TRABAJO DE GINECOLOGA

HIPERANDROGENISMO. Pregunta problema: Alcances teraputicos de la metformina en pacientes con poliquistosis ovrica?

LUIS GABRIEL AYALA MEZA JOSE LUIS PINEDA BOCANEGRA HARRY JOELL ROYO CUADRADO GISSELLE VILLALOBOS COBO

Dr. JOSE GABRIEL SANCHEZ CONSUEGRA Coordinador del Programa de Ginecologa y Obstetricia

FUNDACION UNIVERSITARIA SAN MARTIN IX SEMESTRE MEDICINA BARRANQUILLA ATLANTICO 2009

HIPERANDROGENISMO.

Pregunta problema: Alcances teraputicos de la metformina en pacientes con poliquistosis ovrica? Introduccin. "Hiperandrogenismo" es un trmino usado para describir los signos clnicos ms comunes en las mujeres con hiperandrogenemia: hirsutismo, acn y alopecia. Es tambin el estado hiperandrognico que conduce a varias otras condiciones patolgicas en un amplio rango de tejidos y sistemas del rgano. Las condiciones ms comnmente diagnosticadas asociadas con hiperandrogenismo en las mujeres en edad reproductora son los desrdenes ovulatorios y el sndrome de ovario poliqustico (PCOS por sus siglas en ingls). Se ha estimado que el PCOS afecta de 5 a 10% de las mujeres en este grupo de edad. Las manifestaciones de hiperandrogenismo son detectadas y frecuentemente clasificadas con respecto a la especialidad mdica practicada por el mdico al cual asiste. Por ejemplo, el dermatlogo puede notar alguna de estas manifestaciones cutneas (acn, hirsutismo y alopecia), el gineclogo se dirige a la disfuncin menstrual (amenorrea, oligomenorrea, menorragia y metrorragia) y la disfuncin ovrica (anovulacin, oligo-ovulacin, dolor plvico, quistes ovricos e infertilidad), los pediatras tratan la hiperplasia congnita adrenal asociada (CAH por sus siglas en ingls) o genitales ambiguos, el internista diagnostica dislipidemias, hipertensin y deterioro de la tolerancia a la glucosa que puede estar asociada con hiperandrogenemia duradera y el endocrinlogo usualmente se encuentra con pacientes con hiperandrogenismo que tienen sntomas y signos de hirsutismo, acn e insulino resistencia. Sin considerar que especialidad asuma la responsabilidad para el manejo de la condicin del paciente, la enfermedad es un desorden endocrino, un estado hiperandrognico, que puede precipitar los sucesos patolgicos en varios sistemas del organismo (por ejemplo, activacin del PSU, disfuncibn ovulatoria, quistes ovricos, disfuncin menstrual, insulino resistencia, infertilidad y desrdenes cardiovasculares). La enfermedad es usualmente causada por la produccin excesiva de andrgenos por los ovarios, las glndulas adrenales, o ambas. Tambin puede ser atribuible a una anormalidad de los mecanismos del receptor andrgeno en la c6lula blanco (la incidencia de esta anormalidad es desconocida). El hiperandrogenismo causado por las anormalidades en el metabolismo perifrico de esteroides es tambin escaso. Estas pautas tratan principalmente los siguientes factores: - Sntomas de hiperandrogenismo Evaluacin del diagnstico de hiperandrogenismo Determinacin del lugar (o lugares) de exceso de produccin andrgena Determinacin de los cambios patolgicos y patofisiolgicos en el lugar de hiposecrecin andrgena.

Terapia del hiperandrogenismo. El hirsutismo, con acn asociado o sin l, en las mujeres es un trastorno clnico frecuente que se manifiesta por una cantidad excesiva de vello corporal con tendencia hacia el patrn de crecimiento masculino. Este trastorno a menudo se asocia con anovulacin crnica y refleja una estimulacin andrognica excesiva (secundaria a una secrecin glandular excesiva, produccin extra glandular de andrgenos o biotransformacin local.) El hirsutismo puede ser un signo preocupante que en muchos casos es el motivo de la consulta mdica. Estas pacientes no slo manifiestan preocupaciones cosmticas, sino tambin otras relacionadas con la posibilidad de padecer trastornos endocrinos ms graves. Las causas ms frecuentes de hirsutismo (95% de los casos) son el PCOS y el hirsutismo idioptico. En presencia de signos evidentes de virilizacin el mdico debe considerar una posible hiperplasia, la presencia de tumores de las glndulas suprarrenales o los ovarios, y evaluar debidamente estas causas potenciales de hirsutismo. Un enfoque racional de la evaluacin y el manejo del hirsutismo y otros sndromes de virilizacin menos frecuentes requiere una comprensin de la biologa del crecimiento piloso y su regulacin endocrina.

Endocrinologa de la unidad pilosebcea. Las glndulas sebceas y los folculos pilosos sexuales componen una unidad funcional, la unidad pilosebcea, cuya actividad est gobernada por el patrn cclico inherente a los folculos pilosos de una regin dada. La papila drmica es un elemento fundamental para el crecimiento piloso. Su destruccin o degeneracin es un factor esencial para la prdida permanente del pelo. La regeneracin del folculo piloso y el nuevo crecimiento del pelo despus de varios tipos de traumatismos, incluido el injerto de piel, depende de la supervivencia de la papila drmica. La piel y los folculos pilosos humanos poseen receptores especficos para andrgenos y estrgenos. La unidad pilosebcea es enzimticamente capaz de convertir las prohormonas inactivas DHEA y androstenediona en los potentes andrgenos testosterona y DHT y en estrgenos. La actividad del aparato pilosebceo es un reflejo del equilibrio andrognico, estrognico y enzimtico. El crecimiento de vello sexual en la cara, el abdomen inferior, la parte anterior de los muslos, el trax, las mamas, el pubis y la axila est determinado por los esteroides sexuales, por los ritmos intrnsecos de actividad e inactividad y por factores genticos. Adems, los folculos pilosos humanos son afectados por variaciones estacionales que probablemente dependan de alteraciones circanuales cle los niveles de andrgenos. El color del pelo es determinado por el pigmento producido por los melanocitos y la capacidad de estas clulas de transferir el pigmento a clulas corticales del pelo. El hipotiroidismo y el hipopituitarismo se acompaan con la prdida y la disminucin del dimetro de los pelos. En las mujeres con hirsutismo se observ una aceleracin de la conversin metablica de DHEA, testosterona y D4-androstenediona en DHT. En consecuencia, gran cantidad de folculos pilosos vellosos pasa al estadio de folculos pilosos terminales en regiones de piel

sensible a los andrgenos, lo que determina un aumento del dimetro y la densidad del vello. La formacin local de estrgenos en el folculo piloso podra ejercer un efecto regulador que determine el grado de hirsutismo. Por lo tanto, el folculo piloso es un efector de los esteroides sexuales que posee su propio microambiente y es capaz de transformaciones y acciones locales. El hirsutismo aparecer despus de la exposicin a un predominio andrognico que supere el umbral individual y gentico durante un periodo suficiente. Sin embargo, la presencia de niveles elevados de andrgenos no es un factor esencial ni suficiente para el desarrollo de hirsutismo o acn. El prerrequisito para que los andrgenos acten sobre la unidad pilosebcea es la conversin in situ de testosterona en DHT a travs de la accin de la enzima 5a-reductasa . Se demostr que la induccin andrognica de la actividad 5a-reductasa es mediada por el IGF-1. Es posible que la mayor biodisponibilidad del IGF-1 en mujeres hiperinsulinmicas /hiperandrognicas con PCOS amplifique el hirsutismo. Despus de la fijacin de la DHT a sus receptores nucleares se produce la expresin andrognica en la unidad pilosebcea. Tambin tiene lugar la formacin local de testosterona a partir de otros precursores esteroides C19: la enzima 3 bHSD convierte a la D5-DHEA en D4-androstenediona y la enzima 17bHSD convierte esta ltima en testosterona. La r4androstenediona tambin es metabolizada para formar androsterona. En la unidad pilosebcea tambin se encuentran presentes las enzimas necesarias para el metabolismo 3a-cetorreductasa y 3b-cetorreductasa, que conducen a la formacin de 3b-androstenediol y 3b-androstenediol, productos finales del metabolismo de la DHT en la piel. Estos metabolitos luego ingresan en el pool plasmtico y los niveles de 3a-androstenediol pueden reflejar los procesos andrognicos en los tejidos efectores perifricos. Se comunicaron niveles elevados de glucuronato de 3a-androstenediol en la sangre de mujeres con hirsutismo; en consecuencia, el nivel de glucoronato de 3a-androstenediol refleja la actividad 5a-reductasa y podra contribuir a establecer el mecanismo subyacente al desarrollo de hirsutismo. Los niveles sricos de glucoronato de androsterona y sulfato de androsterona tambin podran ser indicadores de la actividad 5a-reductasa en mujeres con PCOS.

Fisiopatologa, trastornos metablicos e implicaciones a largo plazo. Se piensa que los ovarios de naturaleza poliqustica pueden constituir el sustrato o factor de susceptibilidad a partir del cual se puede llegar a desarrollar el SOP si sobre aquellos actan determinados factores, entre los que se han propuesto la disrregulacin del generador hipotalmico de pulsos de GnRH, el trastorno del eje GH-IGF1, la hiperactividad de la enzima esteroidgena P-450c 17a, la obesidad y, ms recientemente, la resistencia a la insulina. Posiblemente, el avance ms importante en lo que se refiere a la fisiopatologa del SOP en la dcada pasada, y que puede constituir el nexo de unin entre las anomalas intrnsecas del eje hipotlamo-hipfisis-ovrico y las externas al mismo, ha sido la constatacin de que la mayora de las mujeres con PCOS presenta una forma nica de resistencia a la insulina que se caracteriza por ser post-receptor y que es independiente de la resistencia a la insulina

asociada a la obesidad. En otras palabras, an cuando existe obesidad en alrededor del 50% de las pacientes con PCOS, lo que puede suponer una fuente adicional de resistencia a la insulina, aqulla no es necesaria para el desarrollo del sndrome, que se caracteriza por una disfuncin neuroendocrina-metablica intrnseca propia. Sin embargo, a pesar de que en las mujeres con PCOS existe una resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el msculo esqueltico, en lo que se refiere a la captacin de glucosa, el ovario sigue siendo sensible a la insulina en cuanto a la respuesta hormonal. Es ms, en las mujeres delgadas con PCOS puede no darse una resistencia a la insulina y la consiguiente hiperinsulinemia, pero pueden tener en cambio un exceso de sensibilidad a la insulina con una respuesta ovrica de produccin andrognica excesiva de la misma. Para algunos, stas constituiran las formas ms graves de PCOS ya que precisamente estas mujeres delgadas, que no necesitan estar obesas (con su componente de hiperinsulinemia correspondiente) para ser hiperandrognicas, son las que con mayor frecuencia presentan un sndrome de hiperestimulacin ovrica como respuesta al estmulo con gonadotropinas exgenas. Por otro lado, conviene recordar que hay una variante fisiolgica de resistencia a la insulina que se observa en la poca puberal, momento en el que suele comenzar a manifestarse clnicamente el PCOS. De esta manera, la hiperinsulinemia resultante de la resistencia perifrica a la insulina (o el aumento de la sensibilidad ovrica a esta hormona), desempea un papel patognico esencial en el PCOS a travs de los siguientes mecanismos: a) Accin sobre el hgado reduciendo la produccin de SHBG (sex hormone binding globulin o globulina transportadora de hormonas sexuales) y de IGF1-BP (insulin-like growth factor 1 binding protein o protena transportadora del factor 1 de crecimiento semejante a la insulina), con lo cual aumentan los niveles circulantes de andrgenos y de IGF1 libres. Este ltimo acta a su vez estimulando la produccin de andrgenos por la teca y el estroma ovricos. b) Accin directa sobre el ovario a travs de receptores propios, ejerciendo una accin estimulante de la produccin de andrgenos a travs del aumento de actividad de la P-450c 17a. Ms discutibles resultan las acciones directas de la insulina sobre la produccin andrognica suprarrenal y el proceso de secrecin de LH. Sea cual fuere el mecanismo exacto, lo cierto es que los frmacos sensibilizantes a la accin de la insulina (metformina, troglitazona) son capaces de mejorar no slo el trastorno metablico hidrocarbonado y lipdico de perfil atergeno, sino tambin el perfil hormonal andrognico, y de recuperar el ciclo menstrual en la mujer con SOP. Los estudios de observacin preliminares, a corto plazo y con escaso nmero de pacientes, se han de corroborar con ensayos clnicos adecuados a largo plazo, capaces de diferenciar adems el beneficio atribuible directamente al frmaco o a la reduccin de peso que puede comportar su administracin y de dar respuesta a interrogantes tales como los posibles efectos secundarios y teratgenos de este tipo de tratamiento, su aplicabilidad en mujeres con PCOS delgadas o que no desean el embarazo, y su posible aplicacin como adyuvantes de los tratamientos inductores de la ovulacin.

Este nuevo concepto patognico en el PCOS tiene una conmutacin de riesgo a largo plazo considerable. En estas pacientes existe un incremento significativo en la prevalencia de diabetes tipo II y gestacional, y de tolerancia a la glucosa (x 7), hipertensin arterial (x 4), dficit de la fibrinlisis, dislipemia e infarto de miocardio (x 7). Dada la magnitud de estos problemas y la prevalencia del PCOS (5-7% de mujeres en edad frtil), (ste se convierte en un problema de salud pblica entre la poblacin femenina.

Clnica. El hiperandrogenismo se presenta en forma de hirsutismo, acn o alopecia de patrn masculino. La anovulacin se manifiesta en forma de trastorno menstrual (amenorrea, oligomenorrea, hemorragia uterina disfuncional) y esterilidad. La obesidad es frecuente, pero no suele ser motivo de consulta. En muchos casos el antecedente de trastorno menstrual se remonta a la menarquia, la cual se puede retrasar, pudiendo ser la amenorrea primaria el motivo de consulta, aunque ello es raro. Las chicas adolescentes pueden padecer hirsutismo y obesidad, incluso antes de la menarquia. Especialmente en mujeres obesas, puede detectarse la presencia de acantosis nigricans, un indicador cutneo de hiperinsulinemia.

Diagnstico y diagnstico diferencial.El diagnstico de PCOS se realiza habitualmente con arreglo a la combinacin de diferentes criterios clnicos, ecogrficos y bioqumicos. Una mujer que consulta por oligomenorrea es probable que tenga un PCOS si presenta al menos una de las tres caractersticas siguientes: OAP por ecografa, hirsutismo e hiperandrogenemia. Muchas pacientes (50-75%) tienen una hipersecrecin de LH [6,11], pero las concentraciones normales de esta hormona no excluyen el diagnstico. El diagnstico de PCOS en una mujer que consulta por hirsutismo y ciclos regulares es ms discutible, pero el hallazgo de unos OAP por ecografa en asociacin con una hiperandrogenemia moderada (85-150 ng/dL) indica la existencia de una causa ovrica benigna de hirsutismo, se le aplique o no la denominacin PCOS. El diagnstico diferencial del PCOS incluye a las pacientes con trastornos menstruales e hirsutismo cuya causa reside en procesos hipofisiarios o suprarrenales Hiperprolactinemia, acromegalia, e hiperplasia suprarrenal congnita). Estos cuadros "PCOS-like" pueden identificarse con arreglo a otros datos clnicos o bioqumicos especficos. As, por ejemplo, el PCOS puede distinguirse de la hiperplasia suprarrenal congnita de comienzo tardo (forma no clsica) debida a un dficit de 21-hidroxilasa investigando la respuesta de la 17aHidroxiprogesterona a la corticotropina, aunque es discutible si este test debe realizarse sistemticamente en poblaciones en las que la frecuencia de la hiperplasia suprarrenal congnita es baja, o en mujeres en las que la concentracin de testosterona en suero es inferior a 150 ng/dl.

El diagnstico diferencial del hirsutismo incluye los tumores ovricos o suprarrenales productores de andrgenos. Aunque esta situacin suele ser rara, hay que considerar tal posibilidad en pacientes con historia breve de hirsutismo, en las que tienen un hirsutismo muy grave, y en las que la concentracin de testosterona srica es superior a 200 ng/dl. La presencia de acantosis nigricans en una paciente con virilizacin acusada constituye un marcador clnico muy til, ya que sugiere la existencia de un PCOS, no siendo en cambio una caracterstica propia de los tumores secretores de andrgenos.

Terapia para el hiperandrogenismo. A pesar que el acercamiento teraputico para el hiperandrogenismo es dirigido usualmente con el sntoma principal de la paciente-acn, hirsutismo, alopecia, disfuncin menstrual, infertilidad o un desorden metablico asociado-la principal preocupacin es la evaluacin completa del diagnstico para determinar el grado de hiperandrogenismo, el lugar de la produccin excesiva de andrgeno y la presencia de todas las manifestaciones patolgicas y metablicas. El reconocimiento temprano del proceso de la enfermedad y la intervencin teraputica oportuna deber ser de preocupacin vital. Frecuentemente, la enfermedad puede diagnosticarse en el perodo perimenarquial o postmenarquial temprano del desarrollo de la paciente mujer. El tratamiento a tiempo puede prevenir serios problemas con el acn, hirsutismo, sangrado disfuncional e infertilidad, y puede mejorar posiblemente el posterior desarrollo potencial de las complicaciones metablicas y cardiovasculares. La terapia puede ser clasificada en la base de los resultados de pruebas dinmicas y hallazgos patofisiolgicos: - Predominantemente hiperandrogenismo de supresin de glucocorticoide (probablemente adrenocortical en origen). - Hiperandrogenismo combinado ovrico y adrenal. - Predominantemente hiperandrogenismo ovrico. - Formas raras de hiperandrogenismo. - Hiperplasia adrenal congnita - Tumores ovricos - Hipertecosis Las opciones farmacolgicas en el tratamiento de los desrdenes antes mencionados incluyen lo siguiente:

- Supresin de andrgenos adrenales (administracin de glucocorticoides, usualmente en dosis fisiolgicas de dexametasona o prednisona). - Supresin de andrgenos ovricos (administracin de esteroides en el sexo femenino, en forma de pldoras anticonceptivas o estrgenos y progestinas, o administracin de agentes bloqueadores de la secrecin de gonadotrofina-es decir, agonistas de GnRH con terapia de estrgeno "add-back". - Tratamiento con antiandrgenos (por ejemplo, espironolactona y flutamida). - Tratamiento con agentes sensibles a la insulina (metformina y tiazolidendionas). - Tratamiento con agentes inhibidores de 5a-reductasa (finasteride). - Bromocriptina. Es importante saber que el tratamiento con antiandrgenos, agentes sensibles a la insulina y agentes inhibidores de 5a-reductasa no est especficamente aprobado por la Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos y est contraindicado en el periodo de gestacin. Las intervenciones no farmacolgicas para los estados hiperandrognicos incluyen lo siguiente: (1) reduccin de peso, (2) extirpacin quirrgica de un tumor adrenal u ovrico y (3) electrocauterizacin en pacientes con PCOS.

Tratamiento con glucocorticoides.El hiperandrogenismo adrenal responde bien a la terapia glucocorticoide con prednisona o dexametasona. Usualmente, 5 a 7.5 mg. de prednisona 0.25 a 0.5 mg. de dexametasona es administrado diariamente despus de la cena durante 2 3 meses. Este tratamiento frecuentemente regulariza los andrgenos. Si los niveles de andrgeno se regularizan, la dosis baja a 5 mg. de prednisona 0.25 mg. de dexametasona durante 2 3 meses, tiempo en que la dosis puede ser reducida a la mitad o totalmente discontinuada. Los niveles de andrgeno debern evaluarse cada 3 a 4 meses durante 1 ao para la recurrencia de hiperandrogenemia. Debe observarse que la posibilidad de recurrencia de niveles altos de testosterona es mayor a la recurrencia de niveles altos de DHEAS. En la mayora de veces, los niveles de DHEAS se mantienen suprimidos indefinidamente despus del tratamiento [22]. La supresin de andrgenos usualmente logra una mejora sostenida del acn y tiene un efecto menor en el hirsutismo (reduciendo la tasa de crecimiento y ablandamiento del cabello). El incremento en la actividad ovulatoria, el retorno a la fertilidad y la sensibilidad incrementada al efecto del citrato de clomifeno en la induccin de ovulacin ocurre a menudo con la terapia de glucocorticoide.

Los efectos adversos a largo plazo de la terapia de glucocorticoide de dosis mnimas en la resorcin de hueso y el sndrome dismetablico no han sido estudiados cientficamente. Estudios de seguimiento de rutina a los pacientes no han mostrado efectos significativos en el metabolismo de la glucosa o lpido; sin embargo, sera menos probable que corticosteroides de corta duracin tales como la prednisona presenten tales riesgos en comparacin con el uso de la dexametasona. Tratamiento con anticonceptivos de va oral. Los anticonceptivos de va oral (Ocs) se utilizan ampliamente en el tratamiento de hiperandrogenismo. El uso de la tercera generacin de Ocs en ef tratamiento de hiperandrogenismo ovrico aparece prometedor en el caso que se observe algn efecto andrognico con el desogestrel y el norgestimato, las progestinas utilizadas en estos agentes OC. La combinacin de Ocs y los agentes antiandrognicos, particularmente la espironolactona, es utilizada frecuentemente en pacientes con hirsutismo moderado a severo o alopecia. Un beneficio mayor es la reduccin en la incidencia del cncer endomtrico u ovrico en pacientes que utilizan OCS. Las contraindicaciones en su uso pueden ser una historia de flebitis, migraa severa, incremento sustancial en el peso y el riesgo de la resistencia de insulina incrementada. El uso a largo plazo puede ocultar una disfuncin ovulatoria severa que puede llevar a estados de anovulacin y de amenorrea que son ms resistentes a la induccin de ovulacin. Tratamiento con antiandrgenos.-

ESPIRONOLACTONA: La espironolactona es un antiandrgeno que compite con la testosterona y el DHT a un nivel de receptor de andrgeno. La dosis mnima debera ser de 100 mg. diarios en dosis divididas y puede incrementarse a 200 mg. diarios segn sea tolerado. La combinacin de la espironolactona y Ocs es utilizada frecuentemente. El efecto supresor LH de Ocs hace que este tratamiento de combinacin sea ms efectivo que la monoterapia de espironolactona. Esta estrategia de frmaco combinada reduce la polimenorrea frecuentemente observada cuando la espironolactona se utiliza sola. Algunos de los efectos colaterales incluye fatiga, cambios de estado de nimo, libido reducido, dolores de cabeza y mastalgia. En pacientes con alopecia andrognica, el uso de espironolactona es efectiva para incrementar la tasa de rebrote del cabello y para evitar una posterior prdida del cabello. ACETATO DE CIPROTERONA: El acetato de ciproterona no ha sido aprobado por la Administracin de Alimentos y Frmacos de los Estados Unidos. Los informes indican que este antiandrgeno progestacional es efectivo en el tratamiento del hiperandrogenismo. Cuando es administrado

junto con el etinil estradiol, es igual o tal vez ligeramente superior a la terapia de combinacin con espironolactona y Ocs. FLUTAMIDA: La flutamida, un antiandrgeno que bloquea la captacin del andrgeno y el enlace nuclear, es un frmaco muy efectivo en el tratamiento del hiperandrogenismo, pero tiene potencialmente el efecto adverso de la hepatotoxicidad fatal. La flutamida debera utilizarse con precaucin solamente en los casos ms severos que sean resistentes a las otras formas de tratamiento. Los datos recientes indican que una dosis de 250 mg. diario puede ser efectivo como 250 mg. dos veces al da. CIMETIDINA: Se ha descubierto que la Cimetidina, bloqueador H2, no es til en el tratamiento del hiperandrogenismo y no se recomienda en este ambiente. KETOCONAZOL: El Ketoconazol es un agente antifngico que ha mostrado algo de eficacia en los sntomas del tratamiento para el exceso de andrgeno. Sin embargo, informes sobre una seria hepatotoxicidad cuestiona el valor de este tratamiento con frmacos. TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE 5a-REDUCTASA: El finasteride es un inhibidor de 5a-reductasa que bloquea la conversin intracelular de testosterona a DHT, por lo tanto, la cantidad de DHT disponible para interactuar con el receptor de andrgeno se reduce. El finasteride tiene un efecto predominante en la isoenzima de 5a-reductasa tipo 2 que afecta especficamente la actividad de la glndula sebcea. Informes de su uso en mujeres ha sido limitado a aquellas con hirsutismo y parece ser comparable con la espironolactona en la reduccin del dimetro del cabello en el ciclo angeno cuando se administra una dosis diaria de 5 a 7.5 mg. Est asociado con efectos colaterales mnimos gastrointestinales y no altera el ciclo menstrual. Los niveles de plasma de testosterona pueden incrementarse durante el tratamiento, puesto que el nivel de DHT disminuye. Es de vital importancia que debe ser de conocimiento de la paciente evitar el embarazo durante el tratamiento con finasteride debido al potencial en causar genitales ambiguos en un feto masculino. TRATAMIENTO CON AGENTES INSULINA SENSIBLES: La llegada de frmacos que realzan la sensibilidad y accin de la insulina hace que los agentes tales como la metformina y las Tiazolidendionas sean importantes en la estrategia teraputica para las pacientes con hiperandrogenismo y con algunas de las alteraciones metablicas asociadas-especficamente, la resistencia a la insulina. Estudios han indicado que al reducir los niveles de insulina de plasma mejora sustancialmente el

hiperandrogenismo de PCOS. Los agentes sensibles a la insulina pueden convertirse en una opcin para el tratamiento inicial de mujeres con hiperandrogenismo, particularmente aquellas con PCOS y resistencia a la insulina, obesidad y oligomenorrea moderada a severa. METFORMINA: La reduccin en las manifestaciones de hiperandrogenismo y la funcin menstrual incrementada han sido reportadas con la administracin de metformina. La metformina ha sido administrada conjuntamente, con los agentes inductores para la ovulacin, tales como el citrato de clomifeno, y no ha sido reportado como teratognico. Muchos estudios han demostrado la reduccin ms dramtica en el hiperandrogenismo en personas obesas con PCOS; por lo tanto, el punto es saber si la reduccin de peso por si sola cuenta para este efecto. Se han formulado preguntas sobre la eficacia reportada de metformina al incrementar la sensibilidad a la insulina en este tipo de paciente debido a los nmeros pequeos de pacientes y diseos de estudios cuestionables en la mayora de los informes que tocan este punto. Sin embargo, recientemente, un estudio diseado cuidadosamente sugiri un efecto positivo definido de metformina en una poblacin grande de pacientes. La dosis recomendada de metformina para el tratamiento de estados hiperandrognicos es el inicio de la terapia con 850 mg. (una tableta) en la maana con el desayuno, y luego aumentar la dosis de 1,700 mg. despus de 2 a 3 semanas en dosis divididas con el desayuno y la cena. Alternativamente, la terapia de metformina puede iniciarse con 500 mg. con la cena y aumentar 500 mg. dos o tres veces al da o 1,000 mg. dos veces al da segn sea tolerado. Los efectos colaterales ms comunes son los gastrointestinales, los cuales consisten en hinchazn, nuseas, vmitos y diarrea y frecuentemente ocurre durante el inicio del tratamiento. La ocurrencia de acidosis lctica es extremadamente rara y es ms probable en pacientes con deficiencia renal. El uso de la metformina deber descontinuarse particularmente en sujetos con funcin renal reducida. TIAZOLIDENDIONAS: Las Tiazolidendionas se han utilizado solas o en combinacin en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. El efecto principal de estos frmacos se logra al incrementar la sensibilidad a la insulina en el msculo y en el tejido adiposo as como al inhibir la gluconeognesis heptica. La reduccin en la resistencia a la insulina va acompaada de una reduccin en la hiperinsulinemia, sin los cambios de peso asociados. Estudios han indicado que el uso de troglitazona increment la sensibilidad a la insulina y posteriormente redujo el exceso de andrgeno en los ovarios a travs de la insulina en mujeres con PCOS, an en aquellos sujetos con obesidad severa. Sin embargo, en vista de los informes ocasionales sobre serias alteraciones hepticas asociadas con su uso, la troglitazona fue retirada del mercado. Otros agentes del tipo de frmacos de la tiazolidendiona pueden probar su eficacia en el tratamiento de PCOS. TRATAMIENTO CON AGONISTAS DE GnRH:

El uso de agonistas de GnRH es ms eficaz en las formas severas de hiperandrogenismo ovrico. Preparaciones depot de agonistas de GnRH pueden administrarse en intervalos mensuales. Sin embargo, debido a una hipoestrogenemia severa inducida por agonistas de GnRH, es esencial una terapia add-back concurrente con estrgeno y progesterona (la ltima cuando el tero est presente). Esta terapia tambin corregir los sntomas severos del vasomotor y otros efectos colaterales de la hipoestrogenemia. Los agonistas de GnRH no han mostrado efecto en la reduccin del hiperinsulinismo en situaciones de hiperandrogenismo ovrico.

TRATAMIENTO CON BROMOCRIPTINA: El uso de bromocriptina, un agonista receptor de dopamina, en una dosis diaria de 5 a 7.5 mg. con las comidas es indicado en el subgrupo de mujeres con hiperandrogenismo que tienen hiperprolactinemia. No existen datos convincentes que indiquen que este tratamiento sea efectivo en mujeres con hiperandrogenismo que no tengan niveles altos de prolactina circulante. La bromocriptina incrementa el ciclo menstrual en pacientes con hiperprolactinemia que tienen PCOS y pueden reducir algo del hirsutismo asociado, que est relacionado con la produccin aumentada del andrgeno adrenal atribuible a la hiperprolactinemia. El tratamiento con bromocriptina se iniciar gradualmente con el fin de reducir el dolor de cabeza, la hipotensin y las nuseas (la administracin vaginal o rectal puede tambin reducir los sntomas). Alternativamente, el uso de cabergolina en dosis de 0.5 mg. semanal o dos veces a la semana puede asociarse con efectos colaterales menores. REDUCCIN DE PESO: La obesidad est presente en el 55% a 65% de las pacientes con PCOS, la forma ms comn de hiperandrogenismo, y est asociado con un incremento en el WHR y una historia de principio perimenarquial. La obesidad est frecuentemente asociada con la resistencia a la insulina e hiperinsulinismo, que acta de manera sinergista con el LH para intensificar el hiperandrogenismo ovrico, reducir la produccin heptica de SHBG y reducir la protena-1 de enlace del factor de crecimiento de la insulina. Adems, la obesidad refuerza la predisposicin gentica a desrdenes hormonales y ovulatorios en PCOS. Complicaciones metablicas son ms comunes en las pacientes obesas con PCOS (intolerancia a la glucosa en aproximadamente 49% de los sujetos con obesidad, hipertensin, dislipidemias y posible desarrollo de tumores dependientes de estrgeno) que en mujeres delgadas con PCOS. La prdida de peso en pacientes con hiperandrogenismo, con o sin presencia clnica de PCOS, deber ser la primera opcin teraputica porque decrecen los niveles de andrgeno, reduce el SHBG y puede restaurar la ovulacin. Una reduccin mnima del 7% del peso del cuerpo puede restaurar la fertilidad, disminuir el hirsutismo en algunas mujeres con exceso de andrgeno e incrementar la respuesta a la induccin de la ovulacin. Asimismo, investigadores han demostrado que anormalidades en la actividad 17,20-liasa disminuye en paralelo con la reduccin de la hiperinsulinemia.

INDIVIDUALIZACIN DE LA TERAPIA: La eleccin de la intervencin teraputica para el hiperandrogenismo depende de varios factores: - La fuente del hiperandrogenismo. - El objetivo de la terapia. - Riesgos y beneficios a largo plazo. La evaluacin y tratamiento de hiperandrogenismo e hiperandrogenemia debern iniciarse tan pronto como sea posible despus del inicio de los sntomas, A menudo, sntomas suaves, tales como irregularidades en la menstruacin, hirsutismo y acn se pasan por alto o no se toman en cuenta y el resultado es su progresin. Por ejemplo, las pacientes adolescentes con un diagnstico de desorden hiperandrognico debern pasar por una evaluacin para el tratamiento basado en la causa del hiperandrogenismo, los objetivos a largo plazo y los beneficios y riesgos potenciales. Para aquellas pacientes con hiperandrogenismo de supresin de glucocorticoide, un tratamiento exitoso de 1 a 2 aos puede producir una disminucin a largo plazo y evitar desrdenes metablicos y ovulatorios. En el hiperandrogenismo de supresin de glucocorticoide, el uso de una combinacin antiandrgena-OC puede ser eficaz en el tratamiento de la hiperandrogenemia pero puede no mejorar las anormalidades metablicas y ovulatorias a largo plazo. Por lo tanto, los pacientes deben ser aconsejados que no continuar con la terapia puede llevar a la recurrencia de problemas hiperandrognicos. Los frmacos sensibles a la insulina, han demostrado ser eficaces en estudios a corto plazo, pero los resultados a largo plazo todava no se conocen. Los pacientes, sin considerar edad, con formas severas de PCOS, tales como aquellos con resistencia a la insulina, obesidad y acantosis nigricans, son candidatos para esta modalidad teraputica.

METFORMINA La metformina se ha utilizado en Europa desde hace ms de 25 aos, pero fue aprobada en los EE.UU. (y probablemente en Mxico) en el 1995. La metformina funciona por 3 principales rutas de accin: Primero, reduce la absorcin de carbohidrato (CHO) en su paso por los intestinos.

Segundo, reduce la produccin (normal) de glucosa por el hgado. El hgado emplea los CHO ingeridos para crear una reserva de glucosa que se almacena en el hgado, bajo el nombre de glucgeno. Cuando el cuerpo experimenta un estrs, el hgado suelta algunas cantidades de glucgeno para que el cerebro y los msculos tengan acceso a una fuente inmediata de energa con la cual responder al estrs (por ejemplo, para correr si un ladrn trata de asaltarle a uno). La metformina suprime la produccin de este combustible que se guarda en reserva. Tercero, la metformina aumenta la sensibilidad de los msculos a la insulina. Este efecto de la droga es probablemente el ms significativo. Las mujeres que tienen el Sndrome de Ovarios Poliqusticos (SOP) frecuentemente tienen resistencia a la insulina, una condicin en la cual cantidades excesivas de insulina se requieren para transportar la glucosa, producida en el proceso de metabolismo de los CHO y en un grado menor de las protenas, adentro de las clulas, donde sirve para la produccin de energa para el cuerpo. La insulina es la hormona que entrega la glucosa a las clulas, donde se utiliza para energa inmediatamente o se almacena en la forma de grasa, para producir energa en otro momento ms tarde. La metformina ayuda al cuerpo a transportar la glucosa sin un exceso de insulina. As, se bajan los niveles de insulina circulando en la sangre. Niveles crnicamente altos de insulina y/o de glucosa en la sangre contribuyen a la obesidad, la enfermedad cardiovascular, la infertilidad, el desarrollo de la DM2, y algunos cnceres. Otros efectos de la metformina: Reduccin de los niveles de testosterona. La reduccin de testosterona, junto con la reduccin de niveles de glucosa e insulina, tienda a producir una reduccin de acn, hirsutismo, obesidad abdominal, amenorrea y otros sntomas. Restauracin del ciclo menstrual normal. Varios estudios indican que la menstruacin puede recuperarse. Junto con la metformina, parte importante de estos estudio fue la necesidad de una alimentacin de elevado contenido de protenas y bajo contenidos de CHO. Un estudio determin que la metformina no regula perfectamente los ciclos menstruales, pero que restaura los casos que cursan con amenorrea (ausencia patolgica o fisiolgica de la menstruacin); reduce significativamente las concentraciones basales de insulina, la resistencia a la insulina y el hirsutismo en las pacientes que tienen SOP. Prdida de peso. Es posible que la metformina pueda contribuir a la prdida de peso en algunas mujeres que tienen DM2. Sin embargo, la prdida de peso no es el beneficio principal de la metformina. La metformina est disponible en tabletas de 500 miligramos (mg), 850 mg, 1000 mg. La dosis tpica es de 850 1000 mg dos veces al da, cada da. Se considera que la mxima dosis segura es de 850 mg tres veces al da. Para minimizar la diarrea u otro malestar gastrointestinal, se recomienda que uno empiece con una dosis reducida y gradualmente llegue a la dosis recomendada por el mdico.

BIBLIOGRAFIA: USANDIZAGA. JA. Tratado de obstetricia y ginecologa. 2 ed. McGraw-Hill, 2005. Fundamentos de obstetricia de la sociedad espaola de ginecologa y obstetricia. 2007