Gentica y Cncer

Introduccin El cncer es la enfermedad gentica ms comn, una de cada tres personas en el mundo occidental desarrollarn cncer, una de cada cinco fallecer por l. El conocimiento sobre la gentica del cncer se ha expandido rpidamente, con implicancias para todos los aspectos de manejo del cncer, incluyendo la prevencin, el estudio y el tratamiento, con consecuencias ticas, legales, sociales y sicolgicas. Una mutacin es el cambio en la secuencia usual del ADN de un gen particular y puede tener efectos dainos, beneficiosos o neutros en la salud; puede ser heredado como rasgo autosmico dominante, autosmico recesivo o ligado al sexo, o haber surgido de novo. Mutaciones comunes (con una prevalencia en la poblacin de 1% o ms, por alelo) pueden favorecer una predisposicin al cncer. La historia familiar puede identificar personas con un riesgo aumentado de cncer, en ellos pueden detectarse polimorfismos que influencian esta susceptibilidad mediante diversos mecanismos como cambios en la tasa de metabolizacin de procarcingenos o catabolismo de carcingenos, o efectos en la reparacin del ADN o en la regulacin de la divisin celular. En algunos casos, exmenes de ADN pueden ser utilizados para confirmar una mutacin especfica como causa de este riesgo heredado y permiten determinar cules miembros de la familia portan la mutacin. La identificacin del riesgo de cncer permite utilizar estrategias para reducir este riesgo y tomar decisiones vitales con mayor informacin. Los exmenes genticos pueden ser solicitados por pacientes recientemente diagnosticados con cncer o aquellos tratados anteriormente. Pueden desear definir la etiologa en el caso personal, clarificar los riesgos para la descendencia, la pertinencia de esquemas especficos de control o contribuir a la decisin sobre ciruga profilctica para reduccin de riesgos. Un asesoramiento gentico puede contribuir en una decisin clnica cuando el manejo est basado en informacin gentica, por ejemplo, una intervencin clnica que sera considerada slo para personas genticamente susceptibles y no para aquellos con riesgo promedio, o cuando una intervencin utilizada comnmente ante riesgo promedio sera inefectiva en un susceptible gentico. Los beneficios intrnsecos de la informacin gentica, por ejemplo, mejora de la calidad de vida como consecuencia del conocimiento sobre susceptibilidad gentica, tienen su contraparte de riesgo potencial personal y social, como reduccin de la autoestima, sentimiento de culpa, disrrupcin familiar, estigmatizacin; o prdida de salud. Podra ser beneficioso al demostrar que no se hered la susceptibilidad al cncer.

La mayora de los cnceres en el humano tendran una etiologa multifactorial, es decir, participan factores genticos, que daran una determinada susceptibilidad, factores ambientales, que son los ms modificables y el azar, que hace que en una determinada circunstancia se alcance un umbral de expresin de la enfermedad. La prevencin definida como una reduccin en la incidencia, y con ello, de la morbi-mortalidad asociada al cncer, supone estrategias de modificacin de hbitos de vida como consumir una dieta con alto contenido en fibras, frutas y vegetales, ejercicio regular, dejar de fumar, evitar exposicin laboral a potenciales mutgenos, usar aspirina y cido flico. Un 5% o menos de los pacientes que desarrollan cncer tienen una predisposicin heredada, y las caractersticas de estas familias son, a grandes rasgos, una edad de comienzo ms temprana, focos de desarrollo neoplsico bilaterales o multifocales, hay varios parientes afectados con el mismo cncer o cnceres relacionados, y, ocasionalmente hay anomalas fenotpicas asociadas a un sndrome gentico.

Desde el momento en Boveri observaron que los cambios cromosmicos una caracterstica del cncer, se ha pensado que es una enfermedad causada principalmente por alteraciones en el genoma de las clulas afectadas. Hoy en da, la nocin de cncer a consecuencia de las alteraciones genticas, es casi intuitivo y los avances en biologa molecular y genmica nos han dado muchas herramientas para entender y posiblemente para luchar contra el cncer. Puesto que la ciencia ha existido siempre en un continuo, la gentica alteraciones en el cncer han de entenderse en el contexto de celulares organizacin, la diferenciacin, la organizacin del tejido del husped y la respuesta susceptibilidad de la angiognesis, etc.

Las propiedades que se toman para tipificar las clulas cancerosas tambin se presente en las clulas normales. Estos incluyen la divisin celular, la migracin e incluso invasin (como se ejemplifica en las clulas del trofoblasto). Sin embargo lo que caracteriza las clulas de cncer es la desregulacin y la expresin inadecuada de estos atributos. Normalmente las alteraciones genticas en el cncer se puede decir que incluyen tres tipos principales de los genes, los oncogenes, supresores de tumores genes y los genes que preservar la integridad del genoma. Debe que tener en cuenta que el cncer es un proceso de varios pasos y varios gentica alteraciones se requieren para un fenotipo de cncer por completo soplado. Perspectiva histrica El concepto de la gentica del cncer es relativamente nuevo. La idea de que la progresin del cncer se debe a mutaciones somticas secuencial en genes especficos solo ha conseguido una aceptacin general en los ltimos 25 aos. Antes de la llegada del microscopio, el cncer se crea estar compuesto por agregados de moco o materia no celular otros. Por a mediados del siglo XIX, se puso de manifiesto que los tumores se

masas de clulas y que estas clulas surgieron a partir de las clulas normales de la tejido en el que se origin el cncer. Sin embargo, las bases moleculares de la proliferacin descontrolada de las clulas de cncer siguieron siendo un misterio de otro siglo. Durante ese tiempo, una serie de teoras para el origen del cncer se postularon. El bioqumico gran Otto Warburg propuso la teora de la combustin de cncer, que estipulaba que cncer fue debido a un metabolismo anormal de oxgeno: mientras que las clulas normales requiere de oxgeno, las clulas cancerosas podran sobrevivir en su ausencia. Por otra parte, algunos crean que todos los cnceres se deben a virus y el cncer que era en realidad una enfermedad contagiosa.

Al final, las observaciones de cncer en los deshollinadores, los estudios de rayos X, y los datos abrumadora demostracin de cigarrillos humo como agente causal del cncer de pulmn, junto con el trabajo de Ames sobre mutagnesis qumica, fueron suficientes para convencer a muchos que el cncer se origin a travs de cambios en el ADN. Aunque la teora viral del cncer no resultan ser generalmente exacto, el estudio de los retrovirus condujo al descubrimiento de los oncogenes humanos en la primera mitad a finales de dcada de 1970. Poco despus, el estudio de familias con predisposicin gentica a la el cncer fue fundamental en el descubrimiento de los genes supresores de tumores. El campo que estudia el tipo de mutaciones, as como consecuencia de la de estas mutaciones en las clulas tumorales, que hoy se conoce como la gentica del cncer. Epidemiologia La epidemiologa gentica es una disciplina relativamente joven que se ocupa de dilucidar el papel de los factores genticos y su interaccin con factores ambientales en la etiologa de la enfermedad humana. Tradicionalmente, los epidemilogos se han ocupado de la relacin entre el ambiente y la aparicin de enfermedades; a su vez los investigadores en el campo de la Gentica se han ocupado de evaluar los efectos de la estructura de la poblacin y de las fuerzas de la seleccin sobre la frecuencia de los rasgos genticos. La epidemiologa gentica combina el mtodo gentico con el epidemiolgico para estudiar la variacin gentica en poblaciones humanas y su relacin con los cambios fenotpicos normales y patolgicos. En este contexto se evalan la distribucin y los determinantes de los rasgos genticos en poblaciones, como ejemplo anomalas cromosmicas, abordando la interaccin de los factores genticos con los factores medioambientales en la etiologa de las enfermedades en general y del cncer en particular. Las neoplasias se originan por la combinacin variable de 2 aspectos determinantes: el gentico y el ambiental, constituidos cada uno de ellos por infinidad de otros factores, mucho de los cuales an son desconocidos. Con respecto al cncer; desde hace muchos aos, se haba planteado la probabilidad que algunos de ellos, por el hecho de reiterarse en varios miembros de una misma familia, a lo largo de varias generaciones, presentaran un carcter hereditario, gracias al desarrollo alcanzado en el campo de la Gentica Molecular hoy se han comprobado una serie no despreciables de genes directamente involucrados en el desarrollo de diferentes tumores malignos hereditarios. La predisposicin gentica al cncer implica que un gran nmero de personas tengan un riesgo mayor a consecuencia de su

historia familiar y/o personal. El 5 % de todas las neoplasias humanas son de carcter hereditario y en su mayora siguen un modelo de herencia aparentemente dominante. La mayora de los genes de predisposicin al cncer son supresores de tumores, siendo necesaria la inactivacin de ambos alelos para que se produzca la transformacin neoplsica. Otro grupo se debe a mutaciones en protooncogenes, como se ven en las neoplasias endocrinas, y un tercer grupo, donde el fallo est dado por la inactivacin de genes de reparacin del dao gentico producido en el ADN. En los cnceres hereditarios llama la atencin que distintos genes pueden estar involucrados en un mismo tipo tumoral. Los cnceres hereditarios tienen caractersticas propias donde son ms relevantes las siguientes: - Aparecen en edades ms precoces a lo habitual para ese tipo de tumor. - Historia familiar de cncer del mismo tipo histolgico en parientes de primer y segundo grados. - Tumor multicntrico en rganos nicos y bilateral uni o multricntrico en rganos pares. - Aparicin de ms de un tumor primario en la misma persona. - Aparicin de tumores que coinciden con rasgos dismrficos o anomalas congnitas. Genes de cncer y sus clases generales Hay dos clases principales de cncer genes. La primera clase incluye los genes que afectan directamente a la celda el crecimiento ya sea positiva (oncogenes) o negativamente (supresores de tumores genes). Estos genes ejercen sus efectos sobre el crecimiento tumoral a travs de su capacidad de controlar la divisin celular (desde el nacimiento de clulas) o la muerte celular (apoptosis). Los oncogenes son estrictamente regulados en las clulas normales. En las clulas del cncer, los oncogenes adquirir mutaciones que alivien este control y conducir a un aumento la actividad del producto gnico. Este evento mutacional normalmente se produce en un solo alelo del oncogn y acta de una manera dominante. Por el contrario, la funcin normal de los genes supresores de tumores es restringir el crecimiento celular y esta funcin se pierde en el cncer. Debido a la diploide naturaleza de las clulas de los mamferos, los dos alelos deben ser inactivados por completo perder la funcin de un gen supresor de tumores, lo que lleva a un recesivo mecanismo a nivel celular. A partir de estas ideas y estudios en la forma hereditaria del retinoblastoma, Knudson y otros formulado la hiptesis de dos hits, que en su versin moderna de que los estados ambas copias de un gen supresor de tumor debe ser inactivados en el cncer.

La segunda clase de genes del cncer, los cuidadores, no directamente afectar el crecimiento de clulas, sino ms bien afectar a la capacidad de las clulas para mantener la integridad de su genoma.

Las clulas con deficiencia de estos genes tienen un aumento en la tasa de mutaciones en los genes, incluyendo los oncogenes y los genes supresores de tumores. Este mutador "fenotipo se plante la hiptesis primera por Loeb para explicar cmo los eventos mutacionales mltiples necesarios para la formacin de tumores pueden ocurrir en el curso de la vida de un individuo. Un fenotipo mutacin se ha observado en el cncer, tanto en las secuencias de nucletidos y los niveles de los cromosomas.

Oncogenes

Estos son hoy en da se sabe que los genes celulares que cuando muta y /o mal expresado de una manera que aumenta su actividad dar lugar a un fenotipo maligno. Ejemplos clsicos incluyen src, ras y los oncogenes myc. Estos genes son muy parecidos a los componentes clave de procesos de regulacin celular, por ejemplo. el gen src se codifica para una tirosina quinasa, el gen ras de una protena G y el gen myc por un protena nuclear que interviene en la replicacin del ADN.

Los oncogenes fueron descubiertos por primera vez en transformacin aguda retrovirus (virus del sarcoma de Rous). Cuando estos virus infectan inmortalizada pero sin transformar clulas en cultivo que generan un fenotipo neoplsico. Un oncogn mutado no puede transformar las clulas primarias y la exigencia de cooperatividad oncogn est en concordancia con la teora de mltiples pasos de carcinognesis derivados de los estudios clsicos. Oncogen co-operativo por lo general requiere la cooperacin entre oncogenes pertenecientes a diferentes agrupaciones por ejemplo. Nuclear (por ejemplo myc con ras por ejemplo citoplasmtica).

Oncogn AKT1 AKT2 CTNNB1 FOS ERBB2 JUN MET MYB MYC LMYC NMYC HRAS KRAS NRAS REL WNT1

Funcin Serina/tironina quinasa Serina/tironina quinasa Seal de traduccin Factor de transcripcin Receptor de tirosina quinasa Factor de transcripcin Receptor de tirosina quinasa Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin GTPasa GTPasa GTPasa Factor de transcripcin Factor de crecimiento

Alteracin en cncer Amplificacin Amplificacin Mutacin en punto Sobre expresin Mutacin en punto, amplificacin Sobreexpresin Mutacin en punto, rearreglo Amplificacin Amplificacin Amplificacin Amplificacin Mutacin en punto Mutacin en punto Mutacin en punto Amplificacin, rearreglo Amplificacin

Neoplasia Carcinoma gstrico Carcinoma ovrico, mama, pncreas Carcinoma colon, prstata, piel, etc. Osteosarcoma Carcinoma mama, ovario, estomago, neuroblastoma Carcinoma pulmonar Osteocarcinoma, renal, glioma AML,CML, colon, melanoma Mama, colon, gstrico y pulmonar Carcinoma pulmonar, vejiga Neuroblastoma, cncer pulmonar Colon, pulmonar, pncreas Melanoma, cncer colon-rectal, AML Varios carcinomas, melanoma Linfomas Retinoblastoma

Los genes supresores tumorales (ETG)

Estos genes pueden ser comparados con los frenos de un coche, y la funcin en la clula para regular la divisin celular. La prdida de la materia gentica es tambin un evento clave en la generacin de la neoplasia, y lo mismo se puede demostrado mediante tcnicas de citogentica. Herramientas moleculares han sido capaz de definir con mayor precisin las prdidas de materia gentica. Normalmente hay prdida de un alelo de una ETG mientras que el otro se inactiva por punto mutacin. Los conceptos de ETG se demostr por primera vez con la Retinoblastoma gen (RB). Comnmente ETG afectados son el p53 gen (afectado en casi la mitad de los cnceres humanos) el de Wilms gen del tumor de la p16gene etc.

Los genes que controlan la integridad genmica

Tambin han sido llamados genes cuidador. La inactivacin de tales genes conduce a la inestabilidad genmica y por lo tanto aumenta considerablemente la probabilidad de alteraciones en los oncogenes y la ETG. ADN genes de reparacin han sido ampliamente estudiados y son el hMSH2 y hMLH1 genes que son comnmente afectados en humanos neoplasias malignas. De nuevo, como el caso de la mayora de los oncogenes y ETG, homlogos de estos genes se remontan a las levaduras que indican la similitud fundamental de estos procesos biolgicos. ADN defectos de los genes de reparacin de manifiesto la expansin como inusualmente rpida y contraccin de secuencias repetidas de microsatlites. Los defectos heredados en dichos genes se ejemplifican en hereditario sin poliposis del cncer de colon (HNPCC), donde el anlisis de microsatlites de repeticiones en el ADN de leucocitos constituye una base para el diagnstico de los hermanos afectados en una familia. El los individuos afectados son sometidos a investigaciones regulares, incluidos los colonoscopia. El aumento de la inestabilidad genmica tambin incluye otros varios aspectos, las implicaciones de las cuales estn en estudio. Frecuencia de mutaciones puntuales, recombinaciones otros repita mediada, aumento de la tendencia a la amplificacin de genes, etc El gen p53, que ha sido descrito como el guardin de las funciones del genoma ya que ambos un gen como un cuidador y ETG. Un papel similar se ha atribuido a el gen BRCA II. La inestabilidad del genoma del cncer podra contribuir ampliamente a la resistencia teraputica, que es quizs el aspecto ms frustrante de la terapia del tumor.

CARCINOGENESIS Diferentes estudios de biologa celular y molecular han relacionado el proceso de mutagnesis con el de carcinognesis, basados en la evidencia de que la mayora de los cnceres humanos estn ligados a la exposicin a factores externos que ocasionan mutaciones en clulas somticas y/o germinales y pueden transformar las clulas normales en clulas cancerosas. Los agentes responsables de esta transformacin pueden ser qumicos como tabaco, asbesto, arsnico, cadmio, cromo, etc., fsicos como radiaciones ionizantes, o biolgicos como virus de ADN o ARN.

Diversos investigadores, utilizando modelos matemticos, propusieron que para la carcinognesis se requieren al menos dos eventos consecutivos. En el caso de tumores hereditarios debe ocurrir una primera mutacin en clulas germinales (primer evento de la carcinognesis), seguida de una mutacin en clulas somticas (segundo evento). En caso de neoplasias de presentacin espordica, las dos mutaciones ocurren en una misma clula somtica. Esta hiptesis se conoce como "hiptesis de Knudson" o de iniciacin promocin.

Existen mecanismos para reconocer o destruir las clulas mutantes, debido a que sintetizan una mayor cantidad de protena o una protena anormal. Sin embargo, cuando una clula mutante tiene ventaja reproductiva, genera una clona anormal que dar origen a la neoplasia. Esta transformacin se acompaa de alteraciones en la regulacin gnica, que se confirma en determinadas neoplasias por la deteccin de antgenos fetales o carcinoembrionarios. Ejemplo de stas son la alfafetoprotena en carcinoma primario de hgado, de estmago o de prstata, y el antgeno Gold en tumores de tubo digestivo (principalmente de estmago y colon). Otro ejemplo de esta transformacin es la secrecin de hormonas que no corresponden al tejido donde se encuentra el tumor, tales como corticoesteroides producido por tumores pulmonares o insulina por el mesotelioma.

El modelo de la carcinognesis es muy complejo y probablemente el desarrollo de las neoplasias no se deba nicamente a cambios en el ADN, sino a otros factores tales como resistencia y susceptibilidad del husped a la expresin de la mutacin y a la interaccin del genoma con agentes ambientales.

Los virus y Cncer Humano

El virus se muestra a una amplia participacin en el cncer humano son los virus de hepatitis (B y C) y el Virus del Papiloma Humano (VPH) que participan en el hgado y el cncer cervical, respectivamente. Varios otros virus (como virus del herpes) tambin se han implicado de vez en cuando. Sin embargo no

hay mucho que evidencia an para el participacin de los retrovirus de transformacin aguda. Sin embargo, T Humanos los virus de la clula Leucemia I y II han demostrado estar involucrados en brotes de la leucemia de clulas T especialmente en Japn.

En trminos de nmeros absolutos y la morbilidad y la mortalidad, el cncer cervical y el cncer heptico son muy importantes. Si bien hay un nmero de publicaciones importantes sobre la base mecnica de estos tipos de cncer, es importante que stas se traten como cnceres prevenibles. La vacuna contra la hepatitis B tambin es una vacuna importante para el cncer prevencin. Las vacunas para el VPH se encuentran en las etapas experimentales, sin embargo este conocimiento podra ser til para el cribado y diagnstico precoz intervencin conductual.

La interaccin de los genes y el medio ambiente

Como la mayora de los cnceres se cree que tener una base sobre medio ambiente, ha sido mucho trabajo en analizar las huellas genticas de carcingenos ambientales. Este enfoque ha tenido xito en modelos animales para los cnceres inducidos por agentes carcingenos especficos. Sin embargo la misma no ha sido generalmente cierto para los cnceres humanos. Se ha sido un intento amplio para construir una base de datos de mutaciones de p53 y establecer el espectro mutacional de distintos tipos de cncer. Mientras que se sabe que las mutaciones en los codones algunos p53 son ms frecuentes en cncer de un rgano en particular (por ejemplo, el cerebro vs esfago), la huella digital de un agente carcingeno en particular es difcil de definir. La nica excepcin ha sido el cncer de hgado en las regiones con una alta exposicin a la aflatoxina 50 aos de control del cncer en la India que se demuestre que tienen una mutacin en el codn 249. Sin embargo, esto es no siempre es cierto. Esta observacin podra ser una manifestacin de diferentes los niveles de exposicin a las aflatoxinas y / o modificacin de otros factores como el ADN de reparacin.

Anticuerpo base en la terapia en el cncer

Recombinante anticuerpos, incluyendo anticuerpos chimaeric y humanizada han revolucionado la terapia basada en anticuerpos, y en la actualidad forman el clase de protenas recombinantes en las distintas etapas de aprobacin. Anticuerpos recombinantes aprobado por la FDA incluyen Rituximab

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(por No Hodgkin Lyphoma), trastuzumab (cncer de mama) y Gemtuzumab (leucemia mieloide aguda). Estos anticuerpos de la clula diana antgenos de superficie en la superficie de las clulas malignas, y aparte de sus efectos directos se han demostrado para sensibilizar el tumor a otras modalidades teraputicas. Predisposicin hereditaria al cncer Alrededor del 5-10% de los cnceres ms frecuentes (mama, ovario, colon) se acumulan en determinadas familias y son producto de lo que se denomina "susceptibilidad gentica". Los familiares de los afectados pueden llegar a tener un riesgo del 30-40% de padecer cierto tipo de cncer a lo largo de su vida. La predisposicin en estas familias se debe generalmente al efecto de un gen hereditario dominante, lo que implica que un descendiente de un progenitor afectado tiene un riesgo del 50% de heredar la predisposicin. Sin embargo la probabilidad de que un determinado gen de lugar a la aparicin de cncer puede variar en una misma familia o entre familias diferentes y depender tambin de la edad del paciente. Por lo tanto el riesgo de un individuo determinado debe contabilizarse a lo largo de muchos aos y algunos portadores de dicho gen puede que nunca desarrollen cncer. En familias en las que existen casos mltiples se puede intentar la localizacin de los genes implicados a travs de las tcnicas de ligamiento (linkage), que consiste en el estudio de la segregacin de una serie de marcadores entre los miembros de la familia, sanos y enfermos, hasta que se identifica un marcador que segrega (se hereda) con el cncer, es decir est presente en todos los afectados y ausente en todos los no afectados. Por otro lado, hay que contar con la ms que probable presencia de otros genes predisponentes ms comunes que tienen un menor efecto sobre la aparicin de cncer, por lo que un portador de una mutacin en dicho gen tendra un riesgo menor, quiz alrededor del 10% de desarrollar la enfermedad.

Algunos cnceres familiares permiten identificar individuos de alto riesgo siendo posible realizar despistaje o incluso prevencin. En estos casos la realizacin de una historia familiar completa es fundamental. El clnico no experto que se encuentra con estos casos familiares deben buscar la ayuda del genetista. El prximo reto ser pasar de la localizacin de genes involucrados en el cncer y la posibilidad de un diagnstico molecular al conocimiento de sus funciones y la posibilidad de una terapia gnica.

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Susceptibilidad gentica al cncer

Si bien los cnceres familiares se forman un alto porcentaje de la total de cncer carga, que. siendo una fuente de la miseria a las familias afectadas. Sin embargo, la identificacin de mutaciones especficas de la lnea germinal proporciona una oportunidad de identificar a los individuos susceptibles y prevenir o marcadamente mejorar los resultados de las intervenciones oportunas. Del mismo modo, los individuos en las familias afectadas que no portan las mutaciones se puede prescindir de la agona mental de la incertidumbre y la agona fsica y costo de los exmenes repetidos. Esta deteccin de mutaciones en Y me BRCAl genes BRCA II en las familias cncer de mama es uno creado gestin de la estrategia en el Oeste. Sin embargo antes de que sea presentada a situacin en India la frecuencia de dichas mutaciones en el seno familiar cncer en la India est por determinar. El sndrome de Li-Fraumeni es raro y se caracteriza por la herencia de un gen p53 mutado. Mientras que estos marcadores no son el escenario para ser incorporados en pblico programas de salud se espera que con la investigacin continua ms indicadores genticos de los cnceres familiares se descubrirn. Microsatlites la inestabilidad es un indicador de HNPCC como se explica anteriormente. Es ofrece como una investigacin a las familias afectadas en los centros de avanzada en el Oeste. Las pldoras anticonceptivas y el riesgo de cncer Los anticonceptivos orales se pusieron a la disposicin de las mujeres estadounidenses al principio de los aos sesenta. La conveniencia, efectividad y reversibilidad de accin de las pldoras anticonceptivas (conocidas popularmente como la pldora ) han hecho de ellas la forma ms popular de control de la natalidad en Estados Unidos. Sin embargo, se ha manifestado cierta preocupacin sobre el papel que tienen las hormonas en algunos tipos de cncer y la forma en que los anticonceptivos a base de hormonas pueden contribuir en el desarrollo de estos cnceres.

Cncer de seno

El riesgo de una mujer de desarrollar cncer de seno depende de varios factores, algunos de los cuales estn relacionados con sus hormonas naturales. Los factores hormonales que aumentan el riesgo de cncer de seno son aquellos estados que pueden permitir la persistencia de niveles elevados de estrgeno durante largos perodos de tiempo, como la edad precoz al menstruar por primera vez

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(antes de los 12 aos), una edad tarda para la menopausia (despus de los 55 aos de edad), el haber tenido hijos despus de los 30 aos de edad y el no haber tenido hijos. Debido a que muchos de los factores de riesgo de cncer de seno estn relacionados con las hormonas naturales y dado que las pldoras anticonceptivas funcionan al manipular esas hormonas, se ha manifestado cierta preocupacin acerca de los posibles efectos de medicamentos como los anticonceptivos orales en el riesgo de cncer de seno, especialmente si se toman por muchos aos. Ya ha transcurrido tiempo suficiente desde que se introdujo la pldora para el control de la natalidad para permitir que los investigadores estudien un gran nmero de mujeres que tomaron los anticonceptivos por muchos aos. Aun cuando los resultados de algunos de estos estudios no han sido consistentes. El regreso del riesgo a niveles normales despus de 10 aos o ms de no tomar anticonceptivos fue consistente sin importar los antecedentes familiares de cncer de seno, los antecedentes de reproduccin, el rea geogrfica de residencia, antecedentes tnicos, diferencias en el diseo del estudio, dosis y tipo de hormona o duracin del uso. El cambio en el riesgo, en general, se mantuvo con respecto a la edad en la que se empez a tomar la pldora; sin embargo, por razones que no se comprendieron en su totalidad, hubo un riesgo que continuaba siendo elevado entre las mujeres que haban empezado a usar los anticonceptivos antes de los 20 aos de edad. Cncer de ovarios y cncer de endometrio

Estudios han mostrado con consistencia que el uso de anticonceptivos reduce el riesgo de cncer de ovarios. En un anlisis de 1992 de 20 estudios del uso de anticonceptivos orales y cncer de ovarios, investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard encontraron que el riesgo de cncer de ovarios disminua cuando la duracin del uso de anticonceptivos orales era ms larga. Los resultados mostraron una disminucin de 10 a 12 por ciento en el riesgo despus de 1 ao de uso y aproximadamente una disminucin de un 50 por ciento despus de 5 aos de uso. Esta relacin entre el uso de anticonceptivos orales y la disminucin del riesgo de cncer de ovarios se ha observado tambin entre mujeres que tienen ciertos cambios genticos en el gen BRCA1 o BRCA2 que aumenta su riesgo de cncer de ovarios.

Los resultados del estudio Cncer y la Hormona Esteroide (CASH), que fue llevado a cabo por los Centros para el Control y la Prevencin de las Enfermedades (CDC), que se publicaron en 1987 indicaron que cuanto ms tiempo una mujer haba usado anticonceptivos orales, menor era su riesgo de cncer de ovarios. La disminucin del riesgo se mantena hasta mucho tiempo despus de haber dejado de usar los anticonceptivos. El efecto de los anticonceptivos en la reduccin del riesgo apareci tanto en mujeres de ms edad como en mujeres jvenes, y en mujeres con y sin hijos. Se han ofrecido varias hiptesis para explicar cmo pueden proteger los anticonceptivos orales contra el cncer de ovarios; una de ellas es la reduccin del nmero de ovulaciones que tiene una mujer durante su vida, pero todava no se conoce el mecanismo exacto.

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Cncer de crvix

Hay alguna evidencia de que el uso prolongado de la pldora (10 aos o ms) puede estar relacionado con un riesgo mayor de cncer de crvix (la parte estrecha, ms baja, del tero). Un anlisis de 2003 por la Agencia Internacional para la Investigacin sobre el Cncer encontr un riesgo mayor de cncer cervical por el uso de anticonceptivos orales que haya durado ms. Los investigadores analizaron los datos de 28 estudios que incluyeron a 12.531 mujeres con cncer cervical. Los datos sugieren que el riesgo de cncer cervical puede disminuir despus de que se dejan de usar los anticonceptivos orales. Sin embargo, se necesita ms investigacin para determinar qu tanto riesgo siguen teniendo estas mujeres despus de haber dejado de usar los anticonceptivos orales. Tumores de hgado

Hay alguna evidencia de que el uso de anticonceptivos orales puede aumentar el riesgo de ciertos tumores malignos (cancerosos) de hgado. Sin embargo, el riesgo es difcil de evaluar debido a los diferentes patrones de uso de los anticonceptivos y a que estos tumores son raros en las mujeres estadounidenses (la incidencia es de aproximadamente 2 casos por cada 100.000 mujeres). Se ha descubierto tambin, aunque muy raramente, un tumor benigno (no canceroso) de hgado llamado adenoma heptico entre quienes toman anticonceptivos orales. Estos tumores no se diseminan pero pueden reventarse y causar hemorragia interna. La gentica y la toxicidad

La gentica tambin tiene algo que ofrecer a las personas que reciben la quimioterapia convencional. Hay una cantidad considerable de la literatura que une diversos polimorfismos genticos en el metabolismo de drogas y la toxicidad. Se espera que tales firmas genticas constituyan una espera importante en la planificacin regmenes de medicamentos en la neoplasia. Esto tambin tiene el potencial de reducir el coste de la gestin, adaptando quimioterapia para aquellos pacientes que ms se benefician. Fumar cigarrillos y el cncer El consumo de tabaco, especialmente fumar cigarrillos, es la nica causa de muerte que ms se puede prevenir en los Estados Unidos. Fumar cigarrillos de por s es responsable directamente de por lo menos una tercera parte de todas las muertes por cncer en los Estados Unidos cada ao. Fumar cigarrillos contribuye tambin a enfermedades pulmonares, cardiacas, ataque cerebral y al desarrollo de bebs con bajo peso al nacer. El dejar de fumar puede reducir en forma considerable el riesgo de

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una persona de padecer enfermedades del corazn y de los pulmones, y puede limitar los efectos negativos para la salud en los nios.
Fumar cigarrillos causa un 87 por ciento de muertes por cncer de pulmn. El cncer de pulmn es la causa principal de muerte por cncer tanto en hombres como en mujeres. Fumar es responsable tambin de la mayora de los cnceres de laringe, de boca, esfago y de vejiga. Adems, tiene una relacin muy estrecha con el desarrollo y muerte por cncer de rin, de pncreas y de cuello uterino o crvix. Los riesgos para la salud causados por fumar cigarrillos no se limitan a los fumadores. Al exponerse al humo de segunda mano o humo de tabaco en el ambiente (ETS, en ingls), el riesgo de la persona que no fuma de padecer cncer de pulmn aumenta considerablemente. (El humo de segunda mano es una combinacin del humo que despide la punta del cigarrillo al quemarse y del humo que los fumadores despiden de los pulmones). Segn los Centros para la Prevencin y el Control de Enfermedades (CDC), la exposicin al humo de segunda mano causa cerca de 3.000 muertes por cncer de pulmn entre quienes no fuman y se calcula que es responsable de infecciones del tracto respiratorio inferior en 300.000 nios cada ao. La Agencia para la Proteccin del Medio Ambiente (EPA) dio a conocer en diciembre de 1992 un informe de evaluacin de riesgos en el cual el humo del tabaco en el ambiente fue clasificado como carcingeno del Grupo A; es decir, carcingeno comprobado para el hombre, una categora reservada solo para los agentes ms peligrosos que causan cncer.

Aspectos genticos de las pruebas de drogas y la incidencia de toxicidad

La incidencia de la toxicidad de los medicamentos en un individuo es a menudo impredecible y debido a la aparicin de importantes efectos secundarios txicos, incluso en un pequeo porcentaje de individuos, muchos medicamentos estn autorizados para su uso. Los espera que en el mbito de los medicamentos contra el cncer, como en otras categoras de las drogas, factores de prediccin de la toxicidad gentica ser ms precisa. Esto reducir los riesgos e individualizar la terapia para la "ms eficaz y menos txicos "combinacin para cualquier individuo.

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