Annales Pharmaceutiques Françaises (2018) 76, 273—285

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

REVUE GÉNÉRALE

Mécanismes d’action indirects et mixtes mis

en jeu dans les myopathies toxiques
Indirect and mixed mechanisms of action in toxic myopathies

A. Khelfi a,b,∗, M. Azzouz c, R. Abtroun a, M. Reggabi c,

B. Alamir a,b

a
Service de toxicologie, CHU Bab-El-Oued, rue Mohamed Lamine Debaghine, 16009 Alger,
Algérie
b
Centre national de toxicologie, route du petit Staouali Delly Brahim, 16062 Alger, Algérie
c
Laboratoire central de biologie et de toxicologie, EHS Ait-Idir, rue Abderrezak Hahad
Casbah, 16017 Alger, Algérie

Reçu le 25 mars 2017 ; accepté le 5 mars 2018

Disponible sur Internet le 24 mai 2018

MOTS CLÉS Résumé Les myopathies toxiques sont un ensemble de pathologies dont l’origine est une per-
Myopathies ; turbation structurale et/ou fonctionnelle des muscles induite par un agent exogène. Les plus
Toxiques ; fréquentes sont celles induites par les médicaments utilisés en pratique clinique. Les drogues
Muscles ; illicites, les pesticides, les solvants, les métaux et même les agents physiques et gazeux peuvent
Mécanismes ; provoquer ce genre de pathologies et exercer une toxicité sur les tissus musculaires. Certaines
Indirecte toxines d’origine animale, végétale ou produites par des micro-organismes sont de puissants
agents myotoxiques, à l’origine de complications pouvant être fatales. L’arrêt respiratoire
et la rhabdomyolyse sont souvent évoqués comme les complications ultimes de ces patholo-
gies. Plusieurs mécanismes d’action peuvent être déclenchés. Les muscles peuvent représenter
une cible directe pour les agents exogènes par action sur les composants myocytaires ou une
cible indirecte par l’induction de troubles fonctionnels. Ces derniers sont déclenchés par des
interférences neuromusculaires (organophosphorés, neuroleptiques, curares, etc.) et des dys-
fonctionnements du système endocrinien (glucocorticoïdes et alcool éthylique), immunitaire
(d-pénicillamine et statines) et hydroélectrolytique (diurétiques, laxatifs et toluène). Des effets
directs et indirects peuvent être induits par un seul et même toxique comme l’exemple du
monoxyde de carbone, des glucocorticoïdes, de l’alcool éthylique et de certaines toxines de
venins de serpent.
© 2018 Académie Nationale de Pharmacie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits
réservés.

∗ Auteur correspondant. 27, rue Youcfi Abdelkader, Blida, Algérie.

Adresse e-mail : khelfi ar@hotmail.com (A. Khelfi).

https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.03.004
0003-4509/© 2018 Académie Nationale de Pharmacie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
274 A. Khelfi et al.

KEYWORDS Summary Toxic myopathies are a group of pathologies characterized by a structural and/or
Toxic; functional disturbance of muscles induced by an exogenous agent. The most frequent are those
Myopathies; induced by drugs used in clinical practice. Illegal drugs, pesticides, solvents, metals and even
Muscles; physical and gaseous agents can cause this kind of disease and exert toxicity on muscle tissues.
Mechanisms; Some toxins from animals, plants or micro-organisms are potent myotoxic agents, which can
Indirect lead to fatal complications. Respiratory arrest and rhabdomyolysis are often referred to as the
ultimate complications of these pathologies. Several mechanisms of action can be triggered.
Muscles may represent a direct target for exogenous agents by acting on the myocyte com-
ponents or indirect target by inducing functional disorders. These disorders are triggered by
neuromuscular interferences (organophosphates, antipsychotics, curares, etc.) and endocrine
(glucocorticoids and ethyl alcohol), immune (d-penicillamine and statins) and hydroelectroly-
tic system dysfunctions (diuretics, laxatives and toluene). Direct and indirect effects can be
induced by the same toxic agent, such as carbon monoxide, glucocorticoids, ethyl alcohol and
some toxins from snake venoms.
© 2018 Académie Nationale de Pharmacie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction le contexte physiopathologique pour circonscrire le cadre

Le corps humain comporte une multitude de muscles aux
fonctions bien distinctes. Parmi eux les muscles striés res-
ponsables des mouvements volontaires et du maintien de la
posture. Ils sont richement vascularisés et métaboliquement
très actifs. Leur exposition aux molécules exogènes circu-
lantes est importante ce qui les prédispose à leurs effets,
évoluant parfois vers des myopathies dites « toxiques ».
Ces dernières sont un groupe hétérogène de pathologies
en termes d’agents inducteurs, d’atteintes tissulaires et de
manifestations cliniques.
Le muscle est une structure hautement spécialisée,
contrôlée par le système nerveux central. Il est en cons-
tante interaction avec d’autres systèmes de l’organisme
et échange plusieurs médiateurs avec les milieux physiolo-
giques. C’est un organe particulièrement sensible aux effets
des molécules exogènes en raison de ses spécificités qui
augmentent son exposition et le prédisposent à leurs effets
toxiques.
La myotoxicité désigne l’ensemble des altérations
lésionnelles et/ou fonctionnelles des muscles, induites
directement ou indirectement par des agents exogènes
quelle que soit leur voie de pénétration. Plusieurs médica-
ments appartenant à différentes classes thérapeutiques se
sont révélés inducteurs de ce genre de désordres. Seuls ou
en association, ils peuvent provoquer des troubles muscu-
laires inattendus qui se manifestent par des symptômes de
sévérité variable. Les drogues illicites, les toxines d’origine
animale, végétale ou produites par les micro-organismes
ainsi que les produits chimiques utilisés au quotidien repré-
sentent une part non négligeable des agents inducteurs de
ces atteintes.
Les myopathies toxiques résultent d’une perturbation
directe du fonctionnement des fibres musculaires et/ou
d’une action indirecte mettant en jeu des systèmes en
étroite relation avec les tissus musculaires. Le terrain
génétique des patients peut favoriser leur apparition et aug-
menter leur sévérité. Qu’elles soient provoquées par des
agents chimiques ou physiques, il est important de cerner
thérapeutique.
C’est dans ce contexte que s’inscrit cette revue qui four-
nit une mise à jour documentée sur les mécanismes indirects
mis en jeu dans les myopathies toxiques. Elle comporte
l’ensemble des données concernant les voies mécanistiques
déclenchées en précisant les agents inducteurs et les per-
turbations fonctionnelles et lésionnelles engendrées. Les
similitudes et les différences entre certains troubles sont
indiquées et les atteintes exceptionnelles mettant en jeu
le terrain génétique sont traitées. Une attention toute
particulière a été portée à la myofasciite à macrophages
(MFM), une myopathie dont la susceptibilité individuelle
serait l’élément clé pour son déclenchement.
Le travail couvre également les observations épidémio-
logiques faites sur des myopathies particulières d’origine
alimentaire. Il s’étale aux myopathies, souvent sévères, qui
mettent en jeu des mécanismes mixtes par le déclenche-
ment de processus atteignant directement et indirectement
les muscles.
Mécanismes d’action indirects
Action sur le système nerveux
Action sur les neurotransmetteurs
Action sur le système cholinergique
L’acétylcholine (Ach) est l’un des neuromédiateurs les
plus importants de l’organisme. Il assure les connexions
inter-neuronales et permet la transmission du potentiel
d’action du système nerveux vers les tissus musculaires.
Entre ces deux entités, existe une structure importante
appelée la jonction neuromusculaire où l’Ach exerce ses
fonctions de neurotransmetteur. Elle est hautement régu-
lée et extrêmement dynamique sur le plan métabolique.
Plusieurs xénobiotiques peuvent modifier le fonctionnement
de la jonction neuromusculaire (Tableau 1). Leurs actions se
résument à :
Mécanismes d’action indirects et mixtes mis en jeu dans les myopathies toxiques
• l’augmentation de la biodisponibilité de l’Ach et/ou
la potentialisation de ses effets produisant une dépo-
larisation membranaire et une contraction des fibres
musculaires. Si l’action est prolongée dans le temps,
les canaux sodiques voltage-dépendants participant à la
transmission post-jonctionnelle du potentiel d’action se
retrouvent dans un état inactif avec une conformation
dite « fermée ». Cet état produit un arrêt de la trans-
mission neuromusculaire. Sur le plan clinique, on assiste
dans un premier temps à des fasciculations et des trem-
blements suivis d’une paralysie musculaire ;
• la diminution de la biodisponibilité de l’Ach et/ou la
réduction de ses effets produisant une inhibition de la
transmission synaptique de l’influx nerveux qui se tra-
duit sur le plan clinique par une paralysie musculaire sans
période de latence.
L’un des exemples classiques des xénobiotiques per-
turbant le système cholinergique est celui des pesticides
organophosphorés et carbamates. Ces derniers inhibent
la cholinestérase et entraînent de ce fait l’accumulation
de l’Ach au niveau synaptique, notamment dans la jonc-
tion neuromusculaire, provoquant d’abord une activité
musculaire continue avec des tremblements et des fascicu-
lations puis une paralysie, touchant entre autres les muscles
respiratoires, connue sous le nom du syndrome nicotinique.
Par ailleurs, les neurotoxines botuliques A, B, C, D, E, F et
G produites par une espèce bactérienne Clostridium botuli-
num sont de puissants perturbateurs neuromusculaires. Elles
sont à l’origine d’une toxi-infection alimentaire redoutable
appelée le botulisme. Cette maladie est caractérisée par
une paralysie flasque des muscles striés squelettiques et
diaphragmatiques. Les neurotoxines botuliques sont des pro-
téases d’une spécificité remarquable. Leurs substrats sont
les protéines SNAREs. Ces dernières comprennent la VAMP
(vesicle associated membrane protein) ou synaptobrévine,
la SNAP25 et la syntaxine, qui permettent l’assemblage des
vésicules synaptiques avec la membrane pré-synaptique et
la libération des neuromédiateurs (neurotoxines botuliques
A et E clivent la SNAP25, neurotoxines botuliques B, D, F
et G clivent la protéine VAMP et la neurotoxine botulique
C clive la syntaxine et la SNAP25). Le botulisme résulte de
l’inhibition persistante de la transmission synaptique cho-
linergique au niveau de la jonction neuromusculaire. Cet
effet est variable selon la toxine mise en cause. En effet,
les toxines botuliques A et C génèrent une paralysie prolon-
gée (plusieurs mois), alors que les toxines B, E et F exercent
un effet relativement court (quelques semaines). Cela est
dû à la persistance plus ou moins longue des neurotoxines
dans les neurones.
Le venin de certaines espèces animales (araignées et ser-
pents) comporte également des neurotoxines qui affectent
le fonctionnement de la jonction neuromusculaire. L’␣-
latrotoxine produite par la veuve noire active l’exocytose
des vésicules contenant les neurotransmetteurs comme
l’Ach pouvant être à l’origine de spasmes et de paraly-
sies musculaires. Quant au venin des espèces ophidiennes,
il comporte un mélange complexe de biomolécules très
actives à l’origine de dommages tissulaires considérables.
D’innombrables toxines ont été extraites et identifiées en
tant qu’agents neurotoxiques. Les myotoxines phospholi-
pase A2 (PLA2 ) neurotoxiques pré-synaptiques des venins des
275
Elapidés ou « neurotoxines-␤ » en sont l’exemple parfait.
Elles sont subdivisées en deux classes sur le plan structural.
Elles inhibent la régénération de l’Ach dans les vésicules
synaptiques en induisant leur exocytose et en inhibant leur
endocytose ce qui provoque, avec une certaine latence, une
paralysie. Les neurotoxines non PLA2 facilitatrices génèrent
un bloc neuromusculaire par une dépolarisation membra-
naire excessive. Ces toxines favorisent la libération de l’Ach
par les terminaisons pré-synaptiques en bloquant le fonc-
tionnement des canaux potassiques voltage-dépendants.
Cette libération entraîne une dépolarisation importante
de la membrane post-synaptique. Les neurotoxines non
PLA2 post-synaptiques ou « neurotoxines-␣ » se fixent de
manière quasi-irréversible sur les récepteurs nicotiniques.
Cette fixation est à l’origine d’un blocage de la transmis-
sion de l’influx nerveux au niveau de la plaque motrice ce
qui entraîne une paralysie musculaire. Les neurotoxines-␣
longues se lient et se dissocient plus lentement par rapport
aux neurotoxines-␣ courtes, ce qui leur confère une action
prolongée.
L’action pharmacologique de certains agents médica-
menteux utilisés en anesthésie met en jeu le système
cholinergique. Il s’agit des curares qui en cas de sur-
dosage peuvent entraîner une myopathie aiguë sévère.
Les curares non dépolarisants sont des antagonistes post-
synaptiques des récepteurs de l’Ach. Cet antagonisme se
traduit en cas de surdosage par une paralysie des muscles de
l’organisme, y compris les muscles respiratoires. Ils inhibent
également les récepteurs cholinergiques pré-synaptiques et
produisent de ce fait une réduction de la libération de
l’Ach. Le suxaméthonium, un curare dépolarisant, provoque
une dépolarisation continue et permanente de la membrane
post-synaptique au niveau de la jonction neuromusculaire.
Il reste au voisinage de son site d’action suffisamment long-
temps pour rendre la membrane myocytaire inexcitable. Le
bloc neuromusculaire engendré par cet agent se traduit par
une phase de fasciculations suivie d’une phase de paralysie
musculaire.
Action sur le système sérotoninergique
La sérotonine (5-HT) est une monoamine intervenant dans
la neurotransmission au niveau du système nerveux central.
Elle est impliquée dans la régulation de plusieurs fonctions
physiologiques comme le cycle du sommeil, la thermorégu-
lation, la douleur, la motricité, etc. L’hyperstimulation des
récepteurs 5-HT1A/2A par la sérotonine dans les noyaux gris
centraux et la moelle épinière peut provoquer un syndrome
sérotoninergique associant sur le plan neuromusculaire des
myoclonies, des tremblements, une rigidité musculaire et
une hyperréflexie [1,2]. Les voies impliquées dans ce syn-
drome prennent naissance à partir des noyaux du raphé qui
sont à l’origine des neurones sérotoninergiques impliqués
dans la régulation du tonus moteur [3,4]. En cas d’un sur-
dosage, plusieurs molécules médicamenteuses provoquent
une hyperstimulation de ces récepteurs et leurs associa-
tions, souvent en cas d’une polymédication, augmentent
le risque du syndrome sérotoninergique. Une surexposition
à certaines drogues (amphétamines, cocaïne et LSD) peut
déclencher également un syndrome sérotoninergique qui
associe des troubles neuropsychiatriques, neurovégétatifs
et neuromusculaires et parfois une rhabdomyolyse mettant
en jeu le pronostic vital des patients (Tableau 1). Certains
276
Tableau 1 Action des agents myotoxiques sur le système des neurotransmetteurs.
Action of myotoxic agents on neurotransmitter systems.
Système Mécanisme d’action
Système Inhibition de la dégradation par la
cholinergique cholinestérase
Inhibition de la recapture de l’Ach
Augmentation de la libération de l’Ach
Diminution de la libération de l’Ach
Agoniste des récepteurs nicotiniques
Antagoniste des récepteurs
nicotiniques post-synaptiques
Antagoniste des récepteurs
nicotiniques pré-synaptiques
Système du Augmentation de la libération du
glutamate glutamate
Hypersensibilité des récepteurs du
glutamate
Antagoniste des récepteurs du
glutamate
Agoniste des récepteurs du glutamate
Système Inhibition de la dégradation par la
sérotoninergique MAO
Inhibition de la recapture de la
sérotonine
Augmentation de la libération de la
sérotonine
Activation des récepteurs
sérotoninergiques
Antagoniste des 5-HT2A
Hypersensibilité des récepteurs
post-synaptiques
Système Diminution de la libération de la
dopaminergique dopamine
Augmentation de la libération de la
dopamine
Agoniste des récepteurs
dopaminergiques D2/3
A. Khelfi et al.
Agents
Organophosphorés, carbamates, pyridostigmine,
prostigmine, néostigmine, ambénonium, edrophonium
et neurotoxine non PLA2 des venins de serpents :
fasciculines
Myotoxines PLA2 neurotoxiques pré-synaptiques des
venins de serpents : notexine, pseudexine,
agkistrodotoxine, caudoxine, ammodytoxine,
daboiatoxine, ␤-bungarotoxine, crotoxine et
crotoxine-like
Myotoxines PLA2 neurotoxiques des venins de serpents
Neurotoxines non PLA2 facilitatrices des venins de
serpents : dendrotoxines
␣-latrotoxine
Curares non dépolarisants : d-tubocurarine,
pancuronium, vécuronium, atracurium, pipécuronium,
rocuronium, mivacurium, gallamine
Certains antibiotiques à forte dose : aminoglycosides,
polymyxine B, lincomycine, clindamycine et tétracycline
Toxines botuliques
Nicotine et curare dépolarisants : suxaméthonium
Curares non dépolarisants
Neurotoxines non PLA2 post-synaptiques des venins de
serpents : ␣ bungarotoxine et érubutoxines a et b
Histrionicotoxine
␣-cônotoxines
Curares non dépolarisants
Toxine ␧ produite par Clostridium perfringens
Alcool éthylique en chronique
Alcool éthylique en aiguë
Kaïnate
Non sélectifs : nialamide, iproniazide
Sélectifs A : moclobenide, toloxatone
Sélectifs B : sélégiline, rasagiline
Antidépresseurs tricycliques : imipramine, amitryptiline
ISRS : fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline et
citalopram
ISRSNA : milnacipran et venlafaxine
Cocaïne et ecstasy
Amphétamines, ecstasy et cocaïne
Buspirone (5-HT1A) et LSD (5-HT2A)
Cyclobenzaprine
Lithium
Molécules à l’origine du syndrome sérotoninergique et
tétrabénazine
Toxine ␧ produite par Clostridium perfringens
Ropinirole, rotigotine et pramipexole
Mécanismes d’action indirects et mixtes mis en jeu dans les myopathies toxiques
Tableau 1 (Continued)
Système Mécanisme d’action
Antagoniste des récepteurs
dopaminergiques D2
Système Agonistes des récepteurs
GABAergique GABAergiques-A
Agonistes des récepteurs
GABAergiques-B
Antagoniste des récepteurs
GABAergiques-A
Désensibilisation des récepteurs
GABAergiques-A
Diminution de la libération du GABA
Système Diminution de la libération de la
glycinergique glycine
Antagoniste des récepteurs
glycinergiques
auteurs pensent que l’augmentation de la sérotonine au
niveau central provoquerait une inhibition du relargage de
la dopamine ce qui expliquerait, au moins en partie, les
similitudes cliniques qui existent entre le syndrome séroto-
ninergique et le syndrome malin des neuroleptiques [5,6].
Action sur le système dopaminergique
La dopamine est un neurotransmetteur appartenant à la
famille des catécholamines. Elle joue un rôle important dans
la régulation des voies extrapyramidales au niveau du sys-
tème nerveux central. Bien que la dopamine se trouve à
des concentrations faibles dans le cerveau, elle constitue
un modulateur final essentiel des sorties motrices. Plusieurs
molécules médicamenteuses ont pour cible le système dopa-
minergique dont les plus importantes et les mieux connues
sont celles appartenant à la famille des neuroleptiques
(Tableau 1). L’activité antidopaminergique centrale des neu-
roleptiques est la traduction du blocage des récepteurs
D2 pré-synaptiques et post-synaptiques de la voie nigros-
triée. À forte dose, le putamen et le noyau caudé sont libérés
de l’inhibition de la voie nigrostriée, ce qui stimulerait
le système cholinergique strio-pallidal et induirait un syn-
drome extrapyramidal qui se présente par une clinique assez
particulière réalisant des tremblements et des dyskiné-
sies aiguës à prédominance bucco-linguo-oculo-faciale. Une
thermogenèse accrue peut se présenter suite à l’activité
musculaire importante. Les neuroleptiques peuvent, dans
de rares cas, induire un syndrome malin potentiellement
fatal (hyperthermie, troubles neurovégétatifs, hypertonie
extrapyramidale voire rhabdomyolyse), qui serait selon cer-
tains auteurs la conséquence d’une hyperstimulation des
récepteurs D1 par la dopamine en excès [7]. Cependant,
l’hypothèse impliquant la dopamine demeure insuffisante du
moment qu’il existe un faible pourcentage de patients pré-
sentant la symptomatologie correspondante (0,07 à 0,15 %)
alors que le blocage des voies dopaminergiques par les neu-
roleptiques est constant pour tous les individus [3,8]. Ainsi,
l’hypothèse du terrain génétique s’impose pour expliquer les
277
Agents
Neuroleptiques
Benzodiazépine : diazépam et tétrazépam,
barbituriques : phénobarbital et alcool éthylique en
aiguë
Baclofène
Thiocolchicoside
Alcool éthylique en chronique
Toxine tétanique
Toxine tétanique
Thiocolchicoside
Strychnine
réactions à caractère idiosyncrasique chez les sujets suscep-
tibles.
Par ailleurs, l’administration des neuroleptiques à long
terme génère une hypersensibilité des récepteurs D2 pou-
vant conduire à l’apparition de dyskinésies tardives. Ces
dernières sont caractérisées par des mouvements invo-
lontaires choréo-athétosiques notamment de la sphère
bucco-linguo-faciale. Ces effets sont des manifestations
à la fois fréquentes et très gênantes des neuroleptiques
de première génération. Les mêmes effets sont rencon-
trés avec le ropinirole, la rotigotine et le pramipexole qui
sont des agonistes des récepteurs D2 /D3 [9]. En revanche,
les neuroleptiques de seconde génération se lient, en plus
des récepteurs D2 , aux récepteurs 5-HT2 , ce qui génère
une libération de la dopamine et une diminution du taux
d’occupation des récepteurs D2 par les neuroleptiques au
niveau nigrostrié. Ces effets font des neuroleptiques de
seconde génération des inducteurs faibles des symptômes
extrapyramidaux.
Action sur le système GABAergique
L’acide ␥-aminobutyrique ou GABA est un neurotransmet-
teur inhibiteur du système nerveux central. En plus de ses
actions inhibitrices sur le système végétatif, le GABA agit sur
les mouvements volontaires et automatiques des muscles
striés. En effet, les neurones GABAergiques modulent le
fonctionnement des neurones chargés des mouvements
volontaires et automatiques, situés dans les ganglions de la
base et la moelle épinière. De ce fait, pas tous les xénobio-
tiques agissant sur le système GABAergique sont capables de
modifier le fonctionnement des muscles striés (Tableau 1).
La potentialisation des effets du GABA au niveau des gan-
glions de la base se traduit par une hypotonie musculaire,
alors que la diminution de ses effets est à l’origine d’une
hypertonie musculaire, voire un spasme [10]. L’action poten-
tialisatrice des effets du GABA dans la moelle épinière
quelle soit monosynaptique ou polysynaptique entraîne une
hyporéflexie, voire une aréflexie associée à une hypotonie
musculaire.
278
La toxine la plus dangereuse et la plus évoquée dans
la perturbation du système GABAergique est la tétanos-
pasmine. Cette dernière est synthétisée par une espèce
bactérienne Clostridium tetani qui provoque le tétanos.
Cette maladie est caractérisée par une paralysie spasmo-
dicotonique d’origine centrale qui se manifeste aux stades
ultimes par un opisthotonos. La tétanospasmine ne traverse
pas la barrière hémato-encéphalique. Elle pénètre dans les
terminaisons neuromotrices sans affecter la biodisponibilité
des neurotransmetteurs. Elle gagne ensuite le système ner-
veux central via le transport axonal rétrograde en direction
des corps cellulaires des neurones. Une fois arrivée, elle
est libérée dans les milieux interstitiels où elle bloque pré-
férentiellement la transmission synaptique GABAergique et
glycinergique qui modulent le fonctionnement des motoneu-
rones. De plus, cette toxine est une protéase dont la cible
est la protéine VAMP. Il en résulte une désinhibition avec
décharge incontrôlée des motoneurones. L’hyperactivité de
ces derniers se traduit cliniquement par des spasmes mus-
culaires plus ou moins généralisés.
Action sur le système du glutamate
Le glutamate est un neurotransmetteur excitateur du sys-
tème nerveux central. Il exerce ses effets sur les neurones
pyramidaux dans les connexions corticostriatales et cor-
ticothalamiques. Tout comme le système GABAergique,
quelques agents agissent sur le système glutamatergique au
niveau des ganglions de la base. Certains d’entre eux sont
portés dans le Tableau 1.
Action sur le système glycinergique
La glycine, appelée également glycocolle, est un acide
aminé jouant le rôle d’un neurotransmetteur inhibiteur au
niveau de la moelle épinière et du cerveau. Elle agit sur
deux types de récepteurs :
• les récepteurs-canaux perméables aux ions chlorures. La
glycine favorise leur ouverture produisant un effet hyper-
polarisant ;
• les récepteurs NMDA dont l’agoniste est le glutamate. La
glycine agit comme un co-agoniste de ces récepteurs don-
nant un effet dépolarisant qui s’oppose à ses effets sur les
canaux chlorures.
La réduction des effets du système glycinergique par
certains xénobiotiques (Tableau 1) se traduit par une exci-
tation importante des fibres musculaires. L’un d’entre eux
est la strychnine utilisée actuellement comme un roden-
ticide et dont l’origine est un arbre originaire d’Afrique
(Strychnos nux-vomica). Les signes cliniques survenant suite
à son ingestion sont liés à l’hyperexcitabilité sensorielle et
musculaire qu’elle génère. En effet, la strychnine est un
antagoniste compétitif des récepteurs glycinergiques du sys-
tème nerveux central (cerveau et moelle épinière). Dans le
contexte d’une toxicité aiguë, elle provoque une hypertonie
musculaire voire un opisthotonos. La détresse respiratoire
et le spasme laryngé conséquents peuvent entraîner la mort
des victimes.
Action sur le système adrénergique
L’exemple typique d’une telle action est celui de la tiza-
nidine qui est un agoniste ␣2 adrénergique central dont
l’action se résume au blocage des voies polysynaptiques
A. Khelfi et al.
de la moelle épinière produisant une relaxation musculaire
pouvant être considérable en cas de surdosage.
Action sur les canaux
Canaux sodiques voltage-dépendants
Contrairement aux canaux perméables aux cations
(récepteurs-canaux nicotiniques), les canaux sodiques
voltage-dépendants sont spécifiques aux ions sodium. Leur
ouverture produit une dépolarisation membranaire per-
mettant la propagation du potentiel d’action. Ce sont des
hétérotrimères ␣␤1 ␤2 dont la sous-unité ␣ est indispensable
à l’ouverture du canal et les sous-unités ␤ jouent un rôle
de stabilisateurs structuraux. L’activation de ces canaux
se traduit par des effets excitateurs et leur inactivation
conduit à des effets inhibiteurs sur le fonctionnement des
fibres musculaires. Ce canal possède 7 sites de fixation pour
les toxines et les molécules médicamenteuses [11] :
• site 1 : la saxitoxine, la tétrodotoxine et la ␮-cônotoxines
entraînent le blocage du canal ;
• site 2 : l’aconitine, la grayanotoxine, la vératridine et la
batrachotoxine entraînent une activation permanente du
canal ;
• site 3 : les toxines ␣ des scorpions et les toxines
d’anémones de mer entraînent un ralentissement de la
repolarisation ;
• site 4 : les toxines ␤ des scorpions à l’origine d’une acti-
vation du canal ;
• site 5 : la ciguatoxine et la brévétoxines qui sont des
activateurs du canal ;
• site 6 : les ␦-cônotoxines produisent un effet identique à
celui des toxines ␣ des scorpions ;
• site LA : il est le site récepteur des anesthésiques locaux
(système nerveux périphérique).
Les perturbations physiopathologiques induites par cer-
taines toxines méritent d’être citées. La tétrodotoxine est
une substance isolée à partir de certaines espèces de pois-
son appelées les tétrodons (poisson globe ou Fugu). Leur
ingestion est responsable du tétrodotoxisme qui mène au
Japon, où leur consommation est importante, à de nombreux
décès. La tétrodotoxine bloque les canaux sodiques voltage-
dépendants, empêchant le passage des influx nerveux. On
distingue quatre grades de sévérité des signes cliniques. Glo-
balement, on peut assister à des paresthésies buccales avec
ou sans troubles digestifs, des paralysies motrices, une apho-
nie et dans les stades ultimes une détresse respiratoire. La
mort survient par arrêt respiratoire ou cardiaque.
Les ␮-cônotoxines sont contenues dans le venin de cer-
tains mollusques appartenant au genre Conus dont les plus
connus sont Conus geographus et Conus magus. Ces toxines
sont des inhibiteurs spécifiques des canaux sodiques voltage-
dépendants. En général, l’envenimation par ces espèces est
localisée au niveau des mains des récolteurs imprudents qui
ressentent suite à leur piqûre une douleur intense puis une
paralysie progressive pouvant entraîner la mort par insuffi-
sance respiratoire aiguë.
Les batrachotoxines sont des toxines secrétées par des
amphibiens d’Amérique du Sud appartenant au genre Phyl-
lobates. Les chasseurs-cueilleurs les utilisent en frottant
la pointe des fléchettes sur leurs sécrétions cutanées. Les
batrachotoxines maintiennent les canaux sodiques voltage-
dépendants ouverts empêchant ainsi la transmission des
Mécanismes d’action indirects et mixtes mis en jeu dans les myopathies toxiques
impulsions électriques. Les muscles seront donc dans un état
de relâchement, ce qui entraîne des difficultés de locomo-
tion et du maintien de l’équilibre et un arrêt cardiaque à
forte dose.
Enfin, les grayanotoxines sont issues de plantes appar-
tenant à la famille des Ericaceae telles que Rhododendron
ponticum, Pieris japonica et Kalmia spp. Ces toxines
neurotropes augmentent la perméabilité des membranes
aux ions sodium en maintenant les canaux sodiques
voltage-dépendants ouverts. Depuis quelques décennies,
des observations animales et humaines ont été rapportées
suite à la consommation de miels contaminés par ces toxines
[12]. En général, on assiste à des troubles digestifs et cardio-
vasculaires, une paresthésie des extrémités, une faiblesse
musculaire, des troubles visuels, des convulsions et éven-
tuellement la mort des victimes.
Canaux potassiques voltage-dépendants
Les canaux potassiques voltage-dépendants ou Kv sont pré-
sents dans toutes les membranes excitables. Ils permettent
la repolarisation, voire l’hyperpolarisation membranaire qui
met fin à la phase d’excitation cellulaire. Certaines molé-
cules comme les dendrotoxines et les kaliotoxines ainsi que
l’amifampridine bloquent les canaux potassiques voltage-
dépendants pré-synaptiques, ce qui est à l’origine d’une
forte dépolarisation de la membrane myocytaire [13—15].
La perturbation de la perméabilité membranaire au
sodium et au potassium induite par les molécules citées
ci-dessus, influence l’activité de la pompe électrogénique
Na+ /K+ , responsable de la propagation du potentiel d’action.
La modification de son activité conduit à des changements
dans l’excitabilité cellulaire et la contractilité musculaire.
Canaux calciques voltage-dépendants de type P
En se propageant dans les terminaisons axonales, le poten-
tiel d’action produit la libération des neurotransmetteurs
par exocytose. Ce processus est déclenché par une élé-
vation du calcium intracellulaire résultant de l’ouverture
des canaux calciques voltage-dépendants de type P. L’␻-
agatoxine IVA, une biomolécule isolée à partir du venin des
araignées du genre Agelenopsis, est un inhibiteur de ces
canaux réduisant de ce fait la libération des vésicules conte-
nant l’Ach et ainsi la transmission du potentiel d’action aux
fibres musculaires [16]. De rares cas d’envenimation par les
espèces productrices de cette toxine ont été rapportés. Les
signes cliniques présentés par l’un des patients étaient une
rigidité au niveau de la nuque et une tuméfaction du pharynx
suivies par des myalgies et des troubles digestifs [17].
Actions lésionnelles sur le système nerveux
central et périphérique
Certains toxiques provoquent des dommages au niveau du
système nerveux central et périphérique affectant plusieurs
types de neurones notamment ceux de la voie pyramidale
et extrapyramidale à l’origine de signes neuromusculaires
assez particuliers. Les agents les plus représentatifs sont :
• le monoxyde de carbone (CO) : en cas d’une exposition
importante à l’origine de lésions cérébrales, on peut ren-
contrer une akinésie, une aphasie et une apraxie ;
• l’arsenic : en cas d’une exposition chronique, on peut
observer une polynévrite sensitivomotrice douloureuse
symétrique et ascendante et des paralysies flasques ;
279
• le plomb : en cas d’un saturnisme, on peut observer des
troubles de la motricité fine, délirium trémens, neuropa-
thie périphérique (paralysies s’étendant aux extenseurs
et aux doigts : mains en griffe) voire des convulsions ;
• l’aluminium : dans le contexte d’une encéphalopathie des
dialysés, on peut rencontrer des troubles d’équilibre, des
incoordinations motrices, des troubles du langage avec
lenteur de l’élocution, une dysnomie et une dyspraxie,
puis apparaissent des trémulations, des myoclonies mul-
tifocales voire des convulsions ;
• le mercure : en cas d’une exposition chronique, on
peut assister à une atteinte périphérique avec une poly-
neuropathie sensitivomotrice distale, un tremblement
mercuriel et rarement un syndrome extrapyramidal.
Action sur le système endocrinien
Le muscle squelettique est constitué d’un ensemble de
fibres, ayant chacune des propriétés métaboliques et
contractiles distinctes. Elles sont caractérisées par une
sensibilité et une réactivité différentes aux hormones cir-
culantes. La régulation du métabolisme énergétique et
protéique des fibres musculaires est assurée par plusieurs
médiateurs et hormones agissant soit sur des récepteurs
exprimés à leur surface (récepteurs de l’hormone de crois-
sance (GH), de l’insuline et des somatomédines (IGF)), soit
en induisant la production d’autres hormones et facteurs de
croissance qui eux vont agir sur les fibres musculaires.
Au niveau tissulaire, la GH exerce des effets anabolisants.
Elle induit la protéosynthèse en agissant directement sur des
récepteurs spécifiques et en stimulant la sécrétion hépa-
tique des IGFs (insulin-like growth factors). Ces derniers
sont impliqués dans le métabolisme protéique des fibres
musculaires (induction de la protéosynthèse et inhibition de
la protéolyse ubiquitine-protéasome dépendante) en agis-
sant sur des récepteurs spécifiques, IGF-1R et IGF-2R. Leurs
effets sont atténués par les IGFBPs (insulin-like growth fac-
tor binding proteins) qui diminuent leur biodisponibilité.
L’insuline est une hormone peptidique produite par les
cellules ␤ des îlots de Langerhans pancréatiques. En plus de
ses effets dans la régulation de la glycémie, elle exerce une
action anabolisante sur les fibres musculaires (inhibition des
voies protéolytiques ubiquitine-dépendantes) ainsi qu’une
fonction modulatrice sur les protéines de transport de l’IGF-
1.
Certains xénobiotiques agissent sur les muscles striés par
l’intermédiaire de ces facteurs et hormones anabolisants.
Les glucocorticoïdes (GCs) et l’alcool éthylique inhibent
la production de l’IGF-1 par le foie et les muscles. L’IGF-
1 étant un stimulateur du développement musculaire par
la synthèse protéique et la myogenèse. L’alcool éthylique
peut agir indirectement sur l’IGF-1 en diminuant les concen-
trations plasmatiques de la GH. De plus, il augmente la
concentration plasmatique de l’IGFBP limitant ainsi sa bio-
disponibilité. Une autre cible pour l’alcool éthylique a été
identifiée. Il s’agit des acides aminés branchés et plus préci-
sément de la leucine impliquée dans la synthèse protéique.
La leucine et l’IGF stimulent les capacités de phosphory-
lation de la mTOR. La phosphorylation exercée par cette
dernière sur la protéine de transport de l’eIF4E (4E-BP1) et la
kinase ribosomique S6 (S6K-1) se retrouve ainsi diminuée par
l’action des GCs sur l’IGF-1 et l’action de l’alcool éthylique
280
sur la GH, l’IGFBP et la leucine. Il s’ensuit une diminution
de la phosphorylation de la protéine ribosomique S6, un des
composants de la sous-unité 40S du ribosome.
Comme la forme déphosphorylée de la 4E-BP1 est un
répresseur de la traduction, elle entraîne la transformation
du complexe actif de l’eIF4E « eIF4E-eIF4G » en un complexe
inactif eIF4E-4EBP1. La diminution de la disponibilité de
l’eIF4E produit une altération de la fonction de l’eIF4F. Ce
dernier étant un médiateur important dans la fixation de
l’extrémité 5’ de l’ARNm sur le complexe de pré-initiation
de la 43S, il en résulte un blocage de la traduction des pro-
téines par les GCs et l’alcool éthylique au niveau des fibres
musculaires.
Par ailleurs, l’étude de Blanco et al. a montré que
l’exposition des fœtus de babouins aux GCs altère la voie de
signalisation de l’insuline dans les muscles d’une manière
dépendante du stade de gestation [18].
L’activation de l’axe hypothalamo-surrénalien augmen-
tant la sécrétion des GCs catabolisants et l’induction d’un
état insulino-résistant conduisant à la diminution de la
synthèse protéique constituent d’autres mécanismes par
lesquels l’alcool éthylique peut agir sur les muscles sque-
lettiques.
D’autres agents physiques (radiations) et chimiques
(propylthiouracil et carbimazole) peuvent induire une myo-
toxicité en générant un état d’hypothyroïdie à l’origine
d’une myopathie dite hypothyroïdienne. La physiopatho-
logie de cette maladie n’est pas complètement élucidée
mais semble impliquée l’expression du proto-oncogène c-
erb-A qui n’est autre que le gène codant pour le récepteur
nucléaire de l’HT3.
Action sur le système immunitaire
C’est un mécanisme qui, dans la plupart des cas, met
en jeu la notion de terrain et s’accompagne parfois par
des réactions d’hypersensibilité. Contrairement aux autres
effets toxiques, les réactions immunitaires peuvent persis-
ter même après l’arrêt de l’exposition à l’agent inducteur
et un traitement immunosuppresseur est souvent nécessaire
dans la prise en charge des patients.
Mécanisme auto-immun
Le mécanisme auto-immun est rarement évoqué dans les
myopathies toxiques et la relation cause à effet est souvent
insuffisante pour parler d’une auto-immunité induite par
les xénobiotiques et dirigée contre les tissus musculaires.
À titre d’exemple, des myopathies auto-immunes avec la
présence d’anticorps anti-HMG-CoA réductase ont été mises
en évidence chez quelques patients entamant un traite-
ment à base de statines [19]. Des études ont montré que
ces molécules sont des régulateurs positifs de l’expression
du CMH-I et de la présentation antigénique par les cellules
musculaires [20,21]. Néanmoins, la première cohorte euro-
péenne portant sur ces pathologies a précisé le fait que ces
auto-anticorps sont également retrouvés chez des sujets non
exposés aux statines [22].
Pour d’autres molécules, le nombre faible des études
portant sur leur capacité à induire des myopathies auto-
immunes et les observations faites sur des cas isolés font
qu’il est difficile de juger leur pouvoir inducteur dans la
A. Khelfi et al.
production d’auto-anticorps anti-composants musculaires.
L’un des exemples les plus cités est celui de la
d-pénicillamine qui est un immuno-modulateur antirhuma-
tismal, utilisé également en cas d’intoxication aux métaux
lourds. Chez certains patients traités par cette molécule,
des anticorps anti-Jo-1 spécifiques des polymyosites idiopa-
thiques (anticorps dirigés contre l’histidyl-t-RNA synthétase)
ont été mis en évidence [23]. En outre, une myasthénie à
composante auto-immune a été décrite suite à son utilisa-
tion et des anticorps anti-récepteurs cholinergiques ont été
retrouvés chez certains patients [24—26].
Enfin, des cas de myasthénie gravis avec la présence
d’anticorps anti-récepteur d’Ach ont été décrits suite à un
traitement à base d’interféron-␣ [27—30].
Mécanisme immuno-allergique
L’exemple le plus cité dans les myopathies à caractère
immuno-allergique est celui de la myofasciite à macro-
phages (MFM). C’est une maladie chronique dont l’origine
serait l’administration de vaccins contenant l’hydroxyde
d’aluminium, un adjuvant améliorant la réponse immuni-
taire aux antigènes et aux allergènes. Toutes les personnes
vaccinées ne développent pas la MFM et la prédisposition
individuelle est souvent évoquée comme étant le facteur
jouant le rôle majeur dans l’apparition de cette pathologie.
Cette hypothèse est soulignée par plusieurs observations :
• une MFM familiale : fils-mère et jumeaux homozygotes ;
• un contexte auto-immun et des associations patholo-
giques ;
• un haplotype HLA II particulier (HLA-DRB1*01).
Les patients atteints par la MFM se plaignent de myal-
gies diffuses associées à une arthralgie et une fatigabilité
au moindre effort. Chez certains d’entre eux, les bilans bio-
logiques ont révélé des taux élevés en CK sériques. Le délai
entre la vaccination et l’apparition des premiers signes cli-
niques et biologiques serait d’environ 1 mois à 6 ans [31,32].
Cette pathologie est caractérisée par des modifications tis-
sulaires typiques au niveau des sites de vaccination. Il s’agit
de la présence de macrophages à contenu granulaire, PAS
(Periodic Acid Schiff) positifs dans l’épimysium, le périmy-
sium et l’endomysium périfasciculaire alors que les fibres
musculaires demeurent relativement intactes. Ces macro-
phages contiennent de nombreuses inclusions spiculaires
et éparses, cytoplasmiques ou intralysosomales, correspon-
dant aux cristaux d’hydroxyde d’aluminium [31]. À côté des
macrophages, des lymphocytes, majoritairement CD8+ , sont
présents en quantités variables formant parfois des folli-
cules lymphoïdes [33].
Des études se sont intéressées au devenir et à la ciné-
tique de l’aluminium d’origine vaccinale dans les modèles
animaux et sa translocation via les macrophages du muscle
vers les organes les plus éloignés comme le cerveau [34—37].
Certains auteurs suggèrent que les particules d’aluminium
sont rapidement absorbées par phagocytose dans le muscle
et se disséminent ensuite dans l’ensemble du corps y compris
le cerveau. Leur accumulation progressive serait à l’origine
d’une neurotoxicité tardive avec des répercussions sur les
fonctions motrices. La biopersistance de ces particules
serait liée à leurs effets perturbateurs sur la fonction lyso-
somale, dus probablement à la rupture des membranes
phagolysosomales [38].
Mécanismes d’action indirects et mixtes mis en jeu dans les myopathies toxiques
Selon certains auteurs, les sels d’aluminium, par leur
capacité à stimuler l’immunité en absence d’antigène et à
agir comme des antigènes à part entière, peuvent engen-
drer cette pathologie. Les mêmes auteurs pensent que
les vaccins aluminiques peuvent sensibiliser l’organisme
à de futures expositions à l’aluminium. Les manifesta-
tions pouvant surgir suite à cette sensibilité seraient aussi
diverses que les multiples façons dont les sujets prédispo-
sés sont exposés à l’aluminium au quotidien. Une nouvelle
exposition à l’adjuvent aluminique va non seulement amé-
liorer l’antigénicité de l’aluminium, mais aussi stimuler
encore plus la réponse immunitaire contre toutes les
réserves d’aluminium dans l’organisme. En plus, l’exposition
quotidienne et répétée à ce métal va amplifier cette
réponse immunitaire et aggraver les lésions tissulaires
préexistantes. L’une des solutions proposée afin de lut-
ter contre les complications de cette pathologie est de
réduire l’exposition quotidienne aux sources contenant
l’aluminium [33].
Mécanismes inconnus impliquant le système
immunitaire
Certaines myopathies décrites en littérature sont restées un
mystère à cause du retrait des produits mis en cause et de la
disparition des cas d’intoxication. L’implication du système
immunitaire dans ces pathologies a été évoquée suite à la
réalisation des bilans biologiques et des analyses histopatho-
logiques qui relevaient la présence notable des éosinophiles
au niveau sanguin et tissulaire. Les exemples témoignant
d’une telle situation sont le syndrome de l’huile toxique
et le syndrome éosinophilie-myalgie. Ils sont d’origine
alimentaire et représentent des exemples classiques des
myopathies endémiques.
Syndrome de l’huile toxique
En 1981, le scandale de l’huile frelatée a fait en Espagne
plus de 20 000 victimes et environ 300 morts peu de temps
après une intoxication alimentaire massive. L’origine de
cette catastrophe était la consommation de l’huile de colza
dénaturée vendue frauduleusement comme étant de l’huile
d’olive. L’ensemble des signes présentés par les patients
portait le nom du « syndrome de l’huile toxique ». Ce syn-
drome évolue en trois phases [39] :
• une phase initiale avec pneumopathie fébrile, troubles
digestifs, rash et hyperéosinophilie pouvant entraîner la
mort ;
• un à trois mois plus tard, une phase intermédiaire
apparaît, caractérisée par des myalgies intenses, une
hyperéosinophilie persistante et des complications throm-
boemboliques ;
• une phase tardive qui commence à partir du troi-
sième mois. Une phase chronique s’installe chez certains
patients et se manifeste par une sclérose cutanée asso-
ciée à un syndrome neuromusculaire (faiblesse musculaire
et paralysie voire quadriplégie), une atrophie musculaire
et des myalgies persistantes.
Toutefois, l’agent étiologique n’a jamais été identifié. La
toxicité de l’aniline et ses dérivés, incriminés à l’époque
et considérés comme agents dénaturants, se manifeste
par des signes cliniques différents de ceux décrits dans le
281
syndrome de l’huile toxique. Les examens histopatholo-
giques ont révélé chez les victimes des périmyosites, des
périvascularites et des fibroses musculaires [39].
Syndrome éosinophilie-myalgie
Le syndrome éosinophilie-myalgie a été décrit pour la pre-
mière fois en 1989 chez trois patientes américaines qui
ont présenté des signes cliniques inexpliqués de type fai-
blesse musculaire proximale, myalgies sévères ainsi qu’une
induration et une contracture du fascia. Les bilans bio-
logiques ont révélé des taux normaux en CK sériques
alors que ceux de l’aldolase sérique étaient élevés. Une
éosinophilie sanguine a été constatée et c’est à par-
tir de là que la pathologie a été appelée « syndrome
éosinophilie-myalgie ». Les biopsies musculaires ont révélé
des infiltrats inflammatoires interstitiels et périvasculaires
avec une prédominance des éosinophiles [40—42]. Par la
suite, de nombreuses personnes ont présenté les mêmes
traits cliniques et biologiques de ce syndrome. L’origine
était la consommation du L-tryptophane comme complé-
ment alimentaire produit par les laboratoires japonais
Showa Denko [43]. Quelques hypothèses ont été avan-
cées mettant en exergue l’implication du L-tryptophane
et ses impuretés aldéhydiques dans l’induction de cette
myopathie [44,45].
Action sur l’équilibre hydroélectrolytique
Les troubles de l’équilibre hydroélectrolytique font partie
des anomalies qui peuvent être générées par un certain
nombre de xénobiotiques au cours des myopathies toxiques.
Certes leur installation est insidieuse et leur progression est
lente mais quand elles sont profondes, elles engendrent de
lourdes conséquences. Les troubles hydroélectrolytiques à
l’origine des myopathies toxiques concernent essentielle-
ment le potassium, les phosphates et le calcium.
Presque la totalité du potassium corporel est locali-
sée dans les cellules musculaires. Il intervient dans tous
les phénomènes électriques qui se déroulent au niveau
des membranes myocytaires. Par conséquent, les états
d’hypokaliémie se manifestent essentiellement au niveau
musculaire. Les signes les plus évoqués sont des myalgies
et des faiblesses musculaires qui peuvent aller, en cas d’une
hypokaliémie profonde, vers une paralysie des muscles res-
piratoires. Certains xénobiotiques peuvent générer des états
d’hypokaliémie plus ou moins profonds suite à des exposi-
tions à moyen ou à long terme :
• les diurétiques thiazidiques, par leur action inhibitrice
sur les co-transporteurs Na+ /Cl− situés au niveau du
tube contourné distal, augmentent l’excrétion urinaire
du sodium et des chlorures et, par un mécanisme équi-
librant les charges, augmentent l’excrétion du potassium
qui peut engendrer un état d’hypokaliémie avec une myal-
gie et une faiblesse musculaire profonde ;
• l’utilisation prolongée des laxatifs peut engendrer une
hypokaliémie et une faiblesse musculaire consécutive
dues à une perte importante du potassium dans les fèces.
Ces signes se rétablissent en cas d’une restitution du
potassium sanguin ;
• l’intoxication chronique au toluène est souvent associée à
une hypokaliémie et une hypophosphatémie secondaires
282
à une acidose tubulaire rénale se manifestant par une
myasthénie et des tremblements ;
• l’acide glycyrrhizique est un hétéroside extrait de la
réglisse. Il exerce un effet inhibiteur sur la 11␤-
hydroxystéroïde déshydrogénase surrénalienne. Cette
enzyme transforme le cortisol en cortisone afin de
libérer l’action régulatrice de l’aldostérone sur son récep-
teur dans la réabsorption du sodium (récepteur des
minéralocorticoïdes). L’intoxication chronique par l’acide
glycyrrhizique conduit à un excès de cortisol produisant,
de ce fait, un effet minéralocorticoïde avec une hypoka-
liémie et une toxicité musculaire conséquente ;
• certains GCs sont capables de baisser la kaliémie et de
provoquer une faiblesse musculaire proximale consécu-
tive. De telles perturbations ne sont observées qu’avec
les GCs dotés d’une activité minéralocorticoïde élevée.
Néanmoins, la déplétion du potassium corporel n’est pas
la perturbation majeure dans le déclenchement des myo-
pathies cortisoniques.
Par ailleurs, l’ingestion excessive d’antiacides et les per-
fusions de solutions glucosées isotoniques à long terme
peuvent provoquer une hypophosphatémie sévère se mani-
festant par une neuromyopathie douloureuse.
La perturbation de l’homéostasie calcique systé-
mique constitue un autre mécanisme par lequel certains
toxiques, comme le fluor, agissent indirectement sur
les fibres musculaires (liaison du fluor avec le calcium
sanguin). En effet, en cas d’une exposition chronique
au fluor, ce dernier réalise une hypocalcémie qui
déclenche des perturbations neuromusculaires se tradui-
sant cliniquement par des tremblements et même des
crises de tétanie. Dans les cas avancés, une libération
secondaire du calcium osseux se produit et entraîne,
lorsqu’elle est importante, une calcification des tissus
mous [46].
Enfin, les injections intraveineuses de doses très élevées
en sels de potassium, de sodium ou de calcium provoquent
des dysfonctionnements musculaires qui se manifestent
essentiellement au niveau cardiaque.
Action sur l’oxygène sanguin
Les besoins des muscles en oxygène sont importants
(1,1—3,5 ml d’O2 /litre de tissu/min) [47]. Ils représentent
l’un des facteurs de vulnérabilité de cet organe vis-
à-vis de certains toxiques gazeux. L’exemple typique
est celui du CO qui a une affinité importante pour
les sites biologiques contenant le fer et le cuivre.
Parmi eux figure l’hémoglobine qui constitue le site
de fixation majeur pour cet oxyde organique. Elle
présente une affinité 250 fois plus importante pour
le CO par rapport à l’oxygène. Le CO forme avec
l’hémoglobine la carboxyhémoglobine incapable de trans-
porter l’oxygène vers les tissus, ce qui est à l’origine
d’une hypoxie musculaire. De plus, la fixation du CO
sur l’une des sous-unités de l’hémoglobine augmente
l’affinité de cette dernière pour l’oxygène et diminue,
par conséquent, sa capacité à le libérer vers les tis-
sus, ce qui aggrave l’hypoxie musculaire et crée un
environnement anaérobique à l’origine d’une souffrance
cellulaire [48].
A. Khelfi et al.
Action sur les vitamines
Action sur la vitamine D
La vitamine D est l’un des métabolites les plus importants du
cholestérol. Elle est produite au niveau de la peau lorsque le
7-déhydrocholestérol est converti par les rayons ultraviolets
en vitamine D3. Cliniquement, la déficience en vitamine D
provoque des faiblesses et des douleurs musculaires géné-
ralisées avec une diminution de la force musculaire [49].
L’effet des agents exogènes sur le métabolisme de la
vitamine D et ses conséquences sur les fonctions muscu-
laires n’ont pas fait l’objet de plusieurs travaux. Une étude
transversale faite sur des patients traités par les statines
a montré que les faibles niveaux en vitamine D circulante
notés chez certains d’entre eux sont associés à une augmen-
tation des plaintes impliquant les muscles squelettiques et
en particulier les myalgies. Ces observations suggèrent un
lien de cause à effet entre l’exposition aux statines et la
déficience en vitamine D qui aurait des répercussions sur le
fonctionnement des muscles squelettiques [50]. Toutefois,
le rôle de la vitamine D dans l’apparition des signes mus-
culaires durant un traitement à base de statines n’est pas
encore étudié et d’autres travaux sur de plus grandes popu-
lations sont nécessaires afin d’expliquer les observations
cliniques.
Action sur la vitamine B1
La vitamine B1 (thiamine) est une substance d’origine
alimentaire jouant plusieurs fonctions importantes dans
l’organisme. Une fois assimilée, elle est transformée dans
le foie, les muscles et le système nerveux en thiamine
pyrophosphate, une coenzyme importante pour certaines
déshydrogénases du cycle de Krebs. Du fait de son rôle
majeur dans la production de l’énergie à partir des sucres,
elle est indispensable au bon fonctionnement du système
nerveux et des muscles. Elle participe également à la dégra-
dation métabolique de l’alcool éthylique. La consommation
chronique et excessive de l’alcool éthylique peut engendrer
une déficience en cette vitamine par la demande métabo-
lique importante (utilisation importante de cette vitamine
dans la biotransformation de l’alcool éthylique et son recru-
tement dans le cycle de Krebs à cause de la surproduction
des acétates d’origine alcoolique) et la perturbation de
l’absorption gastro-intestinale de cette vitamine (diminu-
tion de l’expression de deux transporteurs de la vitamine
B1 liée à la consommation de l’alcool éthylique). Suite
à cette déficience, des lésions cérébrales s’installent à
l’origine du syndrome de Wernicke-Korsakoff. Ce dernier
comporte des signes neuropsychiques associés à des troubles
neuromusculaires de types ataxie, ophtalmoplégie, paraly-
sie oculaire, diplopie, nystagmus et dysarthrie [51].
Action ischémique
Les atteintes par ischémie musculaire résultent de
l’ensemble des mécanismes produisant une diminution de
l’apport sanguin aux muscles. L’ischémie crée essentielle-
ment une hypoxie tissulaire et une perturbation voire un
arrêt des fonctions musculaires. Lorsqu’elle est profonde,
elle peut engendrer une rhabdomyolyse avec une nécrose
musculaire extensive. Les étiologies sont multiples mais
Mécanismes d’action indirects et mixtes mis en jeu dans les myopathies toxiques
celles induites par les xénobiotiques sont les plus sévères.
Les agents inducteurs sont de différentes origines mais les
plus évoqués sont les toxines des venins de vipère et certains
médicaments comme l’acide ␧ aminocaproïque.
Les envenimations vipérines associent une forte action
locale, inflammatoire et nécrosante, et une symptomatolo-
gie hématologique complexe se traduisant par un syndrome
hémorragique à l’origine d’une ischémie locale mettant
en jeu le pronostic vital des victimes. Ce syndrome est
principalement lié à la défibrination, associée ou non aux
troubles induits par les hémorragines du venin et les toxines
à tropisme plaquettaire. Ces perturbations traduisent une
coagulopathie profonde avec des taux de fibrinogène qui
s’effondrent rapidement et parfois, un abaissement pro-
gressif des autres facteurs de coagulation. Les SVMPs
(snake venom metalloproteases) présentent en quantités
importantes dans le venin de certaines vipères détruisent
rapidement la matrice extracellulaire en contact avec la
paroi vasculaire, ce qui aggrave les hémorragies observées
[52]. Quand l’hémorragie est importante, elle empêche le
muscle d’être correctement alimenté en nutriments et en
oxygène et entraîne sa nécrose.
L’acide ␧ aminocaproïque est une substance dont
l’utilisation est souvent limitée aux hémorragies difficiles
à juguler, notamment subarachnoïdiennes. Elle s’oppose
à la fibrinolyse en inhibant l’activation du plasminogène.
Son administration peut provoquer une myopathie qui peut
s’avérer extrêmement grave. Les mécanismes d’action pro-
posés sont liés aux conditions ischémiques qui s’installent
suite à l’accumulation de la fibrine dans la circulation san-
guine et à l’occlusion consécutive des capillaires sanguins.
Enfin, certains médicaments injectés par voie intramus-
culaire (pénicillines, antihistaminiques, GCs et diclofénac)
peuvent provoquer un vasospame ou un embolisme qui se
présentent sous forme d’une nécrose cutanée et musculaire
ischémique portant le nom du syndrome de Nicolau.
Action sur les structures adjacentes
Les tendons sont des structures anatomiques liées aux
muscles et fixées sur des parties du squelette. Ils présentent
une forte résistance due à leur structure en faisceaux à base
de fibres de collagène. Avec les muscles, ils forment une
composante dynamique qui permet l’exécution des mouve-
ments du corps humain. Certains antibiotiques, notamment
les fluoroquinolones, peuvent être à l’origine d’une alté-
ration de l’organisation structurale des tendons. La rupture
des tendons, provoquée par la ciprofloxacine, serait la résul-
tante d’une induction des MMPs (métalloprotéinases de
la matrice extracellulaire) qui détruiraient la microstruc-
ture protéique des tendons. Ces structures représentent
également une cible pour les radiations. En effet, ces der-
nières peuvent induire chez certains patients une fibrose
des tendons et des ligaments conduisant à la perte de leur
élasticité, ce qui a pour conséquence une difficulté dans
l’exécution des mouvements musculaires [53].
Mécanismes d’action mixtes
Certains toxiques agissent à la fois par des mécanismes
directs et indirects. Une telle action produit des lésions
283
musculaires multiples et sévères rendant la prise en charge
des personnes atteintes difficile. Les exemples typiques sont
ceux :
• du CO qui, en plus de ces effets indirects sur le muscle,
agit directement sur la cytochrome C oxydase et de la
myoglobine, deux composants importants pour le fonc-
tionnement des myocytes ;
• des GCs qui sont connus pour leurs effets endocriniens
et hydroélectrolytiques ainsi que leurs effets directs
sur les muscles et à différentes échelles (inhibition de
la protéosynthèse, activation de la protéolyse, induc-
tion de dysfonctionnements mitochondriaux, inhibition de
la myogenèse, perturbation de l’homéostasie lipidique
intramyocytaire, augmentation du nombre des adipocytes
et de la masse graisseuse dans les tissus musculaires) ;
• de l’alcool éthylique qui affecte non seulement les
systèmes contrôlant et alimentant les muscles, mais
aussi déclenche un certain nombre de perturbations
au sein même de la fibre musculaire. Les troubles
d’équilibre oxydatif, d’homéostasie calcique, les per-
turbations de signalisation, de protéosynthèse et de
protéolyse et l’induction de l’apoptose et de l’autophagie
des fibres musculaires sont les principaux processus évo-
qués, menant aux lésions musculaires observées.
Par ailleurs, il existe des circonstances particulières
qui font que l’organisme soit exposé à plusieurs agents
myotoxiques en même temps. Les envenimations vipérines
témoignent d’une telle situation. En effet, le venin des
vipères contient un mélange complexe de myotoxines agis-
sant par différents mécanismes et réalisant de multiples
atteintes musculaires qui engagent le pronostic vital des vic-
times. Sans oublier le fait que certaines toxines du venin,
comme les PLA2 , peuvent exercer des effets directs et indi-
rects simultanément [54].
Conclusion
Les myopathies toxiques regroupent un ensemble de patho-
logies de sévérités différentes. Elles comptent parmi les
causes fréquentes des atteintes musculaires. Elles sont très
hétérogènes quant à la diversité des agents inducteurs, les
mécanismes d’action mis en jeu et les altérations mus-
culaires engendrées. Le nombre de substances supposées
induire les myopathies toxiques augmente au fil des années
et par conséquent, une attention toute particulière doit être
accordée aux sources d’exposition qui peuvent être alimen-
taires, professionnelles, domestiques ou iatrogènes. Outre
les substances thérapeutiques, plusieurs agents environne-
mentaux provoquent des myopathies d’évolution rapide.
Certaines formes sont extrêmement sévères, notamment
celles qui évoluent vers une rhabdomyolyse ou une paralysie
des muscles respiratoires.
Bien que le potentiel de certaines molécules à provoquer
des atteintes musculaires soit bien établi, d’autres sub-
stances ont été signalées dans des cas isolés de littérature.
Par conséquent, des études approfondies sont nécessaires
afin d’élucider les processus physiopathologiques qu’elles
induisent et d’en savoir les moyens thérapeutiques qui
peuvent être employés.
284
Globalement, les agents myotoxiques exercent leurs
effets à travers différents mécanismes en agissant direc-
tement sur les fibres musculaires et/ou en perturbant les
systèmes qui les alimentent ou les contrôlent. L’atteinte
des structures avoisinantes comme les tendons consti-
tue une voie supplémentaire par laquelle certains agents
affectent le bon fonctionnement du système locomoteur.
Il est évident, d’après les données présentées ici, que les
agents myotoxiques peuvent déclencher des mécanismes
remarquablement similaires et inversement, un même agent
peut donner lieu à plus d’un type d’effets.
Les études récentes ont amélioré notre compréhension
sur l’importance des facteurs de prédisposition dans la
susceptibilité individuelle vis-à-vis de certaines substances
et les différentes formes de myopathies qui peuvent être
engendrées. Leur mise en évidence permet une gestion
optimale des patients et le contournement des effets mus-
culaires inattendus.
La connaissance approfondie des médiateurs impliqués
dans les myopathies toxiques serait d’un grand apport dans
la mise à jour des moyens employés en thérapies ciblées. Le
développement de ces approches pourrait élargir la batterie
thérapeutique à disposition des praticiens et permettre une
meilleure prise en charge des patients.
Remerciements
Nos remerciements les plus chaleureux au Dr Guenane pour
l’aide apportée lors de la réalisation de ce travail.
Points forts
Ce travail traite les points suivants :
• différentes perturbations structurales et fonction-
nelles peuvent être à l’origine des myopathies
toxiques ;
• différents agents exogènes peuvent provoquer les
myopathies toxiques (médicaments, drogues illi-
cites, etc.) ;
• les mécanismes d’action indirects impliquent le
système neuromusculaire, endocrinien, immunitaire
et hydroélectrolytique ;
• différents médiateurs sont impliqués (neurotrans-
metteurs, hormones, anticorps, électrolytes,
vitamines, etc.) ;
• les mécanismes d’action mixtes font intervenir des
effets directs et indirects sur les muscles induits par
un seul et même toxique.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Syndrome sérotoni-
nergique : une brève analyse. CMAJ 2003;168(11):1.
A. Khelfi et al.
[2] Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM. Serotonin toxicity: a
practical approach to diagnosis and treatment. Med J Aust
2007;187(6):361—5.
[3] Montastruc J, Bagheri H, Senard J. Syndrome malin des neu-
roleptiques et syndrome sérotoninergique : diagnostics positifs
et différentiels et étiologies médicamenteuses. Lett Pharmacol
2000;14:164—9.
[4] Saper C. Brain stem modulation of sensation, movement, and
consciousness. Princ Neural Sci 2000;4:896.
[5] Beasley Jr CM, Masica DN, Heiligenstein JH, Wheadon DE, Zerbe
RL. Possible monoamine oxidase inhibitor-serotonin uptake
inhibitor interaction: fluoxetine clinical data and preclinical
findings. J Clin Psychopharmacol 1993;13(5):312—20.
[6] Stevens DL. Association between selective serotonin-reuptake
inhibitors, second-generation antipsychotics, and neurolep-
tic malignant syndrome. Ann Pharmacother 2008;42(9):
1290—7.
[7] Hanna J, Danel V, Saviuc P. Hyperthermie du syndrome malin
des neuroleptiques, du syndrome sérotoninergique, ou liée
à l’ecstasy : approche thérapeutique. Reanim 2001;10(4):
412—7.
[8] Buckley PF, Hutchinson M. Neuroleptic malignant syndrome. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58(3):271—3.
[9] Vidal. Paris ed; 2011.
[10] Popoff MR. Mode d’action des neurotoxines botuliques et téta-
nique. Bull Acad Vet 2004;157(3):5—17.
[11] Gordon D, Karbat I, Ilan N, Cohen L, Kahn R, et al. The differen-
tial preference of scorpion ␣-toxins for insect or mammalian
sodium channels: implications for improved insect control.
Toxicon 2007;49(4):452—72.
[12] Gunduz A, Turedi S, Russell RM, Ayaz FA. Clinical review of
grayanotoxin/mad honey poisoning past and present. Clin Toxi-
col 2008;46(5):437—42.
[13] Larréché S, Mion G, Clapson P, Debien B, Wybrecht D,
et al. Neurotoxines ophidiennes. Ann Fr Anesth Reanim
2008;27(4):310—6.
[14] Lindquist S, Stangel M. 3,4-Diaminopyridine (amifampridine)
for the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
Expert Opin Orphan Drugs 2014;2(3):293—300.
[15] Martin-Euclaire MF. The kaliotoxin family: chemical, biological
and genetic characterizations. Toxicon 1996;34(1):25—6.
[16] Adams ME. Agatoxins: ion channel specific toxins from the
American funnel web spider, Agelenopsis aperta. Toxicon
2004;43(5):509—25.
[17] Vetter RS. Envenomation by a spider, Agelenopsis aperta
(Family: Agelenidae) previously considered harmless. Ann
Emerg Med 1998;32(6):739—41.
[18] Blanco CL, Moreira AG, McGill-Vargas LL, Anzueto DG, Natha-
nielsz P, Musi N. Antenatal corticosteroids alter insulin signaling
pathways in fetal baboon skeletal muscle. J Endocrinol
2014;221(2):253—60.
[19] Mammen AL, Chung T, Christopher-Stine L, Rosen P, Rosen
A, et al. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-
coenzyme A reductase in patients with statin-associated
autoimmune myopathy. Arthritis Rheum 2011;63(3):
713—21.
[20] Needham M, Fabian V, Knezevic W, Panegyres P, Zilko P,
Mastaglia FL. Progressive myopathy with up-regulation of
MHC-I associated with statin therapy. Neuromuscul Disord
2007;17(2):194—200.
[21] Christopher-Stine L, Casciola-Rosen LA, Hong G, Chung T, Corse
AM, Mammen AL. A novel autoantibody recognizing 200-kd and
100-kd proteins is associated with an immune-mediated necro-
tizing myopathy. Arthritis Rheum 2010;62(9):2757—66.
[22] Allenbach Y, Drouot L, Rigolet A, Charuel JL, Jouen F, et al.
Anti-HMGCR autoantibodies in European patients with autoim-
mune necrotizing myopathies: inconstant exposure to statin.
Medicine 2014;93(3):150—7.
Mécanismes d’action indirects et mixtes mis en jeu dans les myopathies toxiques
[23] Oberlin F, Koeger AC, Meyer O, Rosey T, Camus JP. D-
penicillamine and polymyositis - value of investigations for
anti-Jo1 antibodies. Presse Med 1986;15(19):887.
[24] Russell AS, Lindstrom JM. Penicillamine-induced myasthenia- [40]
gravis associated with antibodies to acetylcholine-receptor.
Neurology 1978;28(8):847—9.
[25] Rodat O, Hamelin J, Rossard A, Cottin S, Cler J, et al. Syn- [41]
dromes myasthéniques induits par la d-penicillamine au cours
de la polyarthrite rhumatoïde-deux observations. Nouv Presse [42]
Med 1981;10:1645—8.
[26] d’Angeljean J, Morel E, Feuillet-Fieux M, Raimond F, Der Gara-
bedian BV, et al. Myasthénie induite par la d-pénicillamine.
Étude des corrélations immuno-cliniques dans 23 cas. Presse [43]
Med 1985;14:2336—40.
[27] Mastaglia FL, Argov Z. Toxic and iatrogenic myopathies. Handb
Clin Neurol 2007;86:321—41. [44]
[28] Batocchi AP, Evoli A, Servidei S, Palmisani MT, Apollo F, Tonali
P. Myasthenia gravis during interferon alfa therapy. Neurology
1995;45(2):382—3. [45]
[29] Gurtubay IG, Morales G, Arechaga O, Gallego J. Development of
myasthenia gravis after interferon alpha therapy. Electromyogr
Clin Neurophysiol 1999;39(2):75—8.
[30] Palmisani MT, Evoli A, Batocchi AP, Servidei S, Apollo F, Tonali P. [46]
Myasthenia gravis after interferon alpha therapy. Neuromuscul
Disord 1994;4(5—6):S25. [47]
[31] Authier FJ, Gherardi RK. Myofasciite à macrophages : état des
connaissances. Rev Neurol (Paris) 2007;163(10):985—93.
[32] Santiago T, Rebelo O, Negrao L, Matos A. Macrophagic myofas-
ciitis and vaccination: consequence or coincidence? Rheumatol [48]
Int 2015;35(1):189—92.
[33] Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier F-J. A role for the [49]
body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic
myofasciitis and chronic fatigue syndrome. Med Hypotheses
2009;72(2):135—9. [50]
[34] Eidi H, David MO, Crépeaux G, Henry L, Joshi V, et al. Fluores-
cent nanodiamonds as a relevant tag for the assessment of alum
adjuvant particle biodisposition. BMC Med 2015;13(1):1—13.
[35] Gherardi RK, Cadusseau J, Authier FJ. Biopersistence and sys- [51]
temic distribution of intramuscularly injected particles: what
impact on long-term tolerability of alum adjuvants? Bull Acad
Natl Med 2014;198(1):37—48 [discussion 9—53].
[36] Flarend RE, Hem SL, White JL, Elmore D, Suckow MA, et al. [52]
In vivo absorption of aluminium-containing vaccine adjuvants
using 26Al. Vaccine 1997;15(12—13):1314—8.
[37] Khan Z, Combadiere C, Authier FJ, Itier V, Lux F, Exley C. Slow
CCL2-dependent translocation of biopersistent particles from [53]
muscle to brain. BMC Med 2013;11:1—18.
[38] Gherardi RK, Eidi H, Crépeaux G, Authier FJ, Cadusseau J.
Biopersistance et translocation des adjuvants aluminiques des [54]
vaccins vers le cerveau. Front Neurol 2015;6:1—9.
[39] Kilbourne EM, De La Paz MP, Borda IA, Ruiz-Navarro
MD, Philen RM, Falk H. Toxic oil syndrome: a current
285
clinical and epidemiologic summary, including comparisons
with the eosinophilia-myalgia syndrome. J Am Coll Cardiol
1991;18(3):711—7.
Varga J, Uitto J, Jimenez SA. The cause and pathogene-
sis of the eosinophilia-myalgia-syndrome. Ann Intern Med
1992;116(2):140—7.
Eosinophilia-myalgia syndrome-New Mexico. MMWR Morb Mor-
tal Wkly Rep 1989;38(45):765—7.
Hertzman PA, Blevins WL, Mayer J, Greenfield B, Ting M,
Gleich GJ. Association of the eosinophilia-myalgia syndrome
with the ingestion of tryptophan. N Engl J Med 1990;322(13):
869—73.
Mayeno AN, Gleich GJ. Eosinophilia-myalgia syndrome and
tryptophan production: a cautionary tale. Trends Biotechnol
1994;12(9):346—52.
Smith MJ, Garrett RH. A heretofore undisclosed crux of
Eosinophilia-Myalgia Syndrome: compromised histamine degra-
dation. Inflamm Res 2005;54(11):435—50.
Toyo’oka T, Yamazaki T, Tanimoto T, Sato K, Sato M, et al. Cha-
racterization of contaminants in EMS-associated L-tryptophan
samples by high-performance liquid chromatography. Chem
Pharm Bull 1991;39(3):820—2.
Bhardwaj M, Shashi A. Meta-analysis of electrolyte imbalance
in human fluorosis. Biomed Prev Nutr 2012;2(4):294—302.
Couet C, Attaix D. Muscle. In: Cano N, Barnoud D, Schnei-
der SM, Vasson MP, Hasselmann M, Leverve X, editors. Traité
de nutrition artificielle de l’adulte. Paris: Springer; 2007. p.
323—39.
Donati SY, Gainnier M, Chibane-Donati O. Intoxication au
monoxyde de carbone. EMC Anesth Reanim 2005;2(1):46—67.
Gupta A, Thompson PD. The relationship of vitamin D
deficiency to statin myopathy. Atherosclerosis 2011;215(1):
23—9.
Ahmed W, Khan N, Glueck CJ, Pandey S, Wang P, et al. Low
serum 25 (OH) vitamin D levels (< 32 ng/mL) are associated with
reversible myositis-myalgia in statin-treated patients. Transl
Res 2009;153(1):11—6.
Messina A, McCormick LM, Paradiso S. Chapter 16 -
Wernicke—Korsakoff syndrome and dementia. In: Preedy VR,
Colin R, editors. Diet and nutrition in dementia and cognitive
decline. San Diego: Academic Press; 2015. p. 167—76.
Fox JW, Serrano SMT. Insights into and speculations about
snake venom metalloproteinase (SVMP) synthesis, folding and
disulfide bond formation and their contribution to venom com-
plexity. FEBS J 2008;275(12):3016—30.
Stubblefield MD. Radiation fibrosis syndrome: neuromuscular
and musculoskeletal complications in cancer survivors. PM&R
2011;3(11):1041—54.
Sunitha K, Hemshekhar M, Thushara RM, Sebastin Santhosh
M, Shanmuga Sundaram M, et al. Inflammation and oxidative
stress in viper bite: an insight within and beyond. Toxicon
2015;98:89—97.