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de l'impression de l'article : Suivi thérapeutique pharmacologique du midazolam EM|Premium
Imprimé par ALGERIE CERIST le mercredi 17 juin 2015
Biologie médicale
[90450270]
Suivi thérapeutique pharmacologique du midazolam
Magali Bolon : Interne des Hôpitaux
Roselyne Boulieu : Professeur des Universités, praticien hospitalier
Hôpital neurocardiologique, service pharmaceutique, laboratoire de dosages des médicaments, 59, boulevard
Pinel, 69394 Lyon cedex 03 France
Pierre Marquet : Professeur des Universités, praticien hospitalier
centre hospitalier universitaire Dupuytren, service de pharmacologietoxicologie, 2, avenue MartinLutherKing,
87042 Limoges cedex France
Fabienne Pehourcq : Praticien hospitalier
hôpital CarreirePellegrin, service de pharmacologie et toxicologie, zone nord bât 1A, 33076 Bordeaux
cedex France
Résumé
Le midazolam est un sédatif hypnoinducteur de la famille des benzodiazépines, indiqué en
prémédication, induction et entretien d'une anesthésie générale, ainsi que pour des sédations courtes
ou prolongées (patients sous ventilation contrôlée) en absence d'anesthésie. Sa pharmacocinétique
est caractérisée par un métabolisme hépatique dépendant du CYP3A4 et donc par des interactions
médicamenteuses avec tous les inducteurs et inhibiteurs de cette isoforme. Son métabolite de phase
I, l'hydroxy1midazolam, est actif, ainsi peutêtre que le produit de glucuroconjugaison de celuici
(dont l'accumulation chez l'insuffisant rénal pourrait être responsable d'une sédation exagérée). La
demivie du midazolam est généralement courte, d'environ 3 heures, mais elle est plus longue chez le
nouveauné, dans l'insuffisance hépatique et chez les patients obèses.
Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du midazolam est justifié lors de son utilisation au long
cours chez des patients sous ventilation contrôlée, du fait d'une très grande variabilité
pharmacocinétique interindividuelle et de très longs délais de réveil à l'arrêt du traitement chez
certains patients. Toutefois, la relation concentrationeffets du midazolam est également variable et
mal établie.
Le STP repose sur le dosage plasmatique ou sérique du midazolam, du hydroxy1midazolam et
éventuellement de son glucuroconjugué, en fin de perfusion (Cmax) et juste avant la suivante
(Cmin), par méthode chromatographique. Selon le niveau de sédation recherché, les concentrations
cibles s'étagent de 100 à 1000 ng/ml.
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PRÉSENTATION
Identification
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DCI : midazolam.
Classe pharmacothérapeutique : imidazobenzodiazépine, sédatif, hypnoinducteur.
Formes galéniques, voies et modes d'administration
Solutions injectables à 5 mg/1 ml, 5 mg/5 ml et 50 mg/10 ml.
Administration par voies intraveineuse, intramusculaire ou rectale.
Indications, posologie et périodicité d'administration
Anesthésie générale :
prémédication : 0,07 à 0,12 mg/kg par voie IM;
induction : de 0,15 à 0,30 mg/kg par voie IV;
entretien : 0,03 à 0,1 mg/kg.
Sédation sans anesthésie générale :
par voie IV : 0,05 à 0,10 mg/kg selon l'état de sédation souhaité, l'âge du patient et son
état général;
par voie IM : 0,025 à 0,12 mg/kg selon les sujets;
par voie rectale (chez les enfants) : 0,30 à 0,40 mg/kg.
Sédation prolongée chez des patients sous ventilation contrôlée :
dose de charge de 0,03 à 0,3 mg/kg;
dose d'entretien de 0,03 à 0,2 mg/kg/h.
Justification du suivi thérapeutique pharmacologique
Niveau de recommandation
Il n'existe pas de recommandation officielle au niveau réglementaire.
Le STP associé à l'évaluation du niveau de sédation doit permettre de garantir une utilisation optimale
du midazolam comme sédatif au long cours chez des patients en unité de soins intensifs sous
ventilation contrôlée. Le dosage plasmatique du midazolam, de l'hydroxy1midazolam, voire de
l'hydroxy1midazolamglucuronide doit être envisagé lors de :
la mise en place du traitement;
la modification du schéma d'administration (rythme, posologie);
la coprescription de médicaments susceptibles de modifier la pharmacocinétique du
midazolam (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques).
Le STP du midazolam et de son principal métabolite l'hydroxy1midazolam (qui participe à l'effet
pharmacodynamique) est justifié par :
une forte variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et de la clairance
totale du midazolam, en particulier chez les enfants, les personnes âgées, les insuffisants
rénaux et les insuffisants hépatiques;
l'existence de temps de réveil très longs (plusieurs jours) à l'arrêt d'un traitement par
perfusion intraveineuse au long cours chez certains patients, liés à l'accumulation de
midazolam ou de ses métabolites actifs.
Toutefois, il existe également une forte variabilité interindividuelle pharmacodynamique (les
concentrations efficaces sont très variables d'un individu à l'autre).
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PHARMACOCINÉTIQUE (TABLEAU I)
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Une sédation prolongée chez des patients insuffisants rénaux a été associée à une accumulation du
dérivé conjugué.
Facteurs influençant la pharmacocinétique du midazolam
Âge : chez les sujets de plus de 50 ans, il est préconisé de diminuer de moitié les posologies, du fait
d'une différence de sensibilité plutôt que de pharmacocinétique, par rapport à l'adulte jeune. Une
diminution de la clairance totale, une augmentation du volume de distribution et de la demivie
d'élimination ont cependant été rapportées.
Chez le nouveauné, ralentissement de la phase d'excrétion, en fonction de l'âge gestationnel. Il est
préconisé de diminuer les posologies chez les jeunes enfants.
Insuffisance rénale : dans l'insuffisance rénale chronique, une diminution de la fixation aux protéines
plasmatiques ainsi qu'une augmentation du volume de distribution ont été observées. Dans
l'insuffisance rénale aiguë, l'élimination du midazolam est également diminuée. Une diminution des
posologies est donc préconisée. De plus, une augmentation des concentrations plasmatiques
d'hydroxy1midazolamglucuronide est observée en cas d'insuffisance rénale, pouvant être à l'origine
d'une sédation prolongée.
Insuffisance hépatique : diminution des capacités métaboliques. De plus, chez les sujets insuffisants
hépatiques de réanimation, la pharmacocinétique du midazolam est altérée par diminution du débit de
perfusion hépatique. Les doses de midazolam à administrer devront donc être diminuées.
Obésité : augmentation du volume de distribution et de la demivie d'élimination; une diminution des
posologies est donc conseillée.
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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES PHARMACOCINÉTIQUES
Associations déconseillées : avec l'itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole, inhibiteurs
enzymatiques puissants du CYP3A4.
Précaution d'emploi avec les macrolides : l'érythromycine et la clarithromycine augmentent les
concentrations de midazolam et allongent la durée du sommeil (l'azithromycine n'a aucun effet).
Précaution d'emploi avec le saquinavir : également inhibiteur du CYP3A4, il entraîne une diminution
de la clairance du midazolam. Une diminution des doses de midazolam de 50 % est ainsi
recommandée pour compenser la diminution de clairance.
Précaution d'emploi lors de l'utilisation de la cimétidine pour des posologies supérieures à 800 mg/j.
Précaution d'emploi avec le diltiazem et le vérapamil.
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CONDITIONS PRÉANALYTIQUES
Prélèvement, transport, conservation
Nature : prélèvement sanguin, artériel ou veineux.
Contenant : tube sans gel séparateur, sec ou contenant de l'héparinate de lithium.
Date et heure particulière où les prélèvements doivent être faits :
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pour une perfusion au long cours : à l'état d'équilibre, soit environ 15 heures après le début
du traitement, après une modification du schéma d'administration ou de la coprescription
de médicaments susceptibles de modifier la pharmacocinétique du midazolam;
pour une perfusion de courte durée : à la fin de la perfusion (Cmax) puis juste avant la
suivante (concentration résiduelle).
Acheminement du prélèvement
Délai : transférer au laboratoire de dosage au plus tard dans l'heure suivant le prélèvement. En
attendant, conserver de préférence l'échantillon au réfrigérateur (28 °C).
Modalités de transport : température ambiante.
Protection de la lumière : pas nécessaire
Prétraitement : dans les 2 heures suivant le prélèvement, centrifugation du sang à température
ambiante pendant 10 minutes, puis décantation.
Stockage : les échantillons plasmatiques ou sériques de midazolam conservés à 20 °C sont stables
pendant 6 mois.
Conservation préanalytique
Conservation du plasma ou du sérum à 28 °C (à défaut à température ambiante) si analyse dans les
2 heures, sinon stockage à 20 °C, si possible dans plusieurs tubes (midazolam instable aux cycles de
congélation/décongélation).
Paramètres à mesurer
Concentrations plasmatiques maximales et résiduelles de midazolam, hydroxy1midazolam et
éventuellement de hydroxy1midazolamglucuronide.
Scores de sédation.
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MÉTHODES ANALYTIQUES
Substances dosées
Le midazolam, l'hydroxy1midazolam, éventuellement l'hydroxy1midazolamglucuronide.
Nature des techniques
Différentes techniques ont été mises en oeuvre :
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Critères de qualité
Limites et gammes de quantification requises :
la LOQ doit être inférieure à 20 ng/ml;
gamme de quantification nécessaire : 20 à 2000 ng/ml (avec dilution éventuelle), en raison
de l'étendue des concentrations retrouvées.
Précision et justesse nécessaires : celles requises pour toute méthode chromatographique :
≤ 20 % au niveau de la LOQ inférieure;
≤ 15 % audessus.
Spécificité : les interférences potentielles avec les substances susceptibles d'être administrées avec le
midazolam (autres anesthésiques ou sédatifs par exemple) devront être recherchées.
Contrôle de qualité
Interne : à défaut de contrôle commercialisé actuellement, un contrôle de qualité interne au
laboratoire devra être préparé.
Externe : contrôle de la GTFCH, Société allemande de chimie toxicologique et médicolégale (contrôle
« Benzodiazepines in Serum », 3 fois par an).
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INTERPRÉTATION
Zones thérapeutiques
La concentration de midazolam à l'état d'équilibre, après administration en perfusion continue chez
des patients de réanimation, est en moyenne de :
125 ng/ml (0 à 273 ng/ml) chez les patients éveillés;
350 ng/ml (104 à 1200 ng/ml) chez les patients somnolents;
660 ng/ml (136 à 2400 ng/ml) chez les patients sédatés et réagissant à la douleur;
1070 ng/ml (220 à 2150 ng/ml) chez les patients sédatés ne répondant pas à un stimulus
douloureux.
Des études chez des patients en unités de soins intensifs ont montré qu'une probabilité de 50 %
d'obtenir un score de Ramsay égal ou supérieur à 2, 3, 4, 5 ou 6 était obtenue pour des
concentrations plasmatiques de midazolam de 68, 101, 208, 304 et 375 ng/ml, respectivement.
D'autres études ont montré en revanche que, pour une concentration de midazolam de 200 ng/ml,
les probabilités d'avoir un score de Ramsay de 3, 4, ou 5 étaient identiques.
Étant donné la forte variabilité interindividuelle, les concentrations toxiques et la marge thérapeutique
sont difficiles à définir.
Adaptation de posologie
Du fait de la forte variabilité interindividuelle pharmacocinétique et pharmacodynamique du
midazolam, une analyse pharmacocinétique peut être nécessaire pour adapter les posologies et éviter
un temps de réveil trop long à l'arrêt d'un traitement de midazolam par perfusion intraveineuse au
long cours.
Des études de pharmacocinétique de population ont été réalisées, en particulier dans la population
pédiatrique. Elles utilisaient le logiciel NONMEM, qui semble difficilement utilisable en routine. Il ne
semble pas exister de logiciel d'adaptation de posologie commercialisé incluant les données de
population du midazolam.
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Tableaux
Tableau I
Tableau I caractéristiques pharmacocinétiques du midazolam
Vitesse de diffusion et
biodisponibilité par Les concentrations maximales de midazolam (25 à 200 ng/ml) sont atteintes en 20 à 30
voie IM minutes
La biodisponibilité est de 91% environ
Demivie de Environ 30 minutes
distribution
Liaison aux protéines 94 à 96 %
plasmatiques
Volume apparent de 0,7 à 2,2 l/kg
distribution
Métabolisme
hépatique Phase I : métabolite principal actif : hydroxy1midazolam, produit par le CYP450 3A4;
existence de deux métabolites inactifs en faible quantité : hydroxy4midazolam et
dihydroxy1,4midazolam
Phase II : glucuronoconjugaison de lÂ}hydroxy1midazolam (lÂ}activité de ce
métabolite est discutée) et des autres métabolites de phase I
Élimination Essentiellement rénale, sous forme de métabolites conjugués
Demivie dÂ} Environ 3 heures
élimination
Clairance 300 à 500 ml/min
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