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Mini-revue

Sang Thrombose Vaisseaux 2006 ; 18, n 3 : 116-23

LAMP-activated protein kinase : de la rgulation nergtique au syndrome mtabolique


Fabrizio Andreelli1, Elonore Bayen1, Aline Liaigre1, Delphine Jacquier1, Ghada Sebaaly1, Marc Foretz2, Ronan Roussel1, Michel Marre1, Benot Viollet2
Service de Diabtologie-Endocrinologie-Nutrition, CHU Bichat Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard, 75877 Paris cedex 18 <fabrizio.andreelli@bch.aphp.fr> 2 Institut Cochin, Dpartement de Gntique, Dveloppement et Pathologie Molculaire, Universit Ren Descartes Paris 5, Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale U567, Centre National de la Recherche Scientifique UMR8104, 24 Rue du Fbg St Jacques, 75014 Paris
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La 5-AMP-activated protein kinase (AMPK) est une kinase de dcouverte rcente qui participe la rgulation du statut cellulaire nergtique. LAMPK est une enzyme htrotrimrique ubiquitaire comprenant une sous-unit catalytique et deux sous-units rgulatrices et . LAMPK est active en cas dlvation du rapport intracellulaire AMP/ATP au cours de lexercice physique ou de lhypoxie. LAMP active lAMPK en se liant la sous-unit de lenzyme alors que lATP empche cette liaison. Aprs avoir li lAMP, la sous-unit de lenzyme est phosphoryle sur la thronine 172 par une AMPKinase kinase dnomme LKB1 (liver tumor suppressor kinase). Une fois active, lAMPK favorise les ractions mtaboliques gnratrices dATP (oxydation des acides gras et glycolyse) et rduit les ractions biochimiques consommatrices dATP (comme la lipogense). Bien que lAMPK agisse au niveau cellulaire, cette enzyme participe galement la rgulation de la prise alimentaire et de la dpense nergtique de lorganisme entier en intervenant dans la transmission des effets dhormones ou dadipokines comme la leptine et ladiponectine. Plus rcemment, il a t montr que lAMPK a des actions importantes dans le myocarde. Des souris gntiquement modifies et dpourvues en AMPK spcifiquement au niveau cardiaque ont une dysfonction ventriculaire gauche plus grave lors de la squence ischmie-reperfusion, suggrant le rle crucial de lAMPK en tant que protecteur du cur ischmique. Dautre part, des mutations de la sous-unit de lAMPK ont rcemment t associes des tableaux de myocardiopathie hypertrophique, au syndrome de Wolff-Parkinson-White et des tableaux darythmies et dinsuffisance cardiaque.
Mots cls : rgulation nergtique, kinase (5AMP-activated protein kinase)
Correspondance et tirs part : F. Andreelli

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a 5-AMP-activated protein kinase (AMPK) est une srine thronine kinase de dcouverte rcente qui participe la rgulation de nombreux mtabolismes cellulaires. Dcouverte originellement comme une enzyme hpatique qui phosphoryle et inactive lenzyme cl de la synthse du cholestrol, la 3-hydroxy-3-mthylglutaryl-coenzymeArductase(HMGCoA rductase), les cibles et les actions connues de lAMPK ne cessent daugmenter. Enzyme ubiquitaire, le rle essentiel de lAMPK est de participer lhomostasie nergtique. Implique dans la survie lors des stress nergtiques cellulaires (hypoxie, exercice musculaire), lAMPK est une enzyme conserve puisquon en connat des analogues chez la levure et les vgtaux. Mais rcemment, en plus de ses actions dans les situations mtaboliques durgence , elle a galement t implique dans le contrle de la sensibilit linsuline et le fonctionnement endothlial, ces actions lui confrant le rle de cible pharmacologique potentielle vise mtabolique et cardiovasculaire.

nes circulantes...) en un dialogue permanent. On comprend ds lors que laltration du sensor mtabolique puisse avoir de graves consquences en altrant la rgulation de la balance nergtique lchelon mme de la cellule. En effet, si la cellule devient incapable de rguler correctement le ratio ATP/ADP, les voies anaboliques et cataboliques ne peuvent plus tre coordonnes selon les besoins nergtiques rels. Les consquences peuvent la fois porter sur le stockage et/ou lutilisation des rserves nergtiques lchelon cellulaire puis dun organe et enfin lchelon dun organisme entier. LAMP-activated protein kinase, enzyme de dcouverte rcente, pourrait tre ce capteur mtabolique cellulaire au rle essentiel dans la rgulation de la balance cellulaire stockage/utilisation dnergie [4].

Structure et activation de lAMPK


LAMPK est une enzyme htrotrimrique ubiquitaire comprenant une sous-unit catalytique a et deux sousunits rgulatrices b et c (figure 1) [5]. Chez lhomme, chaque sous-unit est code par deux trois gnes diffrents (a1, a2, b1, b2, b3, c1, c2 et c3) de telle sorte quil est possible de raliser 12 combinaisons abc diffrentes dans chaque tissu de lorganisme. Les changements de concentration en AMP et ATP cellulaire sont les rgulateurs essentiels de lAMPK et lon comprend ainsi pourquoi cette enzyme participe la rgulation de lnergtique cellulaire. LAMPK est active en situation de carence nergtique par lAMP selon un mcanisme allostrique et elle est rprime en situation dexcs nergtique par lATP. Les effets de lATP sont exactement opposs ceux de lAMP (lAMP et lATP sont en comptition pour le mme site de fixation sur lAMPK) de telle sorte que lATP inhibe fortement lAMPK [6]. LAMP active lAMPK par plusieurs mcanismes. LAMP se lie la sous-unit c ce qui entrane un changement de structure de lAMPK et une activation de la sous-unit a (figure 1). La sous-unit a contient le rsidu Thr172 dont la phosphorylation est essentielle pour assurer lactivation de lAMPK. Cette phosphorylation est assure par une AMPKinase kinase (AMPKK ou LKB1 pour liver tumor suppressor kinase) dont la rgulation est encore imparfaitement connue [5-7]. En rsum, lAMP provoque une modification de la structure spatiale de lAMPK ce qui rend possible la phosphorylation de la Thr172 de la sous-unit a par lAMPKK et permet lactivation finale du complexe enzymatique htrotrimrique. Par les sous-units catalytiques a1 et a2, lAMPK phosphoryle et rgule les fonctions dautres protines et enzymes. Dautre part, par la sous-unit a2, lAMPK est capable (aprs translocation nuclaire) de rguler lexpression dun certain nombre de gnes.

La dcouverte de lAMPK
Un des paramtres fondamentaux qui ncessite dtre assur en permanence dans les cellules mtaboliquement actives est un haut ratio ATP/ADP (ratio de 10/1) [1-3]. Le fait que le ratio ATP/ADP soit constamment maintenu dans des limites troites indique que lnergie consomme des cellules est proche de lnergie cre. Or, il ny a aucune raison biophysique pour que le ratio ATP/ADP soit stable au cours du temps puisque les besoins nergtiques cellulaires varient du trs court terme au long terme, alternant des phases de stockage nergtique et des phases dutilisation de lnergie stocke. Ds les annes 1960, il a t postul lexistence dun systme enzymatique jouant le rle de sensor mtabolique lchelon de la cellule individuelle [3]. Ce systme, sensible aux variations du ratio ATP/ADP, rgulerait les diffrents mtabolismes intracellulaires (glucides, lipides) selon les besoins nergtiques cellulaires du moment, afin de favoriser soit les ractions cataboliques (en cas de besoin en nergie), soit les ractions anaboliques (en cas de ncessit de stocker de lnergie). La rgulation de ces voies permettrait la cellule de rajuster en permanence le ratio ATP/ADP. Ainsi, grce ce sensor mtabolique , tout excs dnergie stock dans un tissu inhiberait les ractions biochimiques susceptibles daggraver encore ce stockage et/ou activerait les voies cataboliques afin de rduire cet excs. Bien entendu, il tait postul que ce systme cellulaire fonctionnerait en coordination avec dautres acteurs de la rgulation de la balance stockage/utilisation des substrats (hypothalamus, systme nerveux autonome, hormo-

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AMP / ATP

AMP

ATP

ATP

ADP ADP

Thr 172

LKB1 (AMPKK)

Figure 1. Structure de lAMPkinase et activation du complexe trimrique par lAMP intracellulaire qui se lie la sous-unit c ce qui permet lAMPkinase kinase (AMPKK ou LKB1) de phosphoryler la sous-unit a sur son rsidu Thr 172.

Principales fonctions mtaboliques de lAMPK


Les circonstances physiologiques dactivation de lAMPK sont les situations de carence nergtique dont lexercice physique, lischmie et lhypoxie [5-7]. LAMPKK nest pas active par lexercice physique ou lischmie myocardique contrairement lAMPK [5-7]. LAMPK peut tre pharmacologiquement active par le ZMP (analogue non mtabolisable de lAMP), la metformine [8, 9], la leptine [10] et ladiponectine [11]. Quel que soit le mcanisme dactivation, lAMPK rprime les voies mtaboliques consommatrices dnergie (voies de stockage des substrats) et active les voies mtaboliques productrices dnergie (en particulier les processus doxydation des substrats) afin de rtablir la disponibilit cellulaire en ATP. Laction la mieux connue de lAMPK a pour cible le mtabolisme lipidique. En effet, elle est capable de phosphoryler et dinactiver lactyl-CoA carboxylase (ACC) ce qui permet de stimuler loxydation des lipides dans les tissus et de rduire leur stockage [5-7]. LACC favorise la synthse de malonyl-CoA qui inhibe son tour la carnitine palmytoiltranfrase-1 (CPT-1), enzyme clef de lentre des acides gras dans la mitochondrie (figure 2A) [12]. En inhibant lACC, lAMPK provoque la diminution de la concentration intracellulaire de malonyl-CoA ce qui lve

linhibition de la CPT-1 et permet ainsi de diriger les acides gras vers loxydation mitochondriale (figure 2B). Ceci a un double effet : obtenir de lnergie et consommer des lipides intracellulaires. LAMPK a galement des actions sur le mtabolisme glucidique. Lactivation de lAMPK dans le muscle squelettique (pendant lexercice physique) et le cur provoque la translocation des transporteurs de glucose GLUT4 du cytoplasme vers la surface des cellules ce qui favorise lentre du glucose dans la cellule (figure 3) [13, 14]. La translocation des transporteurs de glucose GLUT4 est habituellement favorise par linsuline. Laugmentation de lentre de glucose qui en rsulte dans le muscle squelettique est ainsi qualifie dinsulinodpendante. Elle est trs altre dans le diabte de type 2 par un mcanisme dnomm insulinorsistance. Or, il savre que la translocation des GLUT4 musculaires stimule par lAMPK (par exemple au cours de lexercice physique), a lieu, mme en situation dinsulinorsistance. Les tissus musculaires peuvent alors augmenter leur utilisation de glucose mme si la signalisation insulinique est dfectueuse. Ceci explique certainement leffet bnfique de lactivit physique sur la glycmie de ces patients. Une fois capt dans le muscle squelettique ou le cur sous linfluence de lAMPK, le glucose est plutt oxyd que stock sous forme de glycogne. En effet, lAMPK active la phosphofructokinase 2 (PFK2) ce qui stimule la glycolyse, donc

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Glucose

FFA

FFA Glucose-6P Acyl-CoA Citrate CPT-1 Citrate Krebs Actyl-CoA -Oxydation

Pyruvate

Actyl-CoA carboxylase (ACC) Malonyl-CoA Actyl-CoA

Glucose

FFA

FFA Glucose-6P Acyl-CoA Citrate CPT-1 Citrate Krebs Actyl-CoA -Oxydation Actyl-CoA carboxylase (ACC) (-) AMPK Malonyl-CoA Actyl-CoA

Pyruvate

Figure 2. A) Lactyl-CoA carboxylase (ACC) favorise la synthse du malonyl-CoA qui lui-mme inhibe la CPT-1 (ou carnitine palmytoiltranfrase-1) enzyme clef de lentre des acides gras dans la mitochondrie. Le malonyl-CoA rduit ainsi loxydation des acides gras ; B) lAMPK, en inhibant lactyl-CoA carboxylase, permet de rduire les concentrations de malonyl-CoA, ce qui lve linhibition sur la CPT-1. Loxydation des acides gras est stimule.

loxydation du glucose et la gnration dATP [5, 15]. linverse, lAMPK inhibe la glycogne synthase afin de limiter la synthse de glycogne, raction coteuse en nergie [5, 16]. Pour toutes ces raisons, on voit donc tout de

suite lintrt de pouvoir activer lAMPK musculaire au cours des situations dinsulinorsistance puisque les effets bnfiques de cette enzyme sur lutilisation du glucose sont possibles indpendamment de la signalisation insulinique.

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Exercice physique

Glucose

Insuline

+ AMPK

+ PI-3 kinase IRS-1

Glucose GLUT 4

GLUT 4

Glycolyse (Oxydation)

Glycogne (Stockage)

Figure 3. La translocation des transporteurs de glucose GLUT4 du cytoplasme vers la surface de la cellule musculaire peut tre stimule soit en prsence dinsuline, via les partenaires intracellulaires que sont linsulin receptor substrate-1 (IRS-1) et la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3 kinase), soit au cours de lexercice physique par activation de lAMPK. Dans les deux cas, le transport intracellulaire de glucose augmente.

Effets de la modulation pharmacologique de lactivit de lAMPK : effets gniques de lAMPK


Les situations dinsulinorsistance et de diabte de type 2 chez lhomme comme chez les rongeurs sassocient un excs de lipides intracellulaires stocks dans les muscles squelettiques, le foie (sous forme de statose hpatique) et la cellule b pancratique [17]. Ces dpts lipidiques extraadipocytaires sont extrmement nocifs pour lhomostasie glucidique et la sensibilit linsuline (on parle de lipotoxicit). Lactivation aigu ou chronique de lAMPK (par le ZMP, la leptine, ladiponectine, la metformine) permet une amlioration spectaculaire des paramtres mtaboliques dun certain nombre de modles murins insulinorsistants et prsentant un syndrome mtabolique [7, 18-21]. Leffet bnfique est troitement corrl la dpltion lipidique des tissus extra-adipocytaires (avec en particulier une rduction de la statose hpatique et des dpts lipidiques intramusculaires). Ainsi, ladiponectine est une hormone synthtise par le tissu adipeux et dont la concentration plasmatique est diminue en cas dinsulinorsistance [22]. Ladministration dadiponectine des modles murins de syndrome mtabolique amliore de manire spectaculaire leur insulinorsistance musculaire [23]. Ceci est li en partie une activation de lAMPK par ladiponectine et une dpltion lipidique des tissus (en particulier des mus-

cles squelettiques). Les effets hpatiques de lactivation de lAMPK comportent la fois des mcanismes de rgulation des cibles par phosphorylation et des mcanismes de rgulation de lexpression de gnes. Ladministration dadiponectine ou de metformine diminuent la fois la lipogense hpatique et la production hpatique de glucose par des mcanismes complexes : activation de lAMPK, inhibition de lACC, stimulation de loxydation des lipides intrahpatiques, diminution de la lipogense (par rduction de lexpression et de lactivit de SREBP-1 ou sterol regulatory element-binding protein-1), par diminution de lexpression de la FAS (ou fatty acid synthase) et rduction de lexpression des enzymes clefs de la noglucogense, la PEPCK (phosphonolpyruvate carboxykinase) et la glucose-6 phosphatase [8, 11]. Enfin, nous avons montr rcemment que la surexpression hpatique de la sous-unit a2 obtenue par un vecteur adnoviral permettait de rduire la glycmie de modles murins de diabte de type 2 (souris Ob/Ob) ou de type 1 (diabte post-injection de streptozotocine) en rduisant leur noglucogense hpatique. Cet effet favorable dans ces modles murins de diabtes tait li une diminution de lexpression des gnes contrlant la noglucogense dont la PEPCK et la glucose-6 phosphatase [24]. Tous ces effets mtaboliques bnfiques de lAMPK sont mdis par la sous-unit catalytique a2. En effet, nous avons montr que la rduction globale de lactivit de

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lAMPK (modle de souris KO, invalides pour le gne codant pour la sous-unit a2) altre profondment le mtabolisme et la composition corporelle des rongeurs puisque le phnotype de ces rongeurs associe une insulinorsistance, une intolrance au glucose et une hypertriglycridmie [4, 25]. Aucun effet ntait observ dans le modle de rongeur invalid pour le gne codant pour la sous-unit a1 de lAMPK [26]. Par ailleurs, lors dun rgime riche en lipides, les rongeurs invalids pour le gne codant pour la sous-unit a2 ont une moins grande facult pour rsister aux effets dltres de lexcs lipidique. On constate en effet dans ces conditions un excs dadiposit et une plus grande hypertrophie des adipocytes par rapport aux rongeurs sauvages soumis au mme rgime [27]. On voit donc quen dehors des situations physiologiques de carence nergtique connues pour activer lAMPK, la modulation pharmacologique de lactivit AMPK affecte profondment la sensibilit linsuline et la balance lipidique avec lide quune carence dactivit de lAMPK (modles murins de KO) est plutt dfavorable pour ces paramtres en induisant chez le rongeur un phnotype proche de celui observ au cours du syndrome mtabolique chez lhomme alors que la stimulation de lactivit AMPK est favorable au mtabolisme. Dautre part, lAMPK intervient dans la transmission des effets mtaboliques de nombreuses hormones (comme la leptine ou ladiponectine) ou principes pharmacologiques (comme la metformine) dont les effets favorables pour le mtabolisme sont connus. Pour toutes ces raisons, on peut donc esprer (au moins thoriquement) amliorer le profil mtabolique de patients insulinorsistants diabtiques ou non par le biais dune activation de lAMPK.

AMPK et endothlium
Les actions cardiovasculaires de lAMPK sont de dcouverte plus rcente que ses effets mtaboliques et se dclinent sous plusieurs aspects. Des mutations de la sous-unit c2 sont associes une accumulation de glycogne dans le cur et au syndrome de Wolff-Parkinson-White [28-32] alors que des mutations de la sous-unit c3 sont responsables daccumulation de glycogne dans le muscle squelettique du porc [33]. Ces mutations peuvent induire une augmentation constitutive (le plus frquemment) ou une rduction (plus rarement) de lactivit AMPK cardiaque ou musculaire. En dehors de ces circonstances gntiques, comme nous lavons vu pour dautres organes, lAMPK augmente loxydation lipidique dans la cellule endothliale en inhibant lACC [34, 35]. Les consquences physiologiques en sont encore inconnues mme si certains auteurs pensent que

cette action pourrait renforcer le rle bnfique de lAMPK dans les situations dinsulinorsistance. En effet, la diffusion transendothliale de linsuline est altre chez le sujet insulinorsistant sans que lon en connaisse exactement les raisons [36]. Existe-t-il une lipotoxicit endothliale qui pourrait bnficier des effets de lactivation de lAMPK et amliorer la diffusion de linsuline ? Dans le mme ordre dide, lAMPK phosphoryle et active la NO synthase sur son rsidu Ser 177 ce qui participerait la stimulation du transport de glucose dans le muscle squelettique et le cur par lAMPK [37]. LAMPK a un rle important au cours de lischmie cardiaque et de la reperfusion coronaire. Lorsque lischmie myocardique survient, les acides gras deviennent le substrat presque exclusif des cellules myocardiques alors que lutilisation du glucose dans la glycolyse est rduite. Or, les acides gras ont un rendement nergtique moindre que loxydation du glucose ce qui entrane une carence nergtique myocardique majeure. La restauration dune glycolyse efficace est donc un objectif thrapeutique primordial dans cette situation. Au cours des tudes dischmiereperfusion, des rongeurs dpourvus en AMPK spcifiquement dans le cur ont un plus grand territoire myocardique ncros, une plus grande dysfonction ventriculaire gauche et un contenu myocardique en cratine phosphate et en ATP moindres [38, 39]. LAMPK, physiologiquement active au cours de lischmie myocardique, augmente le transport de glucose dans le myocarde ischmique en favorisant la translocation de GLUT4 et active la PFK2 ce qui stimule la glycolyse. Lactivation de lAMPK a donc un effet favorable sur la viabilit des cellules myocardiques situes dans le territoire ischmique (figure 4). Un rle ventuel de lAMPK dans le prconditionnement ischmique est en cours dtude. Pour toutes ces raisons, on voit lintrt potentiel de dvelopper des activateurs myocardiques de lAMPK dans les situations dischmie. En dehors des effets strictement mtaboliques, lAMPK a des effets vasculaires propres qui ont t plutt tudis in vitro. Lactivation de lAMPK inhibe la prolifration des cellules musculaires lisses induites par langiotensine [40] et diminue la production despces ractives oxygnes [41]. LAMPK intervient par ailleurs dans la transmission des effets endothliaux de ladiponectine [11]. Les rongeurs invalids pour le gne codant pour ladiponectine ont en effet une moindre rsistance endothliale lors dune agression artrielle mcanique suggrant un effet de protection endothliale par ladiponectine [42, 43]. LAMPK, en intervenant dans la transmission des effets de ladiponectine, pourrait participer la protection de lendothlium sous linfluence de cette adipokine.

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Ischmiereperfusion

Activation AMPK

Transport de glucose et oxydation du glucose stimul

Diminution de la zone ischmique

Augmentation de la viabilit myocardique

Figure 4. Actions de lAMPK au cours de lischmie myocardique.

AMPK et syndrome mtabolique


Les modles de rongeurs dficients en AMPK prsentent un phnotype proche du syndrome mtabolique humain : hypertriglycridmie, insulinorsistance, surpoids en cas de rgime gras. linverse, les modles animaux de syndrome mtabolique ont un phnotype amlior lors de lactivation de lAMPK (que ce soit par lAICAR, ladiponectine ou la metformine). Les relations entre syndrome mtabolique et risque vasculaire sont discutes chez lhomme. Les bases fondamentales de cette corrlation ne sont pas encore claircies. On pourrait nanmoins imaginer, quune dysfonction gnrale dun systme ubiquitaire comme lAMPK puisse la fois favoriser les composantes du syndrome mtabolique et la dysfonction endothliale et faire ainsi le lien entre ces deux composantes. On naurait alors pas savoir si lune est consquence de lautre puisque le syndrome mtabolique et la dysfonction endothliale rsulteraient de la mme cause. Ceci doit encore tre dmontr. Dautre part, lAMPK apparat comme une cible thrapeutique intressante dans la stratgie thrapeutique du syndrome mtabolique et en particulier comme relais de traitements actuellement en cours de dveloppement du syndrome mtabolique comme ladiponectine.

Abstract AMP-activated protein kinase: from energy regulation to metabolic syndrome


The 5 AMP-activated protein kinase (AMPK) cascade is a sensor of cellular energy status. AMPK is a heterotrimeric enzyme complex consisting of a, b and c subunits. AMPK is activated in response to an increase in the ratio of AMP / ATP within the cell during physical exercise or hypoxia. AMP activates the system by phosphorybinding on the c subunit of AMPK, and this is antagonized by high concentrations of ATP. AMP binding causes activation by a sensitive mechanism involving lation of AMPK threonine 172 within the catalytic subunit of AMPK by an upstream kinase, the tumour suppressor LKB1 (liver tumor suppressor kinase). Once activated, AMPK switches on catabolic pathways that generate ATP (such as fatty acid oxidation and glycolysis) while switching off ATP-consuming processes (such as lipogenesis). As well as acting at the level of the individual cell, the system also regulates food intake and energy expenditure at the whole body level, in particular by mediating the effects of hormones and cytokines such as leptin and adiponectin. The adipocyte-derived hormones, leptin and adiponectin, activate AMPK in peripheral tissues, including skeletal muscle and liver, increasing energy expenditure. More recently, AMPK is emerging as an important regulatory mechanism in the heart. After ischemiareperfusion, AMPK-deficient hearts from transgenic mice have severe left ventricular contractile dysfunction with increased apoptosis and necrosis. Mutations in the AMPKc subunit lead to cardiac glycogen overload, WolffParkinsonWhite syndrome, arrhythmias, and heart failure. Key words: kinase (5-AMP-activated protein kinase), regulation energy

Conclusion
Par ses multiples actions tissulaires, lAMPK rgule de manire harmonieuse le mtabolisme nergtique cellulaire pendant ou en dehors de situations ischmiques. Les effets mtaboliques favorables sur linsulinorsistance de nombreuses hormones, adipokines ou principes pharmacologiques sont transmises en partie par lAMPK faisant de cette enzyme une cible thrapeutique potentielle pour de futures molcules destines la prise en charge du syndrome mtabolique ou de pathologies cardiovasculaires.

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