UNIDAD 1.

Generalidades en farmacologa

NDICE
1. Introduccin 2. Farmacocintica 2.1 Parmetros farmacocinticos 2.2 Proceso de absorcin 2.3 Paso a travs de las membranas biolgicas 2.3.1 Factores que determinan el paso de las membranas celulares 2.3.2 Mecanismos de paso de membranas 2.4 Modificaciones de la absorcin de los frmacos a tener en cuenta en la prctica clnica 2.5 Consideraciones finales 2.6 Proceso de distribucin 2.6.1 Barreras fisiolgicas 2.6.2 Fijacin a las protenas plasmticas 2.6.3 Modificaciones del transporte plasmtico 2.7 Proceso de metabolizacin 2.7.1 Reacciones de fase I 2.7.2 Reacciones de fase II. 2.8 Proceso de excrecin 2.8.1 Excrecin renal 2.8.2 Excrecin biliar 2.8.3 Excrecin por la leche materna. 3. Farmacodinmica 3.1 Parmetros farmacodinmicos 3.2 Dianas farmacolgicas 3.3 La respuesta farmacolgica 3.4 ndice teraputico 4. Reacciones adversas a los medicamentos 4.1 Farmacovigilancia Bibliografa

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1. Introduccin
La atencin de enfermera es el eje de la mayora de las acciones del cuidado del paciente, incluida la prescripcin y administracin de frmacos. A continuacin se detallan algunos conceptos bsicos generales en Farmacologa y se desarrollan los temas ms destacados sobre los medicamentos: FARMACOLOGA. Ciencia que estudia las propiedades de los frmacos y sus efectos en el ser vivo. FARMACOLOGA EXPERIMENTAL. En sentido amplio, comprende todos los estudios que se llevan a cabo desde el diseo de frmacos hasta la valoracin de sus efectos en el ser vivo. De forma ms habitual, define los estudios realizados para disear nuevos frmacos y las investigaciones de laboratorio mediante tcnicas in vitro y con animales de experimentacin. FARMACOLOGA CLNICA. Estudia las propiedades y efectos de los frmacos en el ser humano, sano o enfermo, y el empleo racional de medicamentos. FRMACO. Vocablo derivado del latn pharmcum, y ste a su vez del griego (frmakon), es decir, veneno. En un sentido muy amplio, es cualquier sustancia qumica capaz de interactuar con un organismo vivo. Considerando el mbito de la Farmacologa Clnica, y teniendo en cuenta que los frmacos se utilizan bajo la forma de medicamentos, podemos aplicar tambin la definicin que incluimos a continuacin. MEDICAMENTO. La vigente LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (Ley del Medicamento) define como medicamento de uso humano: toda sustancia o combinacin de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevencin de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas ejerciendo una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico mdico. As pues, frmaco es la sustancia activa y medicamento es la forma que empleamos para administrar los frmacos al ser humano. FARMACOCINTICA. Parte de la Farmacologa que estudia los procesos que experimenta el frmaco en el organismo: su absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin. Las caractersticas farmacocinticas de los frmacos se estudian generalmente en muestras de sangre obtenidas despus de la administracin del medicamento. Es importante conocer la concentracin del frmaco en sangre a lo largo del tiempo, ya que sta ser proporcional a la dosis administrada y, a su vez, los efectos del frmaco sern proporcionales a su concentracin en la sangre. La pauta de dosificacin ms adecuada para cada paciente se obtiene a partir de los datos farmacocinticos del frmaco. FARMACODINMICA. Estudia las acciones de los frmacos en el organismo y sus mecanismos de accin. Es decir, qu efectos producen en el ser vivo y cmo los producen. La Farmacodinmica estudia los efectos beneficiosos para el enfermo, y tambin sus posibles efectos adversos.

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2. Farmacocintica
Existen dos maneras habituales de administrar un medicamento: por va sistmica o por va tpica (local). La administracin sistmica comporta que el frmaco se incorpore a la sangre y se distribuya por todo el organismo para llegar a los lugares de accin. La va oral es una va de administracin sistmica, porque el frmaco llega al estmago y al duodeno y, desde all, se incorpora a la circulacin sangunea. Otras vas de administracin sistmica son: subcutnea, intramuscular, intravenosa, rectal y sublingual. En cambio, si aplicamos una crema sobre la piel, por ejemplo para tratar un eccema, estamos haciendo un tratamiento tpico porque el frmaco, mayoritariamente, actuar solamente en el lugar de la aplicacin. Otros ejemplos tpicos son los colirios oftlmicos y los aerosoles o nebulizadores para tratar el asma. Atencin, la piel no es un tejido de administracin exclusivamente tpica. Algunos frmacos, como los estrgenos, la buprenorfina o la nicotina pueden aplicarse mediante parches transdrmicos y se distribuyen por todo el organismo. Los medicamentos aplicados en forma de colirio, aunque formulados para que sus efectos se limiten al ojo, pueden tambin absorberse, pasar a la sangre y tener efectos sistmicos. Tambin existen anticonceptivos de administracin local en la vagina, que se absorben para ejercer efectos sistmicos. El objetivo de la administracin sistmica de un medicamento es que el frmaco alcance los lugares donde debe actuar. Por ejemplo, en un paciente con una infeccin pulmonar, la administracin de un antibitico por va oral deber permitir que la cantidad de antibitico que se absorba sea la necesaria para que se distribuya por todo el organismo y llegue al pulmn en cantidad suficiente para eliminar el microorganismo causante de la infeccin.

2.1 Parmetros farmacocinticos

Despus de la administracin de una primera dosis de antibitico, la cantidad de ste que circula por la sangre para su distribucin ir disminuyendo con el paso del tiempo, por dos razones: porque se excreta y porque se metaboliza, generalmente en el hgado. Cuando la cantidad de antibitico que queda en la sangre es demasiado baja, disminuye tambin la cantidad en el pulmn, con lo que los microorganismos pueden reproducirse. Hay que administrar una segunda dosis de antibitico antes de que esto suceda para mantener una concentracin sangunea eficaz durante el tiempo necesario para conseguir la eliminacin del microorganismo causante de la infeccin (Figura 1).

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Por otra parte, muchos frmacos son capaces de producir efectos txicos cuando su concentracin sangunea supera un determinado valor. As pues, una pauta de dosificacin correcta ser la que permita obtener unas concentraciones en sangre por encima de la concentracin mnima eficaz y por debajo de la concentracin txica. Con los valores de la concentracin plasmtica de frmaco que corresponden a la fase de eliminacin (tramo final de la curva de la figura 1) podemos calcular algunos parmetros farmacocinticos bsicos para establecer una pauta de dosificacin correcta. Entre estos parmetros, destacamos aqu los siguientes. Semivida de eliminacin plasmtica (t1/2). En la fase de eliminacin, es el tiempo (medido en horas) que tarda una concentracin plasmtica en reducirse a la mitad. Por ejemplo, si al cabo de tres horas de la administracin, la concentracin plasmtica es de 20 mg/l, el tiempo que tarde en pasar a 10 mg/l ser la semivida de eliminacin. Cuanto ms elevado es el valor de la semivida, ms tarda el frmaco en desaparecer del plasma y, por tanto, mayor es la duracin de los efectos de una dosis. Constante de eliminacin (ke). En la fase de eliminacin, es un valor que indica la velocidad a la que el frmaco desaparece del plasma. Siempre es inferior a 1 y se mide en h1

. Cuanto mayor es la constante de eliminacin, ms deprisa se elimina el frmaco. Existe

una frmula que relaciona ambos parmetros: ke = 0,693/t1/2 y tambin t1/2 = 0,693/ke. De manera que, sabiendo el valor de ke o el de t1/2, podemos calcular el otro parmetro.

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Volumen de distribucin (Vd). Es el valor, expresado en litros, referido al volumen de agua corporal en el que se distribuye el frmaco. En el organismo existen tres grandes compartimentos de agua: el agua plasmtica (unos 3 litros), el agua extracelular o intersticial (unos 10 litros), y el agua intracelular (unos 30 litros).

Un frmaco que se distribuya slo en el plasma, tendr un Vd de tres litros. Otro frmaco que, adems se distribuya por el espacio intersticial, tendr un Vd de unos 13 litros (10 + 3) y, finalmente, un frmaco que se distribuya incluso por el espacio intracelular tendr un Vd de unos 43 litros (3 + 10 + 30). El Vd se puede saber sabiendo la dosis administrada por va intravenosa y calculando la concentracin plasmtica inicial (C0) del frmaco: Vd = Dosis/C0. Si el volumen de distribucin aumenta, por razones patolgicas o fisiolgicas, disminuir la concentracin plasmtica del frmaco. As, en pacientes que tienen gran retencin de lquidos (edemas, ascitis) el valor de C0 disminuir, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de frmaco mientras persista el trastorno. En el embarazo, los frmacos que penetran fcilmente por la placenta y se distribuyen el feto presentan un aumento del Vd, por lo que tambin puede ser necesario aumentar la dosis. Cuando determinamos el valor del Vd, a veces obtenemos valores muy superiores a los 50 litros (200 o 300 litros). Puesto que no existe este volumen tan elevado de agua corporal, ello es debido a que el valor de C0 es muy bajo, y nos indica que el frmaco se acumula en algn tejido especficamente, desapareciendo de la circulacin en gran medida. Los procesos farmacocinticos (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin) ocurren simultneamente, es decir, cuando el frmaco comienza a absorberse, se est distribuyendo, metabolizando y excretando al mismo tiempo. No obstante, desde un punto de vista didctico, nosotros estudiaremos estos cuatro procesos separadamente.

2.2 Proceso de absorcin

Absorcin es la entrada del frmaco a la sangre. Al administrar un medicamento por va oral, el frmaco se absorbe generalmente por la mucosa gstrica o duodenal (lugares de absorcin). Casi todas las vas de administracin sistmica determinan que el frmaco alcance la sangre mediante procesos de absorcin que ahora explicaremos. En algunos casos esto no sucede, por ejemplo, la va intravenosa. En este caso el frmaco se introduce directamente en la sangre, por lo tanto, no tiene lugar el proceso de absorcin en sentido estricto. La administracin intraarterial (raramente utilizada) es otro ejemplo en el que no tiene lugar la absorcin.

2.3 Paso a travs de las membranas biolgicas

La absorcin de un frmaco implica que ste ha de pasar desde los lugares de absorcin a la sangre. Por ejemplo, si el frmaco se encuentra en la luz del duodeno, deber atravesar las capas celulares de la mucosa duodenal y atravesar la pared de los capilares duodenales para

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incorporarse al torrente sanguneo. Las molculas de frmaco habitualmente no pasan entre las clulas sino que las atraviesan de parte a parte para alcanzar la sangre. Por lo tanto, el proceso de absorcin es, en realidad, un proceso de paso de membranas celulares. Para que cualquier molcula atraviese las membranas celulares hay que tener en cuenta diversos factores. 2.3.1 Factores que determinan el paso de las membranas celulares Liposolubilidad. Las membranas celulares estn formadas por una bicapa lipdica en la que se encuentran diversas protenas especficas de cada tipo celular. Por ejemplo, algunas tienen la funcin de transportar molculas a ambos lados de la membrana, para facilitar su entrada a la clula o su salida. Otras protenas son las enzimas, los receptores, etc. Pero lo que define a todas las membranas celulares es su riqueza en lpidos. Por esta razn, las molculas liposolubles atraviesan mejor las membranas que las molculas no liposolubles (hidrosolubles). En general, diremos que cuanto ms liposoluble sea un frmaco, mejor podr atravesar una membrana celular (Figura 2).

Gradiente de concentracin. Tomemos como punto de referencia una zona cualquiera de la membrana celular con sus dos caras, la externa y la interna. Supongamos que, inicialmente, todo el frmaco se encuentra en el lado externo. En este caso, si se trata de

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que el frmaco pueda entrar en la clula, diremos que lo har a favor de un gradiente de concentracin, porque se desplazar desde el lugar de mayor concentracin (el exterior de la membrana) al lugar de menor concentracin (el interior de la clula). Por lo tanto, cuando existe un gradiente de concentracin de frmaco favorable, el paso de membranas es ms fcil. En cambio, si un frmaco debe atravesar la membrana en contra de un gradiente de concentracin (ir del lugar de menor concentracin al lugar de mayor concentracin) ser un proceso ms difcil. Transportadores. En determinadas zonas de la membrana celular existen protenas especficas, denominadas transportadores, capaces de fijar molculas desde uno de los lados de la membrana y hacerlas pasar al otro lado. Estas protenas intervienen en el transporte fisiolgico de molculas necesarias para nuestra subsistencia: aminocidos, pequeos pptidos, neurotransmisores, etc. Muchos frmacos son capaces tambin de fijarse a estos transportadores y atravesar las membranas celulares. De esta manera, los frmacos pueden entrar primero por un lado de la clula y salir por el lado opuesto para alcanzar el objetivo previsto: su entrada en la sangre (Figura 3).

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En el transporte de frmacos a travs de membranas hay que considerar tres aspectos fundamentales: reversibilidad, saturabilidad y competitividad. Reversibilidad. La unin del frmaco al transportador debe ser un proceso reversible. El frmaco se une al transportador para alcanzar el otro lado de la membrana, pero, una vez all, ambas molculas deben separarse: el frmaco para seguir su camino y el transportador para poder transportar nuevas molculas. Si el frmaco persistiera unido a su transportador de manera irreversible, en realidad, no habra tal paso de membranas. Saturabilidad. El nmero de molculas transportadoras en la membrana es limitado, por lo tanto, la rapidez con la que un frmaco atravesar la membrana depender de la relacin entre el nmero de molculas de frmaco y el nmero de molculas de transportador. Si el nmero de molculas de frmaco es muy elevado, los transportadores se saturarn fcilmente y el proceso ser lento. En cambio, si el nmero de molculas es relativamente escaso y la disponibilidad de transportadores es elevada, el proceso ser ms rpido. Competitividad. Es habitual que un paciente tome varios frmacos a la vez. Si se da la circunstancia de que dos o ms frmacos de los que toma el paciente emplean el mismo transportador de membrana, se produce un fenmeno de competencia. En ese caso, la velocidad de paso de membranas ser ms lenta de lo que sera si el paciente hubiera tomado un solo frmaco. Adems, de entre todos los frmacos que compiten por el transportador, pasar la membrana ms fcilmente el que est a una concentracin ms elevada y tenga una mayor afinidad para unirse al transportador. La competitividad entre frmacos por los sistemas de paso de membranas es un ejemplo importante de interaccin farmacolgica. En este caso, la respuesta clnica esperada tras la administracin de un determinado frmaco puede verse alterada sustancialmente si el paciente est tomando otros frmacos que compitan por el mismo transportador. Es decir, la absorcin del primer frmaco puede disminuir considerablemente como consecuencia de la administracin de los otros y ocasionar una prdida de su eficacia. Constante de ionizacin. Muchos frmacos son cidos o bases dbiles y, segn su constante de ionizacin (pKa) y segn el pH del medio en el que se encuentran, estarn ms o menos ionizados. Cuando el valor del pH del medio es igual al pKa, la sustancia se encuentra ionizada en un 50%. Los cidos dbiles estn ms ionizados cuanto ms elevado (alcalino) es el pH, y las bases dbiles estn ms ionizadas cuanto ms bajo (cido) es el pH. Por qu es importante este hecho? Porque cuanto mayor es el grado de ionizacin de una sustancia menor es su liposolubilidad. Supongamos el caso de un frmaco cido dbil, como es el cido acetilsaliclico: al pH del estmago (muy cido) la mayora de sus molculas estarn en forma no ionizada, en cambio a medida que alcance las zonas ms distantes del intestino delgado (pH ms elevado) aumentar progresivamente el nmero de molculas ionizadas. Por lo tanto, ser ms liposoluble en el estmago y se absorber mejor en l que en el intestino. Al contrario, un frmaco bsico estar ms ionizado en el estmago que en el intestino y, por lo tanto, se absorber mejor en el intestino delgado. Naturalmente, estas consideraciones no tienen ninguna trascendencia en el caso de frmacos no ionizables, pero en el caso de los cidos o bases dbiles s, porque tambin pueden producirse interacciones farmacolgicas. Supongamos que un determinado frmaco de carcter cido se absorbe correctamente en condiciones normales, pero si el paciente
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empieza a tomar un segundo frmaco capaz de aumentar el pH del estmago, entonces aumentar la proporcin de molculas ionizadas del primer frmaco y su absorcin puede disminuir. Los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol), pueden disminuir la absorcin de otros frmacos. 2.3.2 Mecanismos de paso de membranas Teniendo en cuenta todos los factores anteriores, los frmacos pueden atravesar las membranas celulares mediante uno o varios de los siguientes mecanismos. Difusin simple o pasiva. Los frmacos liposolubles y a favor de un gradiente de concentracin atraviesan las membranas por este mecanismo. En este caso no es necesario un transportador ni el aporte de energa. Difusin facilitada. Los frmacos poco o nada liposolubles, a favor de un gradiente de concentracin, necesitan un transportador de membrana para atravesarla. Al ir a favor de gradiente, no necesitan aporte de energa. Transporte activo. Se hace en contra de un gradiente de concentracin. Se necesita un transportador y un aporte de energa, generalmente el ATP. La eficacia de este mecanismo de transporte depender de la disponibilidad de transportador y de la disponibilidad de ATP. Otros mecanismos. A travs de los poros celulares, por un mecanismo de pinocitosis o a travs de liposomas.

2.4 Modificaciones de la absorcin de los frmacos a tener en cuenta en la prctica clnica

En el caso de la administracin por va sistmica, el proceso de absorcin determina qu cantidad de frmaco llegar a la sangre y con qu rapidez lo har. Por tanto, si se pretende que el frmaco alcance una concentracin sangunea lo ms favorable posible para obtener el mximo efecto beneficioso, la absorcin juega un papel decisivo en la respuesta teraputica. Por esta razn, la industria farmacutica ha ido perfeccionando la elaboracin de medicamentos desarrollando nuevas tcnicas que permiten controlar la absorcin de la manera ms idnea en cada caso. La ciencia que se encarga de la elaboracin de los medicamentos es la Farmacia galnica. As, un frmaco presentado en solucin se absorber ms rpidamente que presentado como comprimido, ya que ste deber primero disgregarse para poder iniciar el proceso de absorcin, mientras que la solucin permite una absorcin ms inmediata. Los frmacos que se destruyen por el cido gstrico se formulan para que su absorcin se inicie en tramos alejados del intestino, por lo que se fabrican comprimidos o cpsulas que no se disuelvan en el pH del estmago. Podemos fabricar comprimidos que permitan una liberacin sostenida del principio activo durante varias horas, con lo que se consiguen concentraciones sanguneas suficientes durante muchas horas con una sola administracin. Tambin podemos administrar frmacos mediante inyecciones intramusculares o subcutneas de depsito, que permiten mantener un tratamiento durante semanas o meses con una sola inyeccin, como sucede con algunos anticonceptivos o algunos antipsicticos.

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Ahora bien, estas modificaciones se introducen premeditadamente para obtener un determinado beneficio. En cambio, en el transcurso de un tratamiento pueden ocurrir modificaciones de la absorcin imprevistas, capaces de alterar negativamente la eficacia de un tratamiento. Algunas de ellas ya las hemos comentado: las interacciones en el transporte de membrana o las modificaciones del pH digestivo debidas a otros frmacos. En otras ocasiones la absorcin de frmacos puede verse modificada por la toma de alimentos en general o de algunos en particular. As, hay frmacos que se absorben mejor con el estmago vaco, y deben administrarse entre las comidas; otros aumentan su absorcin si se toman junto con las comidas. Determinados alimentos pueden impedir la correcta absorcin de algunos frmacos, por ejemplo, los lcteos inhiben la absorcin de las tetraciclinas. La acidez gstrica, el reflujo esofgico o la hernia de hiato suelen agravarse a medida que aumenta el embarazo. En estos casos podemos utilizar los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol), pero, en este caso, aumentar el pH gstrico y podemos interferir la absorcin de frmacos cidos. Algunas enfermedades pueden alterar la absorcin de frmacos, en comparacin con lo que sucede en un individuo sano o en la mayora de pacientes. Por ejemplo, las enfermedades que cursen con alteraciones del pH digestivo pueden alterar la ionizacin de algunos frmacos. Los pacientes a los que se les ha extirpado el estmago vern alteradas sus capacidades de absorcin. Muchas enfermedades digestivas transcurren con cambios importantes en la secrecin de enzimas y hormonas implicadas en el proceso de la digestin, con cambios en la concentracin de electrolitos o alteraciones en la sntesis proteica. Todo ello puede tambin influir en la absorcin digestiva de los medicamentos.

2.5 Consideraciones finales

La va de administracin oral es la ideal desde un punto de vista fisiolgico; no es traumtica y no precisa conocimientos especiales para su aplicacin. Pero no todos los frmacos pueden ser administrados por va oral: por ejemplo, los antibiticos aminoglucsidos no se absorben por esta va. En estos casos hay que recurrir a otras vas de administracin, como la intramuscular o la intravenosa. Otras veces, aunque el frmaco pueda absorberse perfectamente por va oral, las circunstancias del paciente exigen usar otra va ms expeditiva para obtener un resultado inmediato y seguro (emergencias). Por lo tanto, la eleccin de la va de administracin depende no slo de las caractersticas del frmaco sino tambin de las circunstancias del enfermo o del tipo de dolencia. Biodisponibilidad. Se refiere a la cantidad de frmaco administrado que llega intacto a la circulacin sistmica despus de su administracin por una determinada va. Un frmaco administrado por va intravenosa tiene, por definicin, una biodisponibilidad del 100%. Pero si administramos el mismo frmaco por otra va, por ejemplo, por va oral, lo ms probable es que llegue a la circulacin sistmica, para su distribucin, slo una fraccin del total administrado, por ejemplo, el 60%. Diremos que la biodisponibilidad de dicho frmaco por va oral es del 60%.

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En la biodisponibilidad no slo intervienen los factores que determinan la absorcin (paso a la sangre), sino tambin la posibilidad de que el frmaco se metabolice en gran medida antes de alcanzar la circulacin sistmica. Esto es lo que sucede tras la administracin por va oral. En este caso, los frmacos absorbidos en el estmago y el duodeno entran necesariamente en el hgado por la vena porta. En el hgado son metabolizados ms o menos intensamente (fenmeno de primer paso) y, por lo tanto, slo una fraccin del frmaco absorbido alcanza la circulacin sistmica a travs de la vena heptica. La biodisponibilidad propia de cada va de administracin determina si merece la pena o no comercializar ciertas formas de presentacin. Por ejemplo, si un frmaco apenas se absorbe por va oral (antibiticos aminoglucsidos) o se metaboliza intensamente en el hgado (algunos esteroides), no merece la pena comercializarlo en preparados por va oral. Como excepcin hay que destacar los bisfosfonatos, utilizados en el tratamiento y prevencin de la osteoporosis, que se administran por va oral y cuya biodisponibilidad no alcanza el 5%.

2.6 Proceso de distribucin

2.6.1 Barreras fisiolgicas Una vez el frmaco ha alcanzado el torrente circulatorio, se distribuye por todo el organismo de acuerdo con el flujo sanguneo relativo de cada rgano. No todos los rganos van a recibir la misma cantidad de frmaco, ya que unos estn ms irrigados que otros. La facilidad con que algunos frmacos pueden localizarse en cada uno de nuestros rganos es diversa, y hay sustancias que se concentran preferentemente en determinados tejidos en detrimento de otros. Por ejemplo, los compuestos yodados se concentran en la glndula tiroides, los antipaldicos en el hgado y los antibiticos del tipo tetraciclina se depositan en el hueso y los dientes. La barrera hematoenceflica supone un condicionante importante para algunos frmacos que, por esta razn, no penetran, o lo hacen difcilmente, en el sistema nervioso central. En mujeres embarazadas, la barrera placentaria se interpone entre la circulacin materna y la fetal. Por esta razn, muchos frmacos no podrn llegar al feto, lo cual suele significar una ventaja, ya que se minimizan los posibles efectos adversos sobre el feto de los medicamentos que pueda tomar la madre. En cambio, los frmacos que la atraviesan fcilmente pueden suponer un riesgo de malformaciones. Es importante recordar que la barrera placentaria no existe en las primeras semanas del embarazo, lo que contribuye a que, durante el primer trimestre, el riesgo de malformaciones (ver ms adelante) sea mayor. 2.6.2 Fijacin a las protenas plasmticas Los frmacos se distribuyen a travs de la sangre de dos maneras: libres y unidos a las protenas plasmticas. Cada frmaco se une a las protenas plasmticas en una proporcin caracterstica, de tal manera que los porcentajes de frmaco libre y unido a las protenas son constantes, dentro de unos lmites. As, hay frmacos que circulan unidos a las protenas plasmticas en una proporcin muy alta, por ejemplo en un 95%, con lo cual slo el 5% del frmaco circulante lo hace en forma libre. Otros frmacos se unen en menor proporcin. La
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unin a las protenas plasmticas presenta tres caractersticas, las mismas descritas a propsito del transporte de membrana: reversibilidad, saturabilidad y competitividad (Figura 4).

La fijacin a las protenas plasmticas es importante porque slo las molculas libres pueden salir del plasma para difundir a los tejidos. Es decir, si el porcentaje de unin es muy elevado (95%, por ejemplo) slo el 5% del frmaco circulante llegar a los tejidos. Esto no quiere decir que las molculas de frmaco fijadas a las protenas plasmticas nunca lleguen a los tejidos, sino que, a medida que desaparecen del plasma las molculas libres, se van liberando las molculas fijadas, mantenindose constante la proporcin libre:fijada a lo largo del tiempo (reversibilidad). La protena plasmtica ms importante en el transporte de frmacos es la seroalbmina. Pero otras protenas plasmticas tambin fijan frmacos, como la -glucoprotena cida, las globulinas y las lipoprotenas. Hay frmacos que se unen preferentemente a la seroalbmina, como el tamoxifeno, el clomifeno o los antiinflamatorios no esteroideos, mientras que otros se fijan especialmente a la -glucoprotena cida, como los antagonistas adrenrgicos o algunos antiarrtmicos.

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Los frmacos que se unen a las protenas plasmticas en una elevada proporcin tardarn ms tiempo en desaparecer de la circulacin que aqullos que circulan menos unidos. Esto es as porque las molculas fijadas a las protenas de transporte no pueden atravesar las membranas y cumplir todo el ciclo farmacocintico hasta que no pasan a ser libres. 2.6.3 Modificaciones del transporte plasmtico Cada frmaco se une a las protenas plasmticas en un porcentaje caracterstico, derivada de su afinidad relativa con la protena y de la proporcin molecular entre ambos. Este porcentaje se mantiene constante, dentro de unos lmites, pero puede modificarse sustancialmente en determinadas circunstancias. Aqu nos interesa sealar dos situaciones fundamentales: 1) algunas enfermedades pueden alterar la proporcin de frmaco fijado, y 2) cuando el paciente toma simultneamente ms de un frmaco, la fraccin fijada puede disminuir porque exista competencia entre dos o ms frmacos por la misma protena, hablamos entonces de desplazamiento de un frmaco por otro y estamos ante otro ejemplo de interaccin farmacolgica. En casos de insuficiencia heptica existe hipoalbuminemia; cuando hay insuficiencia renal aumenta la urea plasmtica y se carbamila la seroalbmina; y en caso de diabetes la hiperglucemia provoca glucosilacin de la seroalbmina. En estas tres situaciones puede aumentar la fraccin libre de frmaco y tambin sus efectos. Al mismo tiempo, la eliminacin del frmaco suele ser ms rpida (excepto en la insuficiencia renal). Por esta razn, en estos pacientes suele ser necesario corregir la dosis y los intervalos de dosificacin. Diversas enfermedades caracterizadas por reacciones inflamatorias importantes (reumatismo, artritis), insuficiencia respiratoria y algunos tipos de cncer, cursan con un aumento de la -glucoprotena cida. En estos casos lo que ocurre es lo contrario de lo que veamos antes, porque el exceso de protena transportadora aumenta la capacidad de fijacin y la fraccin libre de frmaco puede disminuir sensiblemente. As, puede ser necesario aumentar la dosis y prolongar el intervalo de administracin entre dosis. Interacciones. Si el paciente est tomando simultneamente dos o ms frmacos que compiten por la misma protena plasmtica transportadora, ocurre una interaccin de tipo farmacocintico. Como consecuencia puede aumentar la proporcin libre: fijado de alguno de los frmacos. Veamos qu importancia puede tener este fenmeno y qu consecuencias clnicas conlleva. Supongamos que un paciente sigue un tratamiento estabilizado y eficaz con un frmaco A que normalmente circula por la sangre unido a la albmina en una proporcin elevada, por ejemplo el 96%, de tal manera que slo el 4% est libre y puede pasar a los tejidos. Ese 4% de molculas que hay en cada momento son las responsables del efecto teraputico y de los posibles efectos txicos. Si en un momento dado el paciente empieza a tomar un segundo frmaco B, que tambin compite por la misma protena transportadora y que lo hace asimismo en un porcentaje elevado, dicho frmaco B puede desplazar al frmaco A de su unin con la albmina. Imaginemos que B desplaza a A en cuatro puntos porcentuales, con lo que la fraccin libre de A pasa del 4% al 8%. En ese caso hemos aumentado la fraccin libre al doble (8/4 = 2), puede llegar el doble de frmaco a los tejidos en el mismo tiempo y

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los efectos pueden verse aumentados el doble, con el consiguiente riesgo de efectos txicos (Figura 5).

Ahora veamos otro ejemplo de desplazamiento de un frmaco A que normalmente circula unido a las protenas en una proporcin baja, por ejemplo, el 40%. Por lo tanto, hay un 60% de fraccin libre que es la responsable inmediata de los efectos farmacolgicos. Si ese paciente toma simultneamente otro frmaco (B) que es capaz de desplazar al frmaco A, digamos en diez puntos porcentuales, veamos qu ocurre. La fraccin libre del frmaco A pasar a ser del 70% (diez puntos ms que antes), es decir, un aumento mayor que el que veamos en el ejemplo anterior en trminos absolutos. Pero, en trminos relativos, el aumento potencial de los efectos ser mucho menor ya que 70/60 = 1,17. Por tanto, los desplazamientos entre frmacos de su unin con las protenas plasmticas tendrn ms trascendencia cuanto mayor sea la fraccin fijada habitual del frmaco desplazado. En la prctica, en este tipo de interacciones por desplazamiento, intervienen otros factores y condicionantes y, por fortuna, las consecuencias no suelen tener demasiada trascendencia para el paciente. No obstante, hay que prever este tipo de situaciones cuando el paciente est tomando frmacos con un ndice teraputico pequeo, es decir potencialmente muy txicos, en los que un ligero aumento de la fraccin libre puede suponer un riesgo importante.

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2.7 Proceso de metabolizacin

Una vez que el frmaco alcanza la sangre, puede ser metabolizado por las enzimas fisiolgicas del individuo. Dependiendo de las caractersticas moleculares del frmaco, ste podr ser metabolizado en mayor o menor grado. As, hay frmacos que sufren un proceso de biotransformacin (metabolizacin) muy elevado, mientras que otros apenas se metabolizan. En principio, cualquier clula puede metabolizar frmacos, pero el rgano principal donde tienen lugar los procesos de biotransformacin es el hgado. Existen cuatro procesos de metabolizacin de frmacos: oxidacin, reduccin, hidrlisis, y conjugacin.

Los tres primeros se incluyen en la denominada FASE I, mientras que los procesos de conjugacin constituyen la denominada FASE II. Los procesos de metabolizacin tienen como objetivo principal transformar la molcula inicial del frmaco en un derivado ms hidrosoluble. De esta manera es ms fcil su excrecin por el rin. Las reacciones de fase I modifican inicialmente el frmaco para que luego pueda conjugarse con co-sustratos endgenos (fase II) y adquirir una mayor hidrosolubilidad. Por esta razn, los procesos de metabolizacin afectarn a cada frmaco de forma distinta, segn sean su estructura molecular y su hidrosolubilidad o liposolubilidad iniciales. 2.7.1 Reacciones de fase I Entre las reacciones de fase I destacan las oxidaciones catalizadas por el sistema citocromo P450 (CYP), presente en grandes cantidades en el sistema microsomal heptico y tambin en el estmago e intestino. Metabolito activo. Las reacciones de fase I suponen la modificacin estructural de la molcula original del frmaco y ste generalmente pierde sus propiedades farmacolgicas iniciales. No obstante, en algunos casos, la biotransformacin da lugar a nuevas molculas cuya actividad farmacolgica puede ser similar o distinta a la del frmaco original. A las sustancias activas derivadas del frmaco original se las denomina metabolitos activos. Este fenmeno a veces es fundamental para la actividad teraputica del frmaco original, por ejemplo la mayora de los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (captopril, enalapril, lisinopril) deben sufrir una reaccin de fase I para ser activos, ya que la sustancia original no acta por s misma. Polimorfismo gentico. El perfil enzimtico de cada individuo est determinado genticamente y hay sujetos que tienen una determinada dotacin enzimtica muy desarrollada (metabolizadores rpidos) y otros que pueden llegar a carecer de determinadas enzimas (metabolizadores lentos); estas diferencias interindividuales constituyen lo que se denomina polimorfismo gentico.

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La Farmacogentica estudia estos aspectos y permite establecer la pauta teraputica ms adecuada para cada paciente, segn su perfil gentico. Interacciones. La administracin de dos o ms frmacos simultneamente es causa de interacciones en la metabolizacin. Si dos o ms frmacos son sustratos de la misma enzima, entonces la metabolizacin de alguno de ellos puede verse disminuida, con la consiguiente alteracin de la respuesta teraputica. En general, los frmacos que estimulan la metabolizacin (inductores enzimticos), como los inhibidores de la proteasa del VIH, aumentan la metabolizacin de otros frmacos administrados conjuntamente con el inductor. Al contrario, los inhibidores enzimticos (ketoconazol, omeprazol, cimetidina) impiden la biotransformacin de otros frmacos. Todos estos aspectos se refieren fundamentalmente a las reacciones de oxidacin de fase I, especialmente las que ocurren en el sistema microsomal. Pero no olvidemos que en la fase I tambin intervienen otro tipo de oxidaciones extramicrosomales y otras reacciones, como las hidrlisis y las reducciones. 2.7.2 Reacciones de fase II Son las reacciones de conjugacin o sntesis. En ellas, el frmaco (o sus metabolitos derivados de la fase I) se conjuga con una molcula endgena (un co-sustrato) para dar una molcula ms hidrosoluble. Entre resultantes de la fase II son inactivos. Los metabolitos conjugados se excretan por el rin y la bilis. Desde la bilis llegan al intestino y pueden hidrolizarse, con lo que el frmaco original queda libre y puede reabsorberse de nuevo (ciclo enteroheptico), prolongando la duracin de sus efectos. estas molculas endgenas estn el cido glucurnico, el sulfrico, el actico, aminocidos y otras. Generalmente, los conjugados

2.8 Proceso de excrecin

Excrecin es la salida del frmaco del organismo. Las vas ms importantes de excrecin de frmacos son la renal y la biliar, por este orden. Pero los frmacos tambin pueden excretarse por otras vas, como el sudor, la saliva, las lgrimas, la leche materna, o directamente con las heces. En el proceso de excrecin actan los mismos mecanismos de paso de membranas que describamos en el proceso de absorcin, pero en sentido inverso. Es decir, aqu el frmaco pasa desde la sangre al espacio exterior (tbulo renal, intestino, o directamente al exterior). Por lo tanto, la cantidad de frmaco excretado depender de los mismos factores que comentbamos anteriormente. No obstante, merece la pena destacar algunos aspectos relativos a la excrecin renal, dada su importancia y repercusiones clnicas. 2.8.1 Excrecin renal Recordemos que la unidad funcional del rin es la nefrona, que consta de dos partes principales: el glomrulo y el tbulo. En el glomrulo se filtran todas las molculas de pequeo peso molecular que circulan por la sangre, formando la orina primitiva. La prctica totalidad de los frmacos que usamos en clnica tienen una masa molecular inferior a la
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seroalbmina y, por lo tanto, son susceptibles de ser filtradas en el glomrulo. Pero hay que tener en cuenta que slo podrn ser filtradas las molculas de frmaco que circulen libres en la sangre. Las molculas fijadas a las protenas de transporte plasmtico no se filtrarn. Las molculas filtradas, al llegar al tbulo (especialmente la parte distal) pueden reabsorberse y entrar nuevamente a la circulacin. Por otra parte, en el tbulo pueden tambin secretarse nuevas molculas de frmaco. Por lo tanto, la cantidad neta de frmaco que puede aparecer en la orina ser la resultante del frmaco filtrado, ms el secretado y menos el reabsorbido. Puesto que los mecanismos de reabsorcin y de secrecin tubular de los frmacos ionizables dependen del pH de la sangre (prcticamente constante), del pH de la orina (variable) y de la constante de ionizacin del frmaco (pKa), los cambios de pH urinario pueden modificar sensiblemente la excrecin de dichos frmacos. Esto puede ser til para tratar algunas intoxicaciones. Por ejemplo, en una intoxicacin por frmacos cidos (barbitricos), si alcalinizamos la orina (con bicarbonato o lactato sdicos) podemos acelerar la excrecin del frmaco porque aumentaremos la proporcin del frmaco ionizado (hidrosoluble) en la orina, con lo que dificultaremos su reabsorcin tubular. Al contrario, en una intoxicacin por frmacos bsicos (anfetaminas), lo que hemos de hacer es acidificar la orina, por ejemplo con cloruro amnico o cido ascrbico. En la excrecin renal tiene una gran importancia el filtrado glomerular (125 ml/min), que depende directamente del flujo sanguneo renal, y que supone un 20% del flujo plasmtico renal total (unos 600 ml/min). Para los frmacos que se excretan principalmente por va renal, el estado de la funcin renal es bsico para determinar la pauta de dosificacin. Si hay insuficiencia renal (filtrado glomerular disminuido), habr que reducir la dosis de frmaco, especialmente si el frmaco tiene un ndice teraputico reducido, e incluso espaciar los intervalos entre dosis. Existen tablas de ajuste para dosificar determinados frmacos en funcin del valor de la creatinina plasmtica. El aclaramiento renal indica la capacidad de los riones para liberarse de una determinada sustancia. Se expresa con el valor de los mililitros de plasma que el rgano aclara (es decir, de los cuales se elimina totalmente el frmaco) en una unidad de tiempo. El aclaramiento debido exclusivamente a la filtracin glomerular es 125 ml/min. Si, adems, se secreta en los tbulos el aclaramiento es de 600 ml/min. Valores de aclaramiento renal entre 125 y 600 ml/min, indican que el frmaco se reabsorbe en parte por los tbulos. Valores por debajo de 125 ml/min indican posible insuficiencia renal. 2.8.2 Excrecin biliar Muchos frmacos metabolizados en el hgado por conjugacin pueden excretarse con la bilis. Las sustancias con una masa molecular elevada se eliminan mejor por esta va; posteriormente, llegan al duodeno y pueden reabsorberse despus de hidrolizarse, liberndose de la molcula con la cual se han conjugado. Este proceso recibe el nombre de circulacin enteroheptica o ciclo entero-heptico del frmaco y prolonga la permanencia del frmaco en el organismo. El frmaco no reabsorbido se elimina al exterior con las heces.

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Para los frmacos que se excretan con la bilis, el estado funcional heptico puede tener trascendencia clnica. En casos de insuficiencia heptica, suele haber una disminucin de la capacidad metablica del hgado para llevar a cabo las reacciones de fase I, con lo cual se pierde la capacidad de conjugar muchos frmacos. As pues, en estos casos, habr que considerar la conveniencia de hacer los ajustes de dosis necesarios o incluso de cambiar el frmaco por otro que se metabolice por otra va. 2.8.3 Excrecin por la leche materna Tiene trascendencia porque los frmacos excretados, o sus metabolitos, pueden afectar al lactante. Para muchos de los frmacos actuales no se dispone de los datos suficientes sobre su concentracin en la leche materna y los riesgos para el lactante. En caso de duda, se aconseja suspender la lactancia o cambiar el frmaco por otro ms seguro, si es posible. El lector interesado puede consultar para ampliar este tema el libro de Briggs (2009).

3. Farmacodinmica
La mayora de frmacos actan sobre estructuras especficas del organismo, denominadas genricamente dianas farmacolgicas. Estas estructuras son formaciones moleculares, generalmente protenas complejas, que tienen una funcin fisiolgica definida y pueden ser enzimas, protenas de transporte, receptores de membrana, citoplasmticos o nucleares, canales inicos, etc. Slo en algunos casos la respuesta farmacolgica no depende de interacciones especficas de este tipo, como por ejemplo la neutralizacin de la acidez gstrica con sustancias alcalinas, o el efecto antisptico de los detergentes que actan disolviendo los lpidos de la membrana de los microorganismos. Pero, en general, la respuesta farmacolgica es la resultante de una interaccin frmaco-diana farmacolgica. Los frmacos interactan con sus dianas mediante enlaces fsico-qumicos de diversa intensidad. La mayora de efectos farmacolgicos se debe a interacciones de carcter dbil, que permiten que la unin del frmaco con su diana sea fcilmente reversible. No obstante, en algunos casos, esta unin es irreversible como sucede con los inhibidores esteroideos (de tipo I) de la aromatasa, como el exemestano.

3.1 Parmetros farmacodinmicos

En la interaccin frmaco-diana intervienen tres factores principales: afinidad, selectividad y eficacia. Afinidad. Mide la facilidad con la que un determinado frmaco interacciona con su diana. Se mide por la concentracin molar de frmaco (Kd) a la cual la mitad de las dianas estn ocupadas. Cuantas menos molculas de frmaco son necesarias para ocupar las dianas, mayor es la afinidad.

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Selectividad. Muchos frmacos pueden actuar sobre diferentes dianas farmacolgicas (frmacos no selectivos o poco selectivos); en cambio, otros, son selectivos para un determinado tipo de diana (frmacos selectivos). Por ejemplo, los denominados moduladores selectivos de los receptores estrognicos (clomifeno, tamoxifeno, raloxifeno) presentan actividad agonista y antagonista sobre diversas poblaciones de receptores hormonales, con lo que sus efectos son complejos. En cambio, el fulvestrant acta como un antagonista puro de los receptores de estrgenos. Eficacia. Es la capacidad de un frmaco para producir un efecto despus de haber interaccionado con su diana. Se denomina tambin actividad intrnseca. Los frmacos que, tras unirse a su diana, producen un efecto mesurable se denominan agonistas. Los que producen el mximo efecto en el sistema propio de su diana se denominan agonistas totales o simplemente agonistas. Los frmacos que producen el mismo efecto que un agonista total, sin llegar a generar la respuesta mxima se denominan agonistas parciales. Finalmente, los frmacos que ocupan las dianas de los agonistas, pero no producen ningn efecto, se denominan antagonistas. Un antagonista impide que acte el mediador fisiolgico o puede ser til como antdoto. Por ejemplo, la mifepristona es un antagonista del receptor de progesterona, impide que acte la hormona fisiolgica y provoca un aborto. La administracin de naloxona, como antagonista de receptores opiceos es un ejemplo aplicacin como antdoto en casos de sobredosis de herona.

3.2 Dianas farmacolgicas

Entre las dianas farmacolgicas tienen un papel relevante los denominados receptores. Existen diversos tipos de receptores, dependiendo de su localizacin (de membrana, citoplasmticos, nucleares), de su estructura y de los mecanismos de sealizacin acoplados. A continuacin describiremos los tipos de receptores ms comunes: Canales inicos dependientes de un ligando. Son receptores de membrana integrados por cinco unidades proteicas, que conforman un canal inico por el que pueden fluir determinados iones. En la superficie externa de las protenas estructurales del receptor, existe una zona receptora para un ligando determinado. Por ejemplo, el receptor del cido aminobutrico (GABA, un neurotransmisor) est asociado a un canal de este tipo, y cuando el GABA ocupa su receptor (la diana), se abre el canal y entra el in cloro, con lo que las neuronas se repolarizan. Los anestsicos voltiles y algunos intravenosos actan, en parte, facilitando la accin del GABA sobre este tipo de receptores (Figura 6).

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Receptores acoplados a protenas G. Formados por una sola protena que atraviesa la membrana celular en siete ocasiones (siete regiones transmembrana). En su parte extracelular, la protena presenta una zona receptora para el mediador fisiolgico (o un frmaco). En su parte intracelular, la protena est acoplada a una protena G. Cuando sobre el receptor de la zona extracelular se acopla un mediador fisiolgico, o un frmaco agonista, se activa la protena G y se ponen en marcha mecanismos denominados de segundo mensajero (Figura 7).

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Por ejemplo, se activa la adenilato ciclasa y aumenta la sntesis de AMP cclico (AMPc), que regula la fosforilacin de protenas encargadas de controlar determinados procesos especficos de cada clula. El AMPc es el segundo mensajero que transmite las seales iniciadas en el receptor. Tambin puede activarse la fosfolipasa C, que a su vez genera otros mensajeros: el inositol trifosfato y el diacilglicerol. Algunos neurotransmisores (noradrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina) actan sobre receptores acoplados a protenas. Receptores ligados a enzimas. Tienen la zona receptora en el exterior de la membrana celular y la actividad enzimtica en el citoplasma. Cuando un ligando fisiolgico o un frmaco agonista se une a la zona receptora extracelular, se activa o se inhibe la actividad enzimtica acoplada. Por ejemplo, la insulina acta sobre receptores que estn ligados a una tirosina cinasa, fosforilando los residuos de tirosina. La fosforilacin activa varios procesos intracelulares, entre los que destacan los mecanismos de transporte de la glucosa al interior de la clula (Figura 8).

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Receptores intracelulares. Son totalmente intracelulares; por eso, sus ligandos naturales, o los frmacos que interactan con ellos, deben penetrar en el interior de la clula para poder acoplarse a ellos y actuar. Estos ligandos deben tener la suficiente liposolubilidad para atravesar la membrana citoplasmtica. Las hormonas esteroideas son un buen ejemplo de ligandos que se fijan a receptores citoplasmticos especficos (Figura 9); en cambio, los receptores de las hormonas tiroideas se localizan en el ncleo.

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3.3 La respuesta farmacolgica

La magnitud o intensidad de la respuesta a un frmaco depende de la dosis administrada. Es decir, existe una relacin dosis-respuesta: a mayor dosis, mayor respuesta. Existen dos tipos de respuesta: gradual y cuantal. En la respuesta gradual, la magnitud de la respuesta va aumentando progresivamente, en funcin de la dosis, hasta llegar a un mximo no superable. Como ejemplo de respuesta gradual podemos considerar el modelo de rgano aislado, con el cual se puede cuantificar la magnitud de un efecto en funcin de la concentracin de frmaco aadido. En la Figura 10 podemos ver un ejemplo.

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Habitualmente la respuesta gradual tiene la forma de una curva sigmoidea y podemos calcular la concentracin eficaz 50 del frmaco (CE50), que es la concentracin molar a la cual se obtiene el 50% del efecto mximo. Las respuestas de tipo cuantal son del tipo todo o nada, es decir, se producen o no se producen. Por ejemplo, si queremos valorar la capacidad de la mifepristona para provocar el aborto en ratas preadas, el parmetro a valorar es el nmero de ratas que abortan. En un diseo de este tipo se establecen varios lotes de ratas embarazadas y a cada lote se le administra una cantidad creciente de mifepristona (desde cero hasta un valor mximo). Posteriormente, se valora el nmero de ratas que presentan abortos, observndose que, a partir de una determinada dosis de mifepristona, el nmero de ratas que abortan va en aumento, en funcin de la dosis recibida. En este tipo de estudios se calcula el porcentaje de ratas que abortan con cada dosis de frmaco y se construye una grfica con el porcentaje de abortos en ordenadas y el logaritmo de la dosis de mifepristona en abscisas. En este caso, la dosis eficaz 50 (DE50) es la que la que provoca el aborto en el 50% de los animales (Figura 11). Ntese que empleamos los trminos dosis eficaz o concentracin eficaz, dependiendo de si se trata de una dosis administrada a un animal o a un sujeto o si se trata de una concentracin aplicada a un modelo in vitro.

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Prcticamente todos los frmacos son capaces de producir efectos txicos de gravedad variable; algunos incluso pueden causar la muerte del paciente. Los frmacos con una toxicidad muy elevada no llegan a comercializarse. Las respuestas txicas debidas a la actividad propia de los frmacos dependen de la dosis administrada y, en ese caso, slo se comercializan aquellos frmacos que presentan efectos txicos a dosis suficientemente alejadas (superiores) de las dosis teraputicas habituales. An as, muchos frmacos comercializados presentan efectos txicos en un determinado porcentaje de pacientes. El ndice teraputico es el cociente entre la dosis txica 50 (DT50) y la dosis eficaz 50 (DE50). Entendemos por DT50 la dosis capaz de producir un determinado efecto txico en el 50% de los pacientes y la DE50 aquella dosis que produce el efecto teraputico deseado en el 50% de pacientes. Cuanto mayor es el cociente DT50/DE50, menos txico es el frmaco. Los anticonceptivos hormonales orales tienen un ndice teraputico estrecho (pequeo), ya que un porcentaje elevado de pacientes presentan efectos adversos a las dosis necesarias para obtener una anticoncepcin segura.

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4. Reacciones adversas a los medicamentos

El hecho de tomar un medicamento comporta ciertos riesgos, ya que los principios activos (los frmacos) per se son capaces de producir efectos txicos, pero a veces el paciente reacciona frente al frmaco mediante una reaccin alrgica, sin que ello signifique que el frmaco sea txico. Un buen ejemplo lo tenemos con la penicilina, uno de los frmacos menos txicos, pero responsable de numerosos fallecimientos por una reaccin alrgica. Conviene, pues, diferenciar aquellos efectos adversos que son debidos a la propia actividad del frmaco de los que son debidos a una respuesta anmala del individuo. Por otra parte, nos interesa tambin precisar algunos trminos que, a menudo, se usan como sinnimos, cuando en realidad no lo son. Efecto adverso. Es cualquier reaccin no deseada o peligrosa que se produce como consecuencia de la administracin de un medicamento, o de una combinacin de varios medicamentos, en condiciones normales de uso. Efecto adverso colateral. Es una modalidad concreta de efecto adverso que se debe al propio mecanismo de accin del frmaco y, por tanto, inevitable. La administracin de frmacos anticolinrgicos para relajar la musculatura lisa y tratar un espasmo (efecto deseable y esperado) comporta ineludiblemente la aparicin de sequedad de boca, dificultad de acomodacin y retencin urinaria (efectos no deseados e ineludibles). Efecto secundario. Se trata de un efecto que no deriva de la accin directa del frmaco, sino que es consecuencia del efecto primario del mismo. Por ejemplo, si administramos varios frmacos simultneamente y uno de ellos inhibe el metabolismo de alguno de los otros, pueden producirse efectos txicos por aumento de la concentracin del frmaco cuya metabolizacin est disminuida. En este caso, el frmaco inhibidor del metabolismo ha inducido un efecto adverso secundario que se manifiesta a travs de otro frmaco. Reaccin alrgica. Cuando el frmaco (o sus metabolitos) acta como antgeno, el organismo genera una respuesta inmunitaria de intensidad y gravedad variables. Estas reacciones requieren que haya habido un contacto previo con el frmaco (sensibilizacin), es decir, no suceden la primera vez que administramos el frmaco. Muchas veces, la reaccin alrgica sobreviene despus de que el paciente ha estado tomando el mismo frmaco durante meses o aos sin que nunca hubiera sucedido nada. Estas reacciones alrgicas pueden ser de tipo cruzado, o sea, que el agente sensibilizante puede ser otra molcula de estructura similar. En este caso, la reaccin alrgica puede desencadenarse ya al primer contacto con un frmaco. Reaccin por idiosincrasia. Tipo de reaccin adversa que se presenta slo en un reducido nmero de sujetos. Se manifiesta como una respuesta anormal, ya sea cualitativamente o cuantitativamente, tiene una base gentica y aparece incluso con dosis de frmaco inferiores a las habituales. Por ejemplo, los individuos que presentan una carencia de determinada enzima pueden presentar una respuesta exagerada a la administracin de un frmaco que se metabolice por dicha enzima. Por ejemplo, los sujetos con dficit homocigtico de seudocolinesterasa corren peligro si se les administra suxametonio para practicar la intubacin endotraqueal previa a la anestesia quirrgica, porque el efecto

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paralizante del suxametonio se prolonga considerablemente al no ser hidrolizado por la seudocolinesterasa, con el consiguiente riesgo para la vida del paciente. En general, las reacciones adversas se dividen en dos grandes grupos: reacciones de tipo A y reacciones de tipo B. Reacciones de tipo A. Son respuestas indeseadas debidas a la accin del medicamento, ya sean de intensidad normal o aumentada. Por ejemplo, la taquicardia debida a la ritodrina cuando se usa como relajante uterino. Estas reacciones normalmente tienen una relacin directa con la dosis, son predecibles y suelen detectarse antes de la comercializacin del medicamento. No obstante, ha habido casos muy graves que no se han detectado a tiempo, como ocurri con el dietilestilbestrol y el cncer vaginal aparecido en las hijas de las madres que haban tomado el frmaco durante su embarazo. Muchas de estas reacciones tienen un sustrato farmacocintico, por ejemplo, el aumento de la concentracin plasmtica del frmaco al disminuir su biotransformacin, debido a la accin inhibidora de otro frmaco. Reacciones de tipo B. No estn relacionadas con las acciones farmacolgicas conocidas del frmaco. Suelen ser debidas a mecanismos inmunolgicos o farmacogenticos. Normalmente, no tienen relacin con la dosis, son relativamente raras, pero suelen ser graves o incluso mortales. El choque anafilctico por penicilina es un ejemplo. La anemia aplsica debida al cloranfenicol es otro ejemplo de reaccin muy grave. En muchos casos, estas reacciones han motivado la retirada del medicamento del mercado. No todas las reacciones adversas pueden incluirse en estos dos grupos, por esta razn existen tambin otras clasificaciones que amplan la presente. El lector interesado puede consultar el libro de Lee (2007). Teratogenia. Se trata de un tipo concreto de reaccin adversa en la que un frmaco utilizado por la madre durante el embarazo provoca malformaciones en el feto. Aqu se incluyen todas las alteraciones morfolgicas y fisiolgicas que afectan al feto, algunas de las cuales hacen que el feto sea inviable y otras que la descendencia nazca con una malformacin fsica o psquica de gravedad variable. La capacidad teratognica de los frmacos se investiga exhaustivamente en animales de experimentacin, antes de iniciar los estudios en humanos. A pesar de ello, no existe la plena seguridad de que un frmaco que no sea teratognico en animales tampoco lo sea en la especie humana, tal como se demostr desgraciadamente con la talidomida. Por esta razn, es especialmente importante tratar de evitar la administracin de frmacos durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, ya que en este periodo tiene lugar la embriognesis y la ausencia de barrera placentaria facilita la llegada de frmacos al embrin. La FDA (Food and Drug Administration) estableci una clasificacin del potencial teratognico de los frmacos, mediante las letras A, B, C, D y X (Tabla 1). De los frmacos que se utilizan desde hace muchos aos, se ha ido adquiriendo experiencia en este terreno, por lo que podemos clasificarlos con una cierta seguridad. En cambio, de los frmacos ms modernos se tiene muy poca experiencia y es ms prudente no administrarlos durante el embarazo. Al lector interesado le recomendamos consultar el libro de Briggs (2009).

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Carcinognesis. Es otro aspecto especfico de la posible toxicidad de los frmacos, especialmente si se administran de forma crnica. Al igual que la teratogenia, a pesar de los ensayos previos en animales, no se puede tener la plena certeza de que un frmaco no carcinognico en animales tampoco lo sea en humanos, especialmente porque este tipo de toxicidad suele aparecer tardamente y tras tratamientos crnicos. Un caso ejemplarizante es que hemos comentado antes a propsito del dietilestilbestrol. Mutagnesis. Algunas sustancias pueden producir mutaciones en los genes. Esta posibilidad se investiga en modelos adecuados, como el test de Ames (cultivos de salmonella) y otros modelos en animales, antes de su investigacin clnica.

4.1 Farmacovigilancia
Las reacciones adversas a los medicamentos tienen una gran trascendencia social, no slo por su frecuencia sino tambin por sus implicaciones sanitarias y econmicas. Los datos acerca de la frecuencia con que aparecen estas reacciones adversas son extremadamente variables, pero podemos aceptar un trmino medio del 30 al 40% de incidencias sobre el total de tratamientos. Las reacciones adversas son ms frecuentes cuantos ms frmacos toma simultneamente un paciente, en ancianos y en pacientes hospitalizados. Muchas de ellas son graves o muy graves.

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La capacidad de un nuevo medicamento de causar una reaccin adversa no se conoce de manera suficiente antes de su comercializacin. Generalmente, es preciso tratar a muchos miles de pacientes para adquirir conocimientos ms fiables acerca del potencial txico de un nuevo medicamento, en cuanto a su incidencia ya su gravedad. Por ello, el perodo de comercializacin de un medicamento constituye la denominada FASE IV del ensayo clnico de dicho medicamento. La Farmacovigilancia se encarga de identificar, valorar y prevenir las reacciones adversas a los medicamentos. Se realiza desde los distintos mbitos de la Salud Pblica y es un proceso en el cual el personal sanitario que est en contacto directo con el paciente juega un papel fundamental. Precisamente, los mdicos y diplomados en Enfermera son los que estn ms capacitados para observar cualquier reaccin adversa que aparezca en el curso de un tratamiento farmacolgico. Se han establecido cauces de comunicacin estandarizados para notificar cualquier reaccin adversa sospechosa a las autoridades sanitarias correspondientes (comunidad autnoma, gobierno central). El procedimiento ms habitual de notificacin es la denominada tarjeta amarilla.

Bibliografa
Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Frmacos durante el embarazo y la lactancia. 8 Edicin, versin en castellano. Barcelona: Wolters Kluver; Lippincott, Williams &Wilkins, 2009. Castells S, Hernndez M. Farmacologa en Enfermera. 2 Edicin. Madrid: Elsevier, 2007. Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacologa humana. 5 Edicin. Barcelona: Elsevier Masson, 2008. Lee A. Reacciones adversas a los medicamentos. 2 Edicin, versin en castellano. Barcelona: Ars Mdica, 2007. Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX. Farmacologa, 4 Edicin, versin en castellano. Barcelona: Wolters Kluver; Lippincott, Williams &Wilkins, 2009. Mosquera JM, Galds P. Farmacologa Clnica para Enfermera. 4 Edicin. Madrid: McGraw Hill, 2005.

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