libres de oxgeno, citocinas, factores de crecimiento, eicosanoides, xido ntrico y endotelina, que pueden poner en marcha las respuestas inflamatorias del glomrulo aunque no haya infiltracin leucocitaria. Mediadores solubles Prcticamente todos los mediadores qumicos de la inflamacin intervienen en la lesin glornerular. Los factores quimiotcticos del complemento estimulan la emigracin de leucocitos (lesin dependiente del complemento-neutrfilos) y de C5b-C9, el componente ltico. Este C5b-C9 provoca lisis celular, pero adems estimula a las clulas rnesangiales a elaborar oxidantes, proteasas y otros mediadores. As pues, incluso en ausencia de neutrfilos, el C5b-C9 puede producir proteinuria, como se ha propuesto en la glomerulonefritis membranosa. Los eicosanoides, el xido ntrico y la endotelina estn implicados en los cambios hemodinmicos. Las citocinas. especialmente la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral. provocan adhesin de los leucocitos y otros efectos diversos. Las quimiocinas. como la protena quimiotciica de los monocitos 1 (MCP-1) y las RANTES, favorecen la llegada de monocitos y I infocitos. Entre los factores de crecimiento, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas participa en la proliferacin de las clulas rnesangiales22. y el factor de transformacin del crecimiento (TGF)-fi parece ser esencial para el depsito y la hialinizacin de la ECM, que da lugar a la glomerulosclerosis de las lesiones crni29 cas . El sistema de la coagulacin tambin es un mediador de la lesin glornerular. En las glomerulonefritis es frecuente en-

contrar fibrina en los glomrulos, y el fibringeno puede filtrarse y pasar al espacio de Bowman. lo que sirve de estmulo para la proliferacin celular. El depsito de fibrina est mediado en gran parle por la accin procoagulante de los macrfagos. Mecanismos de progresin de las enfermedades glomerulares Hasta aquf se han expuesto los mecanismos inmuuitarios y los mediadores que inician la lesin glornerular. La evolucin de la misma depende de varios factores, como la intensidad inicial del dao renal, la naturaleza y persistencia de los antgenos. el estado inmunilario de) husped y algunos otros factores. Pero hace mucho tiempo que se sabe que cuando cualquier nefropata, glornerular o de otro tipo, destruye las nefronas funcionantes y disminuye el FG a un 30 a 50 % aproximadamente de lo normal, se produce una progresin hacia una nefropata terminal que evoluciona a un ritmo relativamente constante e independiente del estmulo inicial o de la actividad de la enfermedad subyacente. Los factores secundarios que provocan la progresin tienen mucho inters clnico, porque pueden ser los objetivos de un tratamiento capaz de retrasar la marcha inexorable del proceso hacia la dilisis o el transplante. Las dos caractersticas histolgicas principales de esa lesin renal progresiva son la glomerulosclerosis focal y segmentaria y la inflamacin y fibrosis lubulointerslicial, que se expondrn por separado3" Glomerulosclerosis focal y segmentaria. Los pacientes que sufren esta lesin secundaria lienen proteinuria, aunque la afectacin primaria no sea glornerular. La glomerulosclerosis se inicia aparentemente como una lesin compensadora o adaptativa que aparece en los glomrulos relativamente indemnes de unos rones enfermos32. Este mecanismo es el que apoyan los experimentos en los que se somete a las ralas a una exresis del tejido renal mediante nefrectoma subtotal. La hipertrofia compensadora del resto de los glomrulos que se observa entonces permite mantener la funcin renal de estos animales, aunque pronto aparecen proteinuria y glomerulosclerosis, que acaban finalmente en una esclerosis glornerular total y en uremia. La hipertrofia glornerular se acompaa de alteraciones hemodinmicos., como aumento del FG de cada nefrona, del riego sanguneo y de la presin cranscapilar (hipertensin capilar), y a menudo de hipertensin en la circulacin general. La sucesin de fenmenos (Fig. 21-14) que supuestamente conducen a la esclerosis en estos casos implica la existencia de una lesin de las clulas endoteliales y epiteliales, mayor permeabilidad

Glomerulosclerosis por exresis renal. Los cambios compensadores de los glomrulos (hipertrofia e hipertensin en los capilares glomerulares) y la hipertensin arterial sislmica producen lesiones epiteliales y endoteliales seguidas de pnoleinuria. El mesangio responde con proliferacin de las clulas mesangiales y formacin de matriz exiracelular (ECM), lo que unido a la coagulacin intraglomerular, conduce a la gloinertilosclcrosis. Como consecuencia se pierden ms nefronas y se establece un crculo vicioso de glomerulosclerosis progresiva, glomerular para las protenas, acumulacin de protenas en la matriz mesangial y depsitos de fibrina. Esto va seguido de proliferacin de las clulas mesangiales, infiltracin leucocitaria, mayor depsiio de ECM y esclerosis de los glomrulos. As se producen nuevas reducciones del nmero de nefronas y aparece un crculo vicioso de glomerulosclerosis continuada. La mayora de los mediadores de la inflamacin crnica y de la fibrosis, y especialmente el TGF-jfi, intervienen favoreciendo la esclerosis. El papel de la llamada glomerulosclerosispor exresis renal en la progresin del proceso renal se ve confirmada tambin por la accin protectora que ejerce el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, que es capaz de reducir la hipertensin intraglomerular y la progresin tanto en los estudios en animales como en los del ser humano. Lesin tubulointersticial. La lesin tubulointerslicial, que se manifiesta por alteraciones tubulares e inflamacin intersticial. es un componente de muchas glomerulonefritis agudas y crnicas. En algunos casos, como en la nefropata por anticuerpos anti-MBG, el infiltrado puede tener relacin con anticuerpos que presentan reaccin cruzada con la membrana basal de los rbulos o con una reaccin de hipersensibilidad retardada intersticial. Pero la lesin intersticial tambin es uua causa de la progresin de las enfermedades glomerulares no inmunitarias, como por ejemplo la nefropata diabtica. En efecto, el descenso de la fiuncin renal suele guardar mucha mayor relacin con la extensin de la lesin tubulointersticial que con el grado de lesin glomerular. Hay muchos factores capaces de dar lugar a esa lesin tubulointersticial, como la isquemia dista] a los glomrulos esclerticos, las reacciones inmunitarias concomitantes contra anlgenos comunes, y la retencin de fosfatos y amonaco que producen fibrosis intersticial. No obstante, los trabajos actuales apuntan hacia las consecuencias de la proteinuria sobre la estructura y la funcin de las clulas tubulares "0"" (Fig. 21-15). De acuerdo con los estudios realizados in vitro y en animales, se supone que la proteinuria provoca lesin directa y activacin de las clulas tubulares. A su vez, las clulas tubulares activadas expresan molculas de adhesin y elaboran citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento que favorecen la fibrosis intersticial. Los componentes de las protenas filtradas que Figura 21-15 Mecanismos de la lesin tubiiloiiterslicial crnica en las glomerulonefritis (vase el texto). Diversos componentes del filirado glomerular rico en protenas y las citocinas de origen leucocilario estimulan a las clulas tubulares para que secret en citocinas. factores de crecimiento y otros mediadores. Estos productos, junto

con los elaborados por los macrfagos, provocan inflamacin intcrslicial y fibrosis. ET-1. endotelina-1; TtMP-1. inhibidor tisular de las metaloproieinasas. (Adaptado y modificado a partir de las referencias 30 y 31.)

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producen estos efectos sobre los tbulos son: citocinas, productos del complemento, el hierro de la transferrina, las inmunoglobulinas y porciones de lpidos. Una vez expuestos los factores que ponen en marcha y agravan las lesiones glomerulares, pasamos a revisar cada una de las enfermedades glomerulares. Glomerulonefritis aguda Este grupo de enfermedades glomerulares se caracteriza anatmicamente por alteraciones inflamatorias de los glomrulos y, clnicamente, por un sndrome nefrtico agudo. El paciente con nefritis suele presentar habitualmente hematuria, cilindros hemticos en la orina, hiperazoemia, oliguria e hipertensin leve a moderada. Tambin suele haber proteinuria y edemas, pero no tan acusados como en el sndrome nefrtico, que se estudiar ms adelante. El sndrome nefrtico agudo puede aparecer tambin en enfermedades que afectan a muchos rganos y aparatos, como el LES y la panarteritis nudosa. Pero normalmente este sndrome es caracterstico de la glomerulonefritis proliferativa aguda y es un componente importante de la glomerulonefritis con semilunas, que se describe ms adelante. GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA AGUDA (POSTESTREPTOCCtCA, POSTINFECCIOSA) Como su nombre indica, este grupo de enfermedades se caracteriza histolgicamente por la proliferacin difusa de las clulas glomerulares, a lo que se aade la emigracin de leucocitos. Estas lesiones estn causadas habitualmente por inmunoeomplejos. El antgeno desencadenante puede ser exgeno o endgeno. El prototipo del modelo exgeno es la glomerulonefritis postinfecciosa, mientras que el debido a un antgeno endgeno es el lupus eritematoso, que se describe en el Captulo 7. Las infecciones ms frecuentes son las estreptoccicas, pero el proceso puede asociarse tambin a otras infecciones (vase ms adelante). Glomerulonefritis postestreptoccica La frecuencia de esta enfermedad glornerular est disminuyendo en EE.UU., pero sigue siendo un proceso bastante corriente en todo el mundo Suele aparecer I a 4 semanas despus de una infeccin esLreptoccica de la faringe o la piel (imptigo). Ataca sobre todo a nios de 6 a 10 aos, pero puede afectar a los adultos de cualquier edad. Etiologa y patogenia. Slo algunas cepas de estreptococos /3-he mol tic os del grupo A son nefritgenas, y ms del 90 % de los casos estn producidos por ios tipos 12, 4 y 1, los cuales pueden identificarse por tipificacin de la protena M de la pared bacteriana. Las infecciones cutneas suelen aparecer en casos de hacinamiento y falta de higiene. La glomerulonefritis postestreptoccica es una enfermedad de patogenia inmunitaria. El perodo de latencia entre la infec-

cin y el comienzo de la nefritis coincide con el tiempo necesario para la formacin de los anticuerpos. En una gran mayora de pacientes, existen ttulos elevados de anticuerpos dirigidos contra uno o ms productos del estreptococo. El complemento srico desciende, lo cual es congruente con la participacin del sistema del complemento en el mecanismo inmunitario. La existencia de depsitos inmunitarios de aspecto granuloso en los glomrulos sugiere la intervencin de un mecanismo mediado por inmunoeomplejos, al igual que el hallazgo de depsitos electrodensos. Pese a todos los intentos, el componente del antigeno estreptoccico responsable de la reaccin inmunitaria no ha podido ser identificado durante aos. En los glomrulos afectados, se encuentra un antgeno citoplsmico llamado endostreptosina y varios antgenos catinicos, como una proteinasa que est relacionada con la toxina erilrognica del estreptococo, pero se desconoce si estos componentes constituyen antgenos implantados o si forman parte de los inmunoeomplejos circulantes, o lo uno y lo otro. Tambin se ha implicado como antgenos, en un momento u otro, a la MBG y a las inmunoglobulinas alteradas por las enzimas estreptoccicas. MORFOLOGA. La imagen diagnstica clsica s la de unos glomrulos hipercelulares y aumentados de tamao (Fig, 21-16). La hipercelularldad se debe a: I) infiltracin leucocitaria. por neutrfilos y monocitos, y 2) proliferacin de las clulas endoteliales y rnesangiales y, en muchos casos, de las clulas epiteliales. La proliferacin y la infiltracin leucocitaria son difusas, s decir, afectan a todos ios lbulos de la totalidad de los glomrulos. Tambin hay hinchazn de las clulas endoteliales, y el conjunto formado por la proliferacin, hinchazn e infiltracin leucocitaria hace que desaparezcan las luces capilares. En la mayora de los casos, pueden demostrarse pequeos depsitos de fibrina dentro de tas luces capilares y en el mesangio. Puede haber edema e Inflamacin Intersticial, y es frecuente que los lbulos contengan cilindros hemticos. Por microscopa de Inmunofluorescencia se observan depsitos granulosos de IgG, IgM y C3 en el mesangio y en la membrana basal. Estos depsitos se encuentran siempre, pero suelen ser focales y dispersos. Los tpicos hallazgos con el microscopio electrnico son unos depsitos amorfos, electrodensos y bien diferenciados, situados en el lado epitelial de la membrana que, a menudo, tienen el aspecto de jorobas; (Fig. 21-168), y que supuestamente corresponden a complejos anfgeno-antlcuerpo situados en la superficie de las clulas epiteliales. Tambin se ven depsitos subendotetiales e Inlramembranosos y, con frecuencia, hay hinchazn de las clulas endoteliales y rnesangiales. Evolucin clnica. El caso tpico es el de un nio pequeo que bruscamente presenta malestar, fiebre, nuseas, oliguria y hematuria (orina de color humo o cocacola) 1 a 2 semanas despus de recuperarse de una faringitis. En la orina, hay ci-

lindros hemticos, proteinuria ligera (menos de I g/da, habitualmente) y el paciente presenta edema periorbitario e hipertensin leve o moderada. En los adultos, es ms probable un comienzo atpico, con aparicin brusca de hipertensin o edemas, acompaados a menudo de elevacin del BUN. En las epidemias de infecciones estreptoccicas nefritgenas. la glomerulonefritis puede ser asiotomtica y descubrirse slo al realizar pruebas de deteccin selectiva de una hematuria microscpica. Como datos de laboratorio destacan: ttulos elevados de anticuerpos antiestreptoccicos (antiproteinasa catinica y

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Figura 21-16 Glomerulonefrilis prolilenitiva aguda. A. Glomrulo normal. R. La hipercelularidad glomerular se debe a la presencia de leucocitos intracapdares y a la proliferacin intrnseca de las clulas glomerulares. C. "lpica joroba subepiletial eleclrodensa y un neulrfilo en la luz. (Cortesa del Dr. H. Rennke, Brighant and Women's Hospital. Boston. MA) anti-DNasa B), descenso de la concentracin srica del C3 y presencia de crioglobulinas en el suero. Ms del 95 % de los nios afectados se recuperan totalmente con un tratamiento conservador dirigido a mantener el equilibrio del sodio y del agua. Una minora de nios (quiz menos del 1 %) no mejora, la oliguria se acenta y se desarrolla una forma rpidamente progresiva de glomerulonefritis (que se describe ms adelante). En oiro I a 2 %, el paciente sufre una progresin lenta hacia la glomerulonefritis crnica acompaada o no de un cuadro recidivante de nefritis activa. Una proteinuria intensa, continua y prolongada y un FG anormal son los signos que indican el pronstico desfavorable de estos pacientes. En los adultos, la enfermedad es menos benigna. En las epidemias, el pronstico es bueno en general, pero slo el 60 % aproximadamente de los casos espordicos se recuperan rpidamente. Algunos pacientes presentan una glomerulonefrilis rpidamente progresiva. En los dems, las lesiones glomerulares no desaparecen enseguida, como lo indica la proteinuria persistente, la hematuria y la hipertensin. En algunos de estos pacientes, las lesiones acaban desapareciendo del todo, pero otros evolucionan hacia la glomerulonefritis crnica. Glumerulonefritis aguda no estreptocclca Una forma de glomerulonefritis parecida a la anterior es la que surge espordicamente acompaando a oirs infecciones bacterianas (p. ej., endocarditis estafiloccica. neumona neumoccica y meningococemia), enfermedades virales (p. ej.. hepatitis B. hepatitis C, parotiditis, infeccin por el virus de la irununodeficieticia humana [VIH], varicela y mononucleosis infecciosa) e infecciones parasitarias (paludismo, loxoplasmosis). En todas ellas, se encuentran por inmunofluorescencia depsitos granulosos y jorobas subepitel.iales caractersticas de la nefrilis por inmunoeomplejos. Glomerulonefritis rpidamente progresiva (con semilunas) La glomerulonefritis rpidamente progresiva (GNRP) es un sndrome asociado a una lesin glomerular intensa que no corresponde a ninguna forma etiolgica especfica de glomerulonefritis. Clnicamente, se caracteriza por la prdida rpida y progresiva de la funcin renal y por Intensa oliguria y, si no se trata, produce la muerte por insuficiencia renal en cuestin de semanas a meses. Independientemente de la causa, el cuadro

histolgico se caracteriza por la formacin de semilunas en la mayora de. los glomrulos (glomerulonefritis con semilunas). Estas formaciones se deben, en parte, a proliferacin de las clulas epiteliales parietales y de la cpsula de Bowman y, en parte, a infiltracin por monocitos y tnacrfagos.

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Tabla 21 -6. GLOMERULONEFRITIS RPIDAMENTE PROGRESIVA (GNRP) GNRP DE TIPO I ldioptfica Sndrome de Goodpaslurc GNRP DE TIPO 1.1 (por inmunocompiejos) Idiopt ica Posl infecciosa Lupus eritema lo so sisttmico Prpura de Henocb-Schonlein Otras GNRP DE TIPO 1U (pauciinmunitaria) (Asociada a ANCA) Idopt ica Granuloma tesis de Wegener Polinrlerilix nudosa microscpica Clasificacin y patogenia. Varias enfermedades distintas, circunscritas al rin unas, y generales otras, pueden causar la GNRP34. Ningn mecanismo en exclusiva puede explicar todos los casos, pero existen pocas dudas de que, en la mayora de los casos, la lesin glornerular es de mecanismo inmunitario. Por ello, una clasificacin prctica divide la GNRP en tres grupos, de acuerdo con los hallazgos inmunolgicos (Tabla 21-6). Dentro de cada grupo, la enfermedad puede estar asociada a un proceso conocido o puede ser idioplica. La GNRP de tipo / conviene considerarla como una enfermedad debida a anticuerpos anti-MBG y caracterizada, por tanto, por la aparicin en la MBG de depsitos lineales de fgG y. en muchos casos, de C3, como se describi anteriormente. En algunos pacientes, los anticuerpos anti-MBG muestran reaccin cruzada con la membrana basa) de los alvolos pulmonares, produciendo el cuadro clnico de hemorragia pulmonar asociada a insuficiencia renal (sndrome de Goodpasture). El antgeno del Goodpasture, como se mencion, se encuentra en la porcin no colgena de la cadena a} del colgeno de tipo rv. No se conoce el agente que desencadena la formacin de estos anticuerpos en la mayora de los pacientes. Algunos casos se han atribuido a una exposicin a virus o a los disolventes de los hidrocarburos (que se encuentran en las pinturas y colorantes), y tambin a diversos frmacos y cnceres. El humo del tabaco parece desempear un papel permisivo, pues la mayora de los pacientes que presentan hemorragia pulmonar son fumadores. Hay una prevalencia elevada de ciertas subclases y haplotipos de HLA (p. ej.. HLA-DRBI), un hallazgo que es congruente con la predisposicin gentica

a los fenmenos de autoinmunidad^. La GNRP de tipo II es una enfermedad mediada por inmunoeomplejos. Puede ser una complicacin de cualquier nefropata por inmunoeomplejos. como la glomerulonefritis postestreptoccica, el LES, la nefropata por IgA y la prpura de Henoch-Schnlein, En algunos casos se pueden demostrar los inmunoeomplejos, pero la causa subyacente se desconoce. En todos estos casos, los estudios de inmunofluorescencia descubren el caracterstico patrn tintorial granuloso (en masas o grumos irregulares). Estos pacientes no mejoran con la plasmafresis y es necesario combatir la enfermedad subyacente. La GNRP de tipo III, llamada tambin pauciinmunitaria. se caracteriza por la ausencia de anticuerpos anli-MBG o de inmunoeomplejos demostrables por inmunofluorescencia o con el microscopio electrnico. La mayora de estos pacientes tiene en el suero anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos (ANCA), los cuales, como ya sabemos, desempean un papel en algunas vasculitis. Por ello, en algunos casos, la GNRP forma parte de una vasculitis generalizada, como la granulomatosis de Wegener o la poliarterilis microscpica. Ahora bien, en muchos casos, la glomerulonefritis pauciinmunitaria con semilunas es un proceso aislado y, por tanto, idioptico. Ms del 90 % de esos casos idiopticos tienen C-ANCA y P-ANCA en el suero. Resumiendo, lodos los tipos de GNRP pueden asociarse a una afeccin renal o extrarrenal bien definida, pero en muchos casos (un 50 % aproximadamente) el proceso es idioptico. Alrededor del 25 % de los casos idiopticos tienen una enfermedad con anticueipos anti-MBG (GNRP de tipo I), sin afectacin pulmonar; otro 25 % tienen una GNRP de tipo O; y el resto son GNRP paueiinmunitarias o de lipo III. El rasgo comn que caracteriza a todos los tipos de GNRP es la gravedad de la lesin glornerular. MORFOLOGA. Los riones estn plidos y aumentados de tamao y, con frecuencia, hay hemorragias petequiales en la superficie de la corteza. Segn la causa subyacente, los glomrulos pueden mostrar necrosis focales, proliferacin endotellal difusa o focal y proliferacin mesangial. Sin embargo, en el cuadro histolgico predomina la formacin de las caractersticas semilunas (Ra 21-17). Las semilunas estn formadas por una proliferacin de clulas epiteliales y por la emigracin de monocitos y macrfagos al espacio de Bowman. Tambin puede haber neutrfilos y llnfocitos. Finalmente, las semilunas hacen desaparecer el espacio de Bowman y camprlfigura 21-17 Glomerulonefritis con semilunas (tincin de l'AS). Obsrvense los ovillos glomerulares colapsados y la masa semilunar formada por clulas proliferantes y leucocitos situados dentro de la cpsula de Bowman. (Conesa del Dr- M. A. Venkatachalam. Department of Pathology, Universily of Texas Hcajdi Sciences Cerner, San Antonio, TX.)

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Figura 21-18 Glomcmloncfritis rpidamenle progresiva. Fotografa obtenida con el microscopio electrnico que muestra ios pliegues caraclcristicos de la MBG con rotura de su continuidad en algunos puntos [flechas). Evolucin clnica. Las manifestaciones renales de todas las formas son: hematuria con cilindros flemticos en la orina, proteinuria moderada, que alcanza de vez en cuando la intensidad propia del sndrome nefrtico, e hipertensin y edemas de intensidad variable. En el sndrome de Goodpasture, lo ms destacado son las hemoptisis recidivantes o incluso las hemorragias pulmonares que amenazan la vida. El diagnstico de las distintas variedades resulta ms fcil si se efectan anlisis de los anticuerpos anti-MBG, anticuerpos antinucleares y ANCA. Las formas ms leves de lesin glomerular pueden remitir, pero es muy frecuente que la afectacin renal empeore en un plazo de semanas y acabe en oliguria intensa. En el sndrome de Goodpasture, la plasmafresis (intercambio de plasma) precoz e intensiva combinada con la administracin de esferoides y agentes citotxicos puede ir seguida de recuperacin de la funcin renal. Este tratamiento parece ser capaz de contrarrestar tanto la hemorragia pulmonar como la insuficiencia renal. Otras formas de GNRP tambin mejoran con los esteroides y agentes citotxicos. A pesar del tratamiento, es frecuente que los pacientes requieran finalmente la dilisis crnica o el trasplante. Sndrome nefrtico Ciertas enfermedades glomerulares producen prcticamente siempre el sndrome nefrtico. Adems, otras muchas formas de las glomerulonefritis primarias y secundarias que se estudian en este captulo pueden desencadenarlo. Antes de exponer las principales enfermedades que se asocian al sndrome nefrtico, se comentarn brevemente la fisiopatologia de este complejo clnico y se citarn sus causas". Fisiopatologa. Las manifestaciones del sndrome nefrtico son: 1. proteinuria masiva, con prdidas diarias de 3.5 g o ms de protenas (en los nios, menos); 2. hipoalbuminemia, con valores de albmina en plasma menores de 3 g/dL; 3. edema generalizado: c 4. hiperlipidemia y lipidura. Los distintos componentes del sndrome nefrtico mantienen entre s una relacin fisiopatolgica coherente. El primer acontecimiento es uo trastorno de las paredes de los capilares

glomerulares que produce aumento de la permeabilidad a las protenas de! plasma. Se recordar que la pared de los capilares glomerulares, con su endotelio, la MBG y sus clulas epiteliales viscerales, acta por su espesor y su carga elctrica como una barrera a travs de la cual debe pasar el filtrado glomerular. Cuando aumenta la permeabilidad por alteraciones estructurales o fisicoqumicas, las protenas del plasma se escapan y pasan al filtrado glomerular. El resultado es una proteinuria masiva. La intensidad de la proteinuria provoca un descenso profundo de la seroalbmina, que supera a la capacidad compensadora de su sntesis en el hgado, con la consiguiente hipoalbuminemia e inversin del cociente albmina globulinas. El catabolismo exagerado de la albmina filtrada en el rin tambin contribuye a la hipoalbuminemia. El edema generalizado, a su vez, es consecuencia de la disminucin de la presin coloidosmtica de la sangre y de la acumulacin de lquido en los tejidos intersticiales. Tambin hay retencin de sodio y agua, que agrava el edema (Captulo 5). Esto parece deberse a varios factores, como son la secrecin compensadora de aldosterona, causada a su vez por la liberacin de hormona antidiurtica inducida por la hipovolemia; la estimulacin del sistema simptico; y la menor secrecin de factores natriurticos, como los pptidos auriculares. Es caracterstico el edema blando que deja fvea, ms acentuado en las regiones periorbitarias y partes declive del cuerpo. Puede ser masivo y acompaarse de derrames pleurales y ascitis. La protena que ms se pierde por la orina es la albmina, pero tambin se excretan globulinas en algunas enfermedades. El cociente protenas urinarias de bajo/alto peso molecular en distintas formas de sndrome nefrtico es lo que determina !a Llamada selectividad de la proteinuria. Una proteinuria muy selectiva es la formada sobre todo por protenas de bajo peso men el ovillo glomerular, Existen bandas de fibrina prominentes entre las capas celulares de las semilunas y, de hecho, el escape de fibrina al espacio de Bowmon es un faclor que contribuye a la formacin de las semilunas. Como cabra esperar, el microscopio electrnico puede revelar depsitos subeplteliales en algunos casos, pero en todos ellos descubre claras roturas de la MBG (Fig. 21-18). Con el tiempo, la mayora de las semilunas acaban esclerosndose. Por micros copia de inmunofluorescencla, las formas postnfecciosas muestran depsitos inmunitarios granulosos; los casos de sndrome de Goodpasture presentan fluorescencia lineal; y las formas idioptlcas pueden tener depsitos granulosos, lineales o apenas visibles (paucilnmunitarlas).

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molecular (albmina, 70 000: transferrina, 76 000), mientras que una proteinuria poco selectiva es la que contiene globulinas de mayor peso molecular adems de albmina. El origen de la hiperlipidemia es ms complejo. La mayora de los pacientes tiene aumento del colesterol, de los triglicridos, lipoprotenas de muy baja densidad, 1 ipoprotenas de baja densidad, lipoprotena Lp(a), lipoprotenas de muy baja densidad, y apoprotenas, y hay concentraciones menores de lipoprotenas de alta densidad en algunos pacientes. Estas alteraciones parecen deberse, en parte, a nutyor sntesis de lipoprotenas en el hgado, transporte anormal de las partculas de lpidos circulantes y disminucin de su catabolismo. La hiperlipidemia va seguida de lipiduria, pues no slo se escapan molculas de albmina, sino que tambin se filtran lipoprotenas por la pared de los capilares glomerulares. Los lpidos aparecen en la orina como grasa libre o como cuerpos grasos ovales, que son lipoprotenas reabsorbidas por las clulas epiteliales de los tbulos y que, al degenerar y desprenderse, se eliminan con la orina. Estos pacientes son especialmente vulnerables a las infecciones, sobre todo por estafilococos y neumococos. El fundamento de esta vulnerabilidad podra estar relacionado con la prdida urinaria de inmunoglobulinas o de los factores del complemento de bajo peso molecular (p. ej., factor B). Tambin son frecuentes en el sndrome nefrtco las complicaciones trombticas y tromboemblicas. debido en parte a la prdida por el glomrulo de factores anticoagulantes (p. ej., antitrombina 111) y de la actividad antiplasmina. La trombosis de la vena renal, que antiguamente se consideraba causa del sndrome nefrtico, es ms frecuentemente una consecuencia del estado de hipercoagulabilidad. Etiologa. La frecuencia relativa de las distintas causas del sndrome nefrtico vara segn la edad. En nios menores de 15 aos, por ejemplo, el sndrome nefrtico se debe casi siempre a una lesin renal primaria, mientras que en la mayora de los adultos suele asociarse a una enfermedad general. En la Tabla 21-7, se ofrece un extracto de varios estudios sobre las causas del sndrome nefrtico que, dada su hetergenea procedencia. slo tiene un valor aproximado. En l se observa que las causas generales ms frecuentes del sndrome nefrtico son: el LES, la diabetes y la amiloidosis. Las lesiones glomerulares primarias ms importantes son: la nefrosis lipoidea (enfermedad de cambios mnimos), la glomerulonefritis membranosa y la glomerulosclerosis focal y segmentaria. La primera es ms frecuente en nios, la segunda en adultos y la forma focal segmentaria aparece a cualquier edad J5. Estas tres lesiones, y tambin un cuarto proceso menos frecuente, la glomerulonefritis membranoproliferativa, se estudian por separado en las siguientes secciones. El quinto proceso primario posiblemente causante de sndrome nefrtico es la glomerulonefritis proliferativa, que se manifiesta por un sndrome nefrtico y se ha comentado anteriormente. Glomerulonefritis membranosa (nefropata membranosa)

La glomerulonefritis membranosa es a causa ms frecuente de sndrome nefrtico en los adultos. Se caracteriza por un engrasamiento difuso de la pared de los capilares glomendares y la acumulacin de depsitos electrodensos de inmunoglobulinas en el lado epitelial (subepitelial) de la membrana basal*. Tabla 21 -7. CAUSAS DEL SNDROME NEFRTICO Prevalencia (%) Nios Adulfos Glomerulopalfas primarlas Glomerulonefritis membranosa 5 40 Nefrosis lipoidea 65 15 Glomerulosclerosis focal y segmeniaria 1(1 15 GlomerulonefriLsmemhrayioprolifcraliva 10 7 Otras glomerulonefritis proliferativas (focal. 10 23

mesangial pura, nefropau'a por IgA) Enfermedades generales Diabetes mellilus Amiloidosis Lupus eri le matoso sistmieo Frmacos (oro, penicilamina, herona de la calle) Infecciones (paludismo, sfilis, hepatitis B. SIDA) Enfermedades malignas (carcinoma, meianoma)

Otras (hiperse risibilidad a] veneno de abeja, nefritis hereditaria) % Providencia aproximada Je >.' - gloniLimlo )iiIa.s primarias = 9S % en orlos, (SO en adultos. Prevalencia aproximada de las enfermedades generales = 5 % en nios. 40 % en adultos. La glomerulonefritis membranosa aparece en el curso de otras enfermedades generales y las formas asociadas a diversos agentes etiolgicos identificables se conocen comoj/omendonefritis membranosas secundarias. Entre esas asociaciones, las ms notables son las siguientes: S Frmacos (penicilina, captopril, oro, an ti inflamatorios no esteroideos [ALNE]). As, del 1 al 7 % de los pacientes con artritis reumatoide tratados con oro o penicilamina desarrollan un cuadro de glomerulortcfritis membranosa. En un artculo reciente, la glomerulonefritis membranosa se atribuye a los AiNE en un 10 % de pacientes. Los AINE, como se comentar, tambin producen una nefropata de cambios mnimos. Tumores malignos, especialmente los carcinomas de pulmn y de colon, y el meianoma. Estos tumores se encuentran en un 5 a 10 % de los adultos con glomerulonefritis membranosa. LES. Un 15 % aproximadamente de las glomerulonefritis del LES son de tipo membranoso. W Infecciones (hepatitis crnica B, hepatitis C, sfilis, esquistosomiasis, paludismo). IB Procesos metablicos (diabetes mellitus, liroiditis). En el 85 % de los pacientes aproximadamente no se descubre ningn proceso asociado, y la enfermedad es realmente idioplica. Etiologa y patogenia. La glomerulonefritis membranosa es una forma de enfermedad crnica desencadenada por un mecanismo antgeno-anticuerpo. En algunos casos de glomerulonefritis membranosa secundaria, el proceso puede achacarse a determinados antgenos. Por ejemplo, la glomerulonefritis membranosa del LES se asocia al depsito de inmunoeomplejos (autoantgeno-anticuerpo). Asimismo, se han identificado antgenos exgenos (hepatitis B. antgenos de Treponema, insulina) o endgenos (tiroglobulina) en algunos pacientes.

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La lesin tiene mucha semejanza con la nefritis experimental de Heymano que, como se recordar, se debe a anticuerpos dirigidos contra el complejo antignico de la megalina, y los seres humanos tienen un antgeno similar. La susceptibilidad a la nefritis de Heymann en las ratas y a la glomerulonefrilis membranosa en el ser humano est ligada al locus de HLA, que influye en la capacidad de elaborar anticuerpos contra el antgeno nefritgeno. Por ello, la glomerulonefritis membranosa idioptica, al igual que la nefritis de Heymann, se considera como una enfermedad autoinmtmnaria ligada a unos genes de susceptibilidad y causado por anticuerpos dirigidos contra un autoanrgeno de origen renal. Por qu mecanismo se vuelve porosa y permeable la pared de los capilares glomerulares en la glomerulonefritis membranosa? Dada la escasez de neutrfilos, raonocitos o plaquetas que se encuentra en los glomrulos y la presencia constante del complemento, los trabajos experimentales apoyan la existencia de una accin lesiva directa del C5b-C9, es decir, del complejo de ataque de membrana del complemento. El C5b-C9 produce activacin de las clulas epiteliales y mesangiales de los glomrulos, estimulndolas a liberar proteasas y factores oxidantes que son responsables de la lesin de la pared capilar y de la mayor permeabilidad para las protenas. Evolucin clnica. En personas previamente sanas, este trastorno suele empezar insidiosamente como un sndrome nefrtico; en un 15 % de los pacientes comienza con proteinuria de magnitud subnefrtica. Hay hematuria e hipertensin leve en un 15 a 35 % de los casos. En todos los pacientes, es necesario descartar las causas secundarias descritas anteriormente, porque el tratamiento del proceso subyacente (neoplasia maligna, infeccin o LES) o la interrupcin del frmaco nocivo puede detener el empeoramiento progresivo. El curso es irregular, pero en general, lento. A diferencia de la enfermedad de cambios mnimos, que se describe ms adelante, la proteinuria es no selectiva y no suele mejorar con los cort i coste ro des. La progresin se asocia a esclerosis cada vez mayor de los glomrulos. elevacin del BUN, disminucin relativa de la proteinuria y aparicin de hipertensin. La proteinuria persiste en ms del 60 % de los pacientes, pero slo alrededor del 10 % fallecen o entran en insuficiencia renal en un pla2odc 10 aos, y no ms del 40 % acaba desarrollando insuficiencia renal. Las mujeres, los pacientes con proteinuria de magnitud no nefrtica y con lesiones glomerulares ligeras al microscopio electrnico tienen con ms frecuencia remisiones espontneas y un pronstico bastante benigno. Dada la evolucin eminentemente variable de la enfermedad, ha sido difcil evaluar la eficacia de los corticoides y de otros agentes inmunosupresores para dominar la proteinuria o la progresin de la enfermedad. Enfermedad de cambios mnimos (nefrosis lipoidea)

Este trastorno, bastante benigno, es la causa ms frecuente de sndrome nefmtico en los nios. Se caracteriza por la prdida difusa de los pedicelos de las clulas epiteliales glomerulares. aunque los glomrulos presentan un aspecto prcticamente normal con el microscopio ptico. La incidencia es mxima entre los 2 y 6 aos de edad. A veces, la enfermedad aparece despus de una infeccin respiratoria o de una vacunacin. El dato ms caracterstico es la enorme mejora que suele obtenerse con los corticosteroides 37. Etiologa y patogenia. La ausencia de depsitos inmunitarios en el glomrulo excluye los mecanismos patognicos clsicos de las lesiones por inmunoeomplejos. pero hay varios aspectos del proceso que apuntan hacia una base inmunitaria 's, como son: l) la coincidencia clnica con infecciones respiratorias y vacunaciones; 2) la buena respuesta a los corticoides y agentes inmunosupresores; 3) la asociacin con otras enfermedades atpicas (p. ej., eccema, rinitis); 4) Ja mayor prevalencia de ciertos baplotipos HLA en los pacientes con nefropala de cambios mnimos asociada a atopia (lo que indica una posible predisposicin gentica); 5) la mayor incidencia de la nefropata de cambios mnimos en los pacientes con enfemiedad de Hodgkin que. como es bien sabido, tienen defectos de la inmunidad mediada por clulas T; 6) la reaparicin de la proteinuria en los pacientes trasplantados que padecan glomerulosclerosis focal y segmentaria, una enfermedad relacionada que se estudia a continuacin; y 7) los informes que sealan la existencia, en el plasma o en los sobrenadantes linfocitarios. de factores inductores de proteinuria en los pacientes con nefrosis lipoidea y glomeruloesclerosis focal. Actualmente, se supone que en la nefrosis lipoidea existe algn trastorno inmunitario que acaba provocando la formacin de una sustancia circulante del tipo de las cilocinas que lesiona las clulas epiteliales viscerales de los glommlos y que produce proteinuria. Las alteraciones u 1 traes t ructu ral es apuntan hacia una lesin primaria de las clulas epiteliales viscerales, y los estudios en animales sugieren que se pierden los poljanjones glomerulares; por ello, los defectos de la barrera elctrica MORFOLOGA. Con el microscopio ptico, los glomrulos tienen aspecto normal en las primeras fases de la enfermedad o muestran engrosamiento difuso de la pared de los capilares glomerulares (Fig. 21-19.A). Con el microscopio electrnico, el evidente engrosamiento se debe a la presencia de depsitos densos e irregulares entre la membrana basal y las clulas epiteliales que la cubren y que han perdido sus pedicelos (Fig. 21-198 y Q. Las zonas de la membrana basal donde no hay depsitos presentan puntas o proyecciones irregulares que sobresalen en la MBG. Estas proyecciones se observan mejor en las tinciones de plata, en los que la membrana basal aparece de color negro. Con el tiempo, estas puntas se engruesan y sobresalen en forma de cpulas, para finalmente fusionarse con los depsitos inmunitarios, cubrindolos con una membrana muy engrosada e irregular. El microscopio de inmunofluorescencia demuestra que los depsitos granulosos contienen nmunoglobulinas y una cantidad variable de complemento (Fig. 21-19C). Conforme la enfermedad

avanza, el engrosamiento de la membrana invade progresivamente la luz de los capilares, y puede aparecer esclerosis del mesangio; con el paso del tiempo se produce hialinizacin total de los glomrulos. Las clulas epiteliales de los tbulos proxlmales contienen gotitas hialinas que Indican la reabsorcin ae las protenas, y a veces se observa una inflamacin Intersticial considerable por clulas mononucleares.

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Glomerulonefritis membranosa. A. Tincin con HAS, Obsrvese el intenso engrosamicnlo di luso de la pared capilar sin aumento del nmero de clulas. B. fotografa con el microscopio electrnico que muestra los depsitos electrodensos (flecha) en el lado epitelial de la membrana basal (B). Obsrvese la desaparicin de los pedicelos en las zonas ocupadas por los depsitos. CL. luz capilar; End. endotelio; Ep. epitelio, C Caractersticos depsitos granulosos de IgG visibles con tcnicas de inmunofluorescencia a lo largo de la MBG. D. Dibujo esquemtico de la gluincnrtonefritis membranosa Figura 21-19 favorecen la proteinuria. El desprendimiento de las clulas epiteliales (vase Fig. 21-12), que es una consecuencia de la menor adherencia a la MBG. tambin puede producir prdida de protenas. Quiz se obtengan nuevos dalos a partir del descubrimiento de mutaciones de una prolena glornerular llamada nefrina en una forma hereditaria del sndrome nefrtico congnitoque ofrece tambin una morfologa de cambios mnimos (el lipo finlands). Esta prote/na se asemeja a los receptores de adhesin celular similares a inmunoglobulinas que intervienen en las interacciones clula-clula y clula-matriz18*', apoyando con ello la impoitancia de los defectos de adhesin epitelial en esla enfennedad. MORFOLOGA. Los glomrulos son normales con el microscopio ptico (Fig. 21-20). Con el microscopio electrnico, la membrana basal es morfolgicamente normal, y no se encuentran depsitos de material Membrana basal engrosada Depsitos subepiteliales Epitelio con desaparicin de los pedicelos

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electrodenso. La lesin principal afecta a las clulas epiteliales viscerales, que muestran desaparicin uniforme y difusa de los pedicelos que han sido sustituidos por un borde del citoplasma que a menudo presenta vacuolas, hinchazn e hlperplasia vellosa (Fig. 21-21). Esta lesin, que suele llamarse Indebidamente fusin de los pedicelos, representa en realidad una simplificacin de la arquitectura de la clula epitelial con aplanamiento, retraccin e hinchazn de los pedicelos. Esta prdida de los pedicelos tambin se encuentra en otros estados que causan proteinuria (p. ej.. glomerulonefritis membranosa, diabetes). Slo cuando la fusin se asocia a unos glomrulos normales es cuando puede hacerse et diagnstico de enfermedad de cambios mnimos. Las lesiones epiteliales viscerales son totalmente reversibles despus de tratarlas con corficosteroides y de remitir la proteinuria. Las clulas de los tbulos proximales suelen estar repletas de lpidos. como reflejo de la reabsorcin tubular de Iqs lipoprotenas que pasan a travs de los glomrulos lesionados (de ah el trmino de nefrosis lipoidea). Los estudios de inmunofluorescencia demuestran que no existen depsitos de nmunogtobullnas ni de complemento, Evolucin clnica. A pesar de la proteinuria masiva, la funcin renal se conserva bien, y no suele haber hipertensin ni hematuria. La proteinuria es muy selectiva, siendo albmina la mayor parte de las protenas. Ms del 90 % de los nios con enfermedad de cambios mnimos mejora rpidamente con los corticosteroides. Sin embargo, la fase nefrtica puede reaparecer y algunos pacientes pueden volverse dependientes o resistentes a los esteroides. Con todo, su pronstico a largo plazo es excelente, e incluso los casos dependientes de los esteroides se resuelven cuando el nio llega a la pubertad. Los adultos responden ms lentamente, pero el pronstico a largo plazo es tambin excelente. Como se ha sealado, la nefropata de cambios mnimos puede asociarse a la enfermedad de Hodgkin y. con menos frecuencia, a otros linfomas y a leucemias. Adems, puede aparecer una enfermedad de cambios mnimos secundaria despus de un tratamiento con AtNE, asociada generalmente a una nefritis intersticial aguda, y que se describir ms adelante en este captulo. Enfermedad de cambios mnimos. Corle fino de un glomrulo teido con PAS. Obsrvese la delgada membrana basal y la falla de proliferacin. Comprese con la glomerulonefrilis membranosa de la Figura 21-19/1. Figura 21-20 A, Caraclerfslicas uliraeslniclurales de la enfermedad de cambios mnimos: desapar icin de los podocilos {echas dobles), ausencia de depsitos, vacuolas (V) y

microvellosidades en las clulas epiteliales viscerales (flecha nica). B, Represent acin esquemtica de la enfermedad de cambios mnimos que muestran la desaparicin difusa de los podocilos.

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Glomerulosclerosis focal y segmentaria Como su nombre indica, esta lesin se caracteriza por esclerosis de algunos glomrulos. pero no todos (por eso es focal); y los glomrulos afectadas slo muestran lesiones en una parte del ovillo capilar (por tanto, es segmentara). La glomerulosclerosis focal y segmentaria suele acompaarse clnicamente de un sndrome nefrtico o de proteinuria intensa. Clasificacin y tipos. La glomerulosclerosis focal y segmentaria aparece en las siguientes circunstancias 1. Asociada a otros procesos conocidos, como la infeccin por el VIH y la adiccin a la herona (nefropata del VI, nefropata por adiccin a la herona), drepanocitosis y obesidad masiva. 2. Como fenmeno secundario, que refleja una cicatrizacin glornerular en otras formas de glomerulonefritis focal (p. ej.. nefropata por IgA). 3. Formando parte de la respuesta compensadora en la nefropata por exresis glornerular (descrita anteriormente), en fases avanzadas de otros procesos renales, como la nefropata por reflujo o en la agenesia renal unilateral. 4. En ciertas formas hereditarias del sndrome nefrtico congnito, en las que la enfennedad, en algunas genealogas, est ligada al cromosoma 19ql3"VJ, cerca del locus de la nefrina, que se ha citado al estudiar la nefrosis lipoidea. 5. Como enfermedad primaria (glomerulosclerosis focal y segmentaria idioptica). La glomerulosclerosis focal y segmentaria idioptica da cuenta del 10 y 15 % de los casos de sndrome nefrtico de los nios y adultos, respectivamente. Estos pacientes tienen rasgos que les distinguen de quienes padecen la enfermedad de cambios mnimos: 1) mayor incidencia de la hematuria, de reduccin de) FG y de hipertensin; 2) mayor frecuencia de proteinuria no selectiva; 3) escasa respuesta a los corticosteroides; 4) evolucin frecuente hacia la glomerulonefritis crnica, con un 50 % al menos que acaban en una nefropata terminal en un plazo de 10 aos; y 5) presencia de depsitos de IgM y C3, visibles por microscopa de inmunofluorescencia, en los segmentos esclerosados, MORFOLOGA. Con el microscopio ptico, las lesiones segmentarias pueden afectar slo a una minora de glomrulos, y pueden pasar desapercibidas si la muestra de biopsia contiene pocos glomrulos (Figura 21-22/0- Al principio, las lesiones tienden a afectar a los glomrulos yuxta medula res, pero despus se generalizan ms. En as porciones esclerosados, hay colapso de la membrana basal, aumento de la matriz y depsito de masas hialinas (hialinosls), a menudo con gotltas llpoideas y clulas espumosas

(Fig, 21-22- Los glomrulos que no presentan lesiones segmentarias parecen normales con el microscopio ptico o muestran un aumento de la matriz mesangial y proliferacin del mesangio. Con el microscopio electrnico, las zonas con esclerosis o sin ella presentan la prdida de los pedicelos caracterstica de la enfermedad de cambios mnimos pero, adems, hay marcado desprendimiento focal de las clulas epiteliales con denudacin de la MBG subyacente. Por microscopa de Inmunofluorescencia se ven depsitos de IgM y C3 dentro de las masas hialinas en las zonas esclerticas. Adems de la esclerosis focal, suele haber engrosamiento hialino Intenso de las arteriolas aferentes. Al empeorar la enfermedad, aumenta el nmero de glomrulos afectados, la esclerosis se extiende dentro de cada glomrulo y aumenta la matriz mesangial. Con el tiempo, esto da lugar a una esclerosis total de los glomrulos acompaada de intensa atrofia tubular y fibrosis Intersticial. Una variedad morfolgica de la glomerulosclerosis focal y segmentaria es la llamada glomerulosclerosis focal segmentaria colapsante, que se caracteriza por el colapso y la esclerosis de todo el ovillo glornerular adems de las lesiones habituales de la glomerulosclerosis focal y segmentaria, Aunque esto puede verse en la glomerulosclerosis focal y segmentaria idioptica, es ms caracterstico de la forma asociada a la infeccin por el VIH. y su pronstico es especialmente malo40. Figura 21-22 Glomerolosclerosis focal y segmentaria. Tincin con PAS. A. Imagen a pequeo aumento que muestra la esclerosis segmentaria en uno ile los tres glomrulos visibles (en las 3 del reloj). 8, Imagen a gran aumento en la que se observa una m asa hialina con lpidos (vacuolas pequeas) en el rea esclerosada.

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Patogenia. Sigue discutindose si la glomerulosclerosis focal y segmentaria idioptica constituye una entidad separada o es simplemente una fase evolutiva en un grupo de pacientes que padecen la enfermedad de cambios mnimos, pero la mayora de los autores se inclina por esta ltima explicacin. La caracterstica degeneracin y rotura focal de las clulas epiteliales viscerales se supone que representa una intensificacin de la lesin difusa de las clulas epiteliales tpica de la enfermedad de cambios mnimos. Esta lesin epitelial es el sello distintivo de la glomerulosclerosis focal y segmentaria. La hialinosis y la esclerosis representan el atrapamiento de las protenas plasmticas en los focos de extraordinaria hiperpermeabilidad con depsitos de MEC. La reaparicin de la proteinuria. a veces en las 24 horas siguientes al trasplante, sugiere que la causa de la lesin epitelial es un factor circulante, quiz una citocina, y efectivamente, en el suero de dichos pacientes se ha aislado un factor ajeno a las inmunoglobulinas con un peso molecular de 50 kJD que produce proteinuria41. La glomerulosclerosis focal y segmentaria por exresis renal es una complicacin de las enfermedades glomerulares y no glomerulares que causan reduccin del tejido renal funcionante, especialmente de la nefropata por reflujo y la agenesia unilateral. Estos procesos pueden causar glomerulosclerosis progresiva e insuficiencia renal. La patogenia de la glomerulosclerosis focal y segmentaria en estas circunstancias se ha expuesto con detalle en otra parte de este captulo, bajo el ttulo de Patogenia. Evolucin clnica. La glomerulosclerosis focal y segmentaria tiene poca tendencia a remitir espontneamente, y la respuesta a los coixi costero i des es variable. En general, los nios tienen mejor pronstico que los adultos. La progresin a la insuficiencia renal ocurre a una velocidad variable. Alrededor del 20 % de los pacientes evoluciona de forma sorprendentemente rpida (esclerosis focal maligna), con proteinuria masiva rebelde que termina en insuficiencia renal en un plazo de 2 aos. Se observan recidivas en un 25 a 50 % de los pacientes que han recibido un aloinjerto. Nefropata asociada al VIH. La infeccin por el VfH puede dar lugar a varias complicaciones renales, tales como: insuficiencia renal aguda inducida por frmacos, shock o infecciones: glomerulonefritis postinfecciosa; glomerulonefrilis membranosa; glomerulonefritis asociada a infeccin por el virus de la hepatitis B; GNMP debida a infeccin por hepatitis C; y sobre todo a la forma grave de la glomerulosclerosis focal y segmentaria ,l\ Esto ltimo ocurre en un 5 a 10 % de los pacientes con infeccin por el VIH, con mayor frecuencia en sujetos de raza negra que blanca, y el sndrome nefrtico puede aparecer antes de que se desarrolle el sndrome de la inmunodeficiencia adquirida. Las lesiones glomerulares se parecen a las de la glomerulosclerosis focal y segmentaria idioptica, pero con los siguientes hallazgos adicionales: Elevada frecuencia de la variedad colapsante de la glomerulosclerosis foca! y segmentaria, que afecta a lodo el ovillo glomerular.

Marcada dilatacin qustica focal de los tbulos, que aparecen llenos de un material proteinceo, con inflamacin y fibrosis. Presencia de numerosas inclusiones hibulorreticulares en las clulas endoteliales. Se ha comprobado que estas oclusiones, que tambin existen en el LES, son inducidas por el interfern-a circulante. En cambio, no se encuentran en la glomerulosclerosis focal y segmentaria idioptica. por lo que pueden tener valor diagnstico al estudiar la muestra de biopsia. La patogenia de la glomerulosclerosis focal y segmentaria relacionada con el VfH no se conoce. Quiz se deba a la infeccin de las clulas glomerulares por el VIH, cosa que ha podido demostrarse en modelos animales, y quiz a la liberacin decitocinas4\ Glomerulonefritis membranoproliferativa Este grupo de trastornos se caracteriza histolgicamente por alteraciones de la membrana basal, proliferacin de las clulas glomerulares e infiltracin leucocitaria Como la proliferacin predomina en el mesangio. a menudo se utiliza el sinnimo de glomerulonefritis mesangiocapilar. La GNMP supone el 5 a 10 % de los casos de sndrome nefrtico idioptico de los nios y adultos jvenes. Algunos pacientes presentan solamente hematuria o proteinuria de magnitud subnefrtica, y Otros tienen un cuadro combinado de nefritis-nefrosis. Al igual que en otras muchas glomerulonefritis, la GNMP histolgica puede asociarse a otras enfermedades generales y a agentes etiolgicos conocidos (GNMP secundaria), o puede ser una nefropata primaria sin causa renal conocida (idioptica). La GNMP primaria se divide en dos formas: el tipo I y el lipo II, segn sus caractersticas ultraestructurales, de inmunofluorescencia y patognicas. MORFOLOGA. Con el microscopio ptico, ambos tipos son similares. Se observan glomrulos grandes e liipercelufrs,' La hipercelularidad se debe a proliferacin de las clulas del mesangio. aunque n muchos casos existen semilunas epiteliales parietales e Infiltracin leucocitaria. Los glomrulos tienen un aspecto tobullllar acentuado por la proliferacin de las clulas mesangiales y el aumento de fa matriz mesangial (Rg. 21-23). La MBG est claramente engrosada, a menudo de forma focal, lo que es ms Figura 21-23 Glomerulonefrilis membranoproliferaliva eon proliferacin de las clulas mesangiales, aumento de la mam/, mesangial, engrosamiento de la membrana basal y exageracin del palrn lobulillar. (Conesa del Dr. II. Rennke, Brigham and Women's Hospilal. BoslOn. MA.)

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evidente en las asas capilares perifricas. La pared de los capilares glomerulares suele ofrecer un doble contorno o aspecto en vas del tren, especialmente en las tinciones de plata o PAS. Esto se debe a la duplicacin de la membrana basal y a que la lmina rara interna engloba a las expansiones de las clulas que se extienden hacia las asas capilares perifricas, dando lugar a la llamada Interposicin mesangial y monoctica Los tipos I y II tienen caractersticas ultraestructurafes y de Inmunofluorescencia diferentes (Figura 21-24). Figura 21-24 m A, Glomerulonefritis membrauoproli feral iva de lipo I Obsrvese el gran depsito subcndotcliul {flecha) incorporado a la matriz mesangial (M). F. endotelio; tP. epitelio; CL. luz capilar. B. Glomcitilonefritis membranopro literal i va de tipo II, enfennedad de depsitos densos. Dentro re la propia membrana basal existen depsitos muy densos y homogneos, CL, luz capilar. C Representacin esquemtica de los patrones de ambos tipos de GN membranoprolifeniMva. n el lipo I hay depsitos subcndoleliales: el lipo II se caracleri/ por depsitos inrrnmembranosos densos (enfermedad por depsitos densos). En ambos, el mesangio intercalado produce en el microscopio ptico una imagen de separacin de las membranas basajes. Depsito subendotetial Expansin interpuesta de la clula mesangial Depsito intramennbranoso TIPO II

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La GNMP de tipo I (dos tercios de los casos) se caracteriza por la presencia de depsitos subendoteliales electrodensos. Tambin puede haber depsitos mesangiales y, a veces, subepltellales (Figura 21-24B). Por inmunofluorescencia se observan depsitos grumosos de C3, y con frecuencia hay tambin IgG y los primeros factores del complemento (Clq y C4), lo que sugiere una patogenia por inmunoeomplejos. En las lesiones de tipo II. la lmina densa de la M8G se convierte en una estructura en forma de cinta Irregular, sumamente electrodensa, debido al depsito de un material denso de composicin desconocida en la propia MBG que ha generado el trmino de enfermedad por depsitos densos. Existen focos grumosos irregulares de C3 a ambos lados de las membranas basales, pero no dentro de los depsitos densos. Tambin hay C3 en el mesangio formando conglomerados circulares caractersticos (anillos mesangiales). No suele haber IgG, ni tampoco los primeros factores del complemento (C Iq y C4), Existen variedades raras (tipo III), que se distinguen por mostrar depsitos subendoteliales y subepiteliales y que se asocian a rotura y duplicacin de la MBG. Va alternativa del complemento. Obsrvese que el C3NeP. que se encuentra cu el snero de los pacientes con glomerulonefrilis membranoproliferaliva, acla en el mismo paso que la properdina, estabilizando la C3 convertasa de la va alternativa; esto aumenia la degradacin del C3 y produce hipocomplementeina. Patogenia. Aunque hay excepciones, en la mayora de los casos de GNMP de Upo i existen signos de la presencia de inmunoeomplejos en el glomrulo y activacin de las vas clsica y alternativa del complemento. Se desconocen los anlgenos implicados en la GNMP idioptica. Por el contrario, la mayora de los pacientes con enfermedad por depsitos densos (de lipo IIJ tienen alteraciones que indican activacin de la va alternativa del complemento. Estos pacientes tienen la consiguiente disminucin de C3 en el suero, pero son normales C1 y C4, que son los primeros factores del complemento que resultan activados por los inmunoeomplejos. Tambin tienen concentraciones sricas bajas del factor B y de properdina, que son componentes de la va alternativa del complemento. El C3 y la properdina se depositan en los glomrulos. Recurdese que en la va alternativa del complemento, el C3 se degrada convirtindose directamente en C3b (Fig. 21-25). Esta reaccin depende de la interaccin inicial del C3 con otras sustancias como polisacridos bacterianos, endoioxinas, conglomerados de IgA en presencia de los factores B y D, y magnesio. Esto da lugar a la formacin de C3b.Bb, la C3 convertasa de la va alternativa. Esta convertasa es lbil y es degradada por los factores 1

y H, pero puede mantenerse estable gracias a la properdina. Ms del 70 % de los pacientes con enfermedad por depsitos densos tienen un anticuerpo circulante llamado factor nefrtico C3 (C3NeF), que es un autoanticuerpo con estereoisomeros que se une a la C3 convertasa alternativa (Fig. 21-25). La unin con el anticuerpo estabiliza a la convertasa. protegindola de la degradacin enzimtca y. por tanto, favorece la degradacin coutinua del C3 y la hipocomplementemia. Adems, el hgado sintetiza menos C3. lo que acenta ms la intensa hipocomplementemia. Se desconoce el mecanismo exacto que relaciona al C3NeF con la lesin glomerular y la naturaleza de los depsitos densos. Tambin existe actividad del C3NeF en una parte de los pacientes con una enfermedad hereditaria, la lipodisirofta parcial, algunos de los cuales presentan GNMP de lipo II. Evolucin clnica. La principal forma de presentacin es la de un sndrome nefrtico que afecta a nios mayores o a adultos jvenes, pero asociado generalmente a signos de nefriLis como hematuria, o ms insidiosamente, a una proteinuria ligera. Pocas remisiones se ven en cualquiera de los dos tipos, y la enfermedad sigue un curso lentamente progresivo pero ininterrumpido. Algunos pacientes tienen muchas senlunas y un cuadro clnico de GNRP. Alrededor del 50 % presentan insuficiencia renal crnica en un plazo de 10 aos. No est demostrada la verdadera eficacia del tratamiento con esferoides, inmunosupresores y antiagregantes plaquetarios. Hay una elevada incidencia de recidivas en los receptores de un trasplante renal, especialmente en la enfermedad de lipo IT; los depsitos densos pueden reaparecer en el 90 % de esos pacientes, aunque la insuficiencia renal del rin trasplantado es mucho menos frecuente. GNMP secundaria. La GNMP secundaria aparece en las siguientes circunstancias4 : Enfermedades crnicas con inmunoeomplejos, como LES; infeccin por el virus de la hepatitis B; infeccin por el virus de la hepatitis C. acompaada generalmente de crioglobulinemia; endocarditis; derivaciones ventrieuloauriculares infectadas; abscesos viscerales crnicos; infeccin por el VIH; y esquistosomiasis. Lipodistrofia parcial asociada a C3NeF (tipo 2). Dficit de of -anttripsina. Enfermedades malignas (leucemia linfoctica crnica, linfomas, melanoma). Estados hereditarios de dficit del complemento. Nefropata IgA (enfermedad de Berger) Esta fonna de glomerulonefritis se caracteriza por la presencia de evidentes depsitos de IgA en las legiones deI mesangio aue se descubren por microscopa de inmunofluorescencia' . La enfermedad puede sospecharse durante e exa-

men con el microscopio ptico, pero el diagnstico slo puede hacerse por tcnicas inmunocitoqufmicas (Fig. 21-26). La nefropata IgA es una causa frecuente de hematuria macroscpica o microscpica recidivante y, probablemente, es la forma ms frecuente de glomerulonefritis en todo el mundo. Suele haber proteinuria ligera, y en ocasiones aparece un sndrome nefrtico. Hay raros casos en que el paciente presenta una glomerulonefritis rpidamente progresiva con semilunas. Aunque la nefropata IgA es una enfermedad renal aislada, tambin existen depsitos parecidos de IgA en una enfermedad general de los nios, la prpura de Menoch-Schonlein, que se estudia ms adelante, y que tiene muchas caractersticas parcialmente coincidentes con la nefropata IgA. Adems, se observa una nefropata IgA secundaria en los pacientes con enfermedades hepticas e intestinales, como se ver en la patogenia. Patogeuia. La IgA, la principal inmunoglobulina secretada por las mucosas, se encuentra en su forma monomrica en bajas concentraciones en el suero normal; los polmeros de IgA se catabolizan en el hgado. En los pacientes con nefropata IgA aumentan en el suero los polmeros de esta inmunoglobulina y algunos pacientes tienen inmunoeomplejos de IgA circulantes. Se ha sealado una influencia hereditaria, dada la aparicin de este proceso en algunas familias y en los hermanos HLA-idnticos afectados por el mismo, as como debido a la mayor frecuencia de ciertos HLA y fenotipos del complemento en algunas poblaciones. El marcado depsito cnesangial de IgA sugiere que los inmunoeomplejos de IgA son atrapados por el mesangio, y la presencia de Clq y C4 en los glomrulos indica que hay activacin de la va alternativa de) complemento. En conjunto, estos datos sugieren que existe un trastorno hereditario o adquirido de la regulacin inmunitaria, que provoca un aumento de la sntesis de IgA por las mucosas en respuesta al contacto del aparato respiratorio o gastrointestinal con agentes ambientales (p. ej., virus, bacterias, protenas alimentarias). La IgAl y los complejos que contienen IgA 1 son atrapados en el mesaDgio, y all activan a la va alternativa del complemento y aparece la lesin glornerular. En apoyo Captulo 21 EL RIN T1003 1

de esta interpretacin est el hecho de que la nefropau'a IgA aparece cada vez con mayor frecuencia en los pacientes con entempara del gluten (enfermedad celaca), en la que existen defectos bien definidos de la mucosa intestinal, y en las hepatopatas, en las que hay una depuracin hepaiobiliar defectuosa de los complejos de IgA (nefropata IgA secundaria). Se desconoce la naturaleza de los antgenos, y el proceso se atribuye a varios agentes infecciosos y productos amentarios. La IgA depositada parece serpoliclonal y es posible que haya varios antgenos implicados en la evolucin de la enfermedad. Otra posibilidad es que la molcula de IgAl tenga alteraciones cualitativas que favorezcan su unin a los antgenos rnesangiales. o que los anticuerpos contra la IgA reaccionen con

los autoantgenos de las clulas rnesangiales. MORFOLOGA. Las lesiones histolgicas son muy variables, Los glomrulos pueden ser normales o pueden mostrar ensanchamiento y proliferacin del mesangio (forma mesangioproliferativa), proliferacin segmentaria circunscrita a los glomrulos (glomerulonefritis proliferativa focal) o rara vez GN con semilunas manifiesta. Al curar la lesin proliferativa focal puede aparecer esclerosis focal y segmentaria. La imagen caracterstica por inmunofluorescencia es la de un depsito mesangial de IgA (Fg. 21-26), que suele contener C3 y properdina y menores cantidades de IgG o IgM. No suelen encontrarse los primeros factores del complemento, Por microscopa electrnica se confirma la existencia de depsitos electrodensos en el mesangio en ta mayora de los casos. En algunas muestras de biopsa existe un destacado engrasamiento hialino de las arteriolas. un hallazgo que se asocia a mayores probabilidades de hipertensin y de progresin hacia la insuficiencia renal crnica. Evolucin clnica. Esla enfennedad afecta a nios y adultos jvenes. Ms de la mitad de los pacientes consultan por hematuria macroscpica despus de una infeccin del aparato respiratorio o, con menos frecuencia, del tubo digestivo; un 30

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a 40 % tienen slo microhematuria. con o sin proteinuria, y un 5 a 10 % presentan el tpico sndrome nefrtico agudo. La hematuria dura habitual mente varios das y luego remite, pero slo para reaparecer cada pocos meses. El curso ulterior es muy variableJ7. Muchos pacientes conservan una funcin renal normal durante decenios. En un 20 a 35 % de los casos se observa una progresin lenta hacia la insuficiencia renal crnica en un plazo de 20 aos. La aparicin del proceso a una edad avanzada, una proteinuria intensa, la existencia de hipertensin y la intensidad de la glomerulosclerosis en las muestras de biopsia son las pistas que indican mayor riesgo de progresin. La reaparicin de los depsitos de IgA en los riones trasplantados ocurre en un 20 a 60 % de los casos; la enfermedad resultante sigue casi siempre el mismo curso lento y progresivo que caracteriza a la forma primaria de la nefropata IgA47. Glomerulonefritis proliferativa y necrosante focal (glomerulonefritis focal) La glomerulonefrilis focal es una entidad histolgica en la que la proliferacin glomerular se circunscribe a ciertos segmentos de cada glomrulo y generalmente afecta slo a cierto nmero de ellos. Predominan las lesiones de carcter proliferativo, y deben distinguirse de las que produce la esclerosis focal. En las lesiones suele haber necrosis focales y depsitos de fibrina (Fig. 21-27). La glomerulonefritis focal aparece en tres circunstancias: 1. Puede ser una manifestacin precoz o leve de una enfermedad general que a veces afecta a todo el glomrulo; entre ellas esln: el LES, panarteritis nudosa, prpura de Eenoch-Schnlein, sndrome de Goodpasture, endocarditis bacteriana subaguda y granulomatosis de Wegener. 2. Puede formar parte de una enfermedad glomerular conocida, como la nefropata IgA. como se ha sealado antes. Glomerulonefrilis focal del lupus e rile ni aloso. Hay proliferacin segmentaria de clulas y neemsis a la derecha de la imagen. En el rea necrlica, hay neuIrfilos y ncleos fragmentados (polvo nuclear), t'l reslo del glomrulo no esl afectado. 3. Puede aparecer sin relacin alguna con otra enfermedad general o renal, y corresponder a una forma de la glomerulonefrilis focal idioptica primaria, en cuyo caso es necesario excluir todas las enfermedades generales citadas y la nefropata IgA por los dalos clnicos y de laboratorio. Las manifestaciones clnicas pueden ser leves y consistir en hematuria microscpica o macroscpica recidivante o en proteinuria de magnitud subuelrtica, pero algn que otro caso se manifiesta por un sndrome nefrtico. Nefritis hereditaria

La nefritis hereditaria comprende un grupo de enfermedades renales heterogneas heredofamiliares que se asocian principalmente a lesiones glomerulares. Hay dos que merecen una mencin especfica: el sndrome de A!pon. porque sus lesiones y defectos genticos esln muy bien estudiados4", y la enfermedi/d de la membrana Jia, que es la causa ms frecuente de he mal ua benigna familiar. SNDROME DE ALPORT El sndrome de A pon es el nombre que suele darse a una enfermedad en la que la nefritis se acompaa de sordera nerviosa y varios trastornas oculares, como luxacin del cristalino, cataratas posteriores y distrofia corneal40. Los varones padecen la enfermedad con ms frecuencia e intensidad que las mujeres y es ms probable que evolucionen hacia la insuficiencia renal. Sin embargo, no todas las mujeres se libran de este proceso. La herencia es heterognea. I-a mayora de los casos obedecen a un patrn dominante Ligado al cromosoma X, pero tambin existen formas autonmicas dominantes y recesivas. MORFOLOGA. En el examen histolgico, los glomrulos estn siempre afectados. Las lesin precoz ms frecuente es la proliferacin o esclerosis segmentarla, o ambas. Hay aumento de la matriz mesangial y. en ciertos pacientes persisten los glomrulos de tipo fetal. En algunos riones. tas clulas epiteliales glomerulares o tubulares adquieren un aspecto esponjoso debido a la acumulacin de grasas neutras y de mucopollsacridos (clulas espumosas). Al progresar la enfermedad, se acenta la glomrulo- esclerosis, el estrechamiento vascular, la atrofia tubular y la fibrosis intersticial. Los hallazgos caractersticos se descubren con el microscopio electrnico y se encuentran en algunos pero no en todos los pacientes con nefritis hereditaria. En la MBG se observan focos irregulares de engrosamiento o atenuacin (adelgazamiento), con intensa laminacin o separacin en capas de la lmina densa (F-lg. 21-28), En la membrana basa! de los tbulos se encuentran alteraciones similares. Aunque estos cambios focales de la membrana basal pueden observarse en enfermedades distintas a la nefritis hereditaria, son ms difusas e intensas en los pacientes afectados por este proceso. Los estudios inmunohistoquimicos son tiles en los casos en que no se descubren lesiones de la membrana basal o stas se encuentran en el lmite de la

Captulo 21 EL RIN Figura 21-28

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Nefritis hereditaria. Microscopa electrnica que muestra un glomrulo con engrosamienlo irregular de la membrana basal, formacin de capas en la lmina densa y focos de rarefaccin. Estas alteraciones pueden verse en otras enfermedades, poro son ms acusadas y extensas en la nefritis hereditaria. CL. luz capilar; Ep. epitelio. Patogenia. Las lesiones renales obedecen a una sntesis defectuosa de la MBG. En los pacientes con la forma ligada al cromosoma X, el defecto se debe a mutaciones del gen que codifica la cadena as del colgeno de tipo V (COL4A5), un componente de la MBGJS (Fig, 21-3). Son mutaciones heterogneas que afectan a todas las regiones de la cadena Se supone que esto altera la estructura y la funcin del colgeno de tipo IV y, por tanlo, la supraestructura de la MBG4\ Adems, probablemente como consecuencia de este defecto, los pacientes sintetizan menores cantidades de otros componentes del colgeno, incluida la cadena que, como se recordar, forma parte del antgeno de Goodpasture y tambin de la cadena a.i. Efectivamente, los glomrulos que carecen de la cadena a} no reaccionan con los anticuerpos anti-MBG en los pacientes con sndrome de Goodpasture. Ciertos pacientes que tienen la forma ligada al cromosoma X asociada a leiomiomatosis difusa tienen otras mutaciones en la cadena a<, de colgeno. En las familias con formas autosmicas recesivas se han descrito mutaciones de las cadenas a3 y 4 Cuadro clnico. El primer sntoma es la hematuria macroscpica o microscpica, acompaada con frecuencia de cilidros hemticos. Tambin puede haber proteinuria y, raras veees, aparece un sndrome nefrtico. Los sntomas se inician entre los 5 y 20 aos de edad y. en los varones, la insuficiencia renal franca aparece entre los 20 y 50 aos. Los defectos auditivos pueden ser sutiles, siendo necesario el empleo de pruebas sensibles para detectarlos. ENFERMEDAD DE LA MEMBRANA FINA (HEMATURIA BENIGNA FAMILIAR) Esta entidad, reconocida recientemente, es bastante frecuente y se manifiesta clnicamente por hematuria asintomtica de tipo familiar (que suele descubrirse en los anlisis sistemticos) y morfolgicamente por una MBG difusamente adelgazada, que mide 150 a 225 ora, en lugar de los 300 a 400 nm que tiene en las personas normales. Aunque puede haber tambin proteinuria ligera a moderada, la funcin renal es normal y el pronstico es excelente prcticamente en lodos los casos. Hay que distinguir este proceso de la nefropata IgA. que es otra causa frecuente de hematuria, y del sndrome de Alport clsico ligado al cromosoma X. A diferencia de ste, en la enfennedad de la membrana fina no existen antecedentes familiares de insuficiencia renal, sordera, ni alteraciones oculares y el estudio inmunohistoqumico de la biopsia cutnea demuestra cadenas a<, de colgeno de tipo TV45.

En algunas familias, la anomala de la enfermedad de la membrana fina se ha podido atribuir a los genes que codifican las cadenas cu y a4 del colgeno de tipo IV5". La mayora de los pacientes sin sntomas son heterocigotos para el gen defectuoso. La forma homocigtica se parece a la enfermedad de Alport aulosmica recesiva y puede evolucionar hacia la insuficiencia renal, incluso en las mujeres. Glomerulonefritis crnica La glomerulonefritis crnica debe considerarse como el estadio final comn de muchas enfermedades glomerulares al que concurren, por distintos mecanismos, varias formas de glomerulonefritis especficas. La mayora de las cuales ya se han descrito en este captulo51 (Fig. 21-29). La glomerulonefritis postestreptoccica es un raro antecedente de la glomerulonefritis crnica, salvo en los adultos. Los pacientes con GNRP. si sobreviven al episodio agudo, suelen evolucionar hacia la glomerulonefritis crnica. La glomerulonefritis memFiguro 21-29 Enfermedades glomerulares primarias que dan lugar a glomerulonefritis (GbT) crnica. El grosor de las flechas indica el porcentaje aproximado de pacienLes de cada grupo que evolucionan a la glomerulonefritis crnica: posleslreploccica: 1 al 2 %, rpidamente progresiva (con semilunas): 90 %: membranosa: 50 %: glomerulosclerosis focal: 50 a 80 %; glomcrulonerilis mc.inbranoprol iterativa: 50 nefropata por IgA: 30 al 50 %. normalidad, porque los anticuerpos dirigidos contra el colgeno <n. a*. y rz5 no se tien en las membranas basales de los glomrulos ni de los lbulos. Tampoco se encuentra colgeno <-<5 tingible en las muestras de biopsia cutnea.

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branosa, ia GNMP y la nefropata IgA evolucionan ms lentamente hacia la insuficiencia renal crnica, mientras que la esclerosis focal suele empeorar rpidamente hacia la glomerulonefritis crnica. No obstante, en cualquier serie de pacientes con glomerulonefritis crnica siempre hay un porcentaje variable de casos que aparecen misteriosamente, sin indicios de ningn episodio previo de cualquiera de las formas bien conocidas de glomerulonefritis. Esos casos pueden representar el resultado final de formas de glomerulonefritis relativamente asintomticas, conocidas ya o sin reconocer, que empeoran y acaban en la uremia. En otras palabras, la proporcin de esos casos inexplicables depende de que existan muestras disponibles de biopsia renal de esos pacientes en las primeras fases de su enfermedad. Figura 21-30 Glomerulonefritis crnica. ,4. Preparacin tricrmica de Massnn que muestra la sustitucin completa de prcticamente todos los glomrulos por colgeno teido en azul. (Cortesa del Dr. M. A. Ven ka tacha lam. Department of Pathology, Universily of Texa.s Health Sciences Centcr, San Antonio, TX.) nen relacin con la enfermedad primaria. Tales son: engrosamiento de la ntima arterial, debido a acumulacin de clulas parecidas a las fibras musculares lisas y un estroma laxo rico en profeoglucanos; calcificacin, ms evidente de los penachos glomerulares y de la membrana basal ae los tbulos; depsitos extensos de cristales de oxalato clclco en los tbulos y el intersticio; a enfermedad qustica adquirida. estudiada anteriormente; y mayor incidencia de adenomas y de variedades limtrofe del adenocarcinoma renal, Complicaciones urmicas. Los pacientes que mueren por glomerulonefritis crnica presentan adems lesiones anatomopatolgicas extrarrenales que estn relacionadas con el cuadro urmico y que tambin se encuentran en otras formas de insuficiencia renal crnica. Suelen tener importancia clnica y consisten en pericarditis urmica, gastroenteritis urmica, hiperparatiroidismo secundario con nefrocalclnosis y osteodistrofla renal, hipertrofia ventricular izquierda debida a hipertensin y lesiones pulmonares de tipo alveolar difuso adscritas a la uremia (neumonitis urmica). Evolucin clnica. En la mayora de los pacientes, la glomerulonefritis se desarrolla insidiosamente y empeora lentamente Iiasta provocar la muerte en uremia en un plazo de aos o posiblemente de decenios (vase el estudio de la insuficiencia renal crnica). No es raro que los pacientes consulten por molestias inespecficas, como prdida de apetito, vmitos y debilidad. En algunos, la enfermedad renal se sospecha ai descubrirse proteinuria, hipertensin o hiperazoemia en un reconocimiento mdico sistemtico. En otros, la nefropata subya-

cente se descubre al investigar la etiologa del edema. La mayora de los pacientes son hipertensos y, a veces, las manifestaciones clnicas que predominan son cerebrales o cardiovasculares. En todos los casos, la enfermedad es inexorablemente progresiva, aunque con rapidez muy variable. En los pacientes oefrticos, a medida que desaparecen los glomrulos, disminuye la prdida de protenas por la orina. Si al paciente con glomerulonefritis crnica no se mantiene en dilisis continua o si no recibe un trasplante renal, el resultado final es siempre la muerte. En la Tabla 21 -8 se resumen los principales hallazgos clnicos y anatomopatolgicos de las principales formas de glomerulonefritis primarias. Lesiones glomerulares asociadas a enfermedades generales Muchos trastornos generales de mecanismo inmunitario, de carcter mctablico o hereditario se asocian a lesiones de los glomrulos; en algunos (p. ej., el LES y la diabetes mellitus), la afectacin glomerular es la principal manifestacin clnica de la enfermedad subyacente. La mayora de ellas se han estudiado en otra parte de este libro. Aqu se recordarn brevemente algunas lesiones y estudiaremos slo las que no se han expuesto en otras secciones del texto. MORFOLOGA. Ambos riones estn retrados por igual y toda la superficie cortical tiene aspecto granuloso. Al corte se aprecia un corteza adelgazada y aumento de la grasa perlplvica. La histologa glomerular depende del estadio de la enfermedad. En fase precoz, los glomrulos muestran todava los signos de la enfermedad primaria (p, ej., glomerulonefritis membranosa o GNMP). Pero con el tiempo se produce hialinizacin completa de los glomrulos, que se transforman en masas acelulares eosinfilas. La sustancia hialina esl formada por una mezcla de protenas plasmticas atrapadas, aumento de la matriz mesangial. un material del tipo de la membrana basal y colgeno (Fig. 21-30). Como la hipertensin acompaa siempre a la glomerulonefritis crnica. puede haber una notable esclerosis arterial y arieriolar. Tambin existe intensa atrofia de los tbulos, fibrosis intersticial irregular e Infiltracin linfocitaria. Cambios asociados a la dilisis. Los riones de los pacientes con nefropata terminal sometidos a dilisis prolongada muestran lesiones diversas que no tie-

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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO En el Captulo 7, se lian descrito e ilustrado las distintas formas de la nefritis del lupus. Como se seal, el LES produce una serie de lesiones y de manifestaciones clnicas heterogneas, tales como: hematuria macroscpica y microscpica recidivante, nefritis aguda, sndrome nefrtico, insuficiencia renal crnica e hipertensin. Las lesiones glomerulares se clasifican histolgicamente en nefritis mesangial hpica, glomerulonefritis focal, glomerulonefritis proliferativa difusa y glomerulonefritis membranosa difusa. PRPURA DE HENOCH-SCHNLEIN Este sndrome consiste en: lesiones de prpura cutnea que. afectan tpicamente a las superficies de extensin de brazos y piernas, y tambin a las nalgas; sntomas abdominales, como dolor, vmitos y hemorragia intestinal; artralgias no migratorias: y alteraciones renales. Estas ltimas aparecen en un tercio de los pacientes, y consisten en hematuria macroscpica o microscpica, proLeinuria y sndrome nefrtico. Un pequeo nmero de pacientes, casi siempre adultos, presenta una forma rpidamente progresiva de gloinerulonefrilis con muchas semilunas. No es necesario que aparezcan todos los componentes de este sndrome y en un determinado paciente puede predominar la prpura, el dolor abdominal o las alteraciones urinarias. Esta enfennedad es ms frecuente en nios de 3 a 8 aos, pero tambin se observa en adultos en ellos, las manifestaciones renales suelen ser ms graves1". Existe un marcado fondo de atopia en un tercio de los pacientes aproximadamente, y el proceso suele comenzar despus de una infeccin de las vas respiratorias superiores. En el mesangio glornerular

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se deposita IgA con una distribucin similar a la que presenta la nefropata IgA. Por eso ha surgido la idea de que la nefropata IgA y la prpura de Henoch-Schnlein son variedades de una misma enfermedad. La enfermedad tiene un curso variable, pero la hemaluria puede recidivar durante muchos aos despus del comienzo. La mayora de los nios tiene un pronstico excelente, pero es peor cuando las lesiones renales son ms difusas o cuando los pacientes presentan sndrome nefrtico; la insuficiencia renal aparece en los que tienen semilunas. ENDOCARDITIS BACTERIANA Las lesiones glomerulares observables en el curso de la endocarditis bacteriana constituyen una variedad de nefritis por inmunoeomplejos que es iniciada por complejos antgeno-anticuerpo de origen bacteriano. Esta entidad clnica se caracteriza por heroaturia y proteinuria de magnitud variable, no siendo raro que comience por una nefritis aguda, e incluso, ms raramente, por una GNRP. Las lesiones histolgicas, cuando existen, suelen corresponder a estas manifestaciones clnicas. Las formas ms leves cursan con glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria, mientras que las ms graves muestran una glomerulonefrilis proliferativa difusa, y las formas rpidamente progresivas exhiben numerosas semilunas. GLOMERULOSCLEROSIS DIABTICA (vase tambin el Captulo 20) La diabetes raellitus es la principal causa de morbilidad y mortalidad renal, y la nefropata diabtica es una de las primeras causas de insuficiencia renal crnica en EE.UU. La nefropata terminal aparece nada menos que en el 30 % de los diabticos insuLinodependientes de tipo I y provoca el 20 % de las muertes de los pacientes menores de 40 aos. Con gran diferencia. las lesiones afectan sobre todo a los glomrulos y dan lugar a tres cuadros ch'nicos de afectacin glomerular: proteinuria subnefrtica, sndrome nefrtico e insuficiencia renal crnica52. Sin embargo, la diabetes afecta tambin a las arteriolas, produciendo esclerosis arteriolar, mayor propensin a la aparicin de pielonefritis y, especialmente, a la necrosis papilar; y provoca diversas lesiones tubulares. El trmino de nefropata diabtica se aplica al conjunto de lesiones que suelen aparecer simultneamente en el rin diabtico. La proteinuria, que a veces es de magnitud uefrtica, aparece en un 50 % de los diabticos tanto de tipo 1 como de tipo 2. Suele descubrirse 12 a 22 aos despus de la aparicin clnica de la diabetes y muchas veces (especialmente en los diabticos de tipo 1) es un signo que anuncia el desarrollo progresivo de una insuficiencia renal crnica que acaba, 4 a 5 aos despus, en la muerte o en una nefropata terminal. Las lesiones morfolgicas glomerulares consisten en: 1) engrosamiento de la membrana basal de los capilares, 2) glomerulosclerosis dia-

btica difusa y 3) glomerulosclerosis nodular. Patogenia. La patogenia de la glomerulosclerosis diabtica est ntimamente ligada a la de la microangiopatia diabtica generalizada estudiada en el Captulo 20. Sus principales rasgos son los siguientes: 1. Muchas pruebas indican que la glomerulosclerosis diabtica se debe al trastorno meiablico, es decir, al dficit de insulina, a la hiperglucemia resultante o a otros aspectos de la intolerancia a la glucosa. 2. La MBG de los diabticos sufre alteraciones bioqumicas importantes, que consisten en aumento de la sntesis de colgeno de tipo IV y de fibronectina y disminucin de la sntesis del proteoglucano heparn sulfato. 3. La glucosilacin no enzimtica de as protenas, que ocurre normalmente en los diabticos y que da lugar a productos finales intensamente glucosilados, puede contribuir al desarrollo de la glomerulopata. En el Captulo 20 se estudian los mecanismos por lo que la glucosilacin avanzada de los productos finales produce efectos nocivos (vase Tabla 20-6). 4. Se especula con la idea de que las alteraciones hemodinmicas ponen en marcha o agravan la glomerulosclerosis diabtica. Es bien sabido que los diabticos de tipo I de comienzo precoz tienen un aumento del FG, mayor rea de filtracin glomerular. aumento de la presin en los capilares glomerulares e hipertrofia glomerular. Tambin hay trastornos hemodinmicos e hipertrofia glomerular en la diabetes experimental de las ratas inducida por la estreptozotoema, que se asocia a proteinuria y que puede contrarrestarse controlando bien la diabetes. Se ha propuesto la hiptesis de que las alteraciones morfolgicas ulteriores que aparecen en el mesangio dependen de alguna manera de la hipertrofia glomerular y de los trastornos hemodinmicos, de forma parecida a las respuestas compensadoras que ocurren tras la exresis de masa renal, antes comentada. En resumen, existen al parecer dos procesos que desempean un papel en las lesiones glomeruJares diabticas completamente desarrolladas: un defecto metablico, ligado posiblemente a la glucosilacin avanzada de productos finales, que justifica el engrosamiento de la MBG y el aumento de la matriz mesangial que se observa en todos los pacientes; y los cambios hemodinmicos. acompaados de hipertrofia glomerular que van seguidos de glomerulosclerosis en casi el 40 % de los pacientes. MORFOLOGA Engrosamiento de la membrana basal de los capilares. Prcticamente todos los diabticos presentan engrosamiento difuso de la membrana basal de los capilares glomerulares (MBG) formando parte de la microangiopatia diabtica, e IndependienteMORFOLOGA. En el examen histolgico, las lesiones

renales varan desde una proliferacin mesangial focal leve o difusa hasta una glomerulonefritis con semilunas bastante tpica, Cualesquiera que sean la lesiones histolgicas, lo ms notable con el microscopio de inmunofluorescencia es el depsito de IgA y a veces de IgG y C3 en el mesangio. Las lesiones cutneas consisten en hemorragias subepidrmicas y en una vascutitis necrosante de los pequeos vasos de (a dermis, Tmbln se encuentra IgA en esos vasos, Puede existir vasculitls en otros rganos, como el tubo digestivo, pero es rara en el rin.

Captulo 21 EL RIN Figura 21-31

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Mi ero fotografa electrnica de una glomerulosclerosis diabtica en lase avanzada. Obsrvese el aumento masivo de la matriz mesangial (Mes), que est invadiendo la luz de los capilares (CL). Hay gran engrasamiento de la MBG y de la cpsula de Bowman (C). Ep, epitelio; E. endotelio. mente de que exista o no proteinuria. El engrasamiento puro de la membrana basal de los capilares slo puede detectarse con el microscopio electrnico. Los estudios morfomtricos cuidadosos demuestran que dicho engrasamiento comienza incluso 2 aos despus de iniciarse la diabetes de tipo I y que a los 5 aos ya existe un incremento de alrededor del 30 %"". El engrasamiento prosigue despus, y suele ser simultneo al ensanchamiento de) mesangio (Fig. 21-31). Al mismo tiempo, hay engrasamiento de la membrana basal de los tbulos. Glomerulosclerosis difusa. Consiste en un aumento de la matriz mesangial, con ligera proliferacin de las clulas rnesangiales. y se asocia siempre a engrasamiento global de la MBG. Al parecer, el aumento de tamao del mesangio es algo posterior al ensanchamiento de la membrana basal, pero se vuelve ms intenso despus de 10 a 20 aos de diabetes. Los depsitos de la matriz son PAS-positivos. Las lesiones comienzan casi siempre por el pedculo vascular y, a veces, parecen continuarse con el engrasamiento hialino que constantemente muestran las arterioias (Fig. 21-32). A medida que la enfermedad progresa, las reas rnesangiales se ensanchan ms, hacen desaparecer a las clulas rnesangiales y acaban ocupando la totalidad del glomrulo (glomerulosclerosis diabtica obliterante). Glomerulosclerosis nodular. Se llama tambin glomerulosclerosis intercapilar o enfermedad de Kimmelstiel-Wilson. Las lesiones glomerulares adoptan la forma de masas hialinas ovoideas o esfricas, laminadas a menudo y localizadas en la periferia del glomrulo. Estn situadas en ei ncleo mesangial de tos lobulillos glomerulares y suelen estar rodeadas por asas capilares permeables (Fig. 21-32). No es frecuente que estn afectados todos ios lobulillos de un mismo glomrulo. Los lobulillos indemnes y todos los glomrulos muestran una intensa glomerulosclerosis difusa. Los ndulos son PAS-positivos y contienen lpidos y fibrina. A medida que la enfermedad avanza, cada nodulo aumenta de tamao y acaba comprimiendo y englobando a los capilares, y destruyendo el ovillo glornerular. Como consecuencia de las lesiones glomerulares y arferiolares, el rin sufre isque-

mia, presenta atrofia tubular y fibrosis intersticial, y todo el rgano suele experimentar una reduccin de su tamao. Las formas nodular y difusa de la glomerulosclerosis son variedades bsicamente similares de lesiones Glomerulosclerosis diabtica difusa y nodular (tincin de PAS). Obsrvese el aumento difuso de la matriz mesangial y los caractersticos ndulos a celulares PAS-positivos. Figura 21-32

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Captulo 21 EL RIN

del mesangio. Pero fa lesin nodular es prcticamente patognomnica de ta diabetes, siempre que se excluyan la glom erulonefr jfls me m branoprol Iferativa (lobulillar), la glomerutonefrltis asociada a la enfermedad de las cadenas ligeras y la amlloidosls. Un 15 a 30 % aproximadamente de los pacientes con diabetes de larga duracin presenta glomerulosclerosis nodular que, en ta mayora de los casos, se asocia a Insuficiencia renal. Evolucin clnica. Las manifestaciones clnicas de la glomerulosclerosis diabtica estn relacionadas con las de la diabetes. El aumento del FG tpico de la diabetes de tipo 1 de aparicin precoz se asocia a microalbuminuria, que se define como una excrecin urinaria de albmina de 30 a 300 mg/da. La microalbumnuria y el aumento del FG son ndices de prediccin importantes del desarrollo futuro de una franca nefropata diabtica en estos pacientes. Luego aparece proteinuria evidente, que puede ser leve y asintomtica al principio, pero que gradualmente se acenta hasta alcanzar los niveles del sndrome nefrtico en algunos pacientes. Esto va seguido de reduccin progresiva del FG, que acaba en insuficiencia renal terminal en un plazo de 5 aos. La hipertensin arterial puede aparecer antes que la proteinuria y la insuficiencia renal. Efectivamente, el riesgo de aparicin de la nefropata en los diabticos de tipo l se asocia a una predisposicin gentica a la hipertensin, que posiblemente est relacionada con los polimorfismos de los genes que codifican las protenas del sistema renina-angiotensina (Captulo 12). La hipertensin, a su vez, aumenta la susceptibilidad al desarrollo de la nefropata diabtica cuando se controla mal la hiperglucemia. La prevalencia de la proteinuria es parecida en los diabticos de tipo 1 y de tipo 2, pero en estos ltimos las lesiones son ms heterogneas y menos previsibles55. En efecto, un 20 a 50 % de los pacientes de tipo 2 sometidos a biopsia renal tienen otras enfermedades glomerulares (p. ej., glomerulonefritis membranosa). Slo un 10 a 20 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 acaban padeciendo una nefropata terminal. En la actualidad, la mayora de los pacientes con nefropata diabtica en fase terminal se mantienen gracias a la dilisis continua, y algunos reciben un trasplante renal. Las lesiones diabticas pueden reaparecer en el rin trasplantado. Ya se ha demostrado en varios estudios sobre la diabetes que una regulacin exacta de los valores de la glucemia retrasa o impide la evolucin progresiva de la glomerulopata. De igual modo, la inhibicin de la angiotensina con los inhibidores de la enzima convertidora (capiopril) tiene efectos beneficiosos sobre la progresin, posiblemente porque se opone a la elevacin de la presin en los capilares intraglomentlares. AMI LO I DOSIS

Las distintas formas de amiloidosis y su patogenia se han descrito en el Captulo 7. Casi todas las formas de amiloidosis diseminada pueden acompaarse de depsitos de amiloide en los glomrulos.En el mesangio y el subendotelio se encuentran los tpicos depsitos fibrilares positivos al rojo Congo, y en ocasiones, dentro del espacio subepitelial. Al final, el amiloide hace desaparecer por completo al glomrulo. Recurdese que tambin hay depsitos de amiloide en las paredes vasculares y en el intersticio renal. Los pacientes con amiloide en los glomrulos tienen proteinuria intensa o un sndrome nefrtico y ms adelante pueden fallecer de uremia por destruccin de los glomrulos. Es caracterstico que el tamao de los riones tiende a ser normal o algo grande. GLOMERULONEFRITIS FIBRILAR E INMUNOTACTOIDE La glomerulonefritis fibritar es una variedad morfolgica de glomerulonefritis que se asocia al depsito bastante caracterstico de fibrillas en el mesangio y los capilares glomerulares, las cuales se distinguen de las fibrillas de amiloide por su ultraestmctura y porque no se tien con el rojo Congo. Estas fibrillas tienen un dimetro de 20 a 30 nm, en lugar de los 10 nm de las fibras de amiloide. Con el microscopio las lesiones glomerulares son membranoproliterativas y con el microscopio de inmunofluorescencia hay depsito selectivo de IgG4. con complemento C3, y cadenas ligeras kappa y lambda. Clnicamente, los pacientes presentan un sndrome nefrtico, hematuria e insuficiencia renal progresiva. En la glomerulopata inmunotactoide, proceso mucho ms raro, los depsitos forman estructuras microtubulares de 30 a 50 nm de ancho. Los pacientes suelen tener paraprotenas circulantes y depsito de inmunoglobulinas monoclonales en los glomrulos56. Se desconoce la naturaleza exacta y la patogenia de estas dos entidades. OTROS PROCESOS GENERALES El sndrome de Goodpasture (Captulo 16). la poliarlerlis microscpica y la granidomatosis de Wegener (Captulo 12) se acompaan habitualmente de lesiones glomerulares, como ya se mencion al estudiar estas enfermedades. Aqu diremos solamente que las lesiones glomerulares de esos tres procesos pueden ser parecidas. En las formas precoces o leves hay una glomerulonefritis focal y segmentaria, a veces necrosante. y la mayora de estos pacientes tendr hematuria con ligero descenso del FG. En los casos ms graves asociados a la GNRP. hay tambin necrosis extensas, depsitos de fibrina y formacin de semilunas epiteliales. La crioglobulinemia mixta esencial es otro proceso general raro en el que los depsitos de crioglobulinas formadas principalmente por complejos IgG-IgM provocan vasculitis cutnea, sinovitis y glomerulonefritis proliferava focal o difusa. La crioglobulinemia secundaria a infecciones (p. ej., hepatitis C),

puede asociarse tambin a glomerulonefritis, generalmente del tipo de la GNMP. Las discrasias de clulas plasmticas tambin pueden inducir lesiones glomerulares. El mieloma mltiple se acompaa de: 1) amiloidosis, 2) depsito de crioglobulinas monoclonales en los glomrulos, y 3) lesiones glomerulares peculiares de tipo nodular, adscritas al depsito de cadenas ligeras no fibrilares. Esta glomerulopata de cadenas ligeras aparece en ocasiones sin mieloma evidente, y suele asociarse al depsito de cadenas kappa en los glomrulos. stos presentan ndulos mesangia-

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les PAS-positivos, lobulillos prominentes y ligera hipercelularidad mesangial, lesiones que deben diferenciarse de los ndulos diabticos y de la GN membranoproliferativa. Los pacientes suelen consultar por proteinuria o un sndrome nefrtico, por hipertensin arterial y por hiperazoemia progresiva. Ms adelante se describen otras manifestaciones renales del mieloma mltiple. NEFROPATAS TUBULOINTERSTICIALES La mayora de las lesiones tubulares afectan tambin al intersticio, por lo que se estudian juntas las enfermedades que interesan a estos dos componentes. Con esta denominacin se distinguen dos clases de procesos: I) las lesiones tubulares isqumicas o txicas que acaban en necrosis tubular aguda (NTA) e insuficiencia renal aguda, y 2) las reacciones inflamatorias de los rbulos y el intersticio (nefritis tubulointersticial). Necrosis tubular aguda Im NTA es una entidad anatomoclnica que se caracteriza, morfolgicamente, por destruccin de las clulas del epitelio tubular y, clnicamente, por la anulacin de la funcin renal. Es la causa ms frecuente de insuficiencia renal aguda56j, que consiste en una inhibicin brusca de la funcin renal y de la produccin de orina con diuresis inferiores a 400 mL/24 horas. Puede deberse a distintos procesos, como: 1. Obstruccin vascular orgnica, debida a afectacin difusa de los vasos inlrarrenales, como en la panartcritis nudosa y la hipertensin maligna, y en el sndrome h emol tico-urmico. 2. Enfermedades glomerulares graves. como la GNRP. 3. La nefritis tubulointersticial aguda, que aparece sobre todo como consecuencia de reacciones de hipersensibilidad a los frmacos. 4. Infecciones masivas (pieionefritis), especialmente si se acompaan de necrosis papilar. 5. Coagulacin intravascular diseminada. 6. Obstruccin urinaria debida a tumores, hipertrofia prosttica o cogulos sanguneos (la llamada insuficiencia renal aguda posrenal). 7. Necrosis tubular aguda. Aqu estudiaremos la NTA, que es la primera causa de insuficiencia renal aguda y que supone un 50 % aproximadamente de los casos que aparecen en pacientes hospitalizados. Las otras causas de insuficiencia renal aguda se estudian en otra parte de este captulo.

La NTA es una lesin renal reversible que aparece en distintas circunstancias clnicas. La mayora de ellas, desde un traumatismo intenso hasta una pancreatitis aguda, tienen como antecedente comn un episodio de reduccin importante del riego sanguneo a los rganos perifricos, que generalmente se acompaa de hipotensin intensa y de shock. Este lipo de NTA se llama NTA isqumica. Las transfusiones de sangre incompatible y otras crisis hemolticas que van seguidas de hemoglobinuria, as como las lesiones de la musculatura esqueltica que provocan mioglobinuria, tambin producen un cuadro similar al de la NTA isqumica. El segundo tipo, llamado NTA nefrotxica, es causada por muchos frmacos, como la gentamicina y otros antibiticos, los contrastes radiolgicos: venenos, como los metales pesados (p. ej., mercurio); y los disolventes orgnicos (p. ej.. tetracloruro de carbono), Adems de su frecuencia, la posible reversibilidad de la NTA acenta su importancia clnica. Un tratamiento correcto puede marcar la diferencia entre la recuperacin completa y la muerte del paciente. Patogenia. En ambas formas de NTA, la isqumica y la txica, se supone que los fenmenos esenciales son: 1) la lesin tubular y 2) tos trastornos graves y duraderos del riego sanguneo57 (Fig. 21-33). lesin de. la c.hda tubular. L^as clulas epiteliales de los tbulos son especialmente sensibles a la isquemia y tambin son vulnerables a los txicos. Los factores que predisponen a los lbulos a sufrir lesiones txicas son: la existencia de una extensa superficie de reabsorcin tubular dotada de carga elctrica, los sistemas de transporte activo de los iones y los cidos orgnicos, y la capacidad para concentrar eficazmente la orina. La isquemia produce numerosas alteraciones estructurales y funcionales en las clulas epiteliales, como se expuso en el Captulo I. Los cambios estructurales son los propios de una lesin reversible (como hinchazn celular, prdida del borde en cepillo, aparicin de bullas o burbujas, prdida de la polaridad y desprendimiento de las clulas), y los que se asocian a lesiones destructivas (necrosis y apoptosis). Bioqumicamente, hay agotamiento del trifosfato de adenosina; acumulacin intracelularde calcio; activacin de las proteasas (como Ja calpana), que producen reordenamientos del citoesquelcto, y de las fosfolipasas, que lesionan a las membranas; aparicin de formas de oxgeno con capacidad reactiva; y activacin de las caspasas. que inducen la muerte celular por apoptosis. Un resultado precoz. pero reversible, de la isquemia es la prdida de la polaridad de la clula, debida a redistribucin de las protenas de la membrana (p. ej., de la enzima ATPasa de Na\K~t) que pasa desde la superficie basolateral a la superficie himinal de las clulas tubulares, dando lugar a un transporte anormal de los iones que atraviesan la clula y a nuiyor oferta de sodio a los tbulos distales. Esto ltimo produce retroalimentacin tubuloglonierular, la cual, como se ha sealado, da lugar a vasoconstriccinls. Adems, las clulas tubulares isqumicas expresan citocinas y molculas de adhesin (como rCAM-1), que causan reclutamiento de leucocitos, que

parecen participar en la lesin ulterior". Con el tiempo, las clulas lesionadas desprendidas producen obstruccin de la luz tubular, aumento de la presin intrato bu lar y descenso del FG. Asimismo, el lquido de los tbulos lesionados puede escapar y filtrarse al intersticio, lo que provoca aumento de la presin intersticial y colapso de los tbulos. Todos eslos efectos, como se observa en la Figura 21-33. favorecen la disminucin del FG. Trastornas del riego sanguneo, La lesin renal isqumica se caracteriza tambin por alteraciones hemodinmicas que producen reduccin del FG. La principal es la vasoconstriccin intrarrenal, que da lugar a disminucin del

flujo plasmtico glomerular y a menor liberacin de oxigeno a los trbulos funcionalmente importantes de la porcin extema de la mdula (porcin gruesa de la rama ascendente y porcin recta de) tbulo proximal), Estn implicados vanos mecanismos vasoconstrictores, como: a) el sistema de la renna-angiotensina, estimulado por la mayor oferta de sodio a la nefrona distal (retroalimentacin tubuloglomerular), b) las lesiones endoteliales subletales, que dan lugar a mayor liberacin del vasoconstrictor endotelial endotelina, y c) menor produccin del vasodilatador xido ntrico y de PGK Finalmente, hay algunas pruebas sobre un efecto directo de la isquemia O las toxinas sobre el glomrulo, que daran lugar a una disminucin del coeficiente de ultrafillracin glomerular, debido posiblemente a contraccin mesangial. El carcter parcelar o disperso de la necrosis tubular y el mantenimiento de la integridad de la membrana basal en muchos segmentos tubulares facilitan la reparacin de los focos necrticos y la recuperacin funcional s la causa precipitante desaparece o es eliminada. Esa recuperacin depende de que las clulas afectadas por lesiones reversibles conserven suficiente capacidad para proliferar y diferenciarse. La reepitelizacin est mediada por diversas citocinas y factores de crecimiento, que son elaborados in situ por las propias clulas tubulares (estimulacin aucocrina) o por las clulas inflamatorias que estn prximas a los focos de necrosis (estimulacin paracrina)A0. De ellos, se ha probado que son especialmente importantes para la reparacin: el factor de crecimiento epidrmico (EGF), el TGF-a, el factor de crecimiento afn a la insulina de lipo 1 y el factor de crecimiento de los hepatocitos. En efecto, se est estudiando la posibilidad de utilizar teraputicamente los factores del crecimiento para potenciar la reepitelizacin en la NTA60. MORFOLOGA. Lo NTA isqumico se caracteriza por necrosis y apoptosls focales del epitelio tubular en muchos puntos a lo largo de ia nefrona, con extensas 2onas entre ellas que conservan la normalidad, y que se acompaan a menudo de rotura de la membrana basal (tubulorrexis) V oclusin por cilinaros de las luces de los tbulos41 (Flgs. 21-34 y 21-35). La porcin recta del tbulo proximal y la rama gruesa ascendente del asa de Henle en la mdula renal son especialmente vulnerables, pero tambin pueden aparecer lesiones focales en el tbulo distal, a menudo junto con cilindros. Con frecuencia hay cilindros hialinos eosinftlos y cilindros granulosos pigmentados, especialmente en los tbulos distales y en los conductos colectores. Estos cilindros estn formados principalmente por la protena de Tamm-Horsfall (una glucoprotena urinaria especfica secretada normalmente por las clulas de la rama ascendente gruesa de los tbulos distales) junto con hemoglobina, mioglobina y otras protenas del plasma. Otros hallazgos de la NTA Isqumica son: edema Intersticial y conglomerados de leucocitos en los vasa recta dilatados. Tambin hay signos de regeneracin epitelial: clulas epitelia-

les aplanadas con ncleos hlpercromtlcos e Imgenes de mltosis. Con el tiempo, se obtiene la repoblacin de los tbulos, de modo que si el paciente sobrevive dejan de observarse signos residuales de lesin. La NTA txica se manifiesta por una lesin tubular aguda que es ms evidente en los tbulos contorneados proximales (vase Fig, 21-34). En el examen histolgico, la necrosis tubular puede ser totalmente Inespecfica, pero es algo ms caracterstica en las

Captulo 21 EL RIN Figura 21-35

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Necrosis tubular aguda de lipo isqumico. Algunas clulas epiteliales ele los tbulos afectados se han necrosado, mientras que otras esln aplanadas, estiradas y se encuentran en regeneracin. lulas se necrosan totalmente, se descaman en la luz y s calcifican En cambio, la intoxicacin portetiacloruro de carbono se caracteriza por la acumulacin de lipldos neutros en las clulas lesionadas; aunque tambin aqu la esteatosis va seguida de necrosis. El tilengltcoi produce una Intensa balonizacin y degeneracin hidrpica o vacuoiar de los tbulos contorneados proximales; en esta Intoxicacin tambin suelen encontrarse cristales de oxalato clcico en a luz de los tbulos. Evolucin clnica. La NTA tiene una evolucin clnica muy variable, pero en los casos tpicos puede distinguirse una fase inicial, otra de mantenimiento y una etapa de recuperacin. En la forma isqumica de NTA, la fase inicial dura unas 36 horas, y en ella predomina el episodio desencadenante de carcter mdico, quirrgico u obsttrico. El nico indicio de afectacin renal es un ligero descenso de la diuresis junto con la elevacin del BUN. En este momento, la oliguria podra explicarse por la reduccin pasajera del riego sanguneo a los rones. La fase de mantenimiento se caracteriza por la persistencia de una diuresis escasa, de 40 a 400 mL/da (oliguria), con retencin de agua y sal, elevacin del BUN, hiperpotasemia, acidosis metablica y otras manifestaciones de uremia. Prestando atencin al mantenimiento del equilibrio del agua y de los electrlitos sanguneos, incluso acudiendo a la dilisis, el paciente puede superar esta crisis oligrica. La fase de recuperacin acostumbra acursarconunaumento constante de la diuresis, que puede llegar hasta los 3 litros/da. Los tbulos siguen lesionados, de modo que se pierden por la orina grandes cantidades de agua, sodio y potasio. El problema clnico en este momento es la h'ipopotasemia. en lugar de la hiperpotasemia. En esta fase aumenta especialmente la vulnerabilidad a las infecciones. Al final se recupera la funcin de los tbulos renales y mejora su capacidad de concentracin. Al mismo tiempo, los niveles de BUN y creatinina comienzan a normalizarse. Puede persistir un sutil deterioro de la funcin tubular durante meses, pero la mayora de los pacientes que llegan a esta fase acaban recuperndose del todo. El pronstico de la NTA depende de las circunstancias clnicas que rodean a su aparicin. Se puede confiar en ia recuperacin de la NTA nefrotxica cuando el agente txico no ha producido lesiones graves en otros rganos, como el hgado o el corazn. Gracias a los modernos mtodos de asistencia, el 95 % de los pacientes que no sucumben al agente causal desencadenante tienen la posibilidad de recuperarse. En cambio, en el shock debido a una sepsis o a quemaduras extensas,

la mortalidad puede ser superior al 50 %.. La oliguria puede faltar hasta en un 50 % de los pacientes con NTA y, en realidad, el volumen de orina puede estar aumentado. Esta forma, llamada NTA no oligrica, es especialmente frecuente cuando el desencadenante es un agente nefrotxico y, por lo genera), tiene un curso clnico ms benigno. Nefritis tubulointersticial Este grupo de enfermedades renales se caracteriza por cambios histolgicos y funcionales que afectan preferentemente a los tbulos y al intersticioAntes se ha visto que pueden intoxicaciones por ciertos agentes. Con el cloruro mercrico, por ejemplo, las clulas gravemente lesionadas que todava no estn muertas pueden tener grandes inclusiones acdfilas. Despus, estas c-

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aparecer lesiooes tubuloi intersticiales crnicas en las enfermedades glomerulares principalmente (vase Fig. 21-15) y que, efectivamente, esas lesiones pueden ser una causa importante de progresin de estas enfermedades. Esta nefritis tubulointersticial secundaria tambin aparece en una serie de procesos vasculares, qusticos (enfermedad poliqustica renal), metablicos (diabetes) y renales, en los que tambin puede contribuir a causar lesiones progresivas. Aqu se expondrn los procesos en los que las lesiones tubuloijuersriciales parecen ser un fenmeno primario. Estos procesos tienen distinta etiologa y mecanismos patognicos diferentes (Tabla 21-9). Por ello, pueden ser identificados por su causa o por la enfermedad asociada (p. ej.. nefritis por analgsicos, nefritis por radiacin). Tambin puede haber lesiones glomerulares y vasculares, pero casi siempre son leves o aparecen solamente en las fases avanzadas de estas enfermedades. La nefritis tubulointersticial puede ser aguda o crnica. La forma aguda, adems de su comienzo brusco, se caracteriza histolgicamente por edema intersticial, acompaado a menudo de infiltracin leucocitaria y focos de necrosis tubular. En la nefritis intersticial crnica hay infiltracin por clulas mononucleares, intensa fibrosis intersticial y atrofia tubular difusa. Estas afecciones se distinguen de las enfermedades glomerulares por la ausencia, en sus primeras etapas, de los signos caractersticos de lesin glomerular. como los que aparecen en Tabla 21-9. NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL Infecciones Pielonefrilis bacteriana aguda Pielonefrilis crnica (incluida la nefropata por reflujo) Otras infecciones (p. ej.. virus, parsitos) Agentes txicos Frmacos Nefritis intersticial aguda por hipersensibilidad Nefritis por analgsicos Metales pesados Plomo, cadmio Enfermedades metablicas Nefropata por u ra tos Nefrocaleinosis (nefropata lipercalcm>ca) Nefropata h ipopotasmica Nefropata por ox a latos Factores fsicos

Obstruccin crnica de las vas urinarias Nefritis por radiacin Neopl asas Mieloma mltiple Reacciones lnm un liarlas Rechazo de trasplante Sndrome de Sjgren Enfermedades vasculares Otros Nefropata de los Balcanes Complejo nefronopt i sis-enfermedad qustica medular Otras causas raras (sarcoidosis) Nefritis intersticial idiopSlica los sndromes nefrtico o nefrtico. y por la presencia de alteraciones de la funcin tubular. Estas ltimas pueden ser sutiles y consisten en: disminucin de la capacidad para concentrar la orina, que clnicamente se manifiesta por poliuria o nicturia; deplecin salina; menor capacidad para la excrecin de cidos (acidosis metablica); y defectos aislados de la reabsorcin o la secrecin tubular. A pesar de todo, puede ser difcil distinguir clnicamente las formas avanzadas de la nefritis tubulointersticial de otras nefropatas causantes de insuficiencia renal. Algunos de los procesos concretos que se citan en la Tabla 21-9 se estudian en otra parte de este libro. Aqu nos ocuparemos principalmente de las pielonefrilis y de las enfermedades intersticiales inducidas por frmacos. PIELONEFRITIS E INFECCIN DE LA VA URINARIA La pielonefrilis es un proceso renal que afecta a los tbulos. al intersticio y a la pelvis renal y es una de las enfermedades ms frecuentes de) rin. Existen dos formas: la pietonefritis aguda, que se debe a una infeccin bacteriana y es la lesin renal que acompaa a una infeccin de la va urinaria, y la pielonefrilis crnica, que es un proceso ms complejo: la infeccin bacteriana tiene un papel dominante, pero su patogenia implica a otros factores (reflujo ve si cou re te ral, obstruccin). La pielonefrilis es una complicacin seria de un espectro clnico sumamente frecuente de infecciones de la va urinaria que afectan a la vejiga (cistitis) o a los rones y sus sistemas colectores (pielonefrilis) o a ambos. La infeccin bacteriana de la va urinaria puede ser completamente asintomtica (bacteriuria asintomtica) y casi siempre permanece localizada en la vejiga sin que haya infeccin del rin. Sin embargo, la infeccin de la va urinaria sierripre lleva consigo el riesgo de una posible diseminacin a los riones. Etiologa y patogeniaLos agentes etiolgicos dominantes que dan cuenta de ms del 85 % de los casos de infeccin

de la va urinaria son los bacilos gramnegativos que residen normalmente en el tubo digestivo. El ms frecuente, con mucha diferencia, es Escherichia coli, seguido por Proteus, Klebsiella y Enterobacter. Streptococcus faecalis, tambin de origen fecal, los estafilococos y prcticamente cualquier otra bacteria tt hongo pueden causar tambin infeccin de las vas urinarias inferiores y del rin. En la mayora de los pacientes, los microorganismos infectantes provienen de a flora fecal del propio paciente. Por tanto, sta es una forma de infeccin endgena. Las bacterias pueden llegar a los riones siguiendo dos vas: 1) a travs de la corriente sangunea (infeccin hematgena) y 2) a partir de las vas urinarias inferiores (infeccin ascendente) (Fig. 21-36). Aunque la va hematgena es la menos frecuente, la pielonefrilis aguda puede ser la consecuencia de una siembra en los riones de bacterias procedentes de focos distantes, en el curso de una septicemia o una endocarditis infecciosa. Las infecciones hematgenas son ms probables cuando hay obstruccin ureteral, en pacientes debilitados o tratados con agentes inmunosupresores, y cuando los microorganismos no proceden del intestino, como ocurre con los estafilococos y ciertos hongos. La infeccin ascendente es la causa ms frecuente de pielonefrilis con manifestaciones clnicas. La vejiga humana y la

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orina que contiene son normalmente estriles y, por tanto, tienen que concurrir varias circunstancias escalonadas para que se produzca la infeccin renal. El primer paso patognico de la infeccin ascendente parece consistir en la colonizacin de la uretra distal y del introito (en la mu jer) por bacterias coliformes. Esta colonizacin depende de la capacidad de las bacterias para adherirse a las clulas de la mucosa uretral. Esta adherencia bacteriana, como se expuso en el Captulo 9, depende de la existencia de molculas de adhesin (adhesinas) situadas en las fimbrias P (pili) de las bacterias, las cuales interaclan con los receptores de la superficie de las clulas uroepileliales. Existen adhesinas especficas (p. ej., la variedad pap) que se asocian a infeccin. Adems, ciertas clases de fimbrias favorecen el tropismo renal, o la persistencia de la infeccin, o una intensa respuesta inflamatoria fren le a las bacterias64. Desde la uretra, los microorganismos pasan a la vejiga durante el cateterismo uretral u otra tcnica urolgica instrumental. El sondaje permanente en especial comporta riesgos de infeccin. Si DO intervienen manipulaciones instrumentales, las infecciones urinarias son mucho ms frecuentes en Ias mujeres, y esto se ha atribuido con ms o menos fundamento a la menor longitud de la uretra de la mujer, a la ausencia de propiedades antibacterianas como las que posee el lquido prosttico, a cambios hormonales que influyen en la adherencia de las bacterias a la mucosa y al traumatismo de la uretra durante el coito, o a alguna combinacin de estos factores65. Multiplicacin en la vejiga. En condiciones normales, los microorganismos que penetran en la vejiga son depurados por el flujo continuo de la miccin y por otros mecanismos antbacterianos. Sin embargo, la obstruccin a la salida de la vejiga o la disfuncin vesical impiden el vaciamiento completo de la vejiga y provocan un aumento del volumen de orina residual. Cuando hay estasis, las bacterias que llegan a la vejiga pueden multiplicarse libremente, y ya no son eliminadas expeditivamente ni destruidas por la pared vesical. De acuerdo con esto, las infecciones de la va urinaria son especialmente frecuentes en los pacientes con obstruccin del tracto urinario inferior, como ocurre cuando hay hipertrofia prostlica benigna, tumores o clculos. Reflujo vesicoureleral. Aunque la obstruccin es un factor predisponente importante en la patogenia de la infeccin ascendente, es la incompetencia de la vlvula vesicoureleral la que permite el ascenso de las bacterias por el urter hasta la pelvis renal. La desembocadura normal del urter en la vejiga funciona como una vlvula unidireccional competente, que impide el flujo retrgrado de la orina, especialmente durante la miccin, cuando se eleva la presin intravesical. Cuando el orificio ureierovesical es incompetente, la orina de la vejiga puede refluir hacia los urteres (reflujo vesicoureleral) (Fig. 21-37). Lo ms frecuente es que el reflujo se deba a ausencia o acortamiento congnito o hereditario de la porcin intravesical del urter (Fig. 21-38), de modo

que no hay compresin del urter durante la miccin. Adems, la propia infeccin vesical puede provocar o acentuar el reflujo, sobre todo en los nios, como consecuencia probablemente de la accin de las bacterias o de los productos de la inflamacin sobre la contractilidad urtera). El reflujo vesicoureleral adquirido de los adultos puede deberse a atona vesical persistente secundaria a lesiones de la mdula espinal. L^js consecuencias del reflujo vesicoureteral son parecidas a las de una obstruccin, en el sentido de que despus de la miccin queda orina residual en el sistema urinario y esto favorece la proliferacin de las bacterias. Reflujo intrarrenal. El reflujo vesicoureleral permite adems que intervenga fcilmente otro mecanismo mediante el cual la orina infectada de la vejiga es impulsada hasta la pelvis renal y es capaz incluso de penetrar en el parnquima renal atravesando los conductos abiertos que se encuentran en el vrtice de las papilas (reflujo intrarrenal). El reflujo intrarrenal se produce ms a menudo en los polos

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Figura 21-37 Reflujo ves icotirel eral demostrado por cistourclrograina postniccional. El contraste inyectado en la vejiga refluye hacia los urteres dilatados, rellenando la pelvis y los clices renales. superior e inferior del rin, donde los vrtices de las papilas tienden a aplanarse o volverse cncavos, en vez de adoptar la forma convexa o afilada que ofrecen las papilas de la zona inedia del rin (y representada en la mayora de MORFOLOGIA. Los rasgos distintivos de ta pielonetritls aguda son los focos dispersos de inflamacin supurada intersticial y de necrosis tubular. Lo supuracin puede aparecer en forma de abscesos focales Independientes situados en uno o ambos rones, o como reas supuradas con forma de cua y con tendencia a confluir (Fig. 21-39). Estas lesiones se distribuyen de forma Imprevisible y aleatoria, pero en la pielonefiitis asociada a reflujo las lesiones son ms frecuentes en tos polos superior e inferior de tos riones. Al principio, la infiltracin leucocitaria se limita al tejido Intersticial, Pero la reaccin pronto afecta a los tbulos y produce un absceso caracterstico que destruye los tbulos Involucrados (Fig. 21-40), Como los textos). El reflujo puede demostrarse radiogrficamente en la uretrocislogra fa de vaciamiento: se rellena la vejiga con un coatraste radiopaco y se obtienen placas durante la miccin. El reflujo vesicoureteral se puede demostrar en el 50 % aproximadamente de los lactantes y los nios que lienen infeccin de la va urinaria (vase Fig. 21-37). 51 no hay reflujo vesicoureteral, la infeccin suele pennanecer localizada en la vejiga. Por tanto, la mayora de los pacientes que tienen colonizacin bacteriana repelida o persistente de las vas urinarias sufren ms bien cistitis y uretritis (infeccin de las vas urinarias inferiores) que pielonefrilis. PIELONEFRITIS AGUDA La pielonefrilis aguda es una inflamacin supurada aguda del rin causada por infeccin bacteriana, bien hematgena e inducida por una diseminacin septicmica, bien por va ascendente y asociada al reflujo vesicoureteral. A NORMAL B REFLUJO Figura 21-30 Unin vesicoureteral. En sujetos normales (Ai. la porcin intravesical del urter es oblicua, de modo que el urter permanece cerrado durante la miccin gracias a la contraccin muscular. 1.a causa ms frecuente de reflujo es la au-

sencia eonjjnila. parcial o completa, del urter intravesical (B). Pielonefrilis aguda. La superficie cortical prsenla reas blanco-grisceas de inflamacin y formacin de abscesos Figura 21-39

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Con l microscopio, I tejido necrlco muestra la necrosis por coagulacin caracterstica del infarto, con conservacin del dibujo de los tbulos. La reaccin leucocitaria se limita a las 2onas limtrofe entre el tejido conservado y el tejido destruido. La pionefrosis aparece cuando hay obstruccin completa o casi completa, sobre todo si asienta en lugares altos de la va urinaria. El exudado purulento no puede ser evacuado y rellena fa pelvis, los clices y el urter, produciendo la pionefrosis. El absceso perirrenal supone la propagacin de la inflamacin supurada a travs de la cpsula renal para penetrar en el tejido perirrenal. Tras la fase aguda de la pielonefritis, se produce la curacin. Los neutrfilos del infiltrado son sustituidos principalmente por clulas mononucleares, cmo macrfagos, clulas plasmticas y. ms adelante, por linfocitos, Finalmente, los focos Inflamatorios son reemplazados por cicatrices visibles en la superficie de la corteza, donde aparecen como depresiones fibrosas. Estas cicatrices se caracterizan microscpicamente por atrofia de tos tbulos, fibrosis intersticial e Infiltracin linfocitarla y pueden parecerse a las cicatrices debidas a lesiones isqumicas o de otro tipo del rin. Pero la cicatriz pfelonefrtica se asocia casi siempre a inflamacin, fibrosis y deformidad del cliz subyacente y de la pelvis, lo que refleja el papel de la infeccin ascendente y del reflujo vestcoureteral en la patogenia de la enfermedad. Figura 21-dO B Pielonefritis aguda caracterizada por un exudado inflamatorio agudo con neutrfilos dentro de los tbulos y el tejido renal. Evolucin clnica. La pielonefritis aguda se asocia con frecuencia a procesos predisponentes, algunos de los cuales se mencionaron a) estudiar los mecanismos patognicos. Son los siguientes: Obstruccin urinaria, congnita o adquirida. Manipulaciones instrumentales de las vas urinarias, ms frecuentemente el cateierismo urinario. Reflujo vesicoureleral. Embarazo. Del 4 al 6 % de las embarazadas tienen bacteriuria en algn momento de la gestacin, y un 20 a 40 % de esos casos presentan finalmente una infeccin urinaria con sntomas si no se tratan.

Edad y sexo del paciente. Pasado el primer ao de la vida (cuando las anomalas congnitas de los varones suelen manifestarse) y hasta alrededor de los 40 aos, las infecciones son mucho ms frecuentes en las mujeres. A medida que aumenta la edad, la incidencia del proceso en los varones se eleva debido al desarrollo de la hipertrofia prosltica y a la mayor frecuencia con que se emplean tcnicas instrumentales. H Lesiones renales previas. que producen obstrucciones y cicatrices intrarrenales. S Diabetes mellitus, en la que la pielonefritis aguda se debe a la mayor frecuencia de las exploraciones instnimentales, la susceptibilidad a las infecciones en general y la disfuncin vesical neurgena que padecen estos pacientes. B Inmunodepresin e inmunodeftciencia. Cuando la pielonefritis aguda se manifiesta clnicamente, suele comenzar de forma brusca, con dolor en el ngulo costolas luces tubulares representan una va libre para que la infeccin se extienda, es frecuente que existan grandes masas de neutrfilos que se propagan a lo targo de la nefrona afectada hacia los tbulos colectores. Es caracterstico qu los glomrulos parezcan ofrecer resistencia a la Infeccin. Sin embargo, las reas de necrosis Intensa acaban destruyendo glomrulos, y la pielonefritis por hongos (p. ej., Candida) suele afectar a los glomrulos. Hay fres complicaciones de la pielonefritis aguda que se encuentran en determinadas circunstancias: La necrosis papilar se observa principalmente en los diabticos y en los casos de obstruccin urinaria. La necrosis papilar suele ser bilateral, pero a veces es unilateral y puede afectar a una o a todas tas pirmides de un mismo rin. Al corte, las puntas o los dos tercios distles de las pirmides presentan una necrosis de color blanco grisceo o amarillo que se parece a un Infarto (Fg. 21-41),

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vertebra) y signos generales de infeccin, como fiebre y malestar. Suele haber signos de irritacin vesical y uretral, como disuria, polaquiuria y tenesmo. La orina contiene muchos leucocitos (piura) derivados del infiltrado inflamatorio, pero la piura no permite distinguir entre infeccin del tracto urinario superior o inferior. El hallazgo de cilindros leucocitarios (de pus) ndica participacin renal, porque los cilindros slo se forman en los tbulos. El diagnstico se confirma por cultivo cuantitativo de la orina. La pielonefrilis aguda no complicada suele tener un curso benigno, y los sntomas desaparecen pocos das despus de iniciar un tratamiento adecuado con antibiticos. Ahora bien, las bacterias pueden persistir en la orina, o la infeccin puede recidivar con nuevas variedades serolgcas de E. coli u otros microorganismos. Esta bacteriuria desaparece algunas veces, pero otras puede persistir durante aos. Cuando existe obstruccin urinaria, diabetes mellitus o inmunodepresin, la pielonefrilis aguda puede ser ms grave y dar lugar a episodios repelidos de sepiicemia. Cuando hay necrosis papilar sobreaadida a la infeccin, puede aparecer un cuadro de insuficiencia renal aguda. PIELONEFRITIS CRNICA V NEFROPATA POR REFLUJO La pielonefritis crnica es un proceso tubulointersticial en el que lu inflamacin tubulointersticial crnica y la cicatrizacin renal se acompaan de lesiones anatomopaiolgicas de los clices y la pelvis (Fig. 21-42). La afectacin plvica!icial es importante, ya que prcticamente todas las enfermedades que se ciian en la Tabla 21-9 producen alteraciones tubulointersticiales crnicas, pero a excepcin de la pielonefritis crnica y la nefropata por analgsicos, ninguna de ellas afecta a los clices. La pielonefrilis crnica es una causa imporiante de enfermedad renal terminal, y se encuentra en un 10 a 20 % de los pacientes de las unidades de dilisis o sometidos a trasplante renal. La pielonefritis crnica puede dividirse en dos formas: la obstructiva crnica y la asociada a reflujo crnico. Pielonefritis crnica obstructiva. Ya se ha comentado que la obstruccin predispone a la infeccin del rin. Las infecciones repetidas sobreaadidas a lesiones obstructivas difusas o localizadas dan lugar a brotes repetidos de inflamacin y cicatrizacin renal que acaban en un cuadro de pielooefritis crnica. En este proceso, los efectos de la obstruccin favorecen la atrofia del parnquima y, de hecho, a veces es difcil distinguir las consecuencias de la infeccin bacteriana de las producidas solamente por la obstruccin. El proceso puede ser bilateral, como en las anomalas obstructivas de las vas urinarias (p. ej., vlvulas uretrales posteriores) y terminar en insuficiencia renal salvo que se corrija la malformacin; o puede ser unilateral, como sucede cuando hay clculos o una anomala obstructiva de uno de los urteres.

Nefropata por reflujo. sta e.s, con diferencia, la forma ms frecuente de cicatrizacin pielonefrlica crnica, En la nefropata por reflujo, la afectacin renal aparece ya en la primera infancia, porque la infeccin urinaria se sobreaade a un reflujo vesicoureteral congnito y a reflujo intrarrenal, condicionado este ltimo por el nmero de papilas potencial mente susceptibles al reflujo. El reflujo puede ser unilateral o bilateral; de ah que la lesin renal resultante pueda causar retracFiguro 21-42 Tpicas cicatrices de gran tamao de la pielonefritis crnica asociada a reflujo vesicoureteral. Las cicatrices suelen estar en los polos del rin y los clices subyacentes esln aplanados o romos. * cin cicatrizal y atrofia de un rin o de ambos y provocar entonces insuficiencia renal crnica. En ocasiones, el reflujo vesicoureteral produce lesiones renales sin indicios de infeccin (reflujo estril), pero slo en los casos de obstruccin intensa. MORFOLOGA. Las lesiones morfolgicas caractersticas de la pielonefritis crnica son evidentes en el examen macroscpico (Fig. 21-42), Los riones suelen mostrar cicatrices Irregulares; las lesiones son asimtricas en los casos bilaterales. Esto contrasta con la glomerulonefritis crnica, en la que los riones presentan cicatrizacin difusa y simtrica. El sello caracterstico de la pielonefritis crnica es la cicatriz corlicomedular tosca, bien delimitada y situada justo encima de un cliz deforme, dilatado o romo (Fig. 21-43). Puede haber una o ms cicatrices en uno o ambos riones; la mayora se localizan en los polos superior e inferior de cada rin, en consonancia con la frecuencia del reflujo en estos sitios, Las lesiones microscpicas afectan principalmente a los tbulos y al intersticio. En algunas zonas, los tbulos se atrofian y en otras se hipertrofian o se dilatan; los tbulos dilatados pueden estar llenos de cilindros coloides (tiroidizacin). La Intensidad de la inflamacin intersticial crnica y de la fibrosis es variable en la corteza y en la mdula. Si la Infeccin

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A. Pielonefritis crnica. La superficie (a lu izquierdo) prsenla cicatrices irregul ares. Al corte (a la derecha) se observa el aspecto romo y dilatado de los clices . El urter est engrosado y dilatado, un hallazgo congruente con reflujo vesicoureler al crnico, fi. Imagen a bajo aumento que muestra una cicatriz corticomedular del rin con dilalacin y deformidad del cliz subyacente. Obsrvese la (roidizacin de l lbulos en la corteza. est en actividad, puede haber neutrfilos en el intersticio y cilindros de pus en los tbulos, Los vasos arqueados e Interlobuilllares muestran lesiones de endarterltis obflterante en las zonas cicatrizales; cuando hay hipertensin se observa arteriesclerosis hialina en todo el rin. Suele haber fibrosis rodeando a la mucosa de los clices adems de un Intenso infiltrado inflamatorio crnico. Los glomrulos pueden tener aspecto normal, salvo por fa existencia de fibrosis periglomerular, pero tambin pueden encontrarse diversas lesiones glomerulares, como obliteracin fibrosa de origen isqumico, as como proliferacin y necrosis derivadas de la hipertensin. Los pacientes con pielonefrltis crnica y con nefropata por reflujo que dsarrollan proteinuria en fases avanzadas tienen glomerulosclerosis focal y segmentaria, como se describe ms adelant. La pielonefritis xantogranulomatosa es una forma bastante rara de pielonefritis crnica que se caracteriza por la acumulacin de macrfagos esponjosos entremezclados con clulas plasmticas, linfocitos, polimoffohucleares y alguna clula gigante. Estas:teslones, que suelen asociarse a obstruccin y a infecciones por Profeus, producen a veces grandes ndulos de color amarillo anaranjado que pueden confundirse con un carcinoma renal. Evolucin clnica. La pielonefritis crnica obstructiva puede comenzar insidiosamente o puede presentar las manifestaciones clnicas de una pielonefritis aguda recurrente, con dolor lumbar, fiebre, piura frecuente y bacteriuria. La pielonefritis crnica asociada a reflujo puede comenzar silenciosamente. Estos pacientes acuden al mdico con bastante retraso respecto al comienzo de su enfermedad, bien por el desarrollo paulatino de insuficiencia renal y de hipertensin, bien por el descubrimiento de piura o bacteriuria en un reconocimiento mdico sistemtico. La nefropata por reflujo es una causa frecuente de hipertensin en los nios. La prdida de la funcin tubular y concretamente de la capacidad de concentracin da lugar a poliuria y nicturia. Las radiografas muestran unos rones retrados asimtricamente con las caractersticas cicatrices gruesas y el aspecto romo y deformado del sistema calida!. A veces hay bacteriuria importante, pero esto no es frecuente en las fases avanzadas.

La proteinuria suele ser leve, pero algunos pacientes con cicatrices pielonefrticas presentan glomerulosclerosis focal y segmeniuria con proteinuria considerable, incluso de magnitud nefrtica, varios aos despus en general de producirse las cicatrices y, a menudo, sin que exista infeccin continuada ni reflujo vesicoureleral persistente. La aparicin de proteinuria y de glomerulosclerosis focal y segmentaria es un signo de mal pronstico, y los pacientes pueden evolucionar hacia la insuficiencia renal crnica terminal. La glomerulosclerosis. como se ha sealado, puede atribuirse a lesiones glomerulares compensadoras secundarias a la prdida de masa renal causada por el proceso cicatriza! pielonefrtico (nefropata por exresis renal). NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL INDUCIDA POR FRMACOS Y AGENTES TXICOS Los txicos y los frmacos pueden producir lesiones renales al menos por tres mecanismos: 1) desencadenando una reaccin inmunitaria intersticial; as ocurre en la nefritis por hipersensibilidad inducida por algunos frmacos, como la meticilina; 2) produciendo insuficiencia renal aguda, como se mencion anteriormente; y 3) provocando lesiones tubulares sutiles pero acumulativas, que tardan aos en manifestarse, pero que acaban produciendo insuficiencia renal crnica. Esta ltima forma de lesin es especialmente traicionera, ya que puede pasar desapercibida clnicamente hasta que provoca lesiones renales importantes. Tal es el caso de la nefropau'a por abuso de analgsicos, que suele descubrirse solamente despus de causar insuficiencia renal crnica.

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Nefritis intersticial aguda inducida por frmacos sta es una reaccin adversa bien conocida que aparece ante un nmero cada vez mayor de frmacos. Se public por vez primera despus del consumo de sulfamidas. pero se observa con la mxima frecuencia con las penicilinas sintticas (meticilina, ampicilina), otros antibiticos de sntesis (rifampicina), diurticos (tiazidas), AINE (fenilbuiazona) y otros medicamentos (fenindiona, cimetidina)66'663. La enfermedad comienza unos 15 das despus (con lmites de 2 a 40) de tomar el frmaco y se caracteriza por fiebre, eosinofilia (que puede ser transitoria), exantema en alrededor del 25 % de los pacientes y alteraciones renales. Estas ltimas consisten en hematuria, proteinuria leve y leucocituria (con eosinfilos). Alrededor de! 50 % de los casos presentan elevacin srica de la creatinina o un cuadro de insuficiencia renal aguda con oliguria, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Nefritis intersticial inducida por frmacos, con intensa aeosioofilia e infiltracin mononuclear. (Cortesa del Dr. H. Rennkc, Brigliam and Women's Hospital. Boston. MA.I nofila y los exantemas, la falta de relacin entre la aparicin de la nefropata y la dosis de) frmaco causal y la reaparicin de la hipersensibilidad Iras un nuevo contacto con el mismo frmaco u otro que provoca reacciones cruzadas. En algunos pacientes, hay niveles sricos elevados de IgE y en las lesiones se encuentran a veces basfilos y clulas plasmticas que contienen IgE, lo que sugiere que la patogenia puede depender de hipersensibilidad tarda mediada por IgE (Captulo 7). El infiltrado mononuclear o granulomatoso, unido a la positividad de las pruebas cutneas realizadas con los haptenos medicamentosos, indican una reaccin de hipersensibilidad retardada (tipo IV). La sucesin ms probable de fenmenos patognicos es que los frmacos actan como haptenos y, al ser secretados por los tbulos, se unen de forma covalente a algn componente citoplsmico o extracelular de las clulas tubulares y adquieren as poder inmungeno. La lesin resultante se debe por tanto a reacciones inmunitarias celulares y humorales mediadas por la IgE que se dirigen contra las clulas tubulares o contra la membrana basal. Manifestaciones clnicas. Es importante recordar e identificar la insuficiencia renal inducida por los frmacos, porque al suspender el medicamento nocivo el paciente se recupera, aunque la normalizacin de la funcin renal puede tardar varios meses en producirse y, en algunos casos, las personas de edad avanzada pueden sufrir daos irreversibles. Nefropata por abuso de analgsicos Esta fonna de enfermedad renal crnica se debe al consumo excesivo de mezclas de analgsicos y se caracteriza morfolgicamente por una nefritis tubulointersticial crnica

acompaaiia de necrosis papilar 1 . La nefropata por analgsicos se observa en todo el mundo, Su incidencia depende de) consumo de analgsicos en las distintas poblaciones. En algunas regiones de Australia es una de las causas ms frecuentes de insuficiencia renal crnica. En EE.UU. su incidencia es relativamente baja, pero vara segn cada estado, siendo mxima en el suroeste. En conjunto, da cuenta del 9 /o, 3 % y ) % de los pacientes sometidos a dilisis en Australia. Europa y EE.UU., respectivamente. AJ principio, la lesin renal se atribuy a la fenacetina, pero las mezclas de analgsicos que se consumen suelen llevar adems aspirina, cafena, paraceiamol (un metabolito de la fenacetina) y codena. Los pacientes que padecen esta nefropata toman numerosos preparados que llevan al menos dos antitrmicoanalgsicos. La restriccin en muchos pases de la venta de medicamentos sin receta a base de fenacetina o de mezclas de analgsicos ha conseguido reducir la incidencia de este proceso, pero no lo ha eliminado, probablemente porque tambin existen mezclas que no coniieoen fenacetina. Patogenia. Experimentalmenle es fcil inducir una necrosis papilar con una mezcla de aspirina y fenacetina combinada, habiiualmente con cierto grado de deplecin hdrica. La mayora de los pacientes consume mezclas de analgsicos que contienen fenacetina, y son poco frecuentes los casos que pueden atribuirse al consumo exclusivo de aspirina, fenacetina o paracetamol. Conocemos ya la secuencia de fenmenos que dan lugar a la lesin renal: en primer lugar aparece necrosis papilar, y la nefritis tubulointersticial cortical es un fenmeno secundario. El metabolito de la fenacetina llamado MORFOLOGA. En el exornen histolgico, los lesiones se localizan en el intersticio, donde se observa edema intenso e Infiltracin por mononucleares, principalmente linfocltos y macrfagos; tambin puede haber eosinfilos y neutrfllos (Fig. 21-44), a menuao muy numerosos; algunas veces existe una pequea cantidad de clulas plasmticas y basfilos. Algunos frmacos (p, ej,, metcillna, tiazidas) proucen granulomas Intersticiales con clulas gigantes. Hay necrosis y regeneracin tubular de Intensidad variable. Los glomrulos son normales, salvo en algunos casos causaos por AINE, que coinciden con la aparicin de una enfermedad de cambios mnimos con sndrome nefrtico (vanse ms adelante ios comentarios sobre los AINE), Patogenia. Muchos datos de esta enfermedad sugieren la intervencin de un mecanismo inmunitario. Clnicamente, hay pruebas de que existen fenmenos de hipersensibilidad, como son la presencia de un intervalo o periodo de latencia, la eosiFigura 21-44

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paracetamol daa a las clulas unindose a ellas mediante enlaces cvalentes y causando lesiones oxidaiivcts. La aspirina refuerza su accin nociva inhibiendo los efectos vasodilatadores de las prostaglandinas, y as predispone a la isquemia de la papila. Por tanto, la lesin papilar puede deberse a los efectos txicos combinados de los mctabolitos de la fenacetina y a la lesin isqumica tanto de las clulas tubulares como de ios vasos. Evolucin clnica. La nefropata por analgsicos es ms frecuente en mujeres que en varones y su prevalencia es especialmente elevada en las personas con cefaleas y dolores musculares repetidos, en los pacientes psiconeurticos y en los empleados de la industria. Los primeros indicios de afectacin renal consisten en incapacidad para concentrar la orina, como es de esperar cuando hay lesiones de la papila. La acidosis tubular renal distal adquirida favorece la aparicin de clculos renales. Tambin suele haber cefalea, anemia, molestias gastrointestinales e hipertensin. La anemia especialmente es desproporcionada al grado de insuficiencia renal, debido a la lesin que sufren los hemates por los metabolitos de la fenacetina. Las infecciones de la va urinaria complican un 50 % aproximadamente de los casos. En ocasiones se excretan los vrtices enteros de las papilas necrosadas, o aparece hematuria macroscpica o un clico renal iras la obstruccin del urter por los fragmentos necrticos desprendidos. La tomografa computarizada descubre la necrosis y calcificacin de las papilas. El deterioro progresivo de la funcin renal puede acabar en insuficiencia renal crnica, pero retirando el frmaco y tratando correctamente la infeccin, la funcin renal puede estabilizarse o incluso mejorar. figura 21-45 Nefropata por analgsicos. A, La pelvis renal est ocupada por una papila parda y nccrosada. convenida en una masa necrlica y desestniclutudn. D. Imagen microscpica. Obsrvese la fibrosis de la mdula. (Cortesa de) Dr. F. J. Gloor. Institu Tur Pathologic. Kantonsspilal, Si. Gallen, Switzerland.) Desgraciadamente, en un pequeo porcentaje de los pacientes que sobrevive a la interrupcin del frmaco responsable, aparece como complicacin un carcinoma papilar del epitelio de transicin de la pelvis renal. No se sabe si la accin cancergena se debe a un metabolito de la fenacetina o a algn otro compuesto del preparado analgsico. La necrosis papilar no es una lesin especfica de la nefropata por anagsicos. Adems de observarse en la diabetes mellitus. puede aparecer en las obtrucciones de la va urinaria, en la anemia o el rasgo de clulas falciformes, y con carcter focal en la tuberculosis renal. En la Tabla 21-10 se mencionan algunos datos de la necrosis papilar en estos procesos. MORFOLOGA. Macroscpicamente, los rones son de tamao normal o algo ms pequeos, y la corte-

za presenta zona deprimidas y otras elevadas; las primeras corresponden a atrofia de las reas corticales que cubren a las papilas necrtcas, Las papilas presentan necrosis, calcificaciones, fragmentacin y desprendimiento en distintas fases evolutivas. Este aspecto macroscpico contrasta con la necrosis papilar propia de los diabticos, en la que todas las papilas se encuentran en el mismo estadio de necrosis aguda. En el examen microscpico, las lesiones capilares pueden adoptar alguna de las siguientes formas; al comienzo hay focos dispersos de necrosis, pero en las formas avanzadas toda la papila est necrosada, quedando en su lugar una masa desestructurada con Imgenes fantasma de los tbulos y focos de calcificacin distrfica (Fig. 21-45). A continuacin pueden desprenderse porciones enteras de la papila que se excretan por la orina, Las lesiones de la corteza consisten en prdida y atrofia de tos tbulos y en fibrosis e inflamacin Intersticial, Estos cambios se deben principalmente a la atrofia obstructiva consecutivo a las lesiones tubulares de ta papila, pero puede haber lesiones sobreaadidas de pielonefritis. Esta atrofia respeta caractersticamente las columnas corticales de Bertin. Los pequeos vasos de la papila y la submucosa de las vas urinarias muestran un engrasamiento caracterstico PAS-positivo de la membrana basal (microangiopata por analgsicos).

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Tabla 21-10. NECROSIS PAPILAR Diabetes mellitus Nefropata por analgsicos Drepanocltosis Obstruccin Cociente varn/mujer 1:3 1:5 ):) 9:1 Evolucin cronolgica 1 aos 7 aos de abuso Variable Variable Infeccin D % 25% 90% Calcificacin Rara Frecuente Rara frecuente Nmero de papilas afectadas Vahas: todas en la misma etapa Casi todas; en distintos estadios de necrosis Pocas

Variable

Modificado de Scshan S. t al (e-ds.j: Classilicahon and Alias Tu bu lo interdi ci al and Vascular Di^eascs. Balnmore, Williams Witkins (en prensa). Nefropata por frmacos antiinflamatorlos no esteroideos (AINE) Los AINE son uno de los grupos de frmacos que ms se usan en la actualidad y producen varias clases de lesin renal. Afortunadamente, estas complicaciones son poco frecuentes, pero es necesario recordarlas porque los AINE se administran muchas veces a pacientes qtie padecen otras formas de afectacin renal. Las lesiones renales que se asocian a los AINE son: Insuficiencia renal aguda inducida hemodinmicamente, y debida a inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras por accin de los AINE. Esto es especialmenle probable que ocurra cuando existen otros procesos o enfermedades renales que producen deplecin de volumen. Una nefritis intersticial aguda por hipersensibilidad, que provoca insuficiencia renal aguda, como se ha mencionado antes. Una nefritis intersticial aguda y nefrosis lipoidea. Todav/a se ignora la explicacin de esta curiosa asociacin de dos enfermedades renales distintas, una que provoca insuficiencia renal y otra que causa sndrome nefrtico. Una glomerulonefritis membranosa con sndrome nefrtico: otra coincidencia observada recientemente y cuya patogenia tampoco est clara6''. Hasta el momento no hay pruebas de que ej consumo prolongado de AINE produzca, a travs de la menor sntesis de prostaglandinas, necrosis papilar y una nefropata intersticial crnica, como ocurre con los analgsicos. OTRAS ENFERMEDADES TU8ULOINTERSTICIALES Nefropata por uratos Los pacientes con hiperuricemia pueden presentar tres clases de nefropata. La nefmpata aguda por cido rico se debe a la precipitacin de cristales de cido rico en los tbulo renales, sobre todo en los conductos colectores, que provoca obstruccin de las nefronas seguida de insuficiencia renal aguda. Esta forma es especialmente probable en los pacientes con leucemias y linfomas tratados con quimioterapia antineoplsica; los frmacos incrementan la destruccin de los ncleos de las clulas neoplsicas y aumentan la produccin de cido rico. ste, a continuacin, precipita fcilmente en el medio cido de los tubos colectores. La nefropata crnica por uratos o nefropata golosa se observa en los pacientes con formas ms prolongadas de

hiperuricemia. Las lesiones se atribuyen al depsito de cristales de urato mooosdico en el medio cido de los tbulos distales y los conductos colectores, as como del intersticio. Estos depsitos producen imgenes histolgicas bien definidas: son cristales birrefringentes en forma de agujas que ocupan las luces tubulares o el intersticio renal (Fig. 21-46). Los uratos favorecen la formacin de tofos, que suelen estar rodeados por clulas gigantes de cuerpo extrao, otros mononucleares y una reaccin fibrosa (Captulo 28). La obstruccin de los tbulos por los uratos produce atrofia y cicatrices tubulares. Adems, suele haber engrosamiento de las arterjas y arteriolas de estos riones, dada la frecuente coexistencia de hipertensin en los pacientes golosos. Clnicamente, la nefropata por uratos es una enfermedad sutil asociada a defectos tubulares que puede progresar lentamente. Los pacientes con gota que desarrollan una verdadera nefropata crnica suelen tener signos de mayor exposicin al plomo, atribuible casi siempre al consumo de whisky destilado ilegalrnenle y contaminado con plomo. El tercer sndrome nefroptico de la hiperuricemia es la nefrolitiasis: se encuentran clculos de cido rico en un 22 %

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de los pacientes gotosos y en el 42 % de los que padecen hiperuricemia secundaria (vase ms adelante el comentario sobre los clculos renales). Hipercalcemio y nefrocalcinosis Los procesos que cursan con hipercalcemia, como el hiperparatiroidismo, el inieloma mltiple, la intoxicacin por la vitamina D, las metstasis seas extensas, o el aporte excesivo de calcio (sndrome de leche-alcalinos) pueden favorecer la formacin de clculos de calcio en los rones (nefrocalcinosis). En determinadas circunstancias, la calcinosis intensa puede dar lugar a una forma de nefropata tubulointersticial crnica y de insuficiencia renal. La primera lesin inducida por la hipercalcemia ocurre a nivel intracelular en las clulas del epitelio tubular, y consiste en deformidad de las mitocontrias y en signos de lesin intracelular. A continuacin pueden demostrarse depsitos de calcio en las mitocondrias. el citoplasma y la membrana basal. Posteriormente, los residuos celulares calcificados favorecen la obstruccin de las luces tubulares y producen atrofia obstructiva de las nefronas acompaada de fibrosis intersticial e inflamacin crnica inespecfica. A veces se atrofian todas las reas corticales drenadas por los lbulos calcificados, lo que explica que estos rones muestren zonas de parnquima normal alternando con otras de tejido cicatrizal. Ei defecto funcional ms preco2 es la incapacidad para formar una orina concentrada. Tambin pueden verse otros defectos tubulares, como acidosis tubular, y nefritis con prdida de sal. Al empeorar la lesin, se desarrolla lentamente una insuficiencia renal progresiva que suele deberse a la nefrocalcinosis, pero muchos de estos pacientes tienen tambin clculos de calcio y pielonefritis secundaria. Mleloma mltiple Los tumores malignos extrarrcnales, especial mente los de eslirpe hematopoytica, afecian a los rones por diversos mecanismos (Tabla 21-11). Las lesiones ms frecuentes son de carcter tubulointersticial, y se deben a las complicaciones del tumor (hipercalcemia, hiperuricemia, obstruccin de los urteres) o de los tratamientos (irradiacin, quimioterapia, infecciones de los pacientes inmunodeprimidos), A medida que aumenta la supervivencia de los pacientes con neoplasias malignas tambin lo hacen las complicaciones renales. Estudiaretnvasin luivior.il (iirccli del parnquima renal De urteres (obstruccin) De arterias (hipertensin vasculorrcual) Hipercalcemia Hiperuricemia Amiloidosis Excrecin de protenas anormales (mieloma mull pie) Radioterapia

Quimioterapia Infecciones Glomerulopala Glomerulonefritis por inmunoeomplejos (carcinomas) Nefrosis lipoidea (enfennedad de Hodgkin) mos solamente las lesiones renales del inieloma mltiple que, a veces, dominan el cuadro clnico de los pacientes afectados por esta enfermedad. La afectacin renal es en ocasiones un signo funesto del inieloma mltiple; la mitad de los pacientes con esta enfermedad presenta insuficiencia renal. Son varios los factores que contribuyen a ella: Proteinuria de Bence Jones y nefropata por cilindros. L,a primera causa de dficit de la funcin renal tiene relacin con la proteinuria de Bence Jones, porque la insuficiencia renal guarda una buena correspondencia con la presencia y la magnitud de esa proteinuria, y es sumamente rara cuando no hay prdida urinaria de protenas. La nefrotoxicidad de las protenas de Bence Jones se explica al parecer por dos mecanismos: en primer lugar, algunas cadenas ligeras son directamente txicas para las clulas epiteliales; cada tipo de cadena ligera tiene un poder nefratxico distinto. En segundo lugar, la protena de Bence Jones se combina en medio cido con la glucoprotena urinaria de Tamm-Horsfall y fonna grandes cilindros de histologa muy peculiar que obstruyen las luces tubulares y producen adems una reaccin inflamaloria peritubular (nefropata por cilindros). Amiloidosis, que aparece en un 5 a 24 % de los pacientes con mieloma. Nefropata por cadenas ligeras. En algunos pacientes, las cadenas ligeras se depositan en los glomrulos en forma no fibrilar produciendo una glomerulopala (anteriormente descrita): o alrededor de los tbulos. provocando nefritis tubulointersticial. Hipercalcemia e hiperuricemia, que son frecuentes en estos pacientes. Lesiones vasculares propias de la poblacin de edad avanzada que suele resultar afectada por el mieloma. S Obstruccin de la va urinaria acompaada de pielonefrilis secundaria. MORFOLOGA. Los lesiones tubuloinfersticiales del mieloma mltiple son bastante caractersticas, Los cilindros de Bence Jones forman masas amorfas de color rosado a azul, en ocasiones con lminas concntricas. que rellenan y distienden la luz de los tbulos. Algunos de estos cilindros estn rodeados por clulas gigantes muitinucleadas que proceden de la reaccin del epitelio tubular o de los fagocitos mo-

nonucleares (Fig. 21-47). Es frecuente que el epitelio que rodea a los cilindros se necrose y que el tejido intersticial prximo presente una reaccin inflamatoria inespecfica. En ocasiones, los cilindros erosionan el trayecto que siguen desde los tbulos al intersticio y provocan en este ltimo una reaccin inflamatoria granulomatosa. Tambin pueden encontrarse rasgos histolgicos de amiloidosis, de nefropata por cadenas ligeras, y de nefrocalcinosis e infeccin, que se describen en otro lugar. Las manifestaciones clnicas de esla nefropata son variadas. La forma ms frecuente consiste en el desarrollo insidioso de insuficiencia renal crnica, que se agrava lentamente a lo largo de meses o aos. Hay otra forma de aparicin brusca que se manifiesta por insuficiencia renal aguda con oliguria. En estos casos, los factores desencadenantes son: la deshidraTabla 21-11. AFECTACIN DEL RIN POR NEOPLASIAS NO RENALES

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Figura 21-47 Rin del mieloma. Obsrvense los cilindros lubulares rodeados por clulas mullinucleadas. (Cortesa del Dr. C. Alpers, University o Washington, Scate, WAO [acin, la hipercalcemia, las infecciones agudas y el tratamiento con antibiticos nefrotxicos. La proteinuria aparece en un 70 % de los pacientes con mieloma; la presencia de proteinuria importante no debida a cadenas ligeras (p, ej.. de albmina) sugiere la existencia de amiloidosis o de la glomerulopata por cadenas ligeras. ENFERMEDADES DE LOS VASOS SANGUNEOS Casi todas las enfermedades del rin afectan secundariamente a los vasos sanguneos. Las enfermedades vasculares generalizadas, como las distintas formas de vasculitis, afectan tambin a los vasos renales y suelen tener consecuencias clnicas importantes para el rin. La hipertensin arterial, que se ha estudiado en el Captulo 12, est ntimamente relacionada con el rin porque las nefropatas pueden ser tanto una causa como una consecuencia de la elevacin de la presin arterial7U' m\ En este captulo estudiaremos la nefroesclerosis benigna y maligna y la estenosis de la arteria renal, las lesiones asociadas a la hipertensin y otras lesiones que afectan sobre iodo a los vasos renales de pequeo caLibre. Nefrosclerosis benigna El trmino de nefrosclerosis benigna designa a un rin cuyas arterolas y arterias pequeas presentan lesiones de esclerosis. La consecuencia de dichas lesiones es la isquemia focal del parnquima irrigado por los vasos estenosados con paredes engrosadas. En las necropsias se encuentra cierto grado de nefrosclerosis a medida que aumenta la edad, ms intensa en las personas de raza negra que en las de raza blanca, y precediendo o no al desarrollo de hipertensin71. Sin embargo, la hipertensin y la diabetes mellitus aumentan la incidencia y gravedad de esas lesiones. Patogenia. Hay dos procesos que colaboran en la induccin de las lesiones arieriales: Engrasamiento de la media y la ntima, en respuesta a los cambios hemodinmicos, a defectos genticos o a ambos. Depsito de material hialino en las arterolas debido, en parte, a la extravasacin de las protenas plasmticas a travs del endotelio lesionado y, en parte, al mayor depsito de matriz de la membrana basal. MORFOLOGA. Macroscpicamente, los riones son d tamao normal o algo disminuido, y pesan entre 110 y 130 gramos. La corteza presenta una superfi-

cie finamente granulosa que recuerda al cuero (Fig, 21-48). Al corte se observa que la prdida de masa renal se debe principalmente a adelgazamiento de la corteza. En et examen histolgico se observa un estrechamiento de ta luz de las arterolas y arterias de pequeo calibre, debido al engrosamiento y hialinizacin de sus paredes (Fig. 21-49) (qrteriolosclerosls hialina). Adems de ta hialinizacin arterjolar, las arterias arcuatas e Interlobutlllares muestran una lesin caracterstica que consiste en hipertrofia de la media, duplicacin d la lmina elstica y aumento de tejido miofibroblstico en la ntima, con la consiguiente estenosis de la luz. Esta lesin, llamada hiperplasia fibroelstlcd, acompaa con frecuencia a la artrloloescferosis hialina y su intensidad aumenta con la edad y cuando existe hipertensin. Como consecuencia del estrechamiento vascular, hay zonas de atrofia isqumica que consisten en: Figura 21-48 * Nefrosclerosis benigna. Detalle del aspecto macroscpico finamente granulado. parecido al cuero, que ofrece la superficie de la corteza renal.

Captulo 21 EL RIN Figura 21-49

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Arteri otosclerosis hialina. Imagen a gran aumento de dos arteriolas con depsito'; hialinos, marcado engrosamjento de las paredes y estrechamiento de la luz. (Cortesa del Dr. M. A. Venkataclialain. Department of Pathology. Linivcrsity of Texas Health Sciences Cerner, San Antonio, TX.) Manifestaciones clnicas. La nefrosclerosis benigna no complicada rara vez produce insuficiencia renal o uremia. Suele haber disminucin moderada del flujo plasmtico renal, pero el FG es normal o ligeramente bajo. En ocasiones hay proteinuria leve. Ahora bien, hay tres grupos de hipertensos con nefroesclcrosis benigna que estn expuestos a la aparicin de insuficiencia renal: los sujetos de ra2a negra; los pacientes con elevaciones ms intensas de la presin arterial; y los pacientes con otra enfermedad subyacente, especialmente la diabetes. En estos casos. la insuficiencia renal sobreviene tras un perodo prolongado de hipertensin benigna, aunque la insuficiencia renal se desarrolla ms rpidamente cuando aparece la fase acelerada o maligna de la hipertensin que se expone a continuacin. Hipertensin maligna y nefrosclerosis acelerada La nefrosclerosis maligna es la nefropata que se asocia a la fase maligna o acelerada de la hipertensin arterial1' 7I". Esta forma espectacular de hipertensin puede aparecer alguna que otra vez en individuos previamente nomiotensos, pero con frecuencia se sobreaade a una hipertensin esencial benigna preexistente, a alguna forma de hipertensin secundaria o a una nefropalia crnica subyacente, especialmente a las glomentlonefritis o a la nefropata por reflujo (Tabla 21-12). Tambin es una causa frecuente de muerte por uremia en los pacientes con esclerodermia. La hipertensin maligna es bastante rara, y se observa en un 1 a 5 % de todos los pacientes con hipertensin arterial. En su forma pura suele afectar a individuos jvenes, predominando en los varones y en la raza negra. Patogenia. No est claro el motivo que desencadena el paso de la hipertensin benigna a la forma maligna, pero se sospecha la siguiente secuencia de acontecimientos: el primer fenmeno podra ser alguna clase de lesin de los vasos renales. Esto se debe casi siempre a una hipertensin benigna prolongada que acaba por lesionar las paredes arteriolares. o puede surgir a partir de una arteritis o una coagulopata. En cualquier caso, el resultado es el aumento de permeabilidad de los vasos de pequeo calibre al fibringeno y a otras protenas del plasma, la lesin endotelial y el depsito de plaquetas. As aparece la necrosisftbrinoide de las arteriolas y pequeas arterias y la trombosis intravascular. Los factores milgenos de las plaquetas (p. ej., el factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF]), las clulas plasmticas y otras clulas producen hiperplasia de la ntima vascular, dando lugar a la artcrioloesclerosis hjperplsica tpica de la hipertensin maligna y al ulterior estrechamiento de la luz vascular. Los ro-

nes sufren isquemia intensa. Cuando hay lesiones acusadas en las arteriolas aferentes al glomrulo, el sistema renina-angiotensina se estimula fuertemente y, efectivamente, los pacientes con hipertensin maligna tienen concentraciones plasmticas notablemente elevadas de renina. Esto da lugar a continuacin a un ciclo de autoperpeturacin en el que la angiotensina II produce vasoconstriccin intrarrenal, y la consiguiente isquemia renal perpeta la secrecin de renina. Otros vasoconstrictores (p. ej., endotelina) y la prdida de agentes vasodilatadores (como el xido ntrico) tambin favorecen la vasoconstriccin. Asimismo, aumentan las concentraciones de aldosterona, y la retencin de sal contribuye indudablemente a la elevacin de la presin arterial. Las consecuencias de dicha elevacin sobre los vasos sanguneos en todo el cuerpo se conocen con el nombre de arteriosclerosis maligna y el correspondiente proceso renal se denomina nefrosclerosis maligna. Tabla 2 M 2. CIASES DE HIPERTENSIN Hipertensin primarla o esencial Hipertensin secundarla Renal Glomerulonefrtis aguda Nefropatas crnicas Estenosis de la arteria renal Vasculitis renal Tumores productores de renina Endocrina Hiperfuncin corticosuprarrenal (sndrome de Cushing) Anticonceptivos orales Pcocromociloma Acromegalia Mixedema Tiroloxicosis (presin sistlica) Vascular Coartacin de aorta Polianerilis nudosa Insuficiencia artica (presin sistlica) Neurogenica Psicgena Hipertensin intracraneal Polineuritis, poliomielitis bulbar. otras 1) focos de atrofia tubular y fibrosis intersticial, y 2) diversas alteraciones glomerulares, tales como colapso de la MBG, depsito de colgeno en el espacio de Bowman, fibrosis periglomerular y esclerosis total de los

glomrulos.

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MORFOLOGA, En la inspeccin, el tamao de los rones depende de la duracin e Intensidad de la enfermedad hlpertensiva. La superficie cortical puede mostrar hemorragias puntlformes (petequias) debidas a la rotura de las arterolas o los capilares glomerulares, comunicando a este rgano el aspecto caracterstico del rin picado por pulgas. Hay dos alteraciones histolgicas de los vasos sanguneos que caracterizan a la hipertensin maligna (Fig. 21-50): Necrosis fibrinoide de las arterolas. Aparece como una lesin granulosa eosinfila de las paredes vasculares con positividad para la tincin de la fibrina utilizando las tcnicas histoqumlcas o de Inmunofluorescencia. Adems, suele haber un Infiltrado Inflamatorio dentro de la pared vascular. dando lugar ai trmino de arteriofitis necrosante. En las arterias Interlobulillares y las arterolas hay engrosamiento de la nfima debido a una proliferacin de clulas musculares lisas elongadas, dispuestas concntricamente y de una fina cubierta concntrica de colgeno. Esta lesin, llamada arteriolitis hiperplsica o en capas de cebolla, mantiene buena correlacin con la insuficiencia renal en la hipertensin maligna. A veces, ios glomrulos se necrosan y aparecen Infiltrados por neutrofilos, y pueden verse trombos en los capilares glomerulares (glomerulitts necrosante). Las lesiones arteriolares y arteriales producen una estenosis considerable de todas ias luces vasculares, seguida de atrofia isqumica e Infartos situados dlstalmente a las vasos anormales. Evolucin clnica. El cuadro completo de la hipertensin maligna cursa con presiones diastlicas superiores a 130 mm Hg, retinopata con edema de papila, encefalopata, alteraciones cardiovasculares e insuficiencia renal. Casi siempre, los primeros sntomas se deben a la hjpeitensin intracraneal, con cefaleas, nuseas, vmitos y trastornos visuales, entre los que predominan los escotomas o manchas ciegas del campo visual. A veces se observan crisis hipertensivas que consisten en episodios de prdida de la conciencia incluso con convulsiones. Al comienzo del ascenso rpido de la presin arterial hay proteinuria intensa y hematuria microscpica o, a veces, macroscpica, pero sin alteracin de la funcin renal. Sin embargo. pronto aparece insuficiencia renal. Este cuadro constituye una verdadera urgencia mdica, ya que exige la aplicacin inmediata de un tratamiento anthipertensivo enrgico para impedir que aparezcan lesiones renales irreversibles. Antes de que se utilizaran los nuevos hi poten sores, la hipertensin maligna tena una mortalidad del 50 % en un plazo de 3

meses desde el comienzo, cifra que alcanzaba el 90 % al cabo de 1 ao. Actualmente, alrededor del 75 % de los pacientes sobreviven 5 aos, y un 50 % conservan la misma funcin renal que antes de sufrir la crisis. Estenosis de la arteria renal La esteaosis unilateral de la arteria renal es una causa poco frecuente de hipertensin, y da cuenta del 2 al 5 % de los casos, pero tiene importancia por ser una forma potencial mente curable de hipertensin, ya que el tratamiento quirrgico cura un 70 a 80 % de los casos en seres humanos cuidadosamente seleccionados72. Adems, muchos de los primeros conocimientos sobre los mecanismos renales de la hipertensin arterial provienen de los estudios realizados experimental mente y en seres humanos sobre la estenosis de la arteria renal. Patogenia. Los clsicos experimentos de Goldblatt " en 1934 demostraron que el pinzamiento de una arteria renal en el peno produca hipertensin y que la intensidad de la misma era proporcional aproximadamente al grado de constriccin ejercida. Los experimentos posteriores en ratas confirmaron estos resultados, y con el tiempo se comprob que la respuesta hipertensiva se deba, al menos inicial mente, al estmulo de la secrecin de renina por las clulas del aparato yuxtaglomerular seguido de la produccin de un agente vasoconstrictor: la Hipertensin maligna. A, Necrosis fibrinoide de la arteriota aferente (tincin con P AS). B. Arteriolitis hiperplsica (lesin en capas de cebolla). (Cortesa del Dr. H. Rennke. Brigham and Women's Hospital. Boslon. MA.)

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angiotensina 11. Hay un alto porcentaje de pacientes con hipertensin vasculonenai que tienen niveles elevados de renina en el plasma o en la vena renal y en casi lodos ellos desciende la presin arterial al administrarles antagonistas de la angiotensina 11. Adems, la hipersecrecin de renina por un solo rin puede normalizarse con la revascularizacin renal, )o que se acompaa de descenso de la presin arterial. Ahora bien, existen otros factores que contribuyen a la hipertensin vasculorrenal una vez que el sistema renina-angiotensina la ha puesto en marcha, como es la retencin de sodio y. posiblemente, la endotelina y la prdida de xido ntrico. Figura 21-51 Dsplasia fibromuscular de la arteria renal, de tipo de la media (tincin de las fibras clsticas). Marcado engrosumienlo fibroso de la media, con estenosis de la luz. (Cortesa del Dr. Seymour Rosen. Bcih Israel Hospital. Boston, MA.) Figuro 21-52 Tincin de la fibrina mostrando trombos de plaquetas-fibrina (en rojo) en los capilares glomerulares. hallazgo caracterstico de los protesos microangiopticos. El rin, sometido a isquemia, suele ser de menor tamao y muestra atrofia isqumica difusa, con glomrulos apiados, tbulos atrofeos, fibrosis intersticial y focos de infiltrado inflamatorio. Las arteriolas dei rin isqumico suelen quedar protegidas de las consecuencias de la elevacin de la presin, por la que muestran lesiones arteriosclerticas poco intensas, en coniraste con el rin contralateral no isqumico, que ofrece una arteriesclerosis hialina cuya intensidad depende de la gravedad de la hipertensin previa, Evolucin clnica. Son escasos los signos caractersticos que permiten sospechar una estenosis de la arteria renal y. en general, estos pacientes se parecen a los que padecen hipertensin esencial. En ocasiones puede orse un ruido al auscultar los rones. La elevacin de la renina en el plasma o en la vena renal, la respuesta a los inhibidores de la enzima convertidor-a de la angiotensina. la gammagrafa renal y la pielografa intravenosa pueden ayudar al diagnstico, pero para localizar la lesin estenosanle es necesaria la arteriografa. Como se ha sealado, el porcentaje de curaciones con la intervencin quirrgica es del 70 al 80 % en casos bien seleccionados. Microangiopatas trombticas Como se expuso en el Captulo 14, este gnipo de procesos que ofrecen manifestaciones clnicas comunes se caracterizan morfolgicamente por trombosis de los capilares y arteriolas de todo el cuerpo (Fig. 21-52) y clnicamente por anemia hemolticu microangioptica, trombocitopenia y, en

ciertos casos, insuficiencia renal 74. Esta ltima se asocia a la formacin de trombos plaquetarios o de plaquetas y fibrina que aparecen en las arterias interlobulillares y los glomrulos renales, junto con necrosis y engrosamiento de las paredes vasculares (Fig. 21-52). MORFOLOGA. La causa ms frecuente de estenosis de la arteria renal (70 % de los casos) es una placa ateromatosa que ocluye el origen de la arteria renal. Esta lesin se observa ms frecuentemente en los varones, y su incidencia aumenta con la edad avanzada y la diabetes mellitus. La placa suele ser concntrica y a menudo se complica con trombosis sobreaadida. La segunda forma de lesin que provoca estenosis es la llamada displasia fibromuscular de la arteria renal, Se trata de un grupo heterogneo de lesiones caracterizadas por engrosamiento fibroso o fibromuscular que puede afectar a la ntima, la media o la adventicia de la arteria. Por ello se distinguen la hperplasia de la ntima, de la media y de la adventicia, siendo ms frecuente con mucho la de la media (Fig. 21-51). En conjunto, estas estenosis son ms frecuentes en la mujer y suelen aparecer a edades ms tempranas (es decir, en los decenios tercero y cuarto). Las lesiones pueden consistir en un estrechamiento nico y bien delimitado o en una serie de estenosis situadas generalmente en la porcin media o dista! de la arteria renal. Las lesiones pueden afectar tambin a las ramas segmentarias y a veces son bilaterales.

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La clasificacin de estas enfermedades es algo confusa debido a que existen dos procesos, el sndrome hemoltico-urmico (SHU) y la prpura trombtica trombocitopnica (PTT), que ofrecen una superposicin considerable; en efecto, ambas se conocen ahora como sndrome SHU/PTT74. Una clasificacin que resulta til por ser etiolgica y nosolgica a la ve/ es la siguiente: 1. El SHU infantil clsico, que se asocia casi siempre a una infeccin intestinal por bacterias que liberan verocitotoxina. 2. SHU del adulto, asociado a: a. Infecciones. b. Anticuerpos antifosfolpidos. c. Complicaciones del embarazo y de los anticonceptivos. d. Enfermedades de los vasos renales, como esclerodermia e hipertensin. e. Agentes de la quimioterapia antncoplsica y frmacos inmunosupresores. 3. SHU/PTT idioptico. Las alteraciones morfolgicas pueden parecerse a las observadas en la hipertensin maligna, pero en estos procesos las lesiones pueden desarrollarse ames de que aparezca hipertensin o incluso en ausencia de la misma. Patogenia. Aunque las causas pueden ser variadas, hay dos procesos que dominan la secuencia de los fenmenos patognicos: 1) lesin y activacin del endotelio seguidas de trombosis intravascular y 2) agregacin plaquetaria. Ambos fenmenos producen obstrucciones vasculares y vasoconstriccin que desencadenan isquemia distal75. Lesin endotelial. Los factores desencadenantes de la lesin y activacin endotelial. como se seala en los Captulos 3 y 12. pueden ser: endotoxijias y citotoxinas bacterianas, citocinas, virus, frmacos o, posiblemente, anticuerpos antiendoteliales. En el SHU infantil asociado a infecciones intestinales con diarrea, el factor responsable es claramente, como veremos, la vewcitotoxina 76. Recientemente se ha comprobado que este agente, an sin caracterizar, que se encuentra en el suero de los pacientes con SHU tanto idioptico como secundario, produce apoptosis de las clulas epiteliales de los cultivos f\ Sin embargo, debernos admitir que, en muchos casos, la endotoxina relacionada con el endotelio se desconoce. La lesin endotelial puede provocar la microangiopatia por varios mecanismos:

La denudacin del endotelio deja al descubierto una ECM subendotelia) con posible poder trombgeno. La menor produccin de prostaglandina I2 y de xido ntrico (factores que producen normalmente vasodilatacin e inhiben la agregacin plaquetaria) incrementa la agregacin plaquetaria y produce vasoconstriccin. Esta puede ser inducida tambin por la endotelina de origen endotelial. Las clulas endoteliales tambin pueden ser activadas y aumentar as su adhesividad a los leucocitos, lo cual favorece la trombosis, como se describe en el Captulo 5. Las clulas endoteliales elaboran multmeros anormales del factor de von Willebrand que producen agregacin de las plaquetas (Captulo 14). Agregacin plaquetaria. Como muchos trombos del SHU/ PTT estn formados en gran parte por plaquetas agregadas y escasa fibrina, se han investigado los factores sricos que producen agregacin plaquetaria o que causan niveles bajos de los productos que normalmente inhiben la agregacin plaquetaria, Estos son los multmeros anormalmente grandes del factor de von Willebrand y ciertas proleasas. como la proteasa de cistena llamada calpana, de dudoso origen- Cabe suponer que algunos de estos factores inducen la agregacin activando las glucoprotenas de la superficie de las plaquetas (Captulo 5). Sin embargo, no est claro si los defectos plaquetarios son primarios o secundarios al trastorno funcional del endotelio. Como hemos sealado, las clulas endoteliales lesionadas elaboran multmeros anormales del factor de von Willebrand. SNDROME HEMOLTICO-URMICO CLSICO (INFANTIL) Este es el sndrome hemoltico-urmico mejor caracterizado. pues hasta un 75 % de los casos aparecen en los nios que han tenido una infeccin intestinal por E. coli productor de verocitotoxina (p. ej., el tipo O)57:H7)r7. Las verocitotoxinas (as llamadas porque lesionan las clulas Vero en los cultivos) se parecen a las toxinas Shiga producidas por Shigella y descritas en el Captulo 9. Se han estudiado algunas epidemias debidas a la ingestin de carne picada (para hacer hamburguesas) infectada. Esta enfermedad es una de las principales causas de insuficiencia renal aguda en los nios. Se caracteriza por el comienzo brusco, casi siempre tras unos prdromos gastrointestinales o pseudogripales. de manifestaciones hemorrgicas (especialmente hematemesis y melenas), oliguria intensa, hematuria. anemia hemoltica microangioptica y. en algunos casos, por alteraciones neurolgicas importantes. La mitad aproximadamente de los pacientes tienen hipertensin. La patogenia de este sndrome est relacionada claramente con la toxina de tipo Shiga. que tiene efectos diversos sobre el endotelio, aumenta la adhesin de los leucocitos, la produccin de endotelina y la prdida de) xido ntrico endotelial

(que favorecen la vasoconstriccin) y. en presencia de citocinas como el TNF, favorece la lisis del endotelio. Estos efectos sobre el endotelio incrementan la trombosis y la vasoconstriccin provocando la caracterstica microangiopatia. La verocitotoxina tambin se une a los hemates, activa a los monocitos, y altera la funcin plaquetaria. MORFOLOGA. Macroscpicamente, los riones muestran necrosis de la corteza renal que puede ser difusa o parcelar (se describe ms adelante). Al examen microscpico hay engrasamiento de las paredes de los capilares glomerulares debido en gran parte a hinchazn endotelial y subendotelial, y a ios depsitos de un material parecido a la fibrina en las luces capilares, por debajo del endotelio, y en el mesangio. Las arteriolas interlobuliilares y aferentes muestran necrosis fibrinoide e hiperpiasia de l ntima, y con frecuencia estn obstruidas por trombos.

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Si la insuficiencia renal se trata correctamente con dilisis, la mayora de los pacientes se recupera en cuestin de semanas. Sin embargo, a largo plazo (15 a 25 anos) el pronstico no siempre es tan favorable. En un estudio, slo 10 de un total de 25 pacientes mantenan una funcin renal normal, y 7 tenan insuficiencia renal crnica18. SNDROME HEMOLITICO-URMICO DEL ADULTO/PRPURA TROMBTICA TROMBOCITOPNICA Rl SHU/PTT aparece en los adultos en diversas circunstancias; 1. Asociado a infecciones, como la fiebre lifoidea, la septicemia por E. coli, infecciones virales y shigelosis (SHU postinfeccioso). La emlotoxitui o toxina de Shiga (de la especie Shigella) desempea un papel en la patogenia de estos casos. 2. En el sndrome antijbsfolpidos, tanto primario como secundario al LES (anticoagulante lpico). Este sndrome se describe con detalle en el Captulo 5. Las lesiones renales de la microangiopata tienen tendencia a ser ms crnicas; la desaparicin de los trombos glomerulares produce cambios similares a los de la glomerulonefritis membranoproliferaliva. 3. En las mujeres, en relacin con las complicaciones del embarazo (hemorragia placentaria) o del posparto. I.a llamada insuficiencia renal posparto suele aparecer tras un embarazo sin incidencias, un da o unos meses despus del parto, y se caracteriza por anemia bemol (tica microangioptica, oliguria, anuria y. al principio, hipertensin ligera. Este proceso es de pronstico grave, aunque los casos ms leves pueden recuperarse. 4. Asociado a enfermedades vasculares del rin, como la esclerodermia y la hipertensin maligna. 5. En los pacientes tratados con frmacos antineoplsicos e inmunosupresores, como mitomicna, ciclosporina, bleomicina y cisplatino. SHU/PTT IDIOPTICA L.a PTT idioptica clsica antes descrita (Captulo 14) se manifiesta por fiebre, sntomas neurolgicos, anemia hemoltica. prpura Iromhocitopnica. y por la presencia de trombos en los capilares glomerulares y las arteriolas aferentes. Esta enfermedad es ms frecuente en las mujeres, y la mayora de las pacientes tienen menos de 40 aos. La PTT idioptica y varias formas del SHU ofrecen muchos rasgos comunes tanto clnicamente como desde el punto de vista morfolgico, Sin embargo, la afectacin del sistema nervioso central es el rasgo predominante de la PTT clsica, mientras que la participacin renal aparece slo en un 50 % aproximadamente de los pacientes. En el rin, se encuentran trombos granulosos eosinfilos,

sobre lodo en la pane terminal de las arterias interlobulillares. arteriolas aferentes y capilares glomerulares. Los trombos estn formados principalmente por plaquetas y se encuentran en las arteriolas de muchos rganos de todo el cuerpo. Esta enfermedad tena antiguamente una elevada mortalidad, pero ahora se ha reducido a menos del 50 % gracias a las transfusiones de recambio y al tratamiento con corticosteroides. OTROS PROCESOS VASCULARES Isquemia renal aterosclertica Hemos visto que la estenosis aterosclertica renal unilateral puede producir hipertensin. Cuando el proceso es bilateral, lo que suele diagnosticarse de forma concluyeme por arteriografn, ahora parece ser una causa bastante frecuente de isquemia crnica asociada a insuficiencia renal en los individuos de edad avanzada y. a veces, sin que exista hipertensin arterial71 La importancia de diagnosticar este proceso se debe a que la revascularizacin quirrgica evita que prosiga el deterioro de la funcin renal. Enfermedad ateroembllca renal Las embolias de los vasos inlrarrenales por fragmentos desprendidos de placas ateromatosas situadas en la aorta o en las arterias renales se observan en los ancianos con ateroesclerosis intensa, especialmente despus de intervenciones quirrgicas sobre la aorta abdominal, de aortografas o de cateterismos intraarticos. Estas embolias pueden detectarse en las paredes de las arterias arcuatas e interlobulillares gracias a que contienen cristales de coleslerol con el aspecto de hendiduras romboidales (Fig. 21-53). La consecuencias clnicas de estas embolias ateromatosas varan de acuerdo con el nmero de mbolos y con el estado previo de la funcin renal. Con frecuencia carecen de importancia funcional, pero los ancianos pueden presentar insuficiencia renal aguda si ya tenan comprometida la funcin renal, sobre todo despus de someterse a una intervencin abdominal para reparar un aneurisma aterosclertico. Nefropata de la enfermedad de clulas falciformes Tanto la forma bomocigtic como la heteroc i gtica de la drepanocitosis pueden producir diversas alteraciones estructu-

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rales y funcionales del rin. algunas de las cuales pocas veces aforiun adamen te se traducen en alteraciones clnicas importantes, y que se conocen como nefropata falciforme. Las manifestaciones ms frecuentes son hematuria y disminucin de la capacidad de concentracin de la orina. Se su pone que esto se debe en gran parte a la falc i formacin rpida que ocurre en el medio hipertnico e hipxico de la mdula renal, lo que aumenta la viscosidad de la sangre a su paso por los vasos rectos, seguida de estancamiento sanguneo y disminucin del flujo. Tanto los homocigotos como los heterocigotos pueden sufrir focos dispersos de necrosis papilar que a veces se acompaa de cicatrices en la corteza. Tambin es frecuente la proteinuria. que aparece en un 30 % de los pacientes y que suele ser de leve o moderada, aunque en ocasiones aparece un franco sndrome nefrtico acompaado de una lesin glomerular membranoproliferaliva. Necrosis cortical difusa Este proceso poco frecuente aparece sobre todo despus de una urgencia obsttrica, como la abruptio plcenme (desprendimiento prematuro de la placenta), del shock sptico o de una intervencin quirrgica importante. El proceso, cuando es bilateral y simtrico, siempre es mortal, pero la necrosis cortical en focos dispersos puede ser compatible con la vida. La destruccin de la corteza ofrece todos los signos clsicos de la necrosis isqumica. Se encuentran microtromhos glomerulares y arteriolares en algunos casos, pero desde luego no en todos; cuando existen, contribuyen claramente a la necrosis y a las lesiones renales. Se cree que este proceso se debe a coagulacin intravascular diseminada (Captulo 5) y a vasoconstriccin. La necrosis cortical masiva es un proceso grave, pues da lugar a anuria brusca, que acaba rpidamente en la muerte por uremia. Los casos de afectacin foca) o unilateral son compatibles con la vida. Infartos renales Los riones son sitios favoritos para la aparicin de infartos, puesto que el 25 % del gasto cardaco pasa por estos rganos. En la aterosclerosis avanzada y en la vasculitis aguda de la panarteritis nudosa, la trombosis puede causar oclusiones arteriales, pero la mayora de los infartos se debe a embolias. El origen principal de las mismas es la trombosis mural de la aurcula y el ventrculo izquierdos como consecuencia de infartos de miocardio. La endocarditis vegetante, la trombosis de los aneurismas articos y la aterosclerosis artica son otros procesos, menos frecuentes, que originan embolias. MORFOLOGA. Como el riego arterial del rin es de tipo terminal, la mayora de los infartos son de la variedad anmica o plida. Pueden ser nicos o mltiples y bilaterales. A las 24 horas estn bien delimitados y forman reas plidas, blanco-amarillentas

aue a veces contienen focos irregulares de coloracin hemorrgica. Suelen estar rodeados por una corona de intensa hiperemia. Al corte tienen forma de cua, con la base en la superficie del rgano y el vrtice apuntando a la mdula. Puede haber un estrecho reborde de tejido cortical que ha quedado respetado gracias a la circulacin colaieral procedente de la cpsula, Con el tiempo, estos zonas de necrosis isqumica aguda sufren una fibrosis progresiva que produce cicatrices plidas blanco-grisceas deprimidas en forma de V, Los cambios histolgicos del infarto renal son los propios de la necrosis isqumica por coagulacin descritos en el Capitulo 1, Muchos infartos renales son silenciosos desde el punLo de vista clnico. A veces hay dolor espontneo y provocado en al ngulo costovenebral. asociado a hematuria intermitente. Los grandes infartos renales son una causa bien conocida de hipertensin. OBSTRUCCIN DE LA VA URINARIA (UROPATA OBSTRUCTIVA) El diagnstico de obstruccin urinaria es importante, porque la obstruccin aumenta la predisposicin a las infecciones y a la formacin de clculos, y si no se resuelve provoca una atrofia renal definitiva llamada hidronefrosis o uropata obstructiva. Afortunadamente, hay muchas causas de obstruccin que pueden corregirse quirrgicamente o combatirse mdicamente. La obstruccin puede ser brusca o insidiosa, parcial o completa, unilateral o bilateral; puede ocurrir a cualquier nivel del sistema urinario, desde la uretra hasta la pelvis renal. Puede MORFOLOGA. Las alteraciones macroscpicas de la necrosis Isqumica masiva se circunscriben claramente a la corteza (Fig. 21-54), La imagen histol- gca es la de un infarto isqumico agudo. Puede haber lesiones focales, y reas de corteza mejor conservadas. Las trombosis ntravasculares e intraglomerulares a veces son muy marcadas, aunque suelen ser focales y. en ocasiones, existe necrosis oguda de arterias pequeas y capilares. En los glomrulos hay hemorragias junto con precipitados de fibrina en los capilares glomerulares.

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obedecer a causas intrnsecas de las vas urinarias o a lesiones extrnsecas que comprimen el urter, Las causas habituales son (Fig. 21-55): 1. Anomalas congnitas: vlvulas uretrales posteriores y estenosis uretrales, estenosis del meato, obstruccin del cuello vesical; estenosis u obstruccin de la unin ureteroplvica; reflujo vesicoureleral intenso. 2. Clculos urinarios. 3. Hipertrofia prosttica benigna. 4. Tumores-, carcinoma de prstata, tumores de vejiga, procesos malignos vecinos (linfoma retroperitoneal), carcinoma de cuello uterino o de tero. 5. Procesos inflamatorios: prostalitis, ureieritis, uretrilis, fibrosis retroperitoneal. 6. Papilas o cogulos sanguneos desprendidos. 7. Embarazo normal. 8. Prolapso uterino y cistocele. 9. Trastornos funcionales: neurognicas (lesiones de la mdula espinal) y otras alteraciones funcionales del urter o la vejiga (consideradas con frecuencia como obstruccin funcional). Hidronefrosis es el trmino que se utiliza para describir la dilatacin de la pelvis y los clices renales acompaada de atrofia pmgresiva del rin que aparece como consecuencia de la obstruccin al flujo de salida de la orina. Aunque la obstruccin sea completa, la filtracin glornerular se mantiene durante algn tiempo, porque el filtrado pasa retrgradamente al intersticio y a los espacios perirrenales y es drenado en ltimo trmino por los linfticos hacia el sistema venoso. A consecuencia deesa filtracin sostenida, los clices y la pelvis se dilatan, a veces intensamente. La elevada presin de la pelvis se transmite retrgradamente por los conductos colectores hasta la corteza produciendo atrofia renal, pero tambin comprime a los vasos de la mdula, dando lugar a reduccin de) flujo plasmtico en la parte interna de la mdula. Estos defectos vasculares de la mdula renal son reversibles, pero si se prolongan, la obstruccin producir trastornos funcionales de la mdula. De acuerdo con esto, las primeras alteraciones funcionales son principalmente tubulares y se manifiestan por deterioro de la capacidad de concentracin. Slo despus comienza a disminuir el FG. La obstruccin desencadena tambin una reaccin inflamatoria intersticial, mediada por leucocitos y clulas tubulares iwtivadas. que da lugar finalmente a fibrosis intersticial por mecanismos parecidos a los

expuestos anteriormente (vase Fig. 21-15)s". MORFOLOGA. Cuando la obstruccin es brusca y completa, la disminucin de! filtrado suele producir dilatacin ligera de la pelvis y los clices, pero a veces se atrofia tambin el parnqulma renal. S la obstruccin es incompleta o intermitente, no se anula la filtracin glornerular y se desarrolla una dilatacin progresiva. Segn 1a altura a que se encuentre ef obstculo, fa dilatacin puede afectar primero a la vejiga, al urter y luego al rjn. Macroscpicamente, el aumento de tamao del rin puede ser ligero o enorme. Los primeros hallazgos son los de una dilatacin simple de la pelvis y los clices, pero adems suele haber inflamacin Intersticial aunque no haya infeccin. En los casos crnicos aparece un cuadro de atrofia tubular cortical con intensa fibrosis Intersticial difusa. Hay desaparicin progresiva de los vrtices de las pirmides que, a! final; se convierten en una cavidad. En casos ms avanzados, el rin puede transformarse en una estructura qustlca de paredes delgadas con un dimetro de hasta 15 a 20 cm (Fig, 21-56) acompaada de Intensa atrofia parenqulmatosa, desaparicin completo de las pirmides y adelgazamiento de la corteza. Evolucin clnica. La obstruccin aguda puede provocar dolor atribuible a la distensin del sistema colector o de la cpsula renal. En su mayor parte, los primeros sntomas se deben al proceso bsico causante de la hidronefrosis. Por ejemplo, los clculos alojados en los urteres pueden producir clicos renales, y el aumento de tamao de la prstata puede dar sntomas vesicales. La hidronefrosis unilateral, completa o parcial, puede ser silenciosa durante mucho tiempo, ya que el rin indemne es capaz de mantener una funcin renal suficiente. A veces, este proceso se descubre al realizar una pielografa intravenosa. Es lamentable que esla enfermedad tenga tendencia a permanecer

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Figura 21-56 H i droi tefrosis con impon.inte dilalacin de la pelvis y los clices y adelgazamiento del parcnquima renal. asintomtica, porque se lia demostrado que en sus primeras Fases, posiblemente unas pocas semanas, el alivio de la obstruccin es capaz de lograr la recuperacin de la funcin normal. La geografa es una tcnica no invasora que permite el diagnstico de la uropata obstructiva. En la obstruccin jarciaI bilateral, el primer indicio es la prdida de) poder de concentracin de la orina, que se manifiesta por poliuria y nicturia. Algunos pacientes presentan acidosis tubular distal adquirida, prdida abundante de sal, litiasis renal secundaria, y un cuadro tpico de nefritis tubulointersticial con cicatrices y atrofia de las papilas y la mdula. En estos pacientes es frecuente la hipertensin. La obstruccin bilateral completa produce oliguria o anuria y es incompatible con la prolongacin de la vida, salvo que se resuelva la obstruccin. Curiosamente, despus de eliminar una obstruccin urinaria completa aparece diuresis (poliuria) postobstnictiva, que puede ser masiva, excretndose por el rin orina abundante y rica en cloruro sdico. UROLITIAS1S (CLCULOS RENALES) Los clculos pueden formarse a cualquier nivel del sistema urinario, pero la mayora lo hace en los riones. La urolitiasis es un problema clnico frecuente que afecta al 5 a 10 % de los estadounidenses a lo largo de su vida*'. Es ms habitual en los varones que en las mujeres, y la edad mxima de aparicin est entre los 20 y 30 aos, Hace mucho que se conoce la predisposicin heredo familiar a la formacin de clculos. Muchos de los errores congnitos del metabolismo, como la gota, la cistinuria. y la hiperoxaluria primaria, son buenos ejemplos de una enfermedad hereditaria caracterizada por la produccin y excrecin excesiva de sustancias capaces de formar clculos. Etiologa y patogenia. Hay cuatro tipos de clculos*1 82 (Tabla 21-13): 1) In mayora (alrededor del 75 %) son clculos que contienen calcio y estn formados principalmente por oxalato clcico o por oxalato clcico mezclado con fosfato clcico; 2) un 15 % son los llamados clculos triples o clculos de estruvita, compuestos por fosfato amnico magnsico; 3) un 6 % son clculos de cido rico: y 4) un 1 a 2 % estn formados por cisrna. Todos los clculos tienen una matriz orgnica de mucoprotenas que constituye el 1 al 5 % del peso del clculo. Hay muchas causas capaces de explicar la aparicin y crecimiento de los clculos, pero el factor ms importante es la mayor concentracin urinaria de las sustancias que componen los clculos, basta el punto le que superan su solubilidad en la orina (supersaturacin). F.n los pacientes inetablicamente normales, la supersaturacin tambin puede estar favorecida por la disminucin del volumen de la orina.

Los clculos de. oxalato clcico (Tabla 21-13) se acompaan. en casi un 5 % de los pacientes de bipeiralcemia e hipercalciuria debidas a hiperparatjroidismo, osteopatas difusas, sarcoidosis y otros estados de hipercalcemia. Alrededor del 55 % de los pacientes tienen hipeivalciuria sin hipercalcemia. Esto se debe a varios factores, como son: absorcin excesiva de calcio en el intestino (hipercalciuria absortiva). disminucin intrnseca de la reabsorcin tubular del calcio en el rin (hipercalciuria renal) o hipercalciuria idioptica de ayuno con funcin paratiroidea normal. Hasta un 20 % se acompaan de mayor secrecin de cido rico (nefmlitiasis calcica e hiperurcosrica), con o sin hipercalciuria. El mecanismo de la formacin de los clculos en este caso implica la formacin de un ncleo (nucleacin) de oxalato clcico por accin de los cristales de cido rico en los conductos colectores. Un 5 % de los clculos se asocian a hiperoxaluria. bien hereditaria (oxaluria primaria) o. ms a menudo, adquirida por absorcin intestinal excesiva en los pacientes con enfermedades intestinales. Esta ltima forma, llamada hiperoxaluria intestinal. Tabla 2)-13. PREVAL.ENCIA DE ALGUNOS TIPOS DE CLCULOS RENALES Porcentaje de todos los clculos Clculos de calcio (oxalato, fosfato) 75 Hipercalciuria idioptica (50 %) Hiperalciuria e hipercalcemia (10 %) Hiperoxaluria (,S %) Intestinal (4.5 %) Primaria (0.5 Hiperuricosuria (20 <&) Hipoeitraturia Sin alteracin mcrabl ica conocida (15-20 %) Clculos de estruvita (fosfato amnico-magnsico) 10-15 Clculos de cido rico 6 Asociados a hiperuricemia Asociados a hiperuricosnria Idiopticos (50 % de clculos de uratos) Clculos de clstlna 1 -2 Otros o desconocidos * 10

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aparece tambin en los vegetarianos, porque gran parte de su dieta es rica en oxalatos. La hipocitraturia asociada a acidosis y a diarrea crnica es un proceso de causa desconocida capaz de producir clculos de calcio. En un porcentaje variable de pacientes con clculos de calcio no puede encontrarse ninguna causa (litiasis clcica idioptica). Los clculos de fosfato amnico magnsico aparecen sobre todo despus de sufrir infecciones por bacterias que descomponen la urea (p. ej.. Proteus y algunos estafilococos), que convierten la urea en amonaco. En esos casos, la orina alcalina provoca la precipitacin de las sales de fosfato amnico magnsico, las cuales producen algunos de los clculos ms grandes, ya que las cantidades de urea que se excretan normalmente son enormes. En realidad, los llamados clculos coraliformes o en asta de ciervo se asocian casi siempre a infecciones. Los clculos de cido rico son frecuentes en los pacientes con hiperuricemia, como en la gota, y en las enfermedades que cursan con un recambio celular acelerado, como las leucemias. Sin embargo, ms de a mitad de todos los pacientes con clculos de uratos no tienen hiperuricemia ni aumento de la excrecin urinaria de cido rico. En este grupo se supone que hay una tendencia inexplicable a excretar orina cida. de pH inferior a 5.5, capaz de predisponer a la formacin de clculos de cido rico, ya que ste es insoluble en las orinas relativamente cidas. A diferencia de los clculos radiopacos de calcio, los de cido rico son radiotransparentes. Los clculos de cistina son secundarios a defectos genticos de la reabsorcin de aminocidos por el rin, como la cistina, lo que da lugar a cisiinuria. Estos clculos se forman a pH urinario bajo. De lo dicho se desprende que los factores que ms inHuyen en la formacin de los clculos son: la concentracin excesiva de las sustancias que entran en su composicin, los cambios en el pH urinario, la disminucin del volumen de orina y la presencia de bacterias. Ahora bien, muchos clculos aparecen en ausencia de todos estos factores, y a la inversa, hay pacientes con hipercalciuria, hiperoxaluria e hiperuricosuria que no forman clculos. Por ello se ha propuesto que la formacin de los clculos estaa favorecida por el dficit de los inhibidores de la formacin de cristales en la orina. Existe una larga lista de esos inhibidores, entre los que se encuentran los pirofosfatos, difosfonatos, cilralos, glucosaminoglucanos y una glucoprotena llamada nefrocalcina. Evolucin clnica. Los clculos adquieren importancia cuando obstruyen el flujo urinario o cuando producen lceras que sangran. Pueden existir sin causar ningn sntoma ni lesionar el rin de forma importante. En general, los clculos ms pequeos son los ms peligrosos, porque penelran en los

urteres y producen dolores denominados clicos (una de las formas ms mensas de dolor), as como obstruccin ureteral. Los clculos de mayor tamao no pueden pasar a los urteres y es ms probable que permanezcan alojados silenciosamente en la pelvis renal. Con frecuencia, la primera manifestacin de estos clculos grandes es la henaturia. Adems, los clculos predisponen a la infeccin sobreaadida, tanto por su carcter obstructivo como por el traumatismo que producen. TUMORES DEL RIN Los tumores renales pueden ser benignos y malignos " 114. A excepcin del oncocitoma. los tumores benignos son hallazgos casuales de necropsia que rara vez, tienen significacin clnica. Los tumores malignos, por otro lado, son de gran importancia clnica y merecen que se les preste mucha atencin. El ms frecuente de ellos, con diferencia, es el carcinoma de clulas renales, seguido del ftimor de Wilms, que aparece en los nios y se ha descrito en el Captulo I ) y, finalmente, los tumores uroteliales de. los clices y la pelvis. Tumores benignos ADENOMA PAPILAR RENAL En las necropsias se encuentran con frecuencia (7 al 22 %) pequeos adenomas bien delimitados que se originan en los tbulos renales. Son de tipo papilar casi siempre, por lo que se llaman adenomas papilares en las clasificaciones intercionales ms recientes" . MORFOLOGA. Los clculos son unilaterales en cerca del 80 % de los pacientes. Se forman con ms frecuencia en los clices y la pelvis renal (Fig. 21-57) y en la vejiga. Los que se forman en la pelvis renal tienden a ser pequeos, con un dimetro de 2 a 3 mm, Sus contornos pueden ser lisos o adoptar la forma de una masa irregular con dientes o espcuias. Es frecuente encontrar muchos clculos en un mismo rin. La aposicin continuada de sales da lugar, de vez en cuando, a la formacin de estructuras ramificadas conocidas como clculos coraliformes, que forman como un molde de la pelvis y el sistema calicial.

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MORFOLOGA. Se trata de tumores pequeos, que suelen medir menos de 5 mm de dimetro Estn siempre en !a corteza y macroscpicamente forman nodulos aparentemente en capsulados, bien definidos, de color amarillo grisceo plido. En el examen microscpico estn formados por complejas estructuras papflomatosas ramificadas con numerosas vellosidades que se prolongan hacia un espacio qustico. Las clulas tumoraies tambin pueden crecer formando tbulos. glndulas, cordones y masas ceiuiares totalmente Indlferenciadas, Las clulas de todas estas variadas formas de crecimiento son homogneas y no muestran atiplas; son cuboidas o poligonales, y tienen pequeos ncleos homogneos situados en el centro de un citoplasma claro. los criterios histolgicos no permiten distinguir estos tumores del adenocarclnorna papilar de clulas renales de bajo grado de malignidad porque comparten algunos caracteres inmunohistoqumicos y citogenticos (trlsomas 7 y 17) con los cnceres papilares, que se estudian ms adelante, aunque menos extensamente, Antes se utilizaba ef tamao del tumor como dato pronstico, tomndose el de 3 cm para separar a los tumores que producan y que no producan metstasis. Sin embargo, como hay tumores bastante pequeos, de 1 a 3 cm. que cada vez se detectan con ms frecuencia en los pacientes que, sin tener sntomas renales, se someten a tcnicas radiolgicas, actualmente se considera que estos tumores deben tratarse como un cncer precoz mientras no se isponga de un marcador Inequvoco de su benignidad, FIBROMA O HAMARTOMA RENAL (TUMOR RENOMEDULAR DE CLULAS INTERSTICIALES) En ocasiones se encuentran en una necropsia pequeos focos de tejido firme, blanco grisceo, en las pirmides renales que generalmente miden menos de 1 cm de dimetro. El examen microscpico revela clulas parecidas a fibroblastos y tejido colgeno. Ullraeslruciuralmente, las clulas presentan los rasgos propios de las clulas intersticiales del rin. Estos tumores no tienen tendencia a malignizar. ANGIOMIOLIPOMA ste es un tumor benigno formado por vasos, libras musculares lisas y grasa. Se encuentran angiomiolipomas en un 25 a 50 % de los pacientes con esclerosis tuberosa, una enfermedad caracterizada por lesiones de la corteza cerebral que produce epilepsia y retraso mental, as como diversas alteraciones cutneas (Captulo 27). ONCOCITOMA El oncocitoma es un tumor epitelial formado por grandes

clulas eosinfilas con ncleos pequeos, redondos y de aspecto benigno. Se supone que proceden de las clulas intercaladas de los conductos colectores. No es un tumor raro, pues supone el 5 % de las neoplasias extirpadas quirrgicamente. Ultraestructuralmente, las clulas eosinfilos tienen abundantes mitocondrias prominentes. Macroscpicamente, estos tumores tienen aspecto bronceado o de color caoba bastante homogneo, y suelen estar bien cncapsttlados. No obstante, pueden alcanzar un gran tamao (hasta 12 cm de dimetro). Se han publicado casos anecdticos de metstasis, pero est considerado como un tumor benigno. Tumores malignos CARCINOMA DE CLULAS RENALES (HIPERNEFROMA, ADENOCARCINOMA RENAL) Los carcinomas de clulas renales constituyen el 1 a 3 % de todos los cnceres viscerales y dan cuenta del 85 % de los cnceres renales del adulto. Cada ao se diagnostican 30 000 casos nuevos y se producen 12 000 muertes por este procesoltfi. Aparece con ms frecuencia en personas mayores, generalmente en los decenios sexto y sptimo de la vida, predominando en los varones en una proporcin de 2 a 3:1. Por su color amarillo y la semejanza de sus elementos a las clulas claras de la corteza suprarrenal se le llam anteriormente hipernefroma. Ahora se sabe que todos estos tumores proceden del epitelio de los tbulos renales y que, por tanto, son adenocarcinomas renales. Epidemiologa. El tabaco es el factor de riesgo ms notable. Los fumadores, especialmente de pipa o cigarros puros, tienen doble incidencia de carcinoma renal que la poblacin no fumadora. En un estudio internacional se han detectado otros factores de riesgo, como la obesidad (especialmente en las mujeres); la hipertensin arterial; el tratamiento con estrgenos no neutralizados; y la exposicin al amianto, derivados de) petrleo y metales pesados Tambin tienen mayor incidencia los pacientes con insuficiencia renal crnica, con enfermedad qustica adquirida (vase anteriormente) y con esclerosis tuberosa. La mayora de los cnceres renales son espordicos, pero hay Ibnnas raras de cnceres familiares que se transmiten con carcter autosmico dominante, sobre todo en sujetos jvenes. Slo representan un 4 % de los cnceres renales, pero estas formas familiares son sumamente valiosas para el estudio de la carcinognesis renal. Sndrome de von Hippel-Lindau (VHL): entre la mitad y dos tercios de los pacientes con VHL (Captulo 30). proceso caracterizado por la presencia de hemangioblastomas del cerebelo y la retina, tienen quistes renales y carcinomas de clulas renales, a menudo numerosos y bilaterales (que aparecen en casi todos los pacientes si viven lo bastante). Como se ver, los estudios actuales atribuyen al gen del VHL la carcinognesis de ambas formas, la familiar y la espordica, de los tumores de clulas claros.

Carcinoma hereditario (familiar) de clulas claras, circunscrito al rin, sin las dems manifestaciones del VHL, pero con alteraciones de ese mismo gen u otros genes atines. Carcinoma papilar hereditario. Esta forma autosmica dominante se manifiesta por numerosos tumores bilaterales que son papilares desde el punto de vista histolgico. Estos tumores muestran diversas alteraciones citogenticas y, como despus se describir, mutaciones del protooncogn MET.

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Clasificacin del carcinoma de clulas renales: histologa, citogentica y herencia La clasificacin del carcinoma de clulas renales ha sufrido recientemente una revisin basada en la correlacin de los estudios citogenlicos, genticos e histolgicos de las formas familiar y espordica de estos tumores85. Las principales variedades son las siguientes (Fig. 21-58): 1. Carcinoma (no papilar) de clulas claras. Es la variedad ms frecuente: un 70 a 80 % de los cnceres de clulas renales. Histolgicamente, est formado por clulas de citoplasma claro o granuloso, y no es papilar. Hay casos familiares, asociados a la enfermedad de VHL, pero la mayora son espordicos. El 98 % de ellos, familiares, espordicos o asociados a VHL. tienen una delecin o una iranslocacin cromosmica desequilibrada (3;6, 3;8, 3;11) que produce la desaparicin de la regin de superposicin ms pequea del cromosoma 3: de 3pl4 a 3p26. En esta regin se encuentra el gen del VHL (3p25.3)sii. Hay otro alelo sin delecin del gen VHL que muestra mutaciones somticas, o inactivacin inducida por hjpermetilacin en alrededor del 80 % de los carcinomas de clulas claras, lo que. indica que el gen VHL acta como un gen de supresin tumoral tanto en la forma espordica como en la familiar. El gen VHL codifica una protena que inhibe la formacin de un complejo de transcripcin llamado elonguina y, posiblemente lambin la velocidad de ^inscripcin de genes distales importantes"0. Todava se desconoce cmo estos defectos favorecen el cncer de rin. 2. El carcinoma papilar constituye el lOal 15 % de los carcinomas renales'*1. Se caracteriza por su crecimiento papilar, y tambin existen formas familiares y espordicas; no se asocia a deleciones de 3p. Las alteraciones citogenticas ms frecuentes son la trisoma 7, 16 y 17 y la prdida del cromosoma Y en los varones [t(X,l)j en la forma espordica. y la trisoma 7 en la forma familiar. El gen de la forma familiar se encuentra en un locus del cromosoma 7 que engjoba al locus del MET. un protooncogn que acta como receptor de la cinasa de tirosina del factor del crecimiento de los hepaiocitos. Este factor, descrito en el Captulo 4 y llamado tambin factor de dispersin, acta mediando el crecimiento, la movilidad celular, la invasin y la diferenciacin morfogentica*". Han sido identificadas tanto la bnea germinativa como las mutaciones somticas de la regin de la cinasa de tirosina que se encuentran en el gen MT, lo que hace de la mutacin del MET un oncogen candidato probable de los cnceres. Hay otro gen llamado PRCC (del carcinoma papilar de clulas renales) situado en el cromosoma I al que se considera responsable de los tumores espordicos de los nios principalmente, que presentan translocaciones X:1 caractersticas92. 3. El carcinoma renal cromfobo constituye un 5 % de los carcinomas de clulas renales, y se caracteriza por clulas

con una membrana muy prominente y un citoplasma eosnfilo plido, generalmente con balo perinuclear. En el estudio citogentico, este tumor presenta numerosas prdidas cromosmcas y una hipodiploida extraordinaria. Al igual que el oncocitoma benigno, se supone que crece a partir de las clulas intercaladas de los conductos colectores y tiene un pronstico excelente en comparacin con el de los cnceres papilar y de clulas claras. MORFOLOGA. Por su aspecto macroscpico, el carcinoma de clulas renales es un tumor caracterstico. Aparece en cualquier sitio del rin, pero predomina en los polos, especialmente en el superior. Las neoplasias de clulas claras son lesiones solitarias unl-

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laterales que forman masas esfricas de 3 a 15 cm de dimetro y estn formadas por un tejido brillante, amarillo-grisceo claro, que deforma la silueta renal. Suele tener grandes reas opacas blanco-grisceas de necrosis isqumica, focos hemorrgicos y zonas reblandecidas, Los bordes suelen estar bien definidos y limitados por la cpsula renal (Fig. 21-59), Los tumores papilares pueden ser multifocales y bilaterales. Habitualmente son hemorrgicos y qusticos, especialmente si son grandes, Macroscpicamente, las papilas aparecen como escamas de color amarillo dorado. Al crecer, el tumor puede hacer prominencia en los clices y la pelvis y profiferar finalmente en las paredes de! sistema colector para extenderse incluso al urter. Uno de los caracteres llamativos de este tumor es su tendencia a invadir la vena renal (Fig. 21-59) y a crecer formando una columna celular slida dentro de este vaso. Al extenderse ms, se forma un cordn tumoral en la vena cava inferior que llega incluso al lado derecho del corazn. El crecimiento del carcinoma de clulas claras vara de slido a trabecular (en forma de cordn) o tubular (con aspecto de tubos). Las clulas tumorales son redondas o poligonales y tienen abundante citoplasma ciaro o granuloso: en este ltimo caso, las tinciones especiales demuestran glucgeno y lpidos (Fig. 21-60A). El tumor est irrigado por finas ramificaciones vasculares y puede mostrar reas qusticas y slidas. La mayora son tumores bien diferenciados, pero algunos presentan atipias nucleares acusadas, con formacin de ncleos abigarrados y clulas gigantes. El carcinoma papilar se compone de clulas cbicas o algo cilindricas dispuestas en formaciones papilares. Suele haber clulas intersticiales espumosas en el centro de las papilas (Fig, 21-Ofi). En ocasiones hay cuerpos de psamoma. Ei estroma suefe ser escaso, pero est muy vascularizado. El carcinoma renal cromfobo est formado por clulas eosinfilas plidas, menudo con un halo perlnuclear, estando las clulas ms grandes concentradas alrededor de los vasos sanguneos (Fig, 21-OC). El carcinoma de los conductos colectores es una variedad rara que presenta conductos irregulares revestidos por un epitelio muy atpico de aspecto tachonado. s raro que aparezcan cambios sarcomatosos en todas las formas del carcinoma de clulas renales, y constituye un hallazgo claramente funesto de estos tumores. Evolucin clnica. Los tres signos clsicos de valor diagnstico, dolor costovertebral, musa palpable y hematuria, slo se observan por desgracia en un 10 % de los casos. El

ms fidedigno de ellos es la hematuria, pero suele ser intermitente y puede ser microscpica; por ello, el tumor puede no dar sntomas basta que alcanza un gran tamao. En ese momento da lugar a sntomas generales, como fiebre, malestar, debiLidad y prdida de peso. Este tipo de crecimiento tumoral asintomtico ocurre en muchos pacientes, de modo que el tumor puede medir ms de 10 cm cuando es descubierto. Sin embargo, actualmente muchos de estos tumores se detectan en fase asintomtica gracias a estudios radiolgicos (p. ej.. tomografa computarizada o resonancia magntica) que se realizan casualmente por otros motivos. El carcinoma de clulas renales se considera como uno de los grandes imitadores de la medicina, porque tiene tendencia a producir sntomas generales diversos sin relacin con los riones. Adems de los sntomas generales ya mencionados, los carcinomas de clulas renales producen algunos sndromes paraneoplsicos (Captulo 8) atribuidos a la formacin anormal de hormonas, como policitemia, hipercalcemia, hipertensin arterial, insuficiencia heptica, cuadros de feminizacin y masculiniz.acin, sndrome de Cushing, eosinofilia, reacciones leucemoides y amiloidosis. Una de las caractersticas frecuentes de este tumor es su tendencia a provocar metstasis amplias antes de pmducir signos y sntomas locales. Un 25 % de los pacientes con un carcinoma reciente de clulas renales tiene signos radiolgicos de metstasis en el momento de consultar. Las localizaciones ms frecuentes de las metstasis son los pulmones (ms del 50 %) y el hueso (33 %). seguidos en orden de frecuencia por los ganglios linfticos, el hgado y las suprarrenales y el cerebro. La supervivencia media a los 5 aos de los pacientes con carcinoma de clulas renales es de alrededor del 45 %. y alcanza el 70 % si no hubo metstasis a distancia. Cuando hay invasin de la vena renal o propagacin a la grasa perirrenal, las cifras descienden a un 15 a 20 % aproximadamente. El tratamiento de eleccin es la nefrectoma. Figura 21-59 Carcinoma de clulas renales. Superficie de seccin tpica de una ncoplasia esfrica, de color ajnarilenlo, situada en un polo renal. Obsrvese que liay masa tumoral en la vena renal trombosada y dilatada. CARCINOMAS UROTELIALES DE LA PELVIS RENAL Un 5 a 10 % aproximadamente de los tumores renales primarios se originan en la pelvis renal (Fig. 21-61), Estos tumores abarcan desde los papilomas aparentemente benignos hasta los

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carcinomas francamente papilares, pero al igual que los tumores de la vejiga, los papilomas benignos son difciles de distinguir de los carcinomas papilares de bajo grado de malignidad. Los tumores de la pelvis renal suelen manifestarse como clnicamente benignos durante un tiempo bastante breve, ya que estn dentro de la pelvis, y al fragmentarse producen hematuria macroscpica. Casi siempre son pequeos cuando son descubiertos. Casi nunca se palpan, pero pueden obsduir el flujo urinario y dar lugar a hdronefrosis y a dolor erl un flanco del abdomen. En el examen histolgico, los tumores de la pelvis se comportan exactamente igual que los de la vejiga urinaria, por lo que los detalles de este tipo de tumor deben consultarse en esa seccin. En ocasiones, los tumores uroteliales son mltiples, y afectan a la pelvis, a los urteres y a la vejiga. En un 50 % de los casos hay un tumor urotelial simultneo o previo en la vejiga. En el examen histolgico hay tambin focos de atipla o de un carcinoma in sita en el urotelio macroscpicamente normal situado a distancia de) tumor plvico. Los pacientes con nefropata por analgsicos tienen una mayor incidencia de carcinomas uroteliales de la pelvis renal y de la vejiga. Es frecuente la infiltracin de la pared de la pelvis y de los clices. Por esta razn, y a pesar de su aspecto engaosamente benigno y su tamao aparentemente pequeo, el pronstico de estos tumores no es bueno. La supervivencia a los 5 aos vara desde el 50 al 70 %, cuando son tumores superficiales de bajo grado, hasta el 10 % en los tumores infiltrantes de alto grado de malignidad. REFERENCIAS Figura 21-61 Carcinoma urolctial de la pelvis renal. Apertura de la pelvis renal inmediatamente por encima del urler para exieriorizar la neoplasia nodular irregular. 1. Dinesen 1: Se ven Gothic Tales. New York. Modem IJbrary. 1939. 2. Kanwar VS. Venkalachalam MA: Morphology of ihe glonierulus and juxtaglomerular apparalus. In Handbook of Physiology. Seclion of Renal Physioloey, 2nd ed. Washington, DC. American Pllysiological Soeiely, 1990.

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