DFG-SP2

UEB FOR
Année 2021/2022

Professeur. Reynaud
Cours n°2

Voie parentérale
23/11/2021

Rédacteur 1 : Thomas Gavrilov

Rédacteur 2 : Bilal Belhocine
Correcteur 1 : Sanli Dilara
Responsable Ronéo : Léa
Sommaire
I. Généralités.......................................................................................................1
A. Définition.......................................................................................................... 1
B. Voies parentérales...........................................................................................1
C. Avantage de la voie parentérale.......................................................................1
D. Inconvénients de la voie parentérale................................................................2
E. Formes galéniques utilisées en parentéral.......................................................2
II. Administration parentérale et absorption..........................................................2
III. Différents types de préparation parentérales....................................................4
A. Pharmacopée Européenne..............................................................................4
B. Préparation injectable.......................................................................................4
C. Préparation injectable pour perfusion...............................................................4
D. Préparation pour usage parentéral à diluer......................................................4
E. Poudre pour usage parentéral..........................................................................5
I. Introduction......................................................................................................5
II. Exigence de QUALITE et de SÉCURITE :.......................................................5
A. Stabilité du PA..................................................................................................5
B. Indolore............................................................................................................ 5
C. Neutralité.......................................................................................................... 6
D. Isotonie............................................................................................................ 6
E. Limpidité (solutions).........................................................................................7
F. Homogénéité (suspensions et émulsions)........................................................7
G. Absence de pyrogène......................................................................................7
H. Absence de contamination...............................................................................7
III. Les Solvants.....................................................................................................8
IV. Agents d'ajustement du pH..............................................................................9
V. Agents isotonisants..........................................................................................9
VI. Adjuvants de solubilisation.............................................................................10
1. Agents complexant.........................................................................................10
2. Agents tensioactifs :.......................................................................................10
VII. Conditionnement............................................................................................11
1. Dissolution......................................................................................................11
2. Filtration ... 2 types.........................................................................................12
a. CLARIFIANTE............................................................................................12
b. STÉRILISANTE...........................................................................................12
3. lyophilisation..................................................................................................12
4. Conditionnement (cf cours dédié)..................................................................13
5. La stérilisation................................................................................................13
6. Radiations ionisantes......................................................................................14
7. Gaz..................................................................................................................14
8. Filtration.........................................................................................................14
9. Le conditionnement aseptique.......................................................................14
 Voie parentérale

PARTIE 1 : INTRODUCTION A LA VOIE PARENTÉALE

I. Généralités

A. Définition

« Les préparations parentérales sont des préparations stériles destinées à être injectées,
perfusées ou implantées dans le corps humain ou animal »
Para = à coté Entérale=intestinale Notion d’infraction au corps humain

B. Voies parentérales
Les plus courante :
- Intraveineuse,
- Intramusculaire,
- Sous cutanée
- Intradermique (celle qu’on va voir dans ce cours).
Plus rare :
- Intra artérielle
- Intra articulaire (ex : infiltration).
Pour SNC :
- Intrarachidienne (intrathécale),
- Péridurale
- Intraventriculaire.
Aussi voie intracardiaque.
Il y a des contraintes au niveau des volumes.

C. Avantage de la voie parentérale

 Utilisable en urgence.
 Absorption « rapide ».
 Action locale possible (comme péridurale) (en plus de systémique).
 Pharmacocinétique et action pharmacodynamie plus facilement prévisible.
 Ajustement de la posologie facile et rapide en ajustant le débit ou en ajoutant des
médicaments dans la perfusion par exemple.
 Adaptée si PA à actions courte et/ou non administrable par d’autre voies

1
 D. Inconvénients de la voie parentérale

 Personnel formé/Appareillage compliqué pour patient en ambulatoire et coûte plus cher.

 Risque de douleur/irritation/infection/ bleus.
 Technologie complexe (usine complexe, contrôle lourd dû au caractère stérile de la
préparation)

E. Formes galéniques utilisées en parentéral

Liquide :
o Solution (aqueuse ou huileuse).
o Suspension.
o Émulsion (H/L = hydrophile dispersé dans lipophile ou L/H = lipophile dispersé
dans hydrophile).

Solide :
o Implant.

II. Administration parentérale et absorption

IV : angle à 45° dans veine.

IM : angle à 90° dans muscle (très innervé).
Sous cutanée : 45° sous la peau : effet de dépôt.
Intradermique : zone richement vascularisé, angle se rapprochant de 90°.

● Solution aqueuses (petits et grands volumes) Emulsion

Voie IV ● L/H de faible diamètre
● Suspensions de faible diamètre

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 ● Solution aqueuses ou huileuse (toujours faible volume)
● Emulsions (H/L OU L/H)
Voie IM et SC ● Suspensions
● Implants

● Solutions aqueuses ou huileuses

Voie ID
● Implants

Temps de mise à disposition et vitesse d’absorption différentes pour les voies parentérales
Tissus sous cutanée plus dense que le muscle → délais d’apparition plus long que IM IM
et SC moins voie d’urgence que IV car plus lent (heures voire jours)

ABSORPTION => Délais d’apparition du PA dans le sang

=diffusion du PA à l’état moléculaire, du site d’administration vers le compartiment
plasmatique.
− varie en fonction (site d’administration) : IV, SC, IM
− varie en fonction (forme galénique) : solubilité, viscosité, coefficient de partage

Plus le PA est proche de l’état moléculaire (dissous), plus son action sera rapide.

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 III. Différents types de préparation parentérales
A. Pharmacopée Européenne
• Préparation injectable
• Poudre pour usage parentéral
• Préparation injectable pour perfusion
• Gels injectables (pas en P2)
• Préparation pour usage parentéral à diluer
• Implants ( pas en P2 )

B. Préparation injectable

Solution, émulsions ou suspension stériles préparées de façon à permettre la dissolution,

l’émulsion ou la dispersion de PA et de substance auxiliaire éventuellement ajoutées dans
l’eau pour préparation injectable, dans un liquide non aqueux approprié ou dans un mélange
des deux. S’il s’agit d’une phase aqueuse il s’agit d’eau PPI.

Préparation unidose : le conditionnement doit renfermer un volume suffisant pour permettre

le prélèvement et l’administration de la dose nominale par une technique normale. (Présence
d’une légère quantité d’excès) (pas besoin de conservateur)

Préparation multidose : flacon sertis, plusieurs prélèvements possibles avec un risque de

contamination : agent antimicrobien (présence de conservateur)

C. Préparation injectable pour perfusion

Voie IV
Solution aqueuse ou émulsion a phase externe aqueuse, exemptes de pyrogènes, stériles
et isotonique au sang destiné à être injectées dans un grand volume.

D. Préparation pour usage parentéral à diluer

Solution concentrées et stériles destinées à être injectées ou administrées par perfusion

après dilution.

E. Poudre pour usage parentéral

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Substance solide et stériles réparties dans leurs récipient définitifs.
Donnent des suspensions ou solutions.

PARTIE 2 : QUALITÉS DES

PRÉPARATIONS PARENTÉRALES

I. Introduction
Préparation injectable pour laquelle on va avoir des exigences de qualité et sécurité.

→ Formulation : nécessite l’addition d’excipients permettant de répondre aux qualités

→ Fabrication : nécessite l’utilisation d’opérations pharmaceutiques

II. Exigence de QUALITE et de SÉCURITE :

Stabilité / indolore / neutralité / isotonique / limpidité / Homogénéité / absence de pyrogènes /
absence contamination.

A. Stabilité du PA
A maintenir :
O Au cours de fabrication.
O Après la fabrication
→PA doit rester actif

Instabilités du PA :
O Chimique : oxydation, hydrolyse.
O Physique : T°, précipitation, interaction avec le contenant

B. Indolore
Origine de la douleur :

1°/ Nature du PA : peut provoquer une douleur et le galéniste ne

peut rien y faire.
2°/ Solvant : Utiliser le solvant le mieux appropriés : l’EAU
3°/ PH : plus on s’éloigne de la valeur du pH physiologique
4°/ Viscosité : plus c’est visqueux et plus c’est douloureux car cela
met plus de temps à passer dans le corps

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 C. Neutralité
PH physio : 7.35-7.40
pH de la préparation :
o Varie en fonction de la solubilité et stabilité du PA.
o Varie en fonction de la tolérance.
On favorise la stabilité du PA (malgré douleur) parfois il faut savoir faire des compromis.

Le sang possède un pouvoir tampon lui permettant de supporter l’injection

de préparations à pH entre 4 et 10, avec PLUS ou MOINS de douleur.

D. Isotonie

Les préparations injectables qui doivent entrer en contact avec les liquides tissulaires doivent
avoir dans la mesure du possible la même pression osmotique que ceux-ci. Notion
physique et physiologique.
La pression osmotique varie avec le nombre d’éléments dissous.

→ Ajuster le nombre d’élément dissous pour maintenir l’isotonie pour éviter la turgescence
puis l’hémolyse (si hypotonique) ou de plasmolyse (si solution injecté hypertonique)

NaCl :
o 0.2% : hypotonique.
o 0.9% : isotonique. o
2% : hypertonique

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 E. Limpidité (solutions)

Toute solution examinée dans des conditions appropriées est limpide et exempte de
particules visibles à l’œil nu.
Particules : verre, graisse, fibres, …
Risques :
− IV : embolie
− IM/SC : enkystement, réaction à corps étranger

F. Homogénéité (suspensions et émulsions)

o Émulsions injectables :
• Pas de signe de séparation de phase.
• Le diamètre des globules doit être contrôle en fonction de l’utilisation.
o Suspension injectable.
• Si sédiment = facilement dispersible en agitant le flacon et le prélèvement doit
être homogène

G. Absence de pyrogène

Endotoxine bactérienne ⬄ notamment celle issu de Gram- : persistance de substance même

après mort de la bactérie
Augmentation brutale mais fugace de la température T= 40°C
Frissons, cyanose, pouls rapide, dyspnée, céphalées, troubles lombaires
Retour à l’état normal après 4 à 12h
Origine : solvant, substance dissoutes, matériel, atmosphères…
Élimination :

Thermostable : stable jusqu’à environs 200°C.

Non retenu sur filtres à 0.22µm

Essai d’endotoxine bactérienne : LYSAT DE LIMULES (LAL)

Essais pyrogènes : mesure élévation de température de lapins à qui on administre en IV le
médicament.
H. Absence de contamination

Suppression des microorganismes : o

Pathogène (risque infections).
o Non pathogènes (risque de problème de conservation, modification de pH qui pourrait
entraîner une précipitation etc…)

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 Principe actif :
 Objectif thérapeutique :
- Voie ?
- Action locale ou systémique ?
- Effet immédiat ou prolongé ?
 Caractéristiques
- Solubilité ?
- Stabilité ?

III. Les Solvants

- Liquide
- Limpide
- PH
- Non toxique
- Non inflammable
- Compatible avec le principe actif !

› Solvants miscibles à l'eau

• Polyols
Propylène glycol = possible co-solvant mais irritant et douloureux, associer un
anesthésique local comme l'alcool benzylique (attention allergisante !)
Glycérol (adjuvant de solubilisation)

•Alcools
Alcool éthylique = rarement utilisé (douloureux)
Alcool benzylique
• Esters de Polyols
Glycérides polyglycosé (Labrafil)
Glycérides saturé polyglycosé (Labrasol)

• Polyéthylène glycol (PM 300 ou 400)

•Dimethylacétamide

Huiles végétales :
• Olive
• Maïs
• Ricin
• Tournesol

> Esters d'acides gras

• Oléate d'éthyle
• Myristate d'isopropyle

› Autres solvants
• Benzoate de benzyle

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VÉHICULE HUILEUX = effet retard ou libération lente, ou PA insoluble dans l'eau,
uniquement IM, douloureux.

IV. Agents d'ajustement du pH

› Rappel : solubilité et stabilité du principe

actif//tolérance!
› Ajustement pH par acide (HCl) ou base (HNa)

› Tampon uniquement si zone de stabilité de l'actif étroite

Quels excipients choisir pour tamponner ?
Physiologiquement compatible
Chimiquement compatible
Bonne zone de pH

V. Agents isotonisants

Excipients pour ajuster la quantité d'ions ou de molécules nécessaires pour avoir

Une préparation avec la même pression osmotique que celle physiologique

(Pour notre culture plus que à apprendre par cœur).

› Loi de Raoult

Dt=-KC/M ou -KiC/M

K: constante qui dépend du solvant (=18,6 dans le cas de l'eau)

M: Masse moléculaire de la substance dissoute
C: Concentration en gramme pour 100 g (ou 100 ml pour l'eau) de solvant
Pour les solutions d'électrolytes il faut ajouter i le coefficient de dissociation

Dt plasma = -0,52°C

Utilisation de la loi de Raoult pour calculer la concentration d'une solution isotonique.

M
C = dt
−Ki
Si K = 18,6 (H_O) et Dt = -0,52°C (Isotonie)

Ex : glucose (MM 180 et i = 1) = 5 g/100 ml (5%)

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Ex: NaCI (MM 58,5 et i = 2 mais i =1,85*)=0,9 g/100 ml (0,9 %)
*à la concentration isotonique la dissociation du NaCl n'est pas complète l= 1,35

(Fin)

VI. Adjuvants de solubilisation

1. Agents complexant
› B-cyclodextrines
› Polyvinylpyrrolidone
› Carboxymethylcellulose sodium

2. Agents tensioactifs :
› Polyoxyethylene sorbitan monooleate
- polysorbate 20 ou 80 = Tweens
› Copolymères d'oxyde d'éthyène oxyde de propylène
- Pluronic 68
› Lécithine

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 VII. Conditionnement

›Cf cours dédié !

› Verre(s), matières plastiques (additifs !), .
› Transparence
› Innocuité
› Etanchéité
› Interactions contenant-contenu

Les Opérations :
- Dissolution
- Filtration clarifiante
- Filtration stérilisante
- Lyophilisation
- Conditionnement
- Stérilisation par la chaleur

1. Dissolution
Solubilité fonction de la structure chimique, le pKa, la structure (cristalline ou amorphe),
autres facteurs (pH, adjuvants, ..)
Solution si C < Cs

Vitesse de dissolution : loi de Noyes/Whitney

dC/dt = K S (Cs-Ct)
S: Surface de contact solide liquide
Cs: Concentration à saturation du produit à dissoudre
Ct: Concentration de la solution à t
K: dépend de nombreux facteurs dont T, n, agitation

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Pesée des constituants, ajout des solvants dans une cuve en acier inoxydable (avec
système de double fond pour chauffage/refroidissement) + agitation

2. Filtration ... 2 types

a. CLARIFIANTE
= Séparation des contaminants particulaires du liquide à l'aide d'un milieu filtrant poreux
entre 10 et 450 um.
b. STÉRILISANTE
= Séparation des microorganismes du milieu à l'aide d'un filtre de porosité de 0,22 um par
criblage ou adsorption.

NB: Installation en aval du filtre : stérile!

Filtre stérilisant : intégrité !
Ensemble du matériel stérilisé
3. lyophilisation
la lyophilisation n’est pas un mode de stérilisation.

3) condensation

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Validation du cycle de lyophilisation :
- Taux d’humidité résiduelle (méthode gravimétrique, Karl-Fisher)
- Vitesse de dissolution/remise en suspension
- Dosage de principe actif

4. Conditionnement (cf cours dédié)

Récipients :
- En verre (ampoules, bouteilles, flacons), en plastiques (poches, flacons souples),
en caoutchoucs (bouchons.,..).
- Dispositifs prêts à l'emploi

5. La stérilisation

Stérilité absolue est théoriquement impossible à atteindre

Le risque de survie après traitement est plus faible plus no est petit.

Stérilisation plus facile en milieu humide, liquide, acide/alcalin.

La stérilisation par la chaleur sèche :

Mécanismes : Mort de la bactérie = conséquence d’une oxydation
Conditions : 180°C
Matériel : Dans l’armoire chauffante ou dans un four, étuve à air chaud calorifugés
Applications : PA thermostables ainsi qu’un matériel en verre ou en métal.

La stérilisation par la chaleur humide :

Mécanisme : Coagulation ou dénaturation des protéines des microorganismes.

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Conditions : 121°C pendant 20 minutes avec une pression supérieure à la pression
atmosphérique
Matériel : Autoclave

6. Le conditionnement aseptique

Lorsque les produits ne sont pas stérilisés lors de leurs conditionnements définitifs, ils sont
préparés dans des enceintes où règne une ASEPSIE aussi rigoureuse que possible.

Tous les procédés de fabrication des préparations parentérales sont organisés pour obtenir
et maintenir leur stérilité avec garantie maximale.
Chaque opération de fabrication nécessite un niveau approprié de propreté de
l’environnement

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Cas 1 solution d'un PA stable dans l'eau, thermostable
1. Mise en solution et addition des substances auxiliaires

2. Conditionnement (fini)
Classe C,D sauf si à risque
3. Filtration clarifiante

4 Stérilisation à l'autoclave

Classe B
5. Étiquetage

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16
17
18