Servei de Farmacologia Clnica

Insulina detemir (Levemir) en pacientes con diabetes tipo I y II (Julio 2006). Introduccin
El objetivo del tratamiento con insulina es imitar el patrn de secrecin fisiolgico de insulina, que en condiciones normales consiste en una secrecin basal y en picos cortos de secrecin durante las comidas. El rgimen ms utilizado es el denominado basal-bolus en el que las necesidades basales de insulina se suelen cubrir con una o dos inyecciones de insulina intermedia o de larga duracin y las necesidades durante las comidas con insulinas de corta duracin, ya sean las humanas rpidas solubles (IRH) o los nuevos anlogos (aspart o lispro).

Caractersticas farmacolgicas
La insulina detemir (ID) es una nueva insulina anloga de larga duracin que se obtiene por tecnologa de recombinacin gentica. Con el fin de conseguir una larga duracin de accin, se ha suprimido el aminocido treonina en posicin B30 de la insulina humana (IH) y se ha aadido un cido graso al grupo -amino del aminocido lisina en posicin B29. Estos cambios determinan que forme hexmeros que se disuelven lentamente y sin oscilaciones desde el punto de inyeccin y, adems, a diferencia de otras insulinas, se une altamente a la albmina como otro mecanismo para alargar la duracin de accin. Se ha sugerido que con los hexmeros se consigue una mayor homogeneidad de disolucin y una menor oscilacin de las concentraciones de insulina y de la glucemia que, incluso, con los microprecipitados de la insulina glargina (IG), el otro anlogo comercializado de larga duracin.

Comparacin con las alternativas

Caractersticas Tipo de insulina Duracin de accin N inyecciones al da Detemir (ID) Anlogo IH 12-20 h 1o2 Glargina (IG) Anlogo IH 24 h 1 NPH (INPH) IRH 13, 2 h 1o2

Eficacia Ha sido evaluada en un total de 10 ensayos clnicos, todos con un diseo paralelo y abierto. En 7 se han incluido pacientes con diabetes tipo I y en 3 pacientes con diabetes tipo II. En todos los estudios la variable principal ha sido la diferencia en la concentracin de HbA1c, aunque se han recogido otras variables y todos se han planteado con una hiptesis de no inferioridad de la ID respecto a la INPH. No se ha evaluado el efecto de la ID sobre las complicaciones micro o macrovasculares de la diabetes (nefropata, cardiopata, retinopata).

Estudios en pacientes con diabetes tipo I , comparacin con INPH

De un total de 7 estudios, en 5 la duracin ha sido de 4 a 6 meses y dos han sido estudios de extensin con un seguimiento total de 12 meses. En todos la ID ha sido comparada con INPH administradas ambas una o dos veces al da junto con una insulina rpida con las comidas (humana o aspart).
Estudio Home et al (2004) N pacientes (duracin) 408 (16 sem) Tratamientos Control glucemia HbA1c DS FPG DS (%) (mg/dl) Peso kg DS 0,24 0,22 0,02 0,22 0,86 0,22* -0,6 0,1 0,7* Pacientes con hipoglucem. menores (da o noche) (noche) 83% 84% 84%* 34% 44% 50%*

Pieber et al (2005)

400 (16 sem)

Russel et al (2004) Vague et al (2003) Extensin

749 (24 sem) 448 (24 sem)

315 52 (sem)

EPAR

460 (24 sem)

Extensin

289 52 (sem)

* estadsticamente

Basal: . ID (maana y acostarse) 7,780,07 160,96,6 . ID (cada 12 h) 7,750,22 175,56,6 . INPH (maana y acostarse) 202,36,8* Bolus: I aspart en comidas 7,940,23* Basal: . ID (maana y acostarse) 176,4 7,650,07 . ID (maana y acostarse) 163,8 7,650,07 . INPH (maana y 199,8* 7,730,07 acostarse) Bolus: I aspart en comidas Basal: . ID 1 al acostarse 8,30 184,33,5 . INPH 1 al acostarse 8,41 204,65,1* Bolus: IRH en las comidas Basal: .ID (maana y al acostarse) 7,600,09 164,97,9 .INPH (maana y 7,640,1 178,49,3 acostarse) Bolus: I aspart en comidas Basal: .ID (maana y al acostarse) 7,530,1 192,1 .INPH (maana y 193,8 7,590,13 acostarse) Bolus: I aspart en comidas Basal: .ID (maana y al acostarse) 7,68 .INPH (maana y 7,59 acostarse) Bolus: IRH en comidas Basal: .ID (maana y al acostarse) 7,88 181,3 .INPH (maana y 7,78 176,6 acostarse) Bolus: IRH en comidas significativo; FPG: glucemia plasmtica en ayunas.

63,3% 59,1% 69%

28,7% 26,5% 34,1%

-0,23 0,31* -0,2 0,7*

86,3% 83,8% 86,0% 88,3%*

55,6 59,1* 65,7% 75,3%*

-0,1 1,2*

NS

83,3% 87,8%*

-0,3 1,4*

Tendencia NS

En general, el efecto sobre la concentracin de HbA1c de la ID ha sido similar al de la INPH segn la hiptesis de no inferioridad. En algunos estudios, pero no en todos, la variabilidad intraindividual de las concentraciones de glucosa en ayunas ha sido menor con la ID, as como el aumento de peso (entre 0,61 y 1,58 kg menos con ID) y la frecuencia de hipoglucemias menores totales, sobre todo las nocturnas. No se han observado diferencias en las hipoglucemias graves.

Estudios en pacientes con diabetes tipo I , comparativos con IG

En un ensayo clnico no publicado comparativo entre ID con IG, la frecuencia de hipoglucemias graves fue menor con ID, pero hay nuevos estudios en curso.

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Estudio EPAR N pacientes duracin 320 26 (sem) Tratamientos . ID (maana y al acostarse) . IG (1 al acostarse) ms I aspart en las comidas Control glucemia HbA1c DS (%) 8,16 8,19 Peso kg DS 0,5 1,0 Pacientes con hipoglucemias graves 1,9% 7,8%*

Estudios en pacientes con diabetes II , comparativos con INPH

En tres estudios en pacientes con diabetes II ha sido comparada tambin con la INPH, administradas ambas una o dos veces al da, junto con antidiabticos orales (ADO) en un estudio, con insulina aspart en las comidas en otro, y con metformina en el tercero.
Estudio Haak et al (2005) N pacientes duracin 505 (26 sem) Tratamientos Basal: . ID 1 o 2 (maana y/o al acostarse) . INPH 1 o 2 (maana y/o al acostarse) Bolus: I aspart en las comidas Basal: . ID (1 al acostarse) . INPH (1 al acostarse) Ms metformina Basal: . ID (maana y al acostarse) . INPH (maana y al acostarse) Ms ADO Control glucemia HbA1c DS FPG DS (%) (mg/dl) 7,60,1 7,50,1 174,13,6 172,35,4 Peso kg DS 1 1,8* Pacientes con hipoglucemias menores (da o noche) (noche) 46,2% 49,7% 15,8% 23,6%

EPAR

467 (26 sem) 746 (24 sem)

8,40 7,89 6,8 6,6

-0,96 0,4* 1,2 2,8*

Riesgo similar en todos los grupos Diferencias estadsticamente favorables a ID

Hermansen et al (2006)

En los pacientes con diabetes tipo II la hiptesis de no inferioridad se ha demostrado cuando se administra una o dos inyecciones en rgimen de basal-bolus junto con insulinas de accin corta, pero no cuando se administra con metformina o ADO. En estos pacientes el aumento de peso ha sido menor con ID (0,77-2 kg menos).

Toxicidad
El perfil de efectos adversos de la ID es similar a la INPH, dado que las hipoglucemias y las reacciones en el punto de administracin son los efectos adversos ms frecuentes. En los estudios no se han observado diferencias en la frecuencia de hipoglucemias mayores o graves (requieren tratamiento con asistencia) entre ID e INPH, la frecuencia de hipoglucemias menores (requieren tratamiento pero sin asistencia), sobre todo las nocturnas, ha sido inferior con ID, aunque no en todos los estudios las diferencias han sido estadsticamente significativas. En cambio, la frecuencia de reacciones en el punto de administracin ha sido superior con ID (1,7%) que con INPH (0,8%), en general han sido leves y algunas moderadas; no se han observado reacciones graves, aunque fueron motivo de retirada del estudio en algunos pacientes con diabetes tipo I y II.

Indicacin y dosis aprobadas y coste del tratamiento

Indicacin aprobada en Espaa: Diabetes I y II. Procedimiento de aprobacin: centralizado. Dosis aprobada: una o dos inyecciones en rgimen basal-bolus junto con una insulina de accin corta en las comidas. Su uso con ADO no est aprobado. Hay que tener en

4 cuenta que no se puede mezclar con otras insulinas y que, por tanto, hay que pinchar dos veces. Coste (PVP) ID: 100 U/ml 5 plumes prec. de 3 ml 79,38 IG: 100 U/ml 5 plumes prec. de 3 ml 79,38 INPH: 100 U/ml 5 plumes prec. de 3 ml 40,07 INPH: 100 U/ml 5 jeringas de 3 ml 28,09

Alternativas de comparacin (IG e INPH)

ventajas e inconvenientes de la ID IG INPH Eficacia HbA1c ? Toxicidad hipoglucemias menores ? reacciones punto de administracin ? Conveniencia inconveniente (o similar) Coste similar (o inconveniente) similar ventaja inconveniente similar inconveniente

Conclusin
La insulina detemir se asocia a una menor variabilidad intraindividual de las concentraciones de glucosa en ayunas, menor aumento de peso y a una menor frecuencia de hipoglucemias poco graves que la INPH. No obstante, se desconoce la relevancia clnica de estas diferencias, la diferencia en el aumento del peso es escasa (de 0,5 a 2 kg) y la reduccin de hipoglucemias no se ha observado en todos los estudios. Adems, el coste es claramente superior y no ha sido comparada prcticamente con IG, que se puede administrar en una sola inyeccin al da en la mayora de pacientes con diabetes I mientras que se necesitan dos de insulina detemir.

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