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Biologie médicale
[90­45­0270]

Suivi thérapeutique pharmacologique du midazolam

Magali Bolon : Interne des Hôpitaux
Roselyne Boulieu : Professeur des Universités, praticien hospitalier
Hôpital neuro­cardiologique, service pharmaceutique, laboratoire de dosages des médicaments, 59, boulevard
Pinel, 69394 Lyon cedex 03 France
Pierre Marquet : Professeur des Universités, praticien hospitalier
centre hospitalier universitaire Dupuytren, service de pharmacologie­toxicologie, 2, avenue Martin­Luther­King,
87042 Limoges cedex France
Fabienne Pehourcq : Praticien hospitalier
hôpital Carreire­Pellegrin, service de pharmacologie et toxicologie, zone nord bât 1A, 33076 Bordeaux
cedex France

Résumé
Le  midazolam  est  un  sédatif  hypno­inducteur  de  la  famille  des  benzodiazépines,  indiqué  en
prémédication, induction et entretien d'une anesthésie générale, ainsi que pour des sédations courtes
ou  prolongées  (patients  sous  ventilation  contrôlée)  en  absence  d'anesthésie.  Sa  pharmacocinétique
est  caractérisée  par  un  métabolisme  hépatique  dépendant  du  CYP3A4  et  donc  par  des  interactions
médicamenteuses avec tous les inducteurs et inhibiteurs de cette isoforme. Son métabolite de phase
I,  l'hydroxy­1­midazolam,  est  actif,  ainsi  peut­être  que  le  produit  de  glucuroconjugaison  de  celui­ci
(dont  l'accumulation  chez  l'insuffisant  rénal  pourrait  être  responsable  d'une  sédation  exagérée).  La
demi­vie du midazolam est généralement courte, d'environ 3 heures, mais elle est plus longue chez le
nouveau­né, dans l'insuffisance hépatique et chez les patients obèses.

Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du midazolam est justifié lors de son utilisation au long
cours  chez  des  patients  sous  ventilation  contrôlée,  du  fait  d'une  très  grande  variabilité
pharmacocinétique  interindividuelle  et  de  très  longs  délais  de  réveil  à  l'arrêt  du  traitement  chez
certains patients. Toutefois, la relation concentration­effets du midazolam est également variable et
mal établie.

Le  STP  repose  sur  le  dosage  plasmatique  ou  sérique  du  midazolam,  du  hydroxy­1­midazolam  et
éventuellement  de  son  glucuroconjugué,  en  fin  de  perfusion  (Cmax)  et  juste  avant  la  suivante
(Cmin), par méthode chromatographique. Selon le niveau de sédation recherché, les concentrations
cibles s'étagent de 100 à 1000 ng/ml.

© 2005  Elsevier SAS. Tous droits réservés.

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PRÉSENTATION

Identification

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DCI : midazolam.

Classe pharmacothérapeutique : imidazobenzodiazépine, sédatif, hypno­inducteur.

Formes galéniques, voies et modes d'administration
Solutions injectables à 5 mg/1 ml, 5 mg/5 ml et 50 mg/10 ml.

Administration par voies intraveineuse, intramusculaire ou rectale.

Indications, posologie et périodicité d'administration
Anesthésie générale :

prémédication : 0,07 à 0,12 mg/kg par voie IM;
induction : de 0,15 à 0,30 mg/kg par voie IV;
entretien : 0,03 à 0,1 mg/kg.

Sédation sans anesthésie générale :

par voie IV : 0,05 à 0,10 mg/kg selon l'état de sédation souhaité, l'âge du patient et son
état général;
par voie IM : 0,025 à 0,12 mg/kg selon les sujets;
par voie rectale (chez les enfants) : 0,30 à 0,40 mg/kg.

Sédation prolongée chez des patients sous ventilation contrôlée :

dose de charge de 0,03 à 0,3 mg/kg;
dose d'entretien de 0,03 à 0,2 mg/kg/h.

Justification du suivi thérapeutique pharmacologique

Niveau de recommandation
Il n'existe pas de recommandation officielle au niveau réglementaire.

Le STP associé à l'évaluation du niveau de sédation doit permettre de garantir une utilisation optimale
du  midazolam  comme  sédatif  au  long  cours  chez  des  patients  en  unité  de  soins  intensifs  sous
ventilation  contrôlée.  Le  dosage  plasmatique  du  midazolam,  de  l'hydroxy­1­midazolam,  voire  de
l'hydroxy­1­midazolam­glucuronide doit être envisagé lors de :

la mise en place du traitement;
la modification du schéma d'administration (rythme, posologie);
la  coprescription  de  médicaments  susceptibles  de  modifier  la  pharmacocinétique  du
midazolam (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques).

Le  STP  du  midazolam  et  de  son  principal  métabolite  l'hydroxy­1­midazolam  (qui  participe  à  l'effet
pharmacodynamique) est justifié par :

une  forte  variabilité  interindividuelle  des  concentrations  plasmatiques  et  de  la  clairance
totale  du  midazolam,  en  particulier  chez  les  enfants,  les  personnes  âgées,  les  insuffisants
rénaux et les insuffisants hépatiques;
l'existence  de  temps  de  réveil  très  longs  (plusieurs  jours)  à  l'arrêt  d'un  traitement  par
perfusion  intraveineuse  au  long  cours  chez  certains  patients,  liés  à  l'accumulation  de
midazolam ou de ses métabolites actifs.

Toutefois,  il  existe  également  une  forte  variabilité  interindividuelle  pharmacodynamique  (les
concentrations efficaces sont très variables d'un individu à l'autre).

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PHARMACOCINÉTIQUE (TABLEAU I)
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Une sédation prolongée chez des patients insuffisants rénaux a été associée à une accumulation du
dérivé conjugué.

Facteurs influençant la pharmacocinétique du midazolam
Âge : chez les sujets de plus de 50 ans, il est préconisé de diminuer de moitié les posologies, du fait
d'une  différence  de  sensibilité  plutôt  que  de  pharmacocinétique,  par  rapport  à  l'adulte  jeune.  Une
diminution  de  la  clairance  totale,  une  augmentation  du  volume  de  distribution  et  de  la  demi­vie
d'élimination ont cependant été rapportées.

Chez le nouveau­né, ralentissement de la phase d'excrétion, en fonction de l'âge gestationnel. Il est
préconisé de diminuer les posologies chez les jeunes enfants.

Insuffisance rénale : dans l'insuffisance rénale chronique, une diminution de la fixation aux protéines
plasmatiques  ainsi  qu'une  augmentation  du  volume  de  distribution  ont  été  observées.  Dans
l'insuffisance  rénale  aiguë,  l'élimination  du  midazolam  est  également  diminuée.  Une  diminution  des
posologies  est  donc  préconisée.  De  plus,  une  augmentation  des  concentrations  plasmatiques
d'hydroxy­1­midazolam­glucuronide est observée en cas d'insuffisance rénale, pouvant être à l'origine
d'une sédation prolongée.

Insuffisance hépatique : diminution des capacités métaboliques. De plus, chez les sujets insuffisants
hépatiques de réanimation, la pharmacocinétique du midazolam est altérée par diminution du débit de
perfusion hépatique. Les doses de midazolam à administrer devront donc être diminuées.

Obésité : augmentation du volume de distribution et de la demi­vie d'élimination; une diminution des
posologies est donc conseillée.

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES PHARMACOCINÉTIQUES

Associations  déconseillées  :  avec  l'itraconazole,  le  kétoconazole  et  le  voriconazole,  inhibiteurs
enzymatiques puissants du CYP3A4.

Précaution  d'emploi  avec  les  macrolides  :  l'érythromycine  et  la  clarithromycine  augmentent  les
concentrations de midazolam et allongent la durée du sommeil (l'azithromycine n'a aucun effet).

Précaution d'emploi avec le saquinavir : également inhibiteur du CYP3A4, il entraîne une diminution
de  la  clairance  du  midazolam.  Une  diminution  des  doses  de  midazolam  de  50  %  est  ainsi
recommandée pour compenser la diminution de clairance.

Précaution d'emploi lors de l'utilisation de la cimétidine pour des posologies supérieures à 800 mg/j.

Précaution d'emploi avec le diltiazem et le vérapamil.

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CONDITIONS PRÉANALYTIQUES

Prélèvement, transport, conservation
Nature : prélèvement sanguin, artériel ou veineux.

Contenant : tube sans gel séparateur, sec ou contenant de l'héparinate de lithium.

Date et heure particulière où les prélèvements doivent être faits :

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pour une perfusion au long cours : à l'état d'équilibre, soit environ 15 heures après le début
du  traitement,  après  une  modification  du  schéma  d'administration  ou  de  la  coprescription
de médicaments susceptibles de modifier la pharmacocinétique du midazolam;
pour  une  perfusion  de  courte  durée  :  à  la  fin  de  la  perfusion  (Cmax)  puis  juste  avant  la
suivante (concentration résiduelle).

Renseignements  cliniques  indispensables  :  posologie,  date  de  début  d'administration,  horaire  du


prélèvement, modifications du schéma d'administration, médicaments coprescrits, et éventuellement
les bilans rénal et hépatique.

Acheminement du prélèvement
Délai  :  transférer  au  laboratoire  de  dosage  au  plus  tard  dans  l'heure  suivant  le  prélèvement.  En
attendant, conserver de préférence l'échantillon au réfrigérateur (2­8 °C).

Modalités de transport : température ambiante.

Protection de la lumière : pas nécessaire

Prétraitement  :  dans  les  2  heures  suivant  le  prélèvement,  centrifugation  du  sang  à  température
ambiante pendant 10 minutes, puis décantation.

Stockage : les échantillons plasmatiques ou sériques de midazolam conservés à ­20 °C sont stables
pendant 6 mois.

Conservation préanalytique
Conservation du plasma ou du sérum à 2­8 °C (à défaut à température ambiante) si analyse dans les
2 heures, sinon stockage à ­20 °C, si possible dans plusieurs tubes (midazolam instable aux cycles de
congélation/décongélation).

Paramètres à mesurer
Concentrations  plasmatiques  maximales  et  résiduelles  de  midazolam,  hydroxy­1­midazolam  et
éventuellement de hydroxy­1­midazolam­glucuronide.

Scores de sédation.

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MÉTHODES ANALYTIQUES

Substances dosées
Le midazolam, l'hydroxy­1­midazolam, éventuellement l'hydroxy­1­midazolam­glucuronide.

Nature des techniques
Différentes techniques ont été mises en oeuvre :

techniques  immunologiques  :  automatisables  mais  existence  de  réactions  croisées  avec


l'hydroxy­1­midazolam,  l'hydroxy­1­midazolam­glucuronide,  les  autres  benzodiazépines  et
leurs métabolites;
techniques de chromatographie en phase gazeuse : utilisables si sensibilité suffisante;
techniques HPLC : rapides et les plus faciles à mettre en oeuvre;
techniques  LC­MS  et  LC­MS/MS  :  méthodes  spécifiques  qui  permettent  de  baisser
considérablement la limite de quantification, mais équipement lourd.

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Critères de qualité
Limites et gammes de quantification requises :

la LOQ doit être inférieure à 20 ng/ml;
gamme de quantification nécessaire : 20 à 2000 ng/ml (avec dilution éventuelle), en raison
de l'étendue des concentrations retrouvées.

Précision et justesse nécessaires : celles requises pour toute méthode chromatographique :

≤ 20 % au niveau de la LOQ inférieure;
≤ 15 % au­dessus.

Spécificité : les interférences potentielles avec les substances susceptibles d'être administrées avec le
midazolam (autres anesthésiques ou sédatifs par exemple) devront être recherchées.

Contrôle de qualité
Interne  :  à  défaut  de  contrôle  commercialisé  actuellement,  un  contrôle  de  qualité  interne  au
laboratoire devra être préparé.

Externe : contrôle de la GTFCH, Société allemande de chimie toxicologique et médico­légale (contrôle
« Benzodiazepines in Serum », 3 fois par an).

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INTERPRÉTATION

Zones thérapeutiques
La  concentration  de  midazolam  à  l'état  d'équilibre,  après  administration  en  perfusion  continue  chez
des patients de réanimation, est en moyenne de :

125 ng/ml (0 à 273 ng/ml) chez les patients éveillés;
350 ng/ml (104 à 1200 ng/ml) chez les patients somnolents;
660 ng/ml (136 à 2400 ng/ml) chez les patients sédatés et réagissant à la douleur;
1070 ng/ml (220 à 2150 ng/ml) chez les patients sédatés ne répondant pas à un stimulus
douloureux.

Des  études  chez  des  patients  en  unités  de  soins  intensifs  ont  montré  qu'une  probabilité  de  50  %
d'obtenir  un  score  de  Ramsay  égal  ou  supérieur  à  2,  3,  4,  5  ou  6  était  obtenue  pour  des
concentrations plasmatiques de midazolam de 68, 101, 208, 304 et 375 ng/ml, respectivement.

D'autres études ont montré en revanche que, pour une concentration de midazolam de 200 ng/ml,
les probabilités d'avoir un score de Ramsay de 3, 4, ou 5 étaient identiques.

Étant donné la forte variabilité interindividuelle, les concentrations toxiques et la marge thérapeutique
sont difficiles à définir.

Adaptation de posologie
Du  fait  de  la  forte  variabilité  interindividuelle  pharmacocinétique  et  pharmacodynamique  du
midazolam, une analyse pharmacocinétique peut être nécessaire pour adapter les posologies et éviter
un temps de réveil trop long à l'arrêt d'un traitement de midazolam par perfusion intraveineuse au
long cours.

Des  études  de  pharmacocinétique  de  population  ont  été  réalisées,  en  particulier  dans  la  population
pédiatrique.  Elles  utilisaient  le  logiciel  NONMEM,  qui  semble  difficilement  utilisable  en  routine.  Il  ne
semble  pas  exister  de  logiciel  d'adaptation  de  posologie  commercialisé  incluant  les  données  de
population du midazolam.

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Tableaux
  Tableau I
Tableau I ­ caractéristiques pharmacocinétiques du midazolam

Vitesse de diffusion et
biodisponibilité par Les concentrations maximales de midazolam (25 à 200 ng/ml) sont atteintes en 20 à 30
voie IM  minutes
La biodisponibilité est de 91% environ

Demi­vie de Environ 30 minutes 
distribution 

Liaison aux protéines 94 à 96 % 
plasmatiques 

Volume apparent de 0,7 à 2,2 l/kg 
distribution 

Métabolisme
hépatique  Phase I : métabolite principal actif : hydroxy­1­midazolam, produit par le CYP450 3A4;
existence de deux métabolites inactifs en faible quantité : hydroxy­4­midazolam et
dihydroxy­1,4­midazolam
Phase II : glucuronoconjugaison de lÂ}hydroxy­1­midazolam (lÂ}activité de ce
métabolite est discutée) et des autres métabolites de phase I

Élimination  Essentiellement rénale, sous forme de métabolites conjugués 

Demi­vie dÂ} Environ 3 heures 
élimination 

Clairance  300 à 500 ml/min 

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