Fundamentos de Endocrinologia y Ginecologia

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FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGA Y GINECOLOGA

Dr. Germn Barn Castaeda, M.D.
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SUGERENCIAS
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FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA
FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGA GINECOLGICA

Esta obra se la dedico a mi esposa Lilia y a mis hijos Juliana y Andrs quienes han tenido la paciencia de tolerar las mltiples hora de trabajo. A la memoria de mi padre quien fue mi gran maestro de medicina
GERMN BARN CASTAEDA, M.D.
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TABLA DE CONTENIDO
TABLA DE CONTENIDO
PROLOGO INTRODUCCION
PRIMERA PARTE : Fundamentos de Fisiologa

CAPTULO I: Mecanismo de Accin Hormonal CAPTULO II: Neuroendocrinologa CAPTULO III: Fisiologa del Ciclo Menstrual CAPTULO IV: Efectos de las Hormonas Sobre el Utero
SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios.

CAPTULO V: Anovulacin Crnica CAPTULO VI: Amenorrea CAPTULO VII: Hemorragia Uterina Disfuncional CAPTULO VIII: Hirsutismo CAPTULO IX: Hiperprolactinemia CAPTULO X: Alteraciones Tiroideas y Reproduccin
TERCERA PARTE: Las Hormonas a lo Largo de la Vida.

CAPTULO XI: Endocrinologa del Embarazo CAPTULO XII: El Climaterio
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PRIMERA PARTE
PRIMERA PARTE FUNDAMENTOS DE FISIOLOGA
MECANISMO DE ACCION HORMONAL
CAPTULO I
La definicin clsica de hormona es la de una sustancia producida por un tejido

especializado, que viaja a travs del torrente circulatorio hacia una clula distante donde ejerce sus efectos caractersticos. El trmino paracrino hace referencia a la comunicacin intercelular que comprende la difusin de sustancias de una clula a las contiguas. Autocrino se refiere a la accin que ejercen sustancias producidas por una clula sobre receptores en su propia superficie, mientras que la comunicacin intracrina ocurre cuando sustancias que no son secretadas se unen a receptores intracelulares. Todas las hormonas esteroideas tienen una estructura bsica similar, la molcula del ciclopentanoperhidrofenantreno. Se dividen en tres grupos principales, segn el nmero de tomos de carbono que poseen: q La serie de 21 carbonos incluye los corticoides y progestgenos y su ncleo es el pregnano. q La serie de 19 carbonos incluye los andrgenos y su ncleo es el androstano. q Los de 18 carbonos son los estrgenos y su ncleo es el estrano. El precursor bsico para la sntesis de esteroides es el colesterol; este puede ser producido a partir del acetato por todos los rganos con capacidad esteroidognica, excepto por la placenta, que a pesar de poseer la capacidad enzimtica para su sntesis tiene como principal fuente el torrente circulatorio donde es transportado por lipoprotenas de baja densidad (LDL); ingresa a la clula gracias a la accin de un receptor de membrana.
ESTEROIDOGNESIS El ovario tiene capacidad para producir estrgenos, andrgenos y progestgenos. Se diferencia de la glndula suprarrenal en que es deficiente en 21-hidroxilasa y 11-hidroxilasa, por lo cual no puede sintetizar corticoides. Inicialmente se crey que para la esteroidognesis se requera de mltiples enzimas, muchas de ellas diferentes en los diversos tejidos; hoy se sabe que son miembros de la familia de oxidasas del grupo del citocromo P450. Las siguientes son enzimas que intervienen en este proceso: P450scc es la enzima de clivaje de la cadena lateral de colesterol; P450c11 media la 11-hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 19-metiloxidasa; el P450c17 media 17-hidroxilasa y
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PRIMERA PARTE
17,20-liasa; P450c21 media la 21-hidroxilasa y P450arom la aromatizacin de andrgenos a estrgenos. El paso inicial en la sntesis de esteroides es la conversin de colesterol a pregnenolona a travs de la hidroxilacin en las posiciones 20 y 22 y clivaje de la cadena lateral; en estas reacciones interviene el P450scc. Este paso ocurre en las mitocondrias y es un factor limitante en la sntesis de esteroides; es uno de los principales efectos de las hormonas trficas. Esta estimulacin est marcada por la acumulacin de RNA mensajero para factores de crecimiento, especialmente el similar a la insulina. La reaccin inicial no solo ocurre en el ovario, testculo, suprarrenal y placenta; algunas clulas del sistema nervioso central pueden llevarla a cabo. Una vez formada la pregnenolona, la sntesis en el ovario puede seguir dos vas: 1. La 2. La 5-3- hidroxiesteroide que lleva a la produccin de Dehidroepiandrosterona (DHEA). 4-3 -cetona que a lleva progesterona y 17- a -hidroxiprogesterona (17-OHP).
La conversin de pregnenolona a progesterona requiere de dos pasos enzimticos, la 4-5 isomerasa. La progesterona es hidroxilada para 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y la producir 17-OHP, que es el precursor directo de la serie de 19 carbonos. Por reacciones de peroxidacin y epoxidacin se forma la androstendiona; sta puede ser reducida por la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa para formar testosterona. Estos dos ltimos esteroides C-19 son rpidamente convertidos a los estrgenos estrona y estradiol a travs de la aromatizacin. Como una alternativa la pregnenolona puede ser convertida directamente a DHEA por la va - 5 a travs de 17-hidroxilacin; este compuesto es convertido a androstendiona. Las reacciones necesarias para la conversin de pregnenolona y progesterona a sus productos hidroxilados son mediadas por la enzima P450c17 ligada al retculo endoplsmico liso. La aromatizacin est mediada por la P450arom localizada en el retculo endoplsmico. La transcripcin de la aromatasa est regulada por varios sitios promotores que responden a citoquinas, nucletidos cclicos, gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento.
PRIMERA PARTE
Figura 1.1 Sntesis de los esteroides sexuales
TRANSPORTE SANGUNEO DE ESTEROIDES En la circulacin general los principales esteroides sexuales se encuentran unidos a una
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globulina llamada Globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG). Entre el 10 y el 40% se hallan unidos a la albmina, dejando solo 1% como hormona libre. Hay varias situaciones en las cuales se puede encontrar alterado el nivel circulante de SHBG: el hipertiroidismo, el embarazo y la administracin de estrgenos la aumentan, mientras que disminuye con el aumento de peso, corticoides, andrgenos, progestgenos y resistencia perifrica a la insulina. Durante el embarazo una fraccin importante de los estrgenos se encuentra unida a la Alfa-feto-protena; esto ha llevado a sugerir que puede tener un efecto protector sobre el feto.
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SEXUALES El estriol es el metabolito perifrico de la estrona y el estradiol y no es producto de secrecin del ovario. En la mujer normal no embarazada el estradiol producido es de 100 a 300 mg/da. Alrededor de 20 o 30% de la estrona producida es derivada de la conversin perifrica de androstendiona. A diferencia de los estrgenos, no hay conversin perifrica de otros precursores hacia progesterona. Su rata de produccin depende de la secrecin ovrica y suprarrenal. Hay varios productos derivados del metabolismo de la progesterona; 10 a 20% es excretada como pregnanediol. El pregnanetriol es el principal metabolito urinario de la 17-hidroxiprogesterona y tiene importancia clnica en el sndrome adrenogenital. Los principales productos andrognicos del ovario son la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstendiona, secretados principalmente por el componente estromal de las clulas tecales. La cantidad de testosterona producida en condiciones normales es muy baja; se puede encontrar aumentada ante la presencia de tumores o por aumento en la cantidad de tejido del estroma. La mayora de los andrgenos se excretan en la orina como 17-cetosteroides. La capacidad de la testosterona para unirse a su globulina transportadora est disminuida por la presencia de andrgenos. Los efectos andrognicos dependen de la cantidad de hormona libre. El derivado 5-a de la testosterona es un potente andrgeno, la dihidrotestosterona (DHT) que en las mujeres es derivada principalmente de la androstendiona y en poca cantidad de la DHEA. La DHT es reducida a androstendiol que es relativamente inactivo; este es convertido a 3-androstenediol glucornido. Los metabolitos de los esteroides activos son excretados como compuestos sulfo- y glucuroconjugados, lo cual elimina su actividad. Esta conjugacin se realiza en la mucosa intestinal y a nivel heptico y su excrecin a travs de bilis y orina. En el hgado estos compuestos se forman gracias a la accin de las enzimas sulfotransferasa y glucurosiltransferasa.
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS
PRIMERA PARTE
La especificidad de la reaccin de los tejidos a las hormonas esteroideas es debida a la presencia de receptores proteicos intracelulares. El mecanismo incluye: 1. difusin a travs de la membrana celular, 2. transferencia por la membrana nuclear hacia el ncleo y unin a la protena receptor, 3. interaccin del complejo hormona-receptor con DNA nuclear, 4. sntesis de RNA mensajero, 5. transporte del RNA a los ribosomas y, 6. sntesis proteica en el citoplasma que lleva a una accin celular especfica. Si bien es cierto que las hormonas esteroideas entran a la mayora de las clulas por difusin, en algunos casos puede existir transporte activo. La funcin del receptor es reconocer un ligando; despus de unirse a l transmite una seal que resulta en una respuesta biolgica. Debe poseer afinidad y especificidad. La afinidad est dada por la unin no covalente, en forma primaria como interacciones hidrofbicas y en segundo lugar electrostticas. Las hormonas esteroideas son transportadas rpidamente a travs de la membrana celular por difusin simple. Se desconocen los factores responsables de esta transferencia pero se cree que depende de la concentracin plasmtica de la hormona. Una vez en la clula la hormona se une a su receptor individual, localizado bien sea en el citoplasma o fracciones nucleares; esto implica transformacin o activacin del receptor. El trmino de transformacin hace referencia a un cambio en la conformacin del complejo hormona-receptor que produce o revela un sitio de unin necesario para ligarse a la cromatina. En otros casos el receptor se encuentra unido a protenas del shock por calor; al unirse la hormona se disocia este complejo, lo cual se conoce como activacin del receptor.
Figura 1.2 Mecanismo de accin de hormonas esteroideas
La unin de la hormona al receptor es un proceso saturable. En la mayora de los casos la mxima respuesta biolgica se observa con concentraciones de hormona menores a aquellas necesarias para ocupar la totalidad de los receptores. La actividad biolgica se mantiene mientras que el sitio nuclear se encuentre ocupado por el complejo hormona-receptor. En parte la actividad depende del tiempo de exposicin ms que de la dosis. En los estrgenos el complejo hormona-receptor tiene una vida media prolongada, a diferencia de la progesterona que debe circular en mayor cantidad porque su complejo se disocia rpidamente. Una accin importante de los estrgenos es la capacidad de afectar la concentracin de receptores, por lo cual puede modificar no solo su actividad sino la de otros esteroides.
La Superfamilia de Receptores
PRIMERA PARTE
Los receptores de hormonas esteroideas tienen una estructura bioqumica similar a la de los receptores de hormona tiroidea, 1,25- dihidroxi vitamina D3 y cido retinico; estos receptores reciben el nombre de superfamilia. Cada receptor tiene dominios caractersticos que son similares e intercambiables. Esta superfamilia tiene dos dominios y una regin "bisagra". 1. El dominio regulador y fijador de los esteroides: se encuentra en el terminal aminocido. Tiene varios sitios de fosforilacin y est comprometido en la activacin del complejo hormona-receptor. 2. El dominio de unin a DNA: se encuentra en la parte media y es esencial para la activacin de la transcripcin. Esta porcin es la responsable de controlar cul gene ser regulado por el receptor. 3. La regin bisagra: se encuentra entre los dos anteriores dominios; contiene un rea de seal importante para el movimiento del receptor hacia el ncleo despus de su sntesis en el citoplasma. Es una regin hidroflica variable en los diferentes receptores. La similitud en la secuencia de aminocidos en el dominio de unin a DNA indica la conservacin de segmentos homlogos a lo largo de la evolucin. Un patrn importante en la conformacin es la presencia de unidades con repeticin de cistena, ligadas por iones de zinc, llamados dedos de zinc. Estos dedos son diferentes en los distintos receptores hormonales. Las principales caractersticas de esta superfamilia de receptores son: 1. 1. Un sitio estructuralmente separado que une a la hormona. 2. La presencia de un sitio de unin con alta afinidad por DNA, diferente del sitio de unin de la hormona. 3. Tendencia a agregarse formando dmeros y tetrmeros. 4. Afinidad exaltada por el ncleo cuando se encuentra unido a la hormona. Son mltiples las regiones del receptor que intervienen en la activacin de la transcripcin. Los receptores de estrgenos, progesterona y glucocorticoides tienen dos reas especficas conocidas como TAF-1 y TAF-2 que permiten la operacin de la transcripcin inducida por promotores. Existen genes promotores, indispensables para iniciar la transcripcin y sntesis de RNAm. Los genes aumentadores son secuencias cortas de DNA; actan como potentes estimuladores de la transcripcin, sirven como sitios fijadores del DNA para los complejos hormona-receptor activado y se denominan elementos de respuesta a los esteroides (SRE). En contraste hay genes silenciadores que tienen accin opuesta a los aumentadores. Existen tambin los aumentadores independientes de hormonas (SIE) que pueden estar localizados dentro de la regin reguladora; su funcin es incrementar la accin de los SRE. La regin de DNA necesaria para la formacin del complejo de iniciacin con la RNA polimerasa es llamada la regin promotora-aumentadora. En las clulas eucariotas el principal promotor est localizado antes del sitio de transcripcin; consta de siete pares de bases con secuencia rica en adenina-timina, llamada la caja TATA. Los elementos aumentadores son secuencias cortas que llevan a un incremento en la tasa de transcripcin de genes
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adyacentes. Los elementos silenciadores actan en forma opuesta. La especificidad de la unin del receptor depende de la regin de los dedos de zinc, especialmente el primer dedo. La activacin del receptor incluye una serie de eventos complejos: separacin del receptor de protenas inhibitorias, cambio estructural y fosforilacin. Esta ltima puede ser regulada por receptores de membrana y unin de ligandos. En el receptor de estrgenos la activacin implica una mayor afinidad por la hormona, siendo superior para estradiol y menor para estriol, efecto llamado cooperatividad.
El receptor de progesterona Este receptor es inducido por los estrgenos a nivel de transcripcin y disminuido por los progestgenos tanto a nivel de transcripcin como de traduccin. El gene del receptor de progesterona codifica un grupo de RNA mensajeros que dirigen la sntesis de una serie de protenas estructurales relacionadas con el receptor; tienen dos formas mayores denominadas receptores A y B. Cada una de estas formas est asociada con una respuesta distinta a los estrgenos.
El receptor de andrgenos Los andrgenos pueden actuar a nivel intracelular de tres formas diferentes: por conversin de testosterona a DHT, por accin de la propia testosterona o por aromatizacin a estradiol. Los tejidos que responden a la testosterona son derivados del conducto de Wolff, mientras que el folculo piloso y derivados del seno urogenital son sensibles a la DHT. El hipotlamo aromatiza los andrgenos, lo cual puede ser necesario para los mecanismos de retroalimentacin. La secuencia de aminocidos en su dominio de unin a DNA es similar a la de otros receptores, pero especialmente al de progesterona; esto explica el por qu, tanto andrgenos como progestgenos pueden interactuar con el mismo receptor. Los progestgenos tambin compiten por la utilizacin de la 5 a-reductasa. La expresin de los genes que responden a andrgenos puede ser modificada por los estrgenos. A nivel de la transcripcin de genes, la regulacin hormonal puede actuar a travs de alguno de los siguientes puntos: 1. Activacin estructural de genes 2. Iniciacin de la transcripcin 3. Procesamiento de RNAm precursor y transporte al citoplasma 4. Traduccin de RNAm 5. Degradacin de RNAm y protena.
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS Las hormonas trficas incluyen las hormonas liberadoras producidas en el hipotlamo y una variedad de pptidos y glicoprotenas liberadas en la hipfisis anterior. La especificidad de estas hormonas depende de la presencia de un receptor de membrana en la clula blanco; no ingresan a la clula sino interactan con este receptor de membrana. Metabolismo El hgado y los riones desempean un papel fundamental en la depuracin y excrecin de estas hormonas, pero poco se sabe acerca del proceso detallado de su metabolismo. La vida media de la prolactina es de 12 minutos; la de la LH y FSH es cercana a la hora, mientras que la HCG tiene una vida media de varias horas. Si el contenido de cido silico es mayor, ms prolongada es la supervivencia de la hormona en la circulacin. Interaccin con receptores de membrana La interaccin con el receptor de membrana es rpida y reversible. Debe existir alta afinidad y especificidad ya que las hormonas se encuentran en muy baja concentracin a nivel sanguneo. Con la unin de la hormona al receptor y activacin del segundo mensajero se producen seales intracelulares que son especficas para cada receptor; son amplificadas y generan una variedad de efectos secundarios y terciarios que modifican la funcin celular. Los receptores de membrana en general tienen dominios especficos que: 1. se unen al ligando; 2. interactan con sistemas efectores ya sea en forma indirecta a travs de la protena G o directa por los canales del calcio; 3. poseen actividad enzimtica inherente; 4. determinan la localizacin en la membrana e internalizacin. La sntesis de los receptores se inicia en el retculo endoplsmico rugoso. El receptor inmaduro pasa por el complejo de Golgi donde es modificado por glicosilacin, acilacin, formacin de puentes disulfuro y ruptura en subunidades. Los receptores as formados son insertados en la membrana celular. La accin celular de las hormonas peptdicas se traduce en cambios metablicos. Esta accin puede resumirse en fosforilacin-defosforilacin de residuos aminocidos, especialmente de la serina. Aunque el mecanismo no es claro, se sabe que de alguna manera tambin afectan la expresin de genes.
Figura 1.3 Mecanismo de accin de hormonas peptdicas
Este tipo de receptores son protenas integradas a la membrana; la atraviesan completamente.

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Se distinguen tres grupos o familias principales: 1. Incluye los receptores adrenrgicos, muscarnicos, adems de los especficos para vasopresina, angiotensina II, serotonina, sustancia P, LH, FSH, HCG, TSH y factor activador de plaquetas. Se caracterizan por tener siete dominios transmembrana. Utilizan como segundo mensajero el AMPc y la protena G. 2. Este grupo contiene un solo dominio transmembrana. Su cola citoplasmtica tiene actividad de tirosina quinasa. Incluye los receptores para insulina, IGF-I, factor derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidrmico y factor de crecimiento fibroblstico. 3. Se caracteriza por tener un solo dominio transmembrana pero, el mecanismo que utiliza para la transmisin de seales es desconocido. Incluye los receptores para hormona de crecimiento, prolactina, IGF-II e interleuquinas. La protena receptora en la membrana celular puede actuar como un agente activo y despus de unirse, operar como canal de iones o funcionar como una enzima. En forma alternativa, la protena puede unirse a un mensajero intracelular, de los cuales los principales son AMP cclico, inositol, 1,4,5-trifosfato, 1,2-diacilglicerol, calcio y GMP cclico. Los receptores de esta familia tambin pueden encontrarse en las membranas de los lisosomas, el retculo endoplsmico, el complejo de Golgi y el ncleo. El mecanismo del AMP cclico El AMPc es el mensajero intracelular para FSH, LH, HCG, TSH y ACTH. La unin de la hormona con su receptor activa la adenil-ciclasa, que lleva a la conversin intracelular de ATP a AMPc. La clula es capaz de actuar con pequeas cantidades de hormona ya que contiene un gran nmero de receptores. Una vez liberado el AMPc se une a una protena citoplasmtica especfica y este complejo activa la protein-quinasa. Se cree que la protein-quinasa existe en forma inactiva como un tetrmero que contiene dos subunidades reguladoras y dos catalticas. La unin con el AMPc libera las subunidades catalticas, las cuales van a actuar sobre protenas celulares tales como enzimas y protenas mitocondriales, microsomales y cromatina. El AMPc es degradado por la fosfodiesterasa a un compuesto inactivo, el 5'-AMP. El DNA contiene elementos respondedores que unen protenas fosforiladas por las unidades catalticas, lo cual lleva a transcripcin de genes. Las prostaglandinas y el GMPc pueden participar en el mecanismo de retroalimentacin negativa intracelular que comanda la direccin o cantidad de actividad de la clula. El sistema del calcio La concentracin intracelular de calcio regula tanto los niveles de AMPc como de GMPc. La activacin del receptor de membrana puede abrir un canal en la membrana celular que permite la entrada de iones de calcio a la clula o su liberacin de depsitos intracelulares. Este sistema est ligado a la funcin del receptor hormonal a travs de una enzima especfica,
la fosfolipasa C que catalisa la hidrlisis de los polifosfatidilinositoles, fosfolpidos especficos en la membrana celular. La unin de la hormona a su receptor lleva a la liberacin de dos mensajeros intracelulares, el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, que inician la funcin de las dos partes del sistema del calcio; la primera incluye la activacin de la protein-quinasa responsable de respuestas celulares sostenidas y la segunda, compromete la calmodulina, regulador responsable de respuestas agudas. Los receptores quinasa Los receptores de membrana para insulina, IGF-I, factor de crecimiento epidrmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento fibroblstico son tirosina-quinasas. Todos ellos tienen una estructura similar: un dominio extracelular para unir ligandos, un dominio transmembrana nico y un dominio citoplasmtico. La secuencia de aminocidos determina una conformacin tridimensional que le da especificidad al receptor. La respuesta observada cuando se une la hormona al receptor es cambio estructural y autofosforilacin. Es posible que hormonas como la insulina y factores de crecimiento puedan controlar la sntesis de segundos mensajeros que median la accin de otras hormonas. Algunos de estos mediadores pertenecen a la familia del fosfoinositol. Receptores e intercambio de fosfoinositol Una variedad de hormonas utiliza como segundo mensajero iones de calcio y diacilglicerol (DAG). A su vez, estos mensajeros modulan la actividad de protein-quinasas a travs de la calmodulina. Estas enzimas fosforilan protenas intracelulares especficas. Ejemplos clsicos de hormonas que utilizan este sistema son la GnRH, TRH y oxitocina. En general activan protenas G, que a su vez se asocian a la actividad de la fosfolipasa C. Esta enzima convierte el 4,5 bifosfato de fosfatidilinositol en 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3). Este ltimo acta a nivel de un compartimiento intracelular, ocasionando la liberacin de calcio. Regulacin de factores autocrinos y paracrinos Los factores de crecimiento son producidos por expresin local de genes. Operan por unin a receptores en la membrana celular. Los receptores generalmente contienen un componente intracelular con tirosina-quinasa. Otros factores actan a travs de segundos mensajeros, tales como el AMPc y el fosfoinositol. Los factores de crecimiento requieren condiciones especiales para actuar; para inducir la mitognesis se requiere la exposicin secuencial a varios de ellos, con limitantes importantes en cantidad y tiempo de exposicin. Pueden actuar en forma sinrgica con hormonas; por ejemplo el IGF-I en presencia de FSH induce receptores para LH.
REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS
REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS La regulacin de estas hormonas incluye tres partes importantes: 1. heterogeneidad de la hormona, 2. regulacin hacia arriba y hacia abajo de los receptores y 3. regulacin de la adenil-ciclasa. Heterogeneidad Las glicoprotenas tales como FSH y LH no son protenas nicas sino una familia de formas heterogneas (isoformas) con diversa actividad biolgica e inmunolgica. Las isoformas tienen variacin en la vida media y peso molecular. Esta familia de glicopptidos incluye la FSH, LH, TSH y HCG. Todas son dmeros compuestos de dos subunidades polipeptdicas glicosiladas, las subunidades a y b. Todas comparten la subunidad a que es idntica, conformada por 92 aminocidos. Las cadenas b difieren tanto en los aminocidos como en el contenido de carbohidratos, lo cual les confiere especificidad. El factor limitante en la produccin hormonal est dado por la disponibilidad de cadenas b, ya que las a se encuentran en cantidad suficiente a nivel tisular y sanguneo. Las glicoprotenas pueden variar en su contenido de carbohidratos. La remocin de residuos de la FSH lleva a la produccin de compuestos capaces de unirse al receptor pero no de desencadenar acciones biolgicas. La prolactina consta de 197 a 199 aminocidos; tiene tambin variaciones estructurales que incluyen glicosilacin, fosforilacin y cambios en unin y carga elctrica. Se encuentran varios tamaos que han llevado a utilizar trminos como pequea, grande y gran-gran prolactina. Todas estas modificaciones e isoformas llevan a que el inmunoanlisis no siempre pueda reflejar la situacin biolgica. Regulacin hacia arriba y hacia abajo La modulacin positiva o negativa de los receptores por hormonas homlogas es conocida como regulacin hacia arriba y hacia abajo. Poco se conoce sobre la regulacin hacia arriba, pero se sabe que hormonas como la prolactina y la GnRH pueden aumentar la concentracin de sus propios receptores en la membrana. La principal forma biolgica como las hormonas peptdicas controlan el nmero de receptores y por ende, la actividad biolgica, es a travs del proceso de internalizacin. Esto explica el por qu de la secrecin pulstil de las gonadotropinas para evitar la regulacin hacia abajo. Cuando hay concentraciones elevadas de hormona en la circulacin, el complejo hormona-receptor se mueve hacia una regin especial en la membrana, el "hueco revestido" ("coated pit"). A medida que esta regin se va llenando sufre el proceso de endocitosis mediada por receptores. Esta regin de la membrana celular es una vescula lipdica que est sostenida por una canasta de protenas especficas llamadas clatrinas. Cuando est completamente ocupada la vescula es invaginada, se separa e ingresa a la
clula como una vescula cubierta, llamada tambin receptosoma. Es transportada a los lisosomas donde sufre el proceso de degradacin. El receptor liberado puede ser reciclado y reinsertado en la membrana celular; a su vez, tanto el receptor como la hormona pueden ser degradados disminuyendo la actividad biolgica. Este proceso de internalizacin no solo es utilizado para el control de la actividad biolgica sino para transporte intracelular de sustancias como hierro y vitaminas. Los receptores de membrana han sido divididos en dos clases. Los de clase I son utilizados para modificar el comportamiento celular por regulacin hacia abajo; son ocupados por FSH, LH, HCG, GnRH, TSH, TRH e insulina. Los receptores de clase II son utilizados para ingreso de sustancias indispensables para la clula y para remover noxas; por ejemplo son usados por la LDL para el transporte de colesterol a las clulas esteroidognicas. Regulacin de la adenil-ciclasa La adenil ciclasa est compuesta por tres unidades proteicas: el receptor, una unidad reguladora y una unidad cataltica. La unidad reguladora es controlada por el GTP; por lo tanto es llamada la protena de unin a GTP o protena G. La unidad cataltica es la enzima encargada de convertir el ATP a AMPc. Despus de la unin de la hormona, el complejo hormona-receptor se liga a su unidad reguladora y ejerce la accin; el GTP rpidamente es convertido a GDP, con lo cual la enzima regresa a su estado inactivo. Se sabe que a medida que aumenta la concentracin hormonal hay desensibilizacin de la adenil-ciclasa, independiente del proceso de internalizacin de receptores. Esto incluye la fosforilacin del receptor, lo cual lleva a separacin de las unidades reguladora y cataltica de la adenil-ciclasa.
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CAPITULO II
NEUROENDOCRINOLOGIA
CAPITULO II
La relacin entre el hipotlamo y la hipfisis ha atrado a los cientficos desde hace muchos
aos. Galeno propona que "impurezas del cerebro drenan a la nasofaringe a travs de la hipfisis". Este concepto permaneci vigente hasta el siglo XVII cuando Schneider y Lower hablan de sustancias que son destiladas de la hipfisis a la circulacin. Hace varias dcadas surgi el interrogante de la posible participacin del sistema nervioso central dentro del fenmeno reproductivo en la especie humana. En 1932 Hohlewg y Junkmann sugieren la posibilidad de un "centro sexual" dentro del cerebro, capaz de regular la funcin reproductora, pero posiblemente Stieve en 1913 es el primero en conducir una investigacin cientfica al demostrar que las gallinas en presencia de un zorro dejan de poner huevos. Inicialmente se crey que la hipfisis era la "glndula maestra", siendo luego el hipotlamo el centro de principal atraccin. En forma repetitiva en las dos guerras mundiales pudo observarse cmo mujeres inducidas al estrs presentaban trastornos del ciclo e incluso amenorrea. Se le atribuye a Ashner en 1912 ser el primero en demostrar la relacin funcional entre el hipotlamo y las glndulas de secrecin interna al inducir la atrofia ovrica en perros luego de inyectar parafina en la regin hipotalmica. Green y Harris en 1937 se convierten en pioneros en este campo, al lograr inducir la ovulacin en animales a travs de la estimulacin elctrica de la eminencia media del hipotlamo. En el mismo ao Westman y Jacobsohn logran demostrar que la seccin del tallo pituitario bloquea la ovulacin. En 1946 Markee y colaboradores observan que la estimulacin elctrica de la hipfisis no produce los mismos resultados, lo cual lleva a pensar en la existencia de sustancias producidas por el hipotlamo transportadas a travs del sistema porta hipofisiario, que actan sobre las clulas hipofisiarias y regulan los eventos reproductivos. Muchos experimentos posteriores, conducidos especialmente por Schally y Guillemin, demuestran la relacin directa entre hipotlamo e hipfisis; poco a poco se identifican factores estimuladores e inhibidores de la funcin hipofisiaria. En 1971 y 1972 los grupos de Matsuo y Burgos logran aislar y analizar la estructura de la Hormona liberadora de Gonadotropinas (GnRH). A diferencia de la hipfisis anterior o adenohipfisis, controlada por factores producidos en el hipotlamo, la hipfisis posterior es una prolongacin del hipotlamo donde residen las neuronas de los ncleos paraventricular y supraptico que secretan oxitocina, vasopresina y neurofisinas. Las hormonas producidas en la hipfisis son secretadas en forma episdica, algunas en
CAPITULO II
relacin con el ritmo circadiano, otras con la ingesta de alimentos y otras con el ciclo de luz y oscuridad.
EL SISTEMA HIPOTALAMO - HIPOFISIARIO El hipotlamo est localizado en la base del cerebro por encima de la unin de los nervios pticos. La eminencia media del hipotlamo es la va final de comunicacin con la hipfisis anterior. Recibe neuronas del tracto tbero-infundibular. Los factores producidos en l, neurohormonas, son transportados por los capilares portales hacia la hipfisis, donde actan a travs de receptores especficos. La circulacin en este sistema porta es del cerebro hacia la hipfisis, aunque existe tambin un flujo retrgrado que permite el transporte de hormonas hipofisiarias hacia el hipotlamo. La influencia que ejerce el hipotlamo sobre la hipfisis es mediada por una serie de agentes neuroendocrinos que tienen efecto estimulador sobre la hormona de crecimiento, la TSH, la ACTH y las gonadotropinas; representan las neurohormonas individuales del hipotlamo. La neurohormona que controla la secrecin de prolactina, llamada por algunos hormona inhibitoria de la prolactina, probablemente es la dopamina. Adems de sus acciones en la hipfisis se ha demostrado que varias neurohormonas influyen sobre el comportamiento. Por ejemplo la TRH antagoniza el efecto sedante de varias drogas y tiene un efecto antidepresivo en humanos. La GnRH induce la conducta del apareamiento. Inicialmente las investigaciones de fisiologa reproductiva trataron de encontrar dos factores hipotalmicos para el control de la secrecin de FSH y LH, pero en la actualidad se acepta que es solo uno, la GnRH. La secrecin de GnRH se realiza en forma pulstil, similar a lo que ocurre con las gonadotropinas. La liberacin de FSH y LH depende de la frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH, siendo fisiolgicos entre 60 y 90 minutos. Esos pulsos tienen caractersticas diferentes durante el ciclo ovrico, siendo de baja amplitud y alta frecuencia durante la fase folicular, mientras que en la fase ltea son de alta amplitud y baja frecuencia. Si la frecuencia es menor se produce anovulacin y si es mayor o continua se frena la liberacin de gonadotropinas. Otra funcin primordial de la GnRH es el control de la produccin de cadenas a y b de la LH, de la subunidad b de la FSH y la unin de las dos cadenas. Estudios realizados en las ltimas dcadas han sugerido que la GnRH no solo influye en la sntesis sino tambin en la bioactividad de las gonadotropinas. De acuerdo con la frecuencia y amplitud de los pulsos interviene en la sntesis de cadenas b, de manera que a mayor amplitud y frecuencia es mayor la produccin de LH. Los neurotransmisores clsicos son secretados en la terminal nerviosa. Los pptidos cerebrales requieren que dentro del cuerpo neuronal existan los fenmenos de transcripcin, traduccin y procesamiento post-traduccin; el producto final es transportado a travs del axn para su secrecin. Las molculas as producidas sirven como precursores para varios pptidos activos.
SECRECION DE PROLACTINA
CAPITULO II
La expresin de los genes de prolactina ocurre en los lactotropos de la hipfisis, en el endometrio decidualizado y en el miometrio. La secrecin de prolactina est principalmente bajo el control de la dopamina, accin mediada por receptores que inhiben la adenilciclasa. Aumenta la actividad biolgica de los lisosomas, lo cual dificulta la secrecin de los grnulos que contienen prolactina. Adems bloquea la sntesis de fosfoinositol, el recambio de fosfolpidos y la liberacin de cido araquidnico, acciones que frenan la secrecin de prolactina. Hay varios factores que aumentan su secrecin, entre los cuales se pueden nombrar el estrs, la succin, la TRH, la vasopresina, la oxitocina y los ritmos circadianos. El efecto del estrs puede estar mediado a travs del pptido intestinal vasoactivo, mientras que la TRH tiene su propio receptor en la superficie del lactotropo. Los estrgenos aumentan en forma importante la secrecin de prolactina, efecto que puede ser el reflejo de una accin hipotalmica por freno de la dopamina y otra a nivel hipofisiario, interviniendo directamente en el mecanismo lisosmico. La prolactina, actuando a travs de un sistema de retroalimentacin negativa, no solo bloquea su propia produccin sino la de GnRH.
SECRECION DE GnRH Dentro del hipotlamo hay clulas nerviosas peptidrgicas que secretan las hormonas liberadoras e inhibitorias. Estas clulas comparten caractersticas de neuronas y de clulas endocrinas. Responden tanto a seales del torrente circulatorio como a neurotransmisores. Las clulas productoras de GnRH se originan en el rea olfatoria. Durante la embriognesis migran hacia su principal localizacin en el ncleo arcuado del hipotlamo. Las neuronas aparecen en la placa olfatoria y entran al cerebro con las terminaciones de un nervio craneal que se proyecta de la nariz al ncleo septal-preptico. Las neuronas productoras de GnRH no estn agrupadas en ncleos separados sino formando redes laxas diseminadas en el hipotlamo, especialmente en el ncleo paraventricular posterior, el hipotlamo medio basal y el rea preptica; la mayora estn localizadas en el ncleo arcuado. Sus axones se proyectan hacia muchas reas en el cerebro, pero especialmente hacia la eminencia media, a travs del tracto tbero-infundibular. La GnRH es un decapptido derivado de la transcripcin de una molcula precursora, la pre-pro-GnRH. El precursor consta de 92 aminocidos; 23 iniciales que actan como secuencia de seal y una secuencia de Gly-Lis-Arg indispensable para el procesamiento de la molcula de GnRH. El residuo de 56 aminocidos es conocido como pptido asociado con la GnRH (GAP), molcula que posiblemente interviene en la inhibicin de la prolactina. Este pptido es codificado por un solo gen localizado en el brazo corto del cromosoma 8. La vida media de la GnRH es solo de 2 a 4 minutos y su ingreso a la circulacin general es muy bajo; por lo tanto se requiere de la secrecin continua para el control del ciclo
CAPITULO II
reproductivo. A su vez, esta funcin depende de la interaccin con otras sustancias por mecanismos de retroalimentacin. El asa larga de retroalimentacin hace referencia al efecto ejercido por las hormonas producidas en la clula blanco; ocurre tanto a nivel hipofisiario como hipotalmico. El asa corta indica la retroalimentacin negativa que ejercen las hormonas hipofisiarias sobre su propia secrecin, inhibiendo posiblemente la secrecin de hormonas liberadoras en el hipotlamo. La retroalimentacin ultracorta es la inhibicin que en el hipotlamo ejerce la hormona liberadora sobre su propia sntesis. El tracto dopaminrgico Neuronas productoras de dopamina se encuentran en los ncleos arcuado y paraventricular. El tracto dopaminrgico tbero-infundibular se extiende desde el hipotlamo medio basal hacia la eminencia media. A diferencia de las otras neuronas dopaminrgicas, las tbero-infundibulares no tienen receptores para dopamina pero s para prolactina. Se cree que la dopamina puede inhibir directamente la actividad de GnRH en el ncleo arcuado y al ser transportada por la circulacin portal inhibe la prolactina a nivel hipofisiario. Aparentemente la GnRH puede tener un efecto directo de estimulacin sobre la secrecin de prolactina, accin que representa una interaccin paracrina entre los gonadotropos y los lactotropos en la hipfisis. El tracto noradrenrgico Las neuronas que sintetizan norepinefrina estn localizadas en el mesencfalo y parte baja del tallo cerebral, sintetizan tambin serotonina. Sus axones terminan en varias estructuras incluyendo el hipotlamo. Las catecolaminas modulan la liberacin pulstil de GnRH. Se cree que la noradrenalina tiene efecto estimulador, mientras que la serotonina y la dopamina son inhibidores.
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS El gene para la subunidad a de la gonadotropina es expresado tanto en la hipfisis como en la placenta. La subunidad b de la HCG es expresada en la placenta pero no en la hipfisis y la subunidad b de la LH se encuentra en la hipfisis pero no en la placenta. Ambas gonadotropinas son secretadas en la misma clula, el gonadotropo, localizada especialmente en las porciones laterales de la glndula hipfisis. La poblacin de gonadotropos a nivel hipofisiario es heterognea, teniendo unos produccin de FSH, otros de LH y otros de ambas gonadotropinas. La GnRH acta sobre receptores especficos en los gonadotropos hipofisiarios. Inicialmente los receptores estn distribuidos en forma regular sobre la superficie celular. La unin de la GnRH con su receptor induce la formacin de nuevos receptores que luego son "internalizados". El complejo hormona-receptor es degradado en el interior de la clula y gran nmero de receptores regresa a la superficie celular. Este fenmeno es conocido como regulacin hacia arriba. Si la exposicin a la GnRH es continua, los receptores "internalizados" no retornan a la superficie, produciendo la regulacin hacia abajo. Los receptores de GnRH son regulados por muchas sustancias, entre ellas incluidas la misma GnRH, la inhibina, la activina y los esteroides sexuales. La accin de la GnRH sobre los gonadotropos est mediada por mecanismos dependientes de calcio/calmodulina. Se requiere de la accin de un pptido extracelular, la protena G, que permite el intercambio de GDP a GTP. La protena G al unirse al GTP activa la enzima fosfolipasa C, generando la produccin de dos segundos mensajeros, el bifosfato de fosfoinositol y el 1,2-diacilglicerol. El primero de ellos aumenta el calcio intracelular y desencadena la liberacin de las gonadotropinas preformadas por exocitosis. El diacilglicerol activa la protein-quinasa C, lo cual induce los genes que regulan la sntesis de gonadotropinas. La accin de la GnRH sobre sus receptores activa mltiples mensajeros, produciendo inicialmente la liberacin de gonadotropinas previamente almacenadas. Por el fenmeno de "auto-cebamiento" se sintetizan nuevos receptores que permiten que la clula responda a cantidades menores de GnRH, evento importante para la aparicin del pico de LH previo a la ovulacin; este fenmeno es mayor en la fase folicular avanzada, lo cual permite inferir que es potenciado por los estrgenos. El factor limitante en la sntesis de gonadotropinas es la disponibilidad de subunidades b. Pptidos cerebrales Diversas clases de pptidos se encuentran en el sistema nervioso, algunos de ellos diseminados por todo el organismo. Hasta ahora se empiezan a dilucidar las posibles acciones que tienen en la regulacin cerebral sobre la hipfisis. q Neurotensina: Es un vasodilatador. Altera la liberacin de hormonas hipofisiarias y disminuye la temperatura corporal. q Colecistoquinina: puede estar comprometida en la regulacin del comportamiento, saciedad e ingesta de lquidos. q Pptido intestinal vasoactivo (VIP): produce vasodilatacin, conversin de glucgeno a
q q
glucosa, liplisis y secrecin de insulina. En la hipfisis es sintetizado en los lactotropos y aumenta la secrecin de prolactina. Angiotensina II: Receptores para ella se encuentran en varios tipos de clulas hipofisiarias. A nivel hipotalmico parece influir en los efectos de la noradrenalina y la dopamina sobre las hormonas liberadoras. Endotelina: Puede inducir la liberacin de vasopresina de la hipfisis posterior y de gonadotropinas de la anterior. Inhibe la respuesta de prolactina. Somatostatina: Inhibe la liberacin de hormona de crecimiento, prolactina, ACTH y TSH en la hipfisis. Est localizada en neuronas sensoriales y puede actuar como transmisor del dolor. Neuropptido Y: Su secrecin en el hipotlamo es regulada por esteroides sexuales. Estimula la liberacin pulstil de GnRH y potencia la respuesta hipofisiaria a GnRH. En ausencia de estrgenos bloquea la secrecin de hormona liberadora. Factores de crecimiento: Modulan la produccin y secrecin de hormonas hipofisiarias. Activina e inhibina: La inhibina inhibe de forma selectiva la secrecin de FSH pero no de LH. La activina aumenta la secrecin de FSH e inhibe la prolactina y la hormona de crecimiento. Folistatina: Es secretada por una variedad de clulas hipofisiarias, incluyendo los gonadotropos. Su principal accin es inhibir la sntesis y secrecin de FSH, adems de su respuesta a GnRH. Galanina: Es producida en los lactotropos y liberada a la circulacin portal en forma pulstil. Estimula la secrecin de LH. Su secrecin es inhibida por la dopamina y somatostatina y estimulada por TRH y estrgenos. Opioides endgenos: La produccin de opioides est regulada por la sntesis de pptidos precursores, de los cuales existen 3: Proopiomelanocortina, fuente de endorfinas, Proencefalina A y B, fuente de encefalinas y Prodinorfina, fuente de las dinorfinas.
De la proopiomelanocortina se derivan el precursor de ACTH y la b-lipotropina; esta ltima se rompe en varios fragmentos, hormona estimulante de los melanocitos, encefalina y endorfinas a, b y g. De estas, la que se encuentra en mayor cantidad en el hipotlamo es la b-endorfina. La b-endorfina regula varias funciones hipotalmicas incluyendo la reproduccin, temperatura, funcin cardiovascular y respiratoria y otras centrales tales como la percepcin del dolor y el nimo. La expresin del gene de la proopiomelanocortina a nivel hipofisiario es controlada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y afectada por la retroalimentacin negativa de glucocorticoides. En el hipotlamo es regulada por la presencia de esteroides sexuales. Los opioides tienen variacin a lo largo del ciclo menstrual, siendo sus niveles ms bajos en la poca menstrual y aumentando progresivamente hasta la fase ltea. Una reduccin en la frecuencia de los pulsos de LH est asociada con aumento en la secrecin de endorfina. Por lo tanto, los opioides endgenos inhiben la secrecin de gonadotropinas al suprimir la liberacin hipotalmica de GnRH. Los esteroides sexuales actan por retroalimentacin sobre los opioides, frenando de esta manera la liberacin de gonadotropinas. Tanto los estrgenos como
la progesterona en forma aislada aumentan los opioides endgenos, pero los estrgenos facilitan la accin de la progesterona, lo cual explica la mxima supresin de GnRH durante la fase ltea. La accin de la encefalina est relacionada con la modulacin de la va de las catecolaminas, especialmente de norepinefrina. No intervienen receptores para dopamina, acetilcolina o a-adrenrgicos. Posiblemente la endorfina puede afectar directamente la liberacin de GnRH. Catecolestrgenos Son derivados de los estrgenos gracias a la accin de la enzima 2-hidroxilasa. Tienen dos caras, una catecol y otra estrgeno, por lo cual tienen la capacidad de actuar con receptores para ambas sustancias. Posiblemente afectan la secrecin de GnRH, funcin que an es especulativa.
Figura 2.1 Control hipotlamo-hipofisiario Tanicitos Son clulas ependimarias especializadas cuyos cuerpos ciliados tapizan el tercer ventrculo. Pueden transportar sustancias desde el lquido cfaloraquideo al sistema porta hipofisiario. Los tanicitos cambian de morfologa en respuesta a esteroides y durante el ciclo ovrico.
EL SISTEMA DE CRH - ACTH
Actualmente se conoce la estructura bioqumica de la Hormona liberadora de corticotropina (CRH), compuesta por 41 aminocidos y codificada por un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 8. La va de la CRH que controla la secrecin hipofisiaria de ACTH se encuentra en el ncleo paraventricular y termina en la eminencia media. Este ncleo se encuentra densamente inervado por fibras adrenrgicas y noradrenrgicas medulares y contiene receptores adrenrgicos. Existen tambin neuronas en el rea preptica del hipotlamo que pueden actuar como neurotransmisores excitadores. Se ha encontrado esta hormona en la mdula suprarrenal y la placenta. La liberacin de CRH y por ende de ACTH est regulada por los niveles de cortisol plasmtico. En condiciones de estrs llegan estmulos adrenrgicos al ncleo paraventricular a travs de vas ascendentes del tronco del encfalo. La interleuquina-1 puede actuar como intermediario entre el sistema inmune y la liberacin de CRH. Otras vas que intervienen en el control de la CRH incluyen: q La proopiomelanocortina: los opioides suprimen la liberacin de CRH. q La va angiotensinrgica q La va del neuropptido Y que acta como estimuladora independiente de las interacciones catecolaminrgicas. La accin de la CRH en la hipfisis implica la unin a receptores especficos que utilizan el AMPc como segundo mensajero. Se ha demostrado la presencia de receptores en el rea preptica y en el ncleo periventricular del hipotlamo; de esta manera puede llegar a las terminaciones de la GnRH y hormona de crecimiento y afectar su secrecin. La secrecin de CRH tiene importancia en la reproduccin, ya pues en situaciones de estrs puede bloquear la liberacin de GnRH.
SISTEMA GHRH - HORMONA DE CRECIMIENTO La secrecin de hormona de crecimiento se encuentra bajo la influencia de mltiples estmulos externos como el ejercicio, el estrs, las comidas ricas en protenas, la hipoglicemia y el sueo. Su produccin se caracteriza por la liberacin episdica; aumenta en frecuencia y amplitud durante la pubertad. Su secrecin es estimulada por los estrgenos, testosterona y hormona tiroidea e inhibida por los niveles elevados de glucocorticoides. El control hipotalmico es ejercido a travs de dos pptidos: la somatostatina y el factor liberador de hormona de crecimiento (GHRH). Las neuronas productores de GHRH se encuentran localizadas principalmente en el ncleo periventricular posterior y sus terminaciones se proyectan hacia la eminencia media. A nivel perifrico juega papel importante en la regulacin del factor de crecimiento similar a la insulina I. La va de la somatostatina que controla la hormona de crecimiento se encuentra en los ncleos periventriculares y paraventriculares. Su secrecin ejerce una potente inhibicin sobre la
produccin de hormona de crecimiento. Tiene algn efecto fisiolgico bloqueando la liberacin de TSH. La somatostatina no solo est en el sistema nervioso; se encuentra tambin en el tracto gastrointestinal, el pncreas y la placenta. Acta sobre el flujo sanguneo y la motilidad intestinal y posiblemente tiene un efecto supresor sobre el sistema inmune. El mecanismo de accin de la GHRH en la hipfisis se ejerce a travs del AMPc. La somatostatina acta por medio de una protena G inhibitoria que bloquea los canales del calcio y la subunidad cataltica de la adenil-ciclasa. La respuesta hipofisiaria a la GHRH depende de la edad, siendo casi nula en mayores de 40 aos.
SISTEMA TRH/
SISTEMA TRH/TSH El control hipotalmico de la produccin de TSH est regulado por la accin estimuladora de la TRH y la inhibitoria de la somatostatina. Las neuronas productoras de TRH se encuentran localizadas en el ncleo paraventricular y sus axones anidan en la eminencia media. La accin de la TRH sobre la hipfisis es bloqueada por la exposicin a hormonas tiroideas. Adems de la liberacin de TSH, en la hipfisis la TRH es un potente liberador de prolactina. Las hormonas tiroideas ejercen un efecto de retroalimentacin negativa sobre la produccin de TRH. En la hipfisis esta hormona liberadora acta por un mecanismo similar al de la GnRH, activando el fosfoinositol; su accin la ejerce sobre la membrana sin requerir la "internalizacin". La secrecin de TSH tambin puede ser modificada por otras hormonas como los estrgenos, los glucocorticoides y la hormona de crecimiento. Se ha observado aumento en la secrecin de TSH con somatostatina y disminucin con opioides endgenos.
EL SISTEMA NEUROHIPOFISIARIO La actividad neurosecretora de los ncleos supraptico y paraventricular lleva a la produccin de oxitocina y vasopresina, cada una de las cuales est unida a una protena transportadora, la neurofisina. Estas dos hormonas y sus protenas transportadoras son derivadas de precursores glicoproticos, pro-presofisina para la vasopresina y pro-oxifisina para la oxitocina. Las neurofisinas son pptidos grandes, cuya nica funcin conocida hasta el momento es el transporte axonal de las hormonas en mencin. Existen dos tipos de neurofisinas, una estimulada por estrgenos o neurofisina I y otra estimulada por nicotina o neurofisina II. En la neurohipfisis tambin se encuentran pequeos ncleos neuronales productores de TRH, CRH, VIP y neurotensina. La transcripcin de los genes que sintetizan oxitocina y vasopresina se encuentra regulada por factores endocrinos tales como los esteroides sexuales y las hormonas tiroideas. Se ha demostrado que la oxitocina es capaz de inhibir la produccin de progesterona. Induce la liberacin de prostaglandina F2a uterina, lo cual puede contribuir a la contraccin de la trompa de Falopio y a la luteolisis. El control central de la liberacin de estas hormonas incluye neurotransmisores colinrgicos y adrenrgicos, adems de una gama de neuropptidos. La acetilcolina estimula la secrecin tanto de oxitocina como de vasopresina, a travs de receptores nicotnicos. La influencia noradrenrgica parece actuar a travs de dos vas, una a estimuladora y otra b inhibitoria. Los opioides endgenos tambin intervienen en estas vas a travs de receptores que inhiben la liberacin de oxitocina y aumentan la de vasopresina. En el ncleo del fascculo solitario se encuentra activina, sustancia que aumenta la liberacin de oxitocina. Las clulas productoras de oxitocina contienen receptores para estrgenos, los cuales inducen un aumento en la sensibilidad para oxitocina. Influyen en el procesamiento del precursor de la oxitocina.
SISTEMA TRH/
La angiotensina II juega un papel importante en la regulacin de vasopresina. Induce su secrecin y por ende la retencin de agua. La liberacin de vasopresina se encuentra estimulada por la colecistoquinina y por la TRH.
LA GLANDULA PINEAL Aunque hasta el momento no hay un papel definido en los humanos, es posible que el cerebro controle la funcin reproductiva a travs de la glndula pineal. Esta glndula tiene inervacin simptica y responde a estmulos pticos y hormonales y exhibe ritmo circadiano. La pineal posee una enzima esencial para la sntesis de melatonina, la hidroxindol-o-metiltransferasa, controlada por la norepinefrina. La asociacin de tumores pineales hiperplsicos con disminucin en la funcin gonadal y tumores destructivos con pubertad precoz hacen pensar que esta glndula posee sustancias que inhiben las gnadas. Posiblemente su accin est mediada por el ingreso de melatonina al hipotlamo que inhibe la secrecin pulstil de GnRH. La pineal contiene receptores para hormonas sexuales tales como estradiol, testosterona, dihidrotestosterona, progesterona y prolactina. Tiene la capacidad de aromatizar andrgenos a estrgenos. El receptor de norepinefrina estimula la sntesis de receptores para andrgenos y estrgenos. Una posible accin de la glndula pineal puede estar relacionada con la sincronizacin de los ciclos observada en mujeres que comparten habitacin, en amigas cercanas y en compaeras de trabajo. Las sustancias biolgicamente activas producidas por la pineal incluyen norepinefrina, serotonina, histamina y melatonina.
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CAPITULO II
FISIOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL
CAPITULO III
Para poder entender los trastornos del ciclo menstrual debemos inicialmente comprender
algunos aspectos bsicos de su fisiologa. Los folculos empiezan su desarrollo desde la sexta a sptima semana de vida intrauterina; aumentan en nmero hasta la semana 20 alcanzando un mximo variable entre 6 y 7 millones, a partir de ese momento una gran proporcin de ellos est condenada a sufrir el proceso de atresia. En el momento del nacimiento quedan reducidos a 300.000; estos folculos son los destinados a crecer o involucionar a lo largo de la vida reproductiva de la mujer. Solo 300 o 400 de ellos alcanzan su madurez completa llegando a la ovulacin. La mayora sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los perodos anovulatorios. Para su estudio el ciclo menstrual ha sido dividido en 3 fases: folicular, de ovulacin y ltea.
1. FASE FOLICULAR Durante la fase folicular hay una serie de eventos ordenados que hacen que el nmero apropiado de folculos est listo para la ovulacin. Generalmente la consecuencia es la supervivencia de un folculo maduro. Dura 10 a 14 das gracias a la accin secuencial de una serie de hormonas y pptidos paracrinos y autocrinos. En ella deben analizarse los siguientes elementos. Folculo primordial El comienzo del ciclo est marcado por el crecimiento inicial de un folculo primordial, el cual consiste de un oocito detenido en estado de diplotene de la profase meitica y una capa nica de clulas de la granulosa, rodeados por un lmina basal. El nmero de folculos que crece en cada ciclo parece ser dependiente del tamao del "pool" residual de folculos inactivos. El folculo destinado a crecer se cree que es seleccionado desde los primeros das del ciclo; hay autores que opinan que es derivado de una cohorte que ha crecido en ciclos previos en la fase ltea. El primer signo visible de seleccin es el aumento de tamao del oocito, seguido de la transformacin de las clulas de la granulosa a cuboidales, convirtindose de tal manera en folculo primario. En respuesta a la FSH se forman puentes de unin entre las clulas de la granulosa y el oocito, que permiten el paso de nutrientes. La iniciacin del crecimiento folicular parece ser independiente de la estimulacin de
CAPITULO II
gonadotropinas y en la mayora de los casos es seguido de atresia. El evento hormonal ms importante de esta fase es el aumento de la FSH. La disminucin de la esteroidognesis y de secrecin de inhibina en la fase ltea lleva a este aumento de FSH, lo cual permite rescatar algunos folculos de la atresia. Folculo preantral El folculo progresa al estado preantral cuando el oocito se agranda y es rodeado por una membrana: la zona pelcida. La capa granulosa prolifera a varias capas de clulas y la teca se organiza formando el estroma. Al aparecer el compartimiento tecal, el folculo adquiere vascularizacin. Este folculo es el denominado secundario por otros autores. El crecimiento es dependiente de hormonas y est correlacionado con aumento en la produccin de estrgenos. Las clulas de la granulosa tienen la capacidad de sintetizar las tres clases de esteroides sexuales, pero es mayor la produccin de estrgenos. La actividad de la aromatasa (P450arom) se encarga de la conversin de andrgenos a estrgenos y parece ser un factor limitante en la produccin ovrica de estrgenos. La aromatizacin es inducida por la accin de la FSH. En la granulosa se encuentran receptores para FSH y su nmero tambin es un factor limitante en la produccin hormonal. Una de las principales acciones de la FSH en esta etapa del ciclo es aumentar el nmero de sus propios receptores en el folculo. Adems, en conjunto con los estrgenos, ejerce un efecto mitognico sobre las clulas de la granulosa. La FSH no solo interviene en iniciar la sntesis de estrgenos; tambin estimula el crecimiento de las clulas de la granulosa. Esta accin es mediada por el sistema de la adenil-ciclasa en conjunto con factores de crecimiento, prostaglandinas y pptidos. A medida que las clulas crecen, hay un grado de diferenciacin entre ellas, posiblemente relacionado con su cercana al oocito. Las clulas de la granulosa tienen tambin receptores especficos para andrgenos, los cuales no solo sirven como substrato para la aromatizacin inducida por FSH, sino que en concentraciones bajas pueden estimular la accin de la aromatasa. Cuando el folculo preantral es expuesto a un medio rico en andrgenos se favorece la conversin de androstendiona a compuestos 5-a reducidos, que no pueden ser transformados a estrgenos e inhiben la aromatasa. Inhiben tambin la induccin de receptores para LH por FSH lo cual conduce a la atresia del folculo. Folculo antral Bajo la accin sinrgica de estrgenos y FSH hay un aumento en la produccin de lquido folicular que se acumula en los espacios intercelulares de la granulosa, eventualmente unindose para formar una cavidad, razn por la cual en este momento el folculo adquiere el nombre de antral o terciario. Esta acumulacin de lquido tiene como fin proveer de un medio endocrino especial al oocito y las clulas de la granulosa. El lquido folicular est compuesto por protenas plasmticas, mucopolisacridos, electrolitos, gonadotropinas y esteroides sexuales. Los mucopolisacridos son secretados por las clulas de la granulosa por influencia de la FSH. Los electrolitos y protenas pasan por trasudacin de
CAPITULO II
los vasos tecales. Las concentraciones de gonadotropinas son variables de acuerdo al tamao folicular; los folculos mayores son ricos en estrgenos, mientras que los que van hacia la atresia tienen mayor contenido de andrgenos. En presencia de FSH los estrgenos son la sustancia dominante en el lquido folicular, mientras que en ausencia de ella predominan los andrgenos. La LH normalmente no est presente hasta la mitad del ciclo; si se eleva prematuramente, la actividad mittica de la granulosa disminuye y el folculo va hacia la atresia. La concentracin de esteroides en el lquido folicular es mucho mayor que la plasmtica. Aunque tanto la teca como la granulosa tienen habilidad para producir progestgenos, estrgenos y andrgenos, la actividad de la aromatasa en la granulosa excede a la observada en la teca. Las clulas tecales en respuesta a LH producen andrgenos que son captados por las clulas de la granulosa; por accin de la enzima aromatasa son convertidos a estrgenos. Esto confirma la teora de las dos clulas/dos gonadotropinas expuesta por Ryan y Petro. Posiblemente el primer estrgeno producido es la estrona que rpidamente es convertido a estradiol gracias a la 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. A medida que el folculo se desarrolla, las clulas de la teca empiezan a expresar los genes para receptores de LH, el sistema citocromo P450 y la 3-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. El factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) acta en forma sinrgica con la LH, aumentando la transcripcin de genes; no interviene directamente en el proceso de esteroidognesis. La entrada de colesterol a las mitocondrias est regulada directamente por la LH.
Figura 3.1 Teora de las dos clulas/dos gonadotropinas
La seleccin adecuada del folculo dominante ocurre hacia los das 5 a 7 del ciclo y depende de dos acciones estrognicas: interaccin local entre estrgenos y FSH en el folculo y efecto de los estrgenos en la secrecin hipofisiaria de FSH. Mientras que los estrgenos ejercen un efecto positivo sobre el folculo que madura, su retroalimentacin negativa sobre la hipfisis le quita soporte gonadotrpico al resto de folculos; esto disminuye la actividad de aromatasa, permitiendo que en ellos prime un ambiente andrognico. El folculo dominante debe escapar a esta supresin de FSH; tiene la ventaja de poseer un mayor nmero de receptores. La atresia de los folculos ciertamente no solo es la expresin de la supresin de las
CAPITULO II
gonadotropinas. Intervienen factores paracrinos y autocrinos que llevan a un proceso conocido con el trmino de apoptosis o muerte celular programada. La acumulacin de una mayor masa de clulas de la granulosa se acompaa de un aumento del desarrollo vascular de la teca. Esto puede ayudar al ingreso preferencial de gonadotropinas a este folculo. Para poder responder al pico ovulatorio, las clulas de la granulosa deben adquirir receptores para LH. En los grandes folculos antrales la FSH induce el desarrollo de receptores para LH. A medida que aumenta la concentracin de estrgenos en el folculo, la FSH cambia su foco de accin, de su propio receptor hacia el receptor de LH. La LH puede inducir la produccin de sus propios receptores en clulas previamente estimuladas por FSH. Para la aparicin de receptores de LH es indispensable la presencia de los estrgenos. El folculo dominante logra controlar la secrecin de gonadotropinas a travs de la produccin de estrgenos y pptidos y, de esta manera, el crecimiento de los otros folculos, a travs de mecanismos de retroalimentacin que actan sobre el hipotlamo y la hipfisis. Los estrgenos ejercen su retroalimentacin positiva sobre la hipfisis, aumentando la concentracin de receptores para GnRH y sobre el hipotlamo, incrementando la secrecin de GnRH. Su retroalimentacin negativa tambin se produce sobre hipotlamo e hipfisis, a travs de mecanismos no esclarecidos totalmente. La progesterona tambin acta en dos sitios, ejerciendo su efecto inhibitorio sobre el hipotlamo y el positivo sobre la hipfisis. La secrecin de FSH es muy sensible a los efectos inhibitorios de los estrgenos, incluso con niveles muy bajos. Con niveles mayores, los estrgenos en conjunto con la inhibina producen una supresin sostenida. El efecto de los estrgenos sobre la secrecin de LH es dosis-dependiente; con niveles bajos se produce retroalimentacin negativa, mientras que con niveles mayores hay un efecto estimulador. Para lograr la retroalimentacin positiva sobre la LH se requiere una concentracin de por lo menos 200 pg/ml de estradiol sostenido por un lapso de 50 horas. Existe una familia de pptidos sintetizados por la granulosa en respuesta a la FSH y secretados hacia el lquido folicular: Inhibina - Activina - Folistatina. La inhibina es un potente supresor de la secrecin de FSH. La activina aumenta la secrecin de FSH en la hipfisis y aumenta su accin en el ovario. La folistatina suprime la actividad de FSH, probablemente unindose a la activina. En el folculo, la FSH estimula las clulas de la granulosa para inducir la secrecin de inhibina, protena de 32 kD constituida por dos subunidades. Esta estimulacin es disminuida por la GnRH y el Factor de crecimiento epidrmico, mientras que es aumentada por IGF-I. La secrecin de inhibina aumenta en forma sostenida durante la fase folicular, alcanzando un pico simultneo con el de LH; esto ayuda a frenar la secrecin de FSH y asegurar la dominancia del folculo. Despus de la ovulacin la cantidad de inhibina secretada es mayor que en la fase folicular. En el ovario suprime la sntesis de andrgenos dependiente de gonadotropinas. La activina es un pptido similar a la inhibina pero con accin opuesta. Su accin en el folculo consiste en aumentar la unin de FSH a las clulas de la granulosa e incrementar el estmulo para la aromatizacin y secrecin de inhibina. Existe evidencia que tanto la inhibina como la activina actan sobre las clulas de la teca, regulando la sntesis de andrgenos. La inhibina
CAPITULO II
aumenta el poder estimulador de LH y IGF-I, mientras que la activina lo suprime. Antes de la ovulacin la activina suprime la produccin de progesterona en la granulosa, impidiendo una luteinizacin precoz. Tambin incrementa la accin de la FSH para inducir los receptores de LH en la granulosa. La produccin de inhibina y activina no es slo folicular. En la hipfisis la inhibina disminuye la secrecin de FSH y la activina induce la formacin de receptores para GnRH. En la placenta tambin se encuentran estos pptidos, donde la activina induce la produccin de progesterona, accin bloqueada por la inhibina. La folistatina tiene una estructura diferente, siendo semejante al factor de crecimiento epidrmico. Modifica la accin de la FSH ligando la activina. Posee una dbil accin similar a la inhibina, frenando la liberacin de FSH hipofisiaria. Se ha encontrado tambin un factor inhibidor del pico de gonadotropinas (GnSIF), cuya funcin es inhibir la secrecin en picos tanto de FSH como de LH. En el microambiente del folculo existen varios Factores de crecimiento. Son polipptidos que modulan la proliferacin y diferenciacin celular, unindose a receptores especficos de membrana. En el ovario uno de los ms importantes es el IGF-I, acta como mediador del crecimiento, promoviendo las acciones de la hormona de crecimiento. Existen seis pptidos que funcionan como protenas transportadoras de IGF. Existen diversos receptores de membrana para los IGF. El tipo I se une preferencialmente al IGF-I, aunque tambin puede ligar insulina. El tipo II puede unirse a IGF-II y dbilmente al IGF-I, pero no a la insulina. Se ha demostrado que el IGF-I en el ovario acta sobre la teca y la granulosa estimulando la sntesis de DNA, esteroidognesis, actividad de la aromatasa, sntesis de receptores para LH y secrecin de inhibina. Su principal actividad es amplificar la accin de las gonadotropinas. En la teca puede actuar participando en la comunicacin entre compartimientos, favoreciendo el desarrollo folicular coordinado. El IGF-II estimula la mitosis en la granulosa. Cuando han aparecido receptores para LH, el IGF-I promueve la sntesis de progesterona. El Factor de crecimiento epidrmico es un mitgeno al cual responden las clulas de la granulosa y su accin es potenciada por otros factores de crecimiento. Las clulas de la granulosa responden a la secrecin de este factor por las clulas de la teca. Factor de crecimiento de transformacin: Existe el a que es similar al anterior y ocupa sus mismos receptores y el b que usa un receptor distinto. La inhibina es derivada de esta misma familia de genes. El b estimula la induccin de receptores de LH por FSH. El Factor de crecimiento fibroblstico es mitognico para una variedad de clulas y est presente en todos los tejidos productores de esteroides. En el folculo estimula la mitosis de la granulosa, la angiognesis, estimula el activador de plasmingeno, inhibe la regulacin de FSH sobre su propio receptor e inhibe la formacin de receptores de LH inducida por FSH. El Factor de crecimiento plaquetario modifica las vas del AMPc que responden a FSH, especialmente las de diferenciacin de la granulosa. Puede actuar sobre la produccin de
CAPITULO II
prostaglandinas. Los Factores de crecimiento angiognicos estimulan la vascularizacin. El sistema de Interleuquina-1 posiblemente juega un papel en la ovulacin, mediando la sntesis de prostaglandinas. La interleuquina-1 (IL-1) suprime la luteinizacin de las clulas de la granulosa. Esto puede explicarse porque la produccin de progesterona parece depender de la expresin del gen de IL-1. El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) puede ser producido por los macrfagos ovricos. Aunque no se ha podido establecer su papel en el ciclo ovrico, probablemente tiene algo que ver con los fenmenos de luteolisis y de atresia folicular. Varios experimentos animales han demostrado la presencia de tractos nerviosos catecolaminrgicos dentro del ovario. Actan activando la secuencia de AMPc, induciendo la sntesis de progesterona. Su efecto no se presenta sobre las clulas de la granulosa sino en las tecales. Existen tambin varias sustancias en el lquido folicular que ayudan a la sincronizacin de toda esta serie de eventos. Se encuentra la prorrenina, cuya sntesis es estimulada por LH. Se cree que estimula la esteroidognesis para formacin de andrgenos, regula el metabolismo del calcio y las prostaglandinas y estimula la angiognesis. Hay varios pptidos de la familia de la proopiomelanocortina, especialmente la b-endorfina, cuyo nivel aumenta antes de la ovulacin; su funcin an no est claramente establecida. La hormona anti-mlleriana es producida por las clulas de la granulosa y puede jugar un papel en la maduracin del oocito y el desarrollo folicular. Inhibe la proliferacin de clulas de la granulosa y de la teca, as como el crecimiento inducido por el factor de crecimiento epidrmico. El Inhibidor de la maduracin de oocitos (OMI) previene que la reanudacin de la meiosis hasta el pico preovulatorio de LH. Al parecer es producido por las clulas de la granulosa. Se encuentran otras protenas tales como la Protena plasmtica A asociada al embarazo que puede inhibir la actividad proteoltica en el folculo antes de la ovulacin. La endotelina-1 inhibe la produccin de progesterona mediada por LH. La oxitocina tambin est presente, pero se desconoce su accin. Folculo Preovulatorio El folculo contina su crecimiento despus de ser seleccionado como dominante y entra en el estado preovulatorio, conocido tambin como folculo de De Graaf. Las clulas de la granulosa aumentan y adquieren inclusiones lipdicas, mientras que la teca se vuelve vacuolada y altamente vascularizada, con lo cual el folculo adquiere un aspecto hipermico. A medida que llega a su madurez, aumenta la secrecin de estrgenos, llegando a producir un pico 24 a 36 horas antes de la ovulacin. Este pico estrognico induce la aparicin del pico de LH.
CAPITULO II
A travs de la accin sobre sus propios receptores, la LH induce la luteinizacin de la granulosa, aumentando la produccin de progesterona. Este efecto es estimulado por el IGF-I. En este periodo se pueden detectar receptores para progesterona en las clulas de la granulosa del folculo dominante; esta expresin de receptores es inducida por la LH y tiene como fin inhibir las mitosis en la granulosa. La progesterona afecta la retroalimentacin positiva a los estrgenos, actuando directamente sobre la hipfisis y ayudando a la aparicin del pico de LH. Para que este efecto pueda ser observado se requiere previamente una adecuada concentracin de estrgenos; si este aumento se hace en forma precoz se bloquea el pico de LH. Adems, la progesterona facilita el pico de FSH. El oocito reasume la meiosis. Llegando a la madurez es mayor la cantidad de estrgenos producida. Al iniciarse el pico de LH, los dems folculos son conducidos a la atresia por su menor contenido de estrgenos y FSH, por lo cual se vuelven andrognicos. Cuando los folculos menores no alcanzan su madurez y sufren atresia, las clulas de la teca retornan a su origen como componentes del estroma; retienen su habilidad para producir esteroides en respuesta a LH; esto hace que aumenten los niveles de andrgenos a mitad del ciclo. Este aumento tiene dos funciones: en el ovario favorecen la atresia y tambin aumentan la libido.
OVULACION
OVULACION La ovulacin sucede ms o menos 10 a12 horas despus del pico de LH y 24 a 36 horas despus de que se logran niveles pico de estradiol. La iniciacin del pico de LH parece ser el indicador ms confiable de una prxima ovulacin, apareciendo 24 a 36 horas antes de la ruptura folicular. Se debe mantener una concentracin elevada de LH por 14 a 27 horas para completar la maduracin del oocito. El aumento de LH hace que se reasuma la meiosis en el oocito, lo cual lleva a la expulsin del primer cuerpo polar; adems induce la luteinizacin de la granulosa, la expansin del cmulo y la sntesis de prostaglandinas y otros eicosanoides indispensables para la ruptura del folculo. La actividad inducida por LH del AMPc es superior a la del inhibidor de la maduracin del oocito. Los niveles de progesterona siguen aumentando hasta que se produce la ovulacin, lo cual puede frenar el aumento de LH por retroalimentacin negativa. La progesterona aumenta la distensibilidad de las paredes del folculo y en conjunto con la LH estimulan la actividad de las enzimas proteolticas que digieren el colgeno en la pared del folculo. La granulosa y la teca producen activador de plasmingeno en respuesta a las gonadotropinas. Esto aumenta la concentracin intrafolicular de plasmina, que junto con otras proteasas provoca la actividad de colagenasa. A pesar de la acumulacin de lquido, la presin intrafolicular no aumenta. Las prostaglandinas E y F y otros eicosanoides aumentan en el lquido folicular alcanzando un pico en el momento ovulatorio. Pueden actuar liberando sustancias proteolticas y permitiendo la contraccin del msculo liso, ayudando de esta manera a la expulsin del oocito. Los niveles de estradiol disminuyen a medida que la LH alcanza su pico. Esto puede ser la consecuencia de la regulacin hacia abajo de la LH sobre sus receptores en el folculo, accin mediada por la concentracin creciente de progesterona producida en la granulosa. Puede ser secundario a la disminucin en los niveles de andrgenos. Todos estos eventos encadenados conducen a la ruptura de la pared folicular y a la expulsin del vulo. Las clulas de la granulosa unidas a la membrana basal cierran el folculo y se convierten en clulas lutenicas; las que estn unidas al cmulo se unen al oocito. El pico de FSH tiene varias funciones, entre ellas la estimulacin del activador de plasmingeno. Tiene importancia en asegurar un nmero adecuado de receptores para LH. La dispersin de las clulas del cmulo permite que el oocito quede flotando en el lquido antral previo a su expulsin lo cual requiere la formacin de una matriz de cido hialurnico, efecto posiblemente mediado por la FSH. El mecanismo que frena el aumento de LH es desconocido; se cree que puede contribuir la retroalimentacin negativa de progesterona o la prdida de estmulo al disminuir los estrgenos. Puede ser producido por freno del hipotlamo o por deplecin de LH en la hipfisis.
OVULACION
Figura 3.2 Cambios hormonales durante el ciclo ovrico
FASE LUTEA Despus de liberado el vulo, las clulas de la granulosa aumentan de tamao y adquieren apariencia vacuolada y un pigmento amarillo, luteina. Durante los primeros tres das de la fase ltea las clulas de la granulosa continan su crecimiento. Capilares penetran hacia esta zona gracias a la accin de factores que estimulan la angiognesis secretados por clulas tecales y de la granulosa. La adecuada funcin del cuerpo lteo depende de un desarrollo preovulatorio adecuado, as como de una buena vascularizacin. La capacidad de esteroidognesis es dependiente del transporte de colesterol por las LDL, por lo cual la irrigacin sangunea es indispensable y de la secrecin tnica continua de la LH. La LH es la responsable de que las clulas de la granulosa adquieran receptores para LDL. El cuerpo lteo no es homogneo. Adems de las clulas lutenicas tiene clulas endoteliales, macrfagos, pericitos y fibroblastos. Existen dos tipos de clulas lutenicas, unas pequeas y otras grandes. Las grandes producen relaxina y oxitocina y tienen mayor capacidad de esteroidognesis y produccin de progesterona. Posiblemente a medida que el cuerpo lteo va perdiendo funcin las clulas grandes se van convirtiendo en pequeas. La progesterona se empieza a producir en forma rpida despus de la ovulacin, alcanzando un pico aproximadamente 8 das despus. Acta en forma local y central, evitando el crecimiento de nuevos folculos. Este crecimiento es inhibido tambin por la baja concentracin de gonadotropinas por retroalimentacin negativa de estrgenos, progesterona e inhibina.
OVULACION
Durante esta fase la secrecin de inhibina es elevada; es controlada por la LH, permitiendo la cada de FSH necesaria para el comienzo del prximo ciclo. En el ciclo normal el tiempo entre el aumento de LH y la menstruacin es de 14 das. El cuerpo lteo empieza a perder funcin 9 a 11 das despus de la ovulacin. El mecanismo de regresin es desconocido, pero se cree que tanto los estrgenos como las prostaglandinas pueden jugar papel a medida que aumentan en esta fase. Para que el cuerpo lteo permanezca activo se requiere la presencia de HCG. La FSH es indispensable para los cambios descritos en las clulas de la granulosa. Debido a la disminucin en la produccin de esteroides e inhibina y al cambio en el patrn pulstil de secrecin de GnRH, la FSH empieza a elevarse dos das antes de aparecer la menstruacin. Las clulas de la lnea blanca posiblemente juegan un papel paracrino en la involucin del cuerpo lteo. Se ha observado un marcado aumento de los macrfagos en el momento en que empiezan los cambios involutivos. Pueden intervenir en la luteolisis mediando la sntesis de prostaglandinas.
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CAPITULO IV
EFECTOS DE LAS HORMONAS SOBRE EL UTERO
CAPITULO IV
El conocimiento del tero como estructura anatmica se remonta a varios siglos atrs.
Herfilo en el Siglo IV a.C. describi sus diferentes posiciones. Hay descripciones del tero como rgano diferente a la vagina en papiros egipcios y escrituras hindes que datan del ao 2.500 a.C. Andrea Vesalius en el Siglo XVI fue el primero en revelar en forma adecuada la presencia de la cavidad endometrial. El tero es un rgano que se desarrolla en conjunto con las trompas de Falopio y la porcin superior de la vagina a partir de la fusin de los conductos de mller en la dcima semana de vida intrauterina; este proceso sucede en ausencia de la hormona anti-mlleriana (factor inhibitorio mlleriano). Esta hormona hace parte de la familia del factor de crecimiento de transformacin - a y es sintetizada por las clulas de Sertoli; es responsable de la regresin del conducto de mller ipsilateral hacia la semana 8 de gestacin. Inicialmente los conductos fusionados estn cubiertos por un epitelio cuboidal simple que luego se vuelve columnar y pseudoestratificado; por debajo del epitelio aparece el mesnquima condensado que dar origen al estroma y a las clulas del msculo liso. Hacia la semana 20 se desarrolla el endometrio a partir de la mucosa uterina. Se cree que este desarrollo est gobernado por factores locales y que es independiente de las hormonas esteroideas. Experimentos animales han demostrado que es indispensable la interaccin que existe entre el mesnquima y el epitelio, siendo el mesnquima el rgano blanco donde actan los factores de crecimiento. La menstruacin espontnea, cclica, predecible y regular es la caracterstica principal de los ciclos ovulatorios como resultado de una cuidadosa interaccin entre el hipotlamo, la hipfisis, los ovarios y el tracto genital femenino.
CAMBIOS HISTOLOGICOS DEL ENDOMETRIO EN UN CICLO OVULATORIO Los cambios secuenciales que sufre el endometrio fueron reportados magistralmente desde 1950 por Noyes, Hertig y Rock; su descripcin incluye los cambios anatmicos y funcionales que sufren las glndulas, los vasos y el estroma. Morfolgicamente el endometrio puede dividirse en una capa funcional y una capa basal. La primera ocupa las dos terceras partes y es la encargada de prepararse para la implantacin del blastocisto. Es por lo tanto el sitio en el cual suceden la proliferacin, secrecin y
CAPITULO IV
degeneracin. La capa basal tiene como funcin proveer un substrato para que el endometrio pueda regenerarse despus de la prdida de la funcional con la menstruacin. El endometrio consta de cuatro compartimientos importantes que se interrelacionan por mecanismos complejos: 1. El epitelio glandular, encargado de aportar los nutrientes necesarios al embrin que se ha implantado. 2. El epitelio luminal, importante en el desarrollo de la receptividad del tero. 3. El estroma, sitio en el cual sucede la implantacin y. 4. Las clulas del sistema inmune. El endometrio menstrual Es un tejido relativamente delgado pero denso. Est compuesto por el estrato basal y una cantidad variable de estrato esponjoso. Este ltimo puede exhibir una serie de estados funcionales variables incluyendo desarreglo y ruptura de glndulas, fragmentacin de vasos y estroma, persistencia de necrosis, infiltracin de glbulos blancos y diapedesis hemorrgica a pesar de lo cual siempre hay signos de regeneracin en todos lo componentes. El endometrio se ve delgado, no solo por la prdida tisular, sino tambin por colapso de la matriz de soporte. En las reas que han sido completamente denudadas hay sntesis de DNA en la capa basal. La proliferacin rpida de estas clulas resulta en la reepitelizacin. En este tejido hay un soporte de fibroblastos que forman una masa compacta a travs de la cual pueden migrar las clulas. Esta reparacin es rpida, estando cubiertas dos terceras partes para el da 4 del ciclo y en su totalidad hacia el da 6. Fase Proliferativa Est asociada con el crecimiento folicular y su correspondiente secrecin elevada de estrgenos. Las glndulas son las que demuestran una mayor respuesta inicial a este estmulo hormonal. Inicialmente son delgadas y tubulares, tapizadas por clulas epiteliales columnares bajas, poco a poco se van haciendo evidentes las mitosis y se observa pseudoestratificacin. El estroma sale de su condicin menstrual, densa; pasa por un breve perodo de edema y finalmente adquiere un aspecto suelto, semejante a un sincitio. A travs de l se extienden los vasos espirales hasta un punto por debajo de la membrana epitelial. Todos estos componentes demuestran gran proliferacin con un pico hacia los das 8 a 10 del ciclo. Este cambio est caracterizado por una gran cantidad de mitosis, aumento en el contenido de DNA nuclear y en la sntesis de RNA citoplasmtico. La concentracin intranuclear de receptores para estrgenos y progesterona alcanza un pico hacia la mitad del ciclo, antes del momento ovulatorio. Durante la fase proliferativa el endometrio aumenta su espesor de 0.5 mm a 3.5 - 5 mm. No solo hay crecimiento del tejido sino tambin reexpansin del estroma. Una caracterstica importante de esta fase dominada por estrgenos es el aumento en las clulas ciliadas y microvellosidades, incremento que empieza en los das 7 a 8 del ciclo. La concentracin de estas clulas ciliadas alrededor de la apertura de las glndulas y los movimientos de las cilias
CAPITULO IV
permiten la movilizacin y distribucin de las secreciones endometriales durante la fase secretora. Fase Secretora Despus de la ovulacin el endometrio demuestra una reaccin combinada a estrgenos y progesterona. La altura total del endometrio permanece estable en 5 a 6 mm. La limitante para este crecimiento est dada por la presencia de la progesterona que disminuye la actividad mittica y la sntesis de DNA. Este efecto es debido a la interferencia de la progesterona sobre la expresin de receptores estrognicos y por aumento de la actividad de las enzimas 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y sulfotransferasa que convierten el estradiol a sulfato de estrona. Componentes individuales siguen demostrando crecimiento, pero al estar confinados a una estructura fija, lleva a que tanto las glndulas como los vasos espirales adquieran una apariencia tortuosa. En forma progresiva aparecen los efectos secretores, inicialmente intracelulares y luego intraluminales hacia el da 7 post-ovulatorio. El primer cambio histolgico evidente que demuestra que ha ocurrido una ovulacin es la aparicin de vacuolas de glucgeno intracitoplasmticas subnucleares. En las clulas glandulares aparecen mitocondrias gigantes y el sistema de canales nucleolares gracias a la presencia de la progesterona. Luego, estas alteraciones estructurales son seguidas por la secrecin de glicoprotenas y pptidos hacia la cavidad endometrial; la transudacin de plasma tambin contribuye a estas secreciones. El pico de secrecin ocurre hacia el da 7 post-ovulatorio, coincidente con el momento de implantacin del blastocisto. Fase de implantacin Entre los das 7 y 13 despus de la ovulacin el endometrio sufre una serie importante de cambios. Llega a diferenciarse en tres capas distintas al final de este perodo. Cerca de la cuarta parte corresponde a la basal que no ha sufrido alteraciones. La porcin intermedia que corresponde ms o menos al 50% del espesor total es el estrato esponjoso, compuesto de un estroma laxo y edematoso con los vasos espirales enrollados y las glndulas tortuosas y dilatadas. La capa ms superficial es conocida como el estrato compacto y ocupa aproximadamente el 25%; su principal caracterstica histolgica es la glndula del estroma que se ha vuelto polihdrica, con los cuellos de las glndulas y vasos engurgitados. En el momento de la implantacin el estroma es edematoso. Este cambio puede ser secundario al aumento de prostaglandinas endometriales inducido por los estrgenos y la progesterona lo cual lleva a un incremento en la permeabilidad vascular. Se sabe que los vasos endometriales tienen receptores para los esteroides sexuales y que tanto el msculo liso vascular como el endotelio tienen la capacidad de sintetizar prostaglandinas. Las clulas del estroma tambin tienen la capacidad de responder a los estmulos hormonales y producir prostaglandinas. Cuando se convierten en clulas deciduales producen una variedad de sustancias entre las cuales se pueden citar, prolactina, relaxina, renina y IGF-I. El proceso de decidualizacin se presenta hacia el da 23 gracias a la influencia de la progesterona; el cambio inicial se presenta alrededor de los vasos y se caracteriza por el aumento citonuclear, de la actividad mittica y la formacin de una membrana basal. Estas
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clulas deciduales tienen gran importancia durante el embarazo; no solo controlan la naturaleza invasiva del trofoblasto, sino que juegan un papel paracrino y autocrino importante tanto para la madre como para el feto. Fase de Ruptura Endometrial Si no hay fecundacin e implantacin, no aparece la gonadotropina corinica, el cuerpo lteo completa su funcin y caen los niveles de estrgenos y progesterona. En la primera parte de la fase secretora la fosfatasa cida, la metaloproteinasa y otra serie de enzimas lticas se encuentran en el interior de los lisosomas, accin mediada por los estrgenos que inducen la sntesis de lisosomas y por la progesterona que estabiliza sus membranas. Con la cada de los niveles hormonales se pierde la estabilidad de las membranas y estas enzimas son liberadas hacia el citoplasma; esto conlleva digestin de los componentes celulares y liberacin de prostaglandinas, extravasacin de glbulos rojos, necrosis tisular y trombosis vascular. La supresin de estrgenos y progesterona lleva a tres eventos endometriales: reacciones vasomotoras, prdida tisular y menstruacin. El primer evento observado es la contraccin del espesor del tejido con una gran respuesta vasomotora de las arteriolas espirales. Estos vasos sufren un proceso de vasoconstriccin y vasodilatacin; cada episodio de espasmo es ms prolongado y profundo hasta llegar a la necrosis del tejido. Estas reacciones son mediadas por las prostaglandinas que alcanzan su pico mximo de produccin antes de la menstruacin. Existen otras sustancias que aunque no se ha demostrado su accin especfica, posiblemente juegan un papel importante en los cambios vasculares del endometrio; entre ellas se pueden citar el factor de crecimiento de clulas endoteliales vasculares, las endotelinas y el xido ntrico. Los cambios vasculares llevan a extravasacin y finalmente a hemorragia por ruptura de arteriolas y capilares superficiales. Este es un evento progresivo. A medida que aparece el sangrado se van formando trombos y cogulos de fibrina que lo limitan. Existe un lmite entre la basal y el estrato esponjoso; cuando se ha alcanzado este punto, el estroma del estrato esponjoso se descama y colapsa. Como resultado de la vasoconstriccin prolongada, el colapso tisular, la estasis vascular y la aparicin de los estrgenos el sangrado cede. A diferencia del puerperio, en este momento no es necesaria la contraccin miometrial como mecanismo hemosttico. El endometrio basal nunca es descamado y a partir de l sucede la regeneracin. Se encuentra protegido de las enzimas lticas por una capa mucinosa de carbohidratos liberados de las glndulas y las clulas del estroma. El flujo menstrual est compuesto por la capa funcional, exudado inflamatorio, glbulos rojos, enzimas proteolticas y plasmina que rompe los cogulos de fibrina a medida que se forman. La gran actividad fibrinoltica ayuda a evacuar el tero por la licuefaccin del tejido y de la fibrina. La Menstruacin Normal Siempre se ha considerado que es el resultado de un ciclo ovulatorio, lo cual implica una serie de eventos ordenados con estmulo estrgeno-progestacional. Su intervalo normal est entre 21 y 35 das, con un promedio de 28. La duracin normal del sangrado suele ser de 2 a 8 das. El volumen normal de sangre menstrual va de 30 a 80 cc, considerndose anormal por encima
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de esta cifra.
EL UTERO COMO ORGANO ENDOCRINO
EL UTERO COMO ORGANO ENDOCRINO El tero es un rgano compuesto por tejidos complejos que sirven como fuente de productos autocrinos y paracrinos que no solo actan sobre sus propias clulas, sino tambin sobre la unidad feto-placentaria durante el embarazo. La presencia de receptores es variable a lo largo del ciclo. La expresin de receptores en las diversas partes del endometrio es variable a lo largo del ciclo. En las glndulas y el estroma, tanto los receptores para estrgenos como los de progesterona, van aumentando a lo largo de la primera fase del ciclo, alcanzando su mximo en la fase proliferativa tarda cerca al momento ovulatorio. Disminuyen en forma progresiva durante la fase secretora. En las clulas epiteliales los receptores de progesterona son prominentes durante la fase proliferativa y son casi indetectables durante la secretora. En el miometrio se encuentra gran cantidad de receptores para progesterona a lo largo de todo el ciclo. Se han encontrado tambin receptores andrognicos en cantidades constantes durante el ciclo, en la post-menopausia y en la decidua del embarazo. Estudios recientes sugieren que el potencial de desarrollo que tiene el endometrio no depende slo de la progesterona sino de una adecuada relacin estrgeno/progesterona y de la concentracin presente de cada una de estas hormonas. Tanto los estrgenos como la progesterona tienen efectos complementarios pero diferentes en el grado de diferenciacin de las glndulas y el estroma y en forma individual afectan la secuencia temporal de los eventos de la fase ltea sobre los distintos tipos de clulas. Los estrgenos durante la fase post-ovulatoria estn implicados principalmente en el desarrollo glandular, mientras que la progesterona acta sobre el estroma. Por lo tanto, un endometrio secretor normal es el resultado de los efectos balanceados de estas dos hormonas. Las anormalidades en la diferenciacin del endometrio pueden resultar de dos tipos de imbalance hormonal: la cantidad excesiva, sea de estrgenos o de progesterona inhibe los efectos de la otra hormona; en forma similar cantidades inadecuadas de una hormona llevan a una expresin excesiva de los efectos de la otra. Cuando se mantiene una adecuada relacin de estrgenos y progesterona pero la cantidad de cada una de las hormonas es elevada, predomina el efecto de la progesterona; cuando la cantidad total de cada una de las hormonas es baja, predomina el efecto de los estrgenos.
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PROGESTERONA
Figura 4.1 Efectos de las hormonas sobre el endometrio La mayor parte de las acciones endocrinas del tero no est an bien definida. Se postula que uno de sus papeles fundamentales es alterar la respuesta inmune dentro del tero gestante. Los factores de crecimiento son mitgenos potentes y en el endometrio se encuentran en grandes cantidades durante la fase proliferativa. Los estrgenos estimulan la expresin de los genes del factor de crecimiento epidrmico y del similar a la insulina. El epidrmico tiene la capacidad de ocupar los receptores estrognicos; en conjunto con la progesterona aumenta en forma importante el nmero de clulas epiteliales. El factor de crecimiento de transformacin-a es un potente mitgeno presente especialmente durante la fase proliferativa; en conjunto con el estradiol estimula la proliferacin de las clulas epiteliales y del estroma. No es extraa la presencia de citoquinas, ya que el tero es un rgano que sufre una degeneracin cclica. Los factores de crecimiento similares a la insulina tienen un patrn de expresin controlado por los estrgenos y la progesterona. El IGF-I predomina durante la fase proliferativa y al inicio
de la secretora, mientras que el IGF-II est presente en la fase folicular tarda y en la decidua. Se ha demostrado que los estrgenos bloquean la expresin de la Interleuquina-6 por las clulas estromales; esto permite que acten los factores de crecimiento y por lo tanto se presenta la proliferacin celular. Las protenas fijadoras de estos factores de crecimiento son secretadas por el endometrio; de ellas vale la pena destacar la IGFBP-1. Su sntesis es controlada por factores como la progesterona, la insulina y los factores de crecimiento similares a la insulina. Su accin, aunque no bien establecida, parece ser el control de la expresin del IGF-I en el endometrio y el trofoblasto; posiblemente estimula la migracin celular unindose al receptor de fibronectina. Sus niveles aumentan en el suero y el lquido amnitico durante el embarazo. Otros factores menos estudiados son el factor de crecimiento derivado de plaquetas, mitgeno para las clulas del estroma; aunque no se ha demostrado que existan variaciones cclicas en su concentracin, el nmero de sus receptores es mayor durante la fase proliferativa. El factor de crecimiento fibroblstico acta sobre las clulas endoteliales de los capilares promoviendo su proliferacin; no tiene variacin durante el ciclo. El factor de crecimiento de transformacin-b se encuentra en las glndulas y en el estroma. Su concentracin es mayor durante la fase proliferativa y el embarazo. Al parecer su principal accin es inhibir la proliferacin celular en perodos en los cuales est ocurriendo la diferenciacin. Al promover la diferenciacin del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto puede contribuir a inhibir la invasin trofoblstica. Adems induce el activador de plasmingeno. Las prostaglandinas son producidas por las clulas epiteliales y del estroma, alcanzando un pico mximo en la fase secretora tarda; la que se produce en mayor cantidad es la F2a que es un estimulador potente de la contraccin miometrial. Su cantidad se reduce en forma significativa despus de la implantacin, lo cual sugiere que hay un mecanismo importante de control para su supresin. La produccin de prostaglandinas requiere un soporte estrognico, posiblemente aumentado por la progesterona; la supresin aguda de progesterona promueve su incremento. El miometrio produce principalmente prostaciclina utilizando precursores derivados del endometrio. Las clulas epiteliales y del estroma tambin secretan fibronectina, accin suprimida por la progesterona. Posiblemente esta supresin reduce la capacidad de la fibronectina de unirse a los proteoglicanos de heparan-sulfato, accin importante en la unin del embrin. Las clulas epiteliales producen uteroglobina, protena que se une a los progestgenos y posiblemente juega papel en la inmunosupresin; la expresin de su gene est regulada por los estrgenos. Otro factor que puede jugar papel en la inmuno-regulacin es la b-endorfina; su liberacin es inhibida tanto por los estrgenos como por los glucocorticoides. La endotelina-1 es un vasoconstrictor potente; su actividad est balanceada por el estmulo en la produccin del factor de relajacin derivado del endotelio y prostaciclina. Su sntesis en el endometrio es estimulada por el factor de crecimiento de transformacin-b y por la interleuquina-1a. Puede ser uno de los factores responsables de la vasoconstriccin necesaria para frenar el sangrado menstrual. Es tambin un inductor de contracciones uterinas y puede jugar papel en la dismenorrea. Adems es mitgeno y puede promover la reepitelizacin del endometrio.
Existen tambin las mucinas, productos glucoproticos de alto peso molecular ricos en mucopolisacridos; son producidas por las clulas epiteliales hacia la luz de las glndulas durante la fase ltea, su accin es desconocida. Diversas citoquinas tambin son expresadas en el endometrio. Entre ellas se pueden citar la interleuquina-1, presente en las clulas epiteliales, endoteliales, linfoides y del estroma; su concentracin es mayor durante la fase secretora. Se postula su importancia durante la menstruacin al inducir la produccin de prostaglandina E2 y posiblemente es un factor importante durante la implantacin. El interferon-g juega papel importante en la respuesta inmune al embarazo; induce la expresin de molculas del HLA-DR e inhibe la proliferacin del epitelio. Existe otra serie de pptidos y protenas producidos en el tero. Entre ellos se pueden citar la protena endometrial asociada a progesterona (protena placentaria 14 o PP-14), secretada por el epitelio glandular y la decidua; se encuentra tambin en el lquido amnitico y en la circulacin. Son dos sus posibles acciones: acta como globulina transportadora y ser responsable en parte de la inmunomodulacin, pues se ha demostrado que es capaz de inhibir el cultivo mixto de linfocitos. La protena endometrial asociada con el embarazo a-1 (protena placentaria 12 o PP-12) tiene una estructura similar a una protena fijadora del IGF-I. Parece ser responsable de la regulacin del crecimiento y la invasin del trofoblasto. En el endometrio decidualizado tambin se ha encontrado la presencia de CA-125 sin que se haya establecido su funcin. Otros factores producidos por el endometrio y posiblemente regulados por factores hormonales son el activador de plasmingeno, la relaxina, la renina, la anhidrasa carbnica y la lactoferrina.
TABLA 4.1 Protenas de la fase secretora PROTEINA PP-14 IGFBP-1 Protenas de la matriz extracelular Integrinas Prolactina Relaxina CA-125 Uteroglobina PAPP-A Mucinas Renina Lactoferrina CELULA DE ORIGEN Epitelio glandular Clula decidualizada del estroma Epitelio glandular y clulas decidualizadas del estroma Epitelio glandular y clulas decidualizadas del estroma Clula decidualizada del estroma Clula decidualizada del estroma Epitelio glandular Clula decidualizada del estroma Epitelio glandular Epitelio glandular Clula decidualizada del estroma Epitelio glandular FUNCION PROPUESTA Inmunosupresor Regula accin IGF; modula invasividad del trofoblasto Interaccin matriz extracelular y trofoblasto Interacciones clula-matriz extracelular y clula-clula Osmoregulacin dellquido amnitico; regulacin de sntesis de surfactante pulmonar; tocoltico; inmunosupresor Estimula la actividad de la aromatasa del estroma; ruptura del colgeno Desconocida Sntesis de prostaglandinas Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida
Estudios recientes en ratas han mostrado que una de las protenas necesarias para la implantacin es el factor inhibidor de la leucemia (LIF). An es desconocido su papel en el embarazo humano, pero se sugiere que puede ser requisito indispensable para que exista implantacin. Muchas de las protenas de la matriz extracelular tienen la secuencia de aminocidos arginina-glicina-aspartato. Se ha sugerido que esta secuencia es fundamental para que exista implantacin y crecimiento inicial del trofoblasto. Dentro de estas protenas las ms estudiadas hasta el momento son las integrinas, cuya expresin es mayor en el endometrio durante la ventana de implantacin. La Decidua La decidua es el endometrio especializado del embarazo; es un tejido activo en el intercambio bioqumico entre la madre y la unidad feto-placentaria. Las clulas de la decidua se derivan de las clulas del estroma del endometrio bajo el estmulo de la progesterona. Aparecen al final de la fase ltea y comienzo del embarazo y llegan a tapizar toda la superficie de la pared uterina. Su principal caracterstica histolgica es la presencia de pliegues en el epitelio y la distensin de las clulas con un citoplasma claro; las clulas desarrollan ncleos agrandados e hipercromticos; estos cambios son conocidos como la reaccin de Arias-Stella. La funcin de las clulas deciduales consiste en acumular glucgeno y vacuolas lipdicas, adems de ser el sitio de expresin de varias sustancias entre las cuales se encuentran la prolactina, la relaxina, la renina y los factores de crecimiento similares a la insulina. Estos pptidos no son liberados hacia la circulacin y su efecto es local. La sntesis de la prolactina es regulada por la placenta, las membranas y factores deciduales. A diferencia de la producida en la hipfisis, sobre ella no ejercen ningn control la dopamina, la bromocriptina y la TRH. Se han encontrado en la placenta un factor liberador y uno inhibidor. Se cree que la prolactina es producida en las clulas deciduales. En el lquido amnitico alcanza niveles pico en la primera mitad del embarazo, llegando a 4,000 ng/ml. Se piensa que puede intervenir en la regulacin del volumen de lquido amnitico y su contenido de electrolitos. Puede actuar tambin en la produccin de surfactante a nivel pulmonar y en el miometrio disminuyendo su contractilidad. Tambin es un factor que suprime la respuesta inmune. En la decidua hay factores angiognicos, importantes para el crecimiento de vasos sanguneos en el embarazo temprano. Entre ellos se pueden citar el factor de crecimiento fibroblstico y otro factor estimulador del endotelio. Se encuentran, adems, concentraciones elevadas de protenas fijadoras del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP), especialmente la tipo 1, conocida antiguamente como protena endometrial 12 o globulina- a asociada al embarazo. Su funcin no est esclarecida totalmente pero parece actuar sobre la expresin de insulina y factores de crecimiento.
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CAPITULO V
SEGUNDA PARTE TRASTORNOS OVULATORIOS
SINDROME DE ANOVULACION CRONICA
CAPITULO V
La anovulacin es un trastorno con mltiples manifestaciones clnicas, tales como

amenorrea, alteraciones del ciclo menstrual, hirsutismo e infertilidad. Son tambin diversos los nombres que se han utilizado para denominar este sndrome, entre los cuales se encuentra con frecuencia en la literatura el de Sndrome de ovarios poliqusticos. Las consecuencias a largo plazo de la anovulacin son de gran importancia para el gineclogo, por el impacto que puede tener sobre el endometrio y el seno principalmente. Para que la ovulacin suceda se requiere una serie de eventos perfectamente coordinados entre el hipotlamo, la hipfisis y el microambiente ovrico; cualquier alteracin en alguno de estos niveles puede conducir a la anovulacin. Al final de un ciclo normal, los bajos niveles de estrgenos, progesterona e inhibina inducen una respuesta de retroalimentacin positiva a nivel central, permitiendo un aumento en la secrecin de FSH. La produccin de FSH es indispensable para el crecimiento inicial del folculo; existen factores autocrinos y paracrinos que aumentan la sensibilidad del folculo a la gonadotropina, que permiten que el microambiente ovrico, inicialmente andrognico, pase a ser dominado por los estrgenos. La accin conjunta de la FSH, los estrgenos y la activina induce la aparicin de receptores para LH en las clulas de la granulosa, preparando el folculo para el momento ovulatorio. El aumento constante de estrgenos ejerce un efecto de retroalimentacin positiva a nivel hipofisiario, induciendo la aparicin del pico de LH, necesario para la ruptura folicular, la expulsin del vulo y la formacin del cuerpo lteo. Si no hay embarazo, se pierde la funcin del cuerpo lteo, que conduce a la disminucin de hormonas y al comienzo de un nuevo ciclo. Los factores autocrinos y paracrinos son indispensables para el adecuado desarrollo folicular. En la fase folicular temprana la activina juega un papel importante al estimular la accin de la FSH sobre la aromatasa, adems de participar en la induccin de receptores para FSH y LH; en forma simultnea suprime la produccin de andrgenos en la teca. En la fase folicular tarda disminuye la produccin de activina y aumenta la de inhibina; esto promueve la secrecin de andrgenos en la teca en respuesta a LH e IGF-I, lo cual aumenta el sustrato para la produccin de estrgenos en las clulas de la granulosa. En este momento el principal papel de la activina es impedir la produccin de progesterona y por ende la luteinizacin prematura. En consecuencia, la ovulacin es el final de un mecanismo complejo, por un lado gobernado por un sistema hormonal que transmite seales entre el sistema nervioso y el ovario y por otro por factores autocrinos y paracrinos que ayudan a coordinar las actividades secuenciales dentro del folculo destinado a ovular. La alteracin del ciclo puede ser debida a algn trastorno en el papel que desempea alguna de estas sustancias o a una inhabilidad de responder a las seales adecuadas.
CAPITULO V
Se puede decir que el ovario es, en principio, un rgano productor de andrgenos. El cambio cclico del folculo depende de la capacidad que tienen las clulas de la granulosa de convertir estos andrgenos a estrgenos, gracias a la aromatizacin. El aumento de los estrgenos produce la seal adecuada para la ovulacin. Esta seal se puede perder por el aumento en la produccin extraglandular de estrgenos o por estimulacin inapropiada, llevando a la anovulacin. Esto implica que los niveles de estrgenos se vuelven relativamente constantes y los de andrgenos, producidos en el estroma y la teca, o se mantienen o aumentan. En las mujeres con ciclos ovulatorios, la mayor parte de los estrgenos proviene de la produccin ovrica de estradiol y en menor proporcin de la conversin perifrica de androstendiona a estrona y de la conversin de testosterona y estrona a estradiol.
DEFECTOS CENTRALES El eje hipotlamo-hipofisiario puede ser incapaz de responder, incluso ante la presencia de los mecanismos de retroalimentacin intactos. Aunque no es fcil su comprobacin, la inadecuada funcin del hipotlamo puede ser responsable de la falla ovulatoria. Para que exista una adecuada liberacin pulstil de las gonadotropinas, se requiere una correcta estimulacin por parte de la GnRH. Hay varias situaciones clnicas en las cuales se presenta la inhibicin de los pulsos de GnRH, tales como estrs, ansiedad, anorexia nerviosa y prdida rpida de peso; en estos casos no existe el pico de las gonadotropinas por lo cual se inhibe la ovulacin. Existe un sndrome claramente definido de anovulacin de origen central: la hiperprolactinemia. La paciente atraviesa por un espectro de trastornos que se inician con la fase ltea insuficiente, luego la anovulacin y finalmente, cuando hay supresin total de la GnRH, con amenorrea. Este trastorno ser analizado con detalle en otro captulo. Las alteraciones centrales pueden ser subdivididas en dos grandes grupos: las disfunciones hipotlamo-hipofisiarias y las del sistema nervioso central - hipotlamo. Disfuncin hipotlamo - hipofisiaria El ejemplo clsico de la alteracin hipotalmica que lleva a desrdenes del ciclo menstrual es el Sndrome de Kallman. Esta es una alteracin ms frecuente en hombres, que cursa con hipogonadismo hipogonadotrfico, acompaado de anosmia o hiposmia. Es transmitido de diversas formas y causado por una falla en la migracin de las neuronas productoras de GnRH desde la placa olfatoria. Al no existir una adecuada produccin de gonadotropinas, la secrecin de esteroides sexuales tambin es baja. La penetrancia del defecto es variable, por lo cual hay un espectro que va desde el infantilismo sexual, hasta el desarrollo mamario escaso. Con frecuencia el motivo de consulta es la amenorrea primaria. El diagnstico se sospecha cuando se encuentran niveles anormalmente bajos de FSH y LH, con una pobre respuesta a la administracin exgena de GnRH. Siempre se debe descartar la presencia de una masa hipotalmica o hipofisiaria, por lo cual se recomienda realizar TAC o resonancia magntica nuclear.
CAPITULO V
Si la paciente desea fertilidad, se puede obtener ovulacin y embarazo en un alto porcentaje de casos utilizando gonadotropina menopusica humana.
TABLA 5.1 Causas de hipopituitarismo hipotalmico
q q q q q q q q q q q
Compresin o destruccin del hipotlamo por tumores Craneofaringioma Germinoma (Pinealoma ectpico) Glioma Enfermedad de Hand-Schuller-Christian Quiste dermoide y teratoma en lnea media Tumor del seno endodrmico Tuberculosis y sarcoidosis Metstasis Trauma crneo-enceflico Irradiacin
Trastornos menos frecuentes que llevan a la anovulacin crnica y a la amenorrea de origen central se pueden agrupar bajo el nombre de Hipopituitarismo hipotalmico. Este trmino hace referencia a la falla en la liberacin de las gonadotropinas por ausencia del estmulo de los factores liberadores hipotalmicos. La deficiencia puede ser aislada o comprometer la produccin de todas las hormonas hipofisiarias (panhipopituitarismo). La alteracin del hipotlamo puede ser secundaria a compresin, infiltracin o destruccin. Las principales caractersticas clnicas de estas alteraciones son la hiperprolactinemia por falta del efecto inhibidor de la dopamina, los trastornos visuales y la diabetes inspida. Son muchas las causas que pueden llevar a esta disfuncin hipotalmica y que se encuentran resumidas en la Tabla 5.1, El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablacin quirrgica o radiolgica, por la presencia de tumores y lesiones infiltrativas, o por el infarto de la hipfisis. En medicina reproductiva el ms importante es el infarto, con mayor frecuencia secundario a hemorragias profusas en el post-parto, conformando el Sndrome de Sheehan. Aunque raro, se puede presentar tambin la necrosis en forma espontnea en mujeres perimenopusicas. En el Sndrome de Sheehan hay manifestaciones tempranas, siendo las ms frecuentes la ausencia de lactancia, la prdida de fuerza y la hipotensin persistente. Posteriormente adems de la amenorrea, hay prdida del vello pbico y el axilar. Disfuncin Sistema Nervioso Central y el Hipotlamo Se ha demostrado que el estrs puede inducir la disfuncin reproductiva. Se ha postulado que es secundario al aumento del factor liberador de corticotropina y los opioides endgenos. El aumento de estas sustancias se traduce en una disminucin, tanto en frecuencia como en amplitud, de los pulsos de GnRH. Las caractersticas hormonales que exhiben estas pacientes son similares al estado prepuberal.
CAPITULO V
DEFECTOS PERIFERICOS
DEFECTOS PERIFERICOS Las mujeres con anovulacin tienen pulsos de LH aumentados en frecuencia y amplitud. Esto puede ser explicado por una menor inhibicin hipotalmica de los opioides endgenos por la reduccin de progesterona. Posiblemente existe tambin alteracin en los sitios de interaccin entre dopamina y endorfinas. Seales de retroalimentacin alteradas Las posibles seales errneas se pueden encontrar en dos niveles: 1. los niveles de estradiol pueden no descender lo suficiente para permitir la retroalimentacin positiva sobre FSH para iniciar el crecimiento folicular o, 2. los niveles de estradiol son insuficientes para inducir la retroalimentacin positiva sobre la LH necesaria para el pico preovulatorio. Para que los estrgenos disminuyan en forma adecuada al final del ciclo, se requiere una reduccin en su secrecin, un metabolismo y depuracin adecuados y la ausencia de una fuente extragonadal de la hormona. El ejemplo tpico de la anovulacin secundaria a secrecin persistente de estrgenos es el embarazo. Con poca frecuencia puede ser el resultado de tumores ovricos o suprarrenales. El metabolismo y excrecin de los estrgenos puede verse alterado en enfermedades hepticas y del tiroides. Tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo pueden no solo alterar la excrecin hormonal sino modificar las tasas de conversin perifrica, llevando a la anovulacin. La produccin extragonadal de esteroides puede llegar a una proporcin importante. Aunque la glndula suprarrenal produce poca cantidad de estrgenos, indirectamente contribuye al nivel total en la circulacin; esto se realiza por la conversin perifrica de precursores andrognicos, especialmente la androstendiona. Por lo tanto, el estrs fsico y el psicolgico pueden aumentar los precursores andrognicos. La androstendiona es convertida a estrgenos por el tejido adiposo, por lo cual el problema aumenta cuando hay sobrepeso. En estas pacientes se ha logrado demostrar la existencia de una respuesta ovrica exagerada, con aumento en la actividad de la enzima P450C17 (17-a hidroxilasa). Esto explicara el incremento en la produccin de 17-hidroxiprogesterona. Como esta enzima tambin se encuentra presente en la glndula suprarrenal, explicara la mayor sntesis de DHEA y su sulfato. La deficiencia en la produccin estrognica necesaria para desencadenar el pico de LH no tiene que ser absoluta, como se da por ejemplo en la disgenesia gonadal o en la falla ovrica. Con mayor frecuencia puede ser observada por una secrecin folicular inadecuada o por una alteracin en la interaccin con las gonadotropinas. Ejemplo tpico de este estado se presenta en lo ciclos perimenopusicos, en los cuales no hay una adecuada respuesta del folculo, con disminucin en los niveles de estradiol producidos. Condiciones locales del ovario En el folculo existe un balance entre hormonas y factores autocrinos y paracrinos. Estos ltimos ayudan a mantener la sensibilidad del folculo a la FSH, aumentando el nmero de
receptores y permitiendo la seleccin del folculo dominante. El balance estrecho puede ser roto por procesos como secuelas de infeccin o endometriosis. Los receptores pueden tener alteraciones cualitativas o cuantitativas que impidan el adecuado reconocimiento de las hormonas trpicas. Por los rasgos heterogneos que presentan las hormonas glicopeptdicas, los efectos pueden ser bloqueados por cambios en su constitucin molecular. Los andrgenos juegan un papel fundamental dentro de la fisiologa ovrica. En bajas concentraciones estimulan la actividad de la aromatasa y la produccin de estrgenos. Con concentraciones mayores las clulas de la granulosa los convierten a compuestos 5a-reducidos; estos derivados no pueden ser aromatizados e inhiben la induccin de receptores para LH por parte de la FSH y por lo tanto conducen el folculo a la atresia. Si hay un aumento en los andrgenos, sin importar cual sea su fuente, se puede llegar a la anovulacin. Sobrepeso El sobrepeso se asocia con tres condiciones especficas que conducen a la anovulacin y que pueden ser corregidas con la disminucin de la masa corporal: 1. Aumento de la aromatizacin perifrica de andrgenos a estrgenos. 2. Disminucin de la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG), aumentando los niveles de estrgenos y testosterona libre. 3. Aumento de los niveles de insulina que estimula la produccin de andrgenos en el estroma ovrico.
FISIOPATOLOGIA Los primeros investigadores que describieron un complejo sindromtico asociado con trastornos ovulatorios fueron Stein y Leventhal en 1935. Las mujeres que quedaban enmarcadas dentro de este sndrome deban reunir una serie de caractersticas como oligomenorrea, hirsutismo y obesidad, en conjunto con la presencia de ovarios poliqusticos aumentados de tamao. Actualmente se acepta que el ovario poliqustico no es una entidad aparte, sino el resultado de cualquier alteracin que se asocie con anovulacin, por lo cual se ha preferido utilizar el trmino de Sndrome de anovulacin crnica. No existe ningn marcador bioqumico especfico para confirmar la entidad. Sin embargo hay una serie de cambios hormonales tpicos de este sndrome. La produccin total de estrgenos y andrgenos est aumentada y es dependiente de la secrecin de LH. Esto se refleja en una aumento de los niveles circulantes de testosterona, androstendiona, dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y estrona. La testosterona, androstendiona y DHEA provienen del ovario, mientras que la DHEA-S es contribucin exclusiva de la suprarrenal.
Al tratar de hacer el diagnstico por medio de la ecografa se ha demostrado que hasta 25% de mujeres normales exhiben el patrn caracterstico del ovario poliqustico, incluso aquellas que estn utilizando anticonceptivos hormonales. El ovario no produce una cantidad aumentada de estrgenos. El incremento en su concentracin total es debido a la conversin perifrica de androstendiona a estrona. El incremento en los niveles de testosterona reduce hasta en un 50% los niveles circulantes de SHBG, lo cual permite que haya una mayor cantidad de hormona libre. Las pacientes con anovulacin persistente tienen niveles aumentados de LH y normales o ligeramente disminuidos de FSH. En primer lugar esto puede ser explicado por una mayor sensibilidad de la hipfisis a la estimulacin por GnRH, secundaria al aumento de estrgenos. Esto se traduce en un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH; adems, la actividad biolgica de esta gonadotropina es mayor en presencia de estrgenos. La mayor sensibilidad no solo se presenta en la hipfisis, sino que el hipotlamo tambin aumenta la frecuencia de secrecin de GnRH. La disminucin en la FSH es consecuencia de la retroalimentacin negativa que producen los estrgenos. La mayor sensibilidad del hipotlamo y de la hipfisis podra ser atribuida a los niveles aumentados de estrona. Pero tal vez es ms importante la disminucin de la SHBG que permite una concentracin elevada de estradiol libre. La produccin de FSH no es suprimida totalmente lo cual permite que el crecimiento folicular sea estimulado constantemente, pero no hasta su madurez completa. La vida de estos folculos puede durar varios meses en forma de pequeos quistes, rodeados por clulas hiperplsicas de la teca, en ocasiones luteinizadas en respuesta a los altos niveles de LH. Algunos folculos van hacia la atresia y entran a ser parte del componente estromal del ovario; conservan su capacidad de esteroidognesis contribuyendo en forma importante a la sntesis de andrgenos. Se cierra as el crculo vicioso, ya que los andrgenos liberados a la circulacin disminuyen la SHBG y aumentan el estradiol y la testosterona libres. En el ovario los andrgenos bloquean el crecimiento adecuado, llevando los folculos a la atresia. En resumen se pude decir que no existe alguna alteracin especfica en un rgano, sino que el sndrome de anovulacin crnica es el resultado del aumento de andrgenos por cualquier causa.
Figura 5.1 "Crculo vicioso" de la anovulacin crnica Al examinar el lquido folicular se observan cambios similares a los de los folculos atrsicos: mayores niveles de las protenas fijadoras de IGFs, especialmente la tipo 1. Esto se traduce en una disminucin de la actividad de la IGF-I e IGF-II, disminuyendo la capacidad de aromatizacin y permitiendo la acumulacin de andrgenos. Las clulas de la granulosa en el ovario poliqustico son diferentes, puesto que son muy sensibles a la FSH. El tratamiento lgico consiste en alterar la relacin de FSH/andrgenos, lo cual se puede lograr de dos maneras: aumentando la FSH con inductores de la ovulacin como el citrato de clomifeno o la FSH purificada o, disminuyendo los andrgenos con la reseccin en cua o la puncin mltiple por va laparoscpica.
RESISTENCIA A LA INSULINA Achard en 1921 fue la primera persona en reconocer la asociacin entre la intolerancia a la glucosa y el hiperandrogenismo al hacer una descripcin de una "paciente diabtica barbuda". Actualmente es una asociacin perfectamente reconocida. Con frecuencia, adems de estas dos alteraciones se puede encontrar la presencia de acantosis nigricans, pigmentacin color caf de la piel, ocasionalmente con apariencia verrugosa y que es ms frecuente en el cuello, axilas e ingles. La presencia de la acantosis nigricans est directamente relacionada con la severidad de la hiperinsulinemia. La resistencia a la insulina es un trastorno relativamente frecuente. La hiperinsulinemia aparece como un fenmeno secundario, para tratar de compensar la deficiencia de insulina en los rganos blanco. Si en los tejidos la cantidad de insulina no es suficiente para suprimir los
cidos grasos libres, el hgado responde aumentado la produccin de glucosa conduciendo finalmente a la hiperglicemia. Hay varios mecanismos que pueden llevar a la resistencia a la insulina: resistencia perifrica en los rganos blanco, disminucin de su metabolismo en el hgado o aumento en la sensibilidad pancretica. En las mujeres con hiperandrogenismo se ha demostrado que es secundario a la resistencia perifrica y disminucin del metabolismo heptico de la insulina. La presentacin clnica vara de acuerdo a la posibilidad que tiene el pncreas de responder ante la deficiencia en los tejidos. La respuesta compensadora, la hiperinsulinemia, lleva a hipertensin, aumento de triglicridos y disminucin de HDL. La resistencia perifrica observada en estas mujeres puede ser secundaria a una mutacin en el gene que codifica el receptor, a la presencia de anticuerpos dirigidos contra el receptor o, posiblemente, a algn factor que altere le actividad post-receptor. Hay estudios que indican que los andrgenos pueden inducir hiperinsulinemia, pero la mayora de datos muestra lo contrario: la hiperinsulinemia es el factor primario. Hay varios factores que apoyan este concepto. Se sabe que la administracin de insulina a pacientes con ovario poliqustico aumenta los niveles de andrgenos circulantes, mientras que al administrar glucosa a mujeres hiperandrognicas se aumentan tanto los niveles de insulina como los de andrgenos. Por el contrario, la reduccin de peso disminuye la insulina y los andrgenos. Los cultivos de clulas tecales en presencia de insulina producen mayor cantidad de andrgenos. Tratamientos experimentales han demostrado que al reducir los niveles de insulina en mujeres con ovario poliqustico, se disminuye la produccin de andrgenos; por otro lado, al suprimir la funcin ovrica con anlogos de GnRH la respuesta de la insulina al administrar glucosa sigue siendo igual. La insulina tiene la capacidad de unirse al receptor para el IGF-I. Este factor de crecimiento acta en el ovario aumentando la produccin de andrgenos en la teca en respuesta a la LH. Si la insulina se encuentra aumentada, ocupa estos receptores y aumenta la sntesis andrognica. Adems, la hiperinsulinemia en el hgado reduce la sntesis de SHBG y de la protena transportadora de IGF-I. (IGFBP-1). Esto permite que haya una mayor cantidad de IGF-I en los tejidos perifricos, factor que puede influir en el crecimiento endometrial, aumentando el riesgo de cncer en estas pacientes. Tanto el IGF-I como el IGF-II tienen la posibilidad de actuar sobre las clulas de la granulosa; a su vez, estas clulas son productoras de las protenas fijadoras. El IGF-I tiene la capacidad de aumentar la induccin de receptores para LH por la FSH, la sntesis de progesterona, la actividad de la aromatasa y la sntesis de inhibina. Estas acciones en el ovario son similares a las de la insulina y se traducen en una mayor produccin de andrgenos en las clulas de la teca, estimuladas por la LH. En condiciones normales forman un asa de retroalimentacin que busca una concentracin adecuada de andrgenos para la conversin a estrgenos en el folculo en crecimiento.
CONSECUENCIAS CLINICAS DE LA ANOVULACION
La mayora de las pacientes presentan manifestaciones clnicas que hacen sencillo el diagnstico. Aproximadamente 50% de las mujeres presentan amenorrea y un 30% adicional trastornos del ciclo, especialmente sangrados abundantes e irregulares. Ms o menos 70% de ellas consultan por algn grado de hirsutismo. Aunque con frecuencia se observa un aumento en la LH con disminucin de FSH llevando a una relacin LH/FSH superior a 2, en la mayora de los casos la historia clnica es lo suficientemente clara como para hacer el diagnstico. Adems se ha demostrado que hasta 40% de las mujeres con sndrome de anovulacin crnica tienen una relacin normal. Por estos motivos se considera que no es necesario medir en forma rutinaria la relacin LH/FSH. Adems de la infertilidad, los trastornos del ciclo y el hirsutismo, la anovulacin crnica puede tener efectos importantes a largo plazo. La secrecin continua y no opuesta de estrgenos puede conducir al cncer de endometrio y de seno. Cuando hay hiperinsulinemia acompaando la anovulacin aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y de presentar una diabetes mellitus. Se puede concluir que una paciente sin tratamiento puede tener consecuencias graves. Por lo tanto, siempre que se hace el diagnstico de anovulacin se debe hacer un manejo teraputico adecuado.
EVALUACION CLINICA La paciente generalmente se presenta con algn trastorno del ciclo. Si hay amenorrea se inicia el estudio indicado de acuerdo a las pautas expuestas en el captulo correspondiente. Si se sospecha que el problema anovulatorio es de un tiempo largo de evolucin, siempre se recomienda practicar una biopsia de endometrio con el fin de descartar la hiperplasia. Si no hay signos de androgenizacin como hirsutismo o virilismo, no es necesario medir los niveles sricos de andrgenos. Aunque solo un pequeo porcentaje de las pacientes con sndrome de anovulacin crnica tienen hiperprolactinemia o hipotiroidismo, se considera que estas son entidades que merecen un tratamiento especfico, por lo cual siempre se recomienda como parte de la evaluacin inicial solicitar niveles sricos de Prolactina y TSH. El manejo depende de lo que se detecte en cada paciente. En aquellas mujeres que han consultado por infertilidad se utilizan los esquemas corrientes de induccin de ovulacin. Se ha postulado que en ellas hay un riesgo incrementado de aborto espontneo, posiblemente por aumento en los niveles de LH, que alteraran el microambiente ovrico ptimo. Por lo tanto, en estas pacientes est indicado, cuando es posible, hacer antes de la induccin de ovulacin una supresin total del eje hipotlamo - hipofisiario con anlogos de GnRH. Si despus de tres ciclos no se ha logrado una adecuada respuesta folicular con el clomifeno, puede tener alguna utilidad el bloqueo de la produccin suprarrenal de andrgenos; esto se logra con dosis bajas de corticoides, como 0.5 mg diarios de dexametasona o 5 mg de prednsisona. Si la paciente no desea embarazo, la meta del tratamiento es interrumpir la exposicin continua del endometrio y el tejido mamario a los estrgenos. Se puede indicar el manejo con acetato de medroxiprogesterona 10 mg diarios por doce das a partir del da 12 del ciclo. Si la paciente es sexualmente activa y quiere evitar la gestacin, es aconsejable utilizar cualquiera de los anticonceptivos orales de microdosis. Si la paciente presenta sobrepeso y se sospecha resistencia a la insulina, tiene mayor riesgo de problemas cardiovasculares. Es ideal lograr una reduccin de por lo menos el 5% del peso inicial. Con esta sola medida en muchas ocasiones se puede romper el crculo vicioso de la anovulacin.
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CAPITULO VI
AMENORREA
CAPITULO VI
Clsicamente se ha clasificado la amenorrea como primaria o secundaria de acuerdo a su

presentacin clnica. Desde el punto de vista prctico es ms sencillo incluir estos dos trminos bajo un mismo marco de referencia que sirva para su estudio y manejo. Son mltiples las escuelas que manejan en forma diferente la amenorrea; siempre nos ha parecido un enfoque sencillo y fcilmente aplicable en nuestro medio el presentado por Leon Speroff de Portland, Oregon, razn por la cual gran parte de este captulo est basado en sus conceptos.
DEFINICION Toda paciente que cumpla una de las siguientes caractersticas debe ser incluida en el captulo: 1. Ausencia de menstruacin a los 14 aos sin desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias. 2. Ausencia de menstruacin a los 16 aos a pesar de la presencia de crecimiento y desarrollo normal de caractersticas sexuales secundarias. 3. En toda mujer que ha venido menstruando, la ausencia de reglas por un lapso equivalente a tres de los intervalos previos de sus ciclos o seis meses sin menstruacin, se considera en amenorrea. La demostracin clnica de una funcin menstrual adecuada es de la aparicin de sangre en el exterior. Para que esto suceda se requiere la presencia de un tracto de salida ntegro que conecte los genitales internos con el exterior; esto implica la presencia y desarrollo del endometrio en la cavidad uterina. Este tejido debe ser estimulado y regulado por una secuencia y concentracin adecuadas de las hormonas esteroideas estrgenos y progesterona, producidas en el ovario. Para el desarrollo del aparato folicular es indispensable la presencia de las gonadotropinas FSH y LH originadas en la hipfisis anterior y reguladas por la GnRH secretada en forma pulstil en el hipotlamo basal. Todo este sistema es regulado por un complejo que integra informacin biofsica y bioqumica comprometida en las seales hormonales, factores autocrinos y paracrinos y funcin de la clula blanco en el tero, el ovario, la hipfisis, el hipotlamo y otros centros del sistema nervioso central. De esta manera y con el fin de estudiar la amenorrea se puede dividir el organismo en cuatro compartimientos, los cuales pueden explicar las posibles causas de la siguiente manera: q Compartimiento I: el tracto de salida u rgano blanco uterino.
CAPITULO VI
q q q
Compartimiento II: el ovario Compartimiento III: la hipfisis anterior Compartimiento IV: el hipotlamo y el sistema nervioso central.
EVALUACION DE LA AMENORREA Como en todo acto mdico se debe partir de una historia clnica cuidadosa y examen fsico completo; deben buscarse evidencias de disfuncin psicolgica o estrs emocional, historia familiar de anomalas genticas aparentes, signos de algn problema fsico con nfasis en el estado nutricional, crecimiento y desarrollo, caractersticas del tracto reproductivo normal y la posibilidad de enfermedades del sistema nervioso central. El estudio de la amenorrea debe seguir los pasos que se enumeran a continuacin. PASO I El paso inicial en el estudio de la paciente con amenorrea es descartar el embarazo. Una vez excluida esta posibilidad se inicia el estudio con medicin de TSH, prolactina y una prueba progestacional. Aunque son pocas las pacientes que tienen hipotiroidismo su diagnstico es tan sencillo y el tratamiento tan fcil, con respuesta rpida y regreso de los ciclos ovulatorios que se justifica su estudio. Al aumentarse la TSH hay disminucin de la dopamina en la hipfisis, lo cual hace que se aumente la prolactina. En estos casos es extico encontrar niveles de prolactina superiores a 100 ng/ml. El propsito de la prueba progestacional es evaluar el nivel de estrgenos endgenos y la competencia del tracto de salida. Se administra un agente progestacional que no contenga ningn tipo de actividad estrognica; se recomienda el acetato de medroxiprogesterona va oral 10 mg diarios durante cinco das. Se espera que haya sangrado entre 2 y 7 das despus de terminada la droga. Si hay sangrado se puede confirmar el diagnstico de anovulacin. De esta manera se comprueba la presencia de un tracto de salida ntegro, con un endometrio funcional, adecuadamente estimulado por estrgenos. La cantidad del sangrado necesaria para considerar la prueba como positiva es un manchado mnimo. Hay dos situaciones en las cuales se puede presentar una prueba progestacional negativa a pesar de tener niveles adecuados de estrgenos endgenos. En ambos casos el endometrio se encuentra decidualizado y por lo tanto no va a ser descamado con el progestgeno exgeno. Esto se presenta cuando hay niveles elevados de andrgenos, por ejemplo en la paciente con ovarios poliqusticos y en mujeres con niveles elevados de progesterona encontrados en las deficiencias enzimticas en la glndula suprarrenal. Si hay ausencia de galactorrea y niveles de prolactina y TSH normales, no se requiere ms estudio. Si la paciente ha permanecido en anovulacin por un perodo prolongado, se recomienda hacer una biopsia de endometrio para descartar atipia o malignidad. La terapia mnima de las pacientes anovulatorias requiere la administracin mensual de un agente progestacional. La experiencia con el endometrio en la terapia estrognica ha demostrado que se requiere mnimo de 10 das para proveer una proteccin adecuada sobre
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los efectos mitognicos de los estrgenos. El tratamiento ms sencillo es con acetato de medroxiprogesterona 10 mg/da por 12 das al mes, a partir del da 12 del ciclo. Si se desea anticoncepcin se puede utilizar cualquiera de las pldoras de microdosis. En algunos casos la prueba progestacional puede disparar la ovulacin; esto se demuestra por la presencia de sangrado ms tardo, 14 das despus de la prueba. Existe una regla que puede aplicarse en estos casos: Un sangrado positivo en respuesta a la medicacin progestacional, ausencia de galactorrea y nivel normal de prolactina excluyen la presencia de un tumor hipofisiario significativo. La presencia de un manchado escaso implica niveles marginales de estrgenos, por lo cual estas pacientes peridicamente deben ser reevaluadas. El sangrado en cualquier cantidad superior a unas pequeas gotas hace la respuesta positiva. PASO II Si no existe sangrado despus de la prueba progestacional existen dos posibilidades: o el rgano blanco del tracto de salida no es funcional o no hubo estimulacin estrognica que permitiera la proliferacin del endometrio. Este segundo paso est diseado para diferenciar estas posibilidades. Se administra una dosis adecuada de estrgenos que permita la proliferacin del endometrio (2.5 mg de estrgenos conjugados por 21 das) y los ltimos 5 das se asocia acetato de medroxiprogesterona 10 mg/da. Si no existe sangrado despus de la prueba estrgeno/progestgeno se puede confirmar el diagnstico de una alteracin en el endometrio o el tracto de salida. Si hay sangrado se puede asumir que el tracto de salida tiene una funcin normal si es estimulado adecuadamente por estrgenos. Los problemas del tracto de salida son secundarios a raspados exhaustivos que producen adherencias, a infecciones o a una amenorrea primaria producida por alteraciones del tracto mlleriano. Estas alteraciones son raras y si no hay una razn que las haga sospechar, este paso puede ser omitido. PASO III Para que se produzcan estrgenos, los ovarios con aparato folicular normal deben tener un estmulo por parte de las gonadotropinas. Este paso est diseado para determinar cual de estos dos componentes est alterado. Con este fin se hace la medicin de los niveles sricos de las gonadotropinas. Si se ha realizado el paso II se pueden alterar los niveles de gonadotropinas, por lo tanto se debe esperar por lo menos dos semanas despus del estmulo estrgeno-progestacional. Siempre se debe tener en cuenta el pico preovulatorio de la LH, ya que es alrededor de tres veces superior al nivel basal; si no hay sangrado despus de dos semanas de haber practicado el examen, cualquier nivel elevado de LH se puede asumir como anormal. E l resultado de las gonadotropinas en una mujer con amenorrea que no sangra despus de la prueba progestacional puede ser anormalmente alto, anormalmente bajo o en el rango normal. Gonadotropinas elevadas
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La asociacin entre niveles postmenopusicos de gonadotropinas y la falla ovrica es bastante confiable. Sin embargo existen situaciones poco frecuentes en las cuales se pueden encontrar gonadotropinas elevadas existiendo folculos en los ovarios: En raras ocasiones hay tumores productores de gonadotropinas. Generalmente estn asociados con carcinoma de pulmn; son tan raros que con la historia clnica y el examen fsico se puede descartar, por ello no es necesario realizar radiografa de trax en forma rutinaria en todas las pacientes con amenorrea. Existen algunos reportes de la deficiencia aislada de alguna de las gonadotropinas. Esta condicin se puede confirmar cuando se encuentra una de las gonadotropinas muy elevada y la otra dentro de rangos normales. Las gonadotropinas elevadas pueden ser el resultado de un tumor hipofisiario productor de ellas. Estos adenomas no se asocian con hipogonadismo y por lo tanto son difciles de diagnosticar. En la mayora de los casos producen clnica secundaria a la expansin de la masa. Durante el periodo perimenopusico con frecuencia se encuentran niveles aumentados de la FSH, incluso antes de que cese el sangrado. En los casos de falla ovrica prematura esta alteracin puede aparecer a los 25 o 30 aos de edad. El aumento de la FSH est asociado con una disminucin de la inhibina. El valor de medir tanto la FSH como la LH en estos casos radica en que los niveles de LH se encuentran dentro del rango normal El sndrome de ovario resistente o insensible se presenta tambin en pacientes con amenorrea y gonadotropinas elevadas a pesar de la presencia de folculos ovricos. Se cree que esta condicin representa la ausencia de receptores para las gonadotropinas en los folculos o a un defecto en la seal post-receptor. La nica forma de comprobar este diagnstico es por laparotoma y biopsia de ovario. Como esta condicin es rara y la posibilidad de lograr un embarazo es remota, el riesgo - beneficio no amerita realizar la biopsia en todas las mujeres. La ecografa transvaginal puede tener alguna utilidad ya que puede demostrar la presencia de folculos. La falla ovrica prematura puede ser secundaria a enfermedades autoinmunes. En este caso se ven folculos primordiales de caractersticas normales pero los folculos en desarrollo contienen linfocitos y clulas plasmticas tanto en las capas de la teca como de la granulosa. Con frecuencia se asocia con alteraciones de la funcin tiroidea; por este motivo se recomienda realizar en forma rutinaria la evaluacin completa de la funcin tiroidea incluyendo la titulacin de anticuerpos. Otras alteraciones inmunes asociadas con falla ovrica prematura son raras; incluyen el sndrome poliglandular (hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis y moniliasis), la miastenia grave, la prpura trombocitopnica idioptica, la artritis reumatoidea, el vitiligo y la anemia hemoltica autoinmune. En casos muy raros se pueden lograr embarazos; hay reportes que muestran que puede recuperarse la funcin ovulatoria despus del tratamiento con corticoides. Pacientes con galactosemia presentan un componente carbohidrato anormal dentro de la molcula de las gonadotropinas, por lo cual la FSH y la LH se tornan biolgicamente inactivas. En estos casos tambin puede haber una falla gonadal primaria ya que la galactosa puede
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impedir la migracin de las clulas germinales hacia la cresta gonadal. Otra situacin clnica rara que se presenta con gonadotropinas elevadas es la deficiencia de la enzima 17-hidroxilasa (P450c17) en ovarios y suprarrenales. Es fcil de diagnosticar puesto que hay ausencia del desarrollo de caractersticas sexuales secundarias, hipertensin, hipokalemia y niveles elevados de progesterona. Todas las pacientes menores de 30 aos en las cuales se ha confirmado el diagnstico de falla ovrica prematura deben tener una determinacin del cariotipo. La presencia de mosaicos con cromosoma Y hace mandatoria la laparotoma y extirpacin de las reas gonadales, porque el componente testicular tiene un riesgo elevado de sufrir transformacin maligna. Aproximadamente 30% de los pacientes con cromosoma Y no desarrollan signos de virilizacin, por lo cual el fenotipo de una mujer adulta normal no descarta la necesidad de realizar el cariotipo. En casos de talla baja tambin se recomienda realizar el cariotipo ya que algunos genes responsables de la estatura se encuentra en el cromosoma X; las deleciones parciales implican una adecuada consejera gentica para el resto de la familia. En los ltimos aos se han descrito varios casos en los cuales mujeres con diagnstico de falla ovrica han reanudado sus ciclos ovulatorios; siempre ha existido la asociacin con la suplencia estrognica, lo cual sugiere que los estrgenos pueden inducir la formacin de receptores en los folculos y las mismas gonadotropinas elevadas llevar al crecimiento y desarrollo folicular. Como gran cantidad de casos de falla ovrica se asocia con trastornos autoinmunes se recomienda realizar como parte del estudio: calcio, fsforo, cortisol basal, T4 libre, TSH, anticuerpos antitiroideos, cuadro hemtico con sedimentacin, proteinemia total y diferencial, factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares. La induccin de la ovulacin se puede intentar cuando la relacin FSH:LH es menor de 1 y el valor srico de estradiol superior a 50 pg/ml. Puede haber alguna ventaja en disminuir las gonadotropinas antes de intentar la induccin de la ovulacin, lo cual se puede lograr con la administracin de estrgenos o anlogos de la GnRH. Aunque no hay reportes en la literatura, hemos observado que otra causa que puede llevar a la falla ovrica prematura es la ciruga, especialmente la ligadura de trompas en la cual puede haber compromiso vascular que altere la funcin ovrica. Este es un tema que amerita una investigacin ms detallada en el futuro. Gonadotropinas normales El por qu se puede encontrar un estado hipoestrognico con gonadotropinas normales puede ser explicado por la heterogeneidad de las hormonas glicoproticas. En estos casos se encuentran las gonadotropinas con aumento en la cantidad de cido silico en la porcin carbohidrato, por lo cual son biolgicamente inactivas; en el radioinmunoanlisis se puede reconocer una porcin suficiente de la molcula que arroja un resultado de laboratorio normal. Se ha descrito un trastorno raro en el cual hay una alteracin en la sntesis de gonadotropinas que lleva a la produccin de hormonas inmunolgicamente activas pero biolgicamente inactivas.
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El punto bsico es que cuando estn normales la FSH y LH con una prueba progestacional negativa se debe sospechar una disfuncin hipfisis - sistema nervioso central. Esta es la situacin clnica encontrada con mayor frecuencia. El estudio se hace de la misma forma que para las pacientes con gonadotropinas bajas. Gonadotropinas bajas Se debe diferenciar si la falla est en la hipfisis o en el hipotlamo - sistema nervioso central. Esto se realiza con la evaluacin imagenolgica de la silla turca, buscando cambios que sugieran la presencia de una masa. La modalidad diagnstica de eleccin es la tomografa axial computarizada con medio de contraste intravenoso. En algunos centros se prefiere utilizar la resonancia magntica nuclear, que aunque tiene algo ms de sensibilidad tiene el inconveniente del costo elevado. Se ha recomendado el manejo conservador de los tumores hipofisiarios productores de prolactina. Cuando son pequeos se puede hacer el seguimiento clnico y radiolgico anual; en otros casos se prefiere el manejo con agonistas de la dopamina cuando el tumor es mayor o demuestra crecimiento. La ciruga se reserva nicamente para aquellos casos en los cuales no hay respuesta al manejo mdico. Si el nivel de prolactina es superior a 100 ng/ml, o cuando hay alteracin en la radiografa cnica de la silla turca, se debe realizar el TAC o la resonancia magntica; este tipo de estudio tambin es recomendado cuando hay cefalea o trastornos visuales.
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Figura 6.1 Flujograma para el diagnstico de amenorrea La terapia con agonistas de la dopamina se reserva para aquellas pacientes que desean embarazo o cuando hay galactorrea. Hipogonadismo Hipogonadotrpico Amenorreas en pacientes sin galactorrea y con RX de silla turca normales se clasifican como de origen hipotalmico. El mecanismo de produccin de la amenorrea es por supresin de la secrecin pulstil de GnRH por debajo de su nivel crtico. Este es un diagnstico hecho por exclusin. En algunos casos es posible sospechar algunas causas desencadenantes como la anorexia y la prdida de peso pero no hay forma de manipular o medir la funcin hipotalmica para confirmar el diagnstico.
TRASTORNOS ESPECIFICOS EN LOS COMPARTIMIENTOS
TRASTORNOS ESPECIFICOS EN LOS COMPARTIMIENTOS Una vez se ha podido establecer en cual de los compartimientos est el problema, se debe tratar de encontrar el factor etiolgico que lleva a este trastorno. Reindollar en una serie de 262 pacientes encontr como causas de la amenorrea las establecidas en la siguiente tabla, con su respectiva frecuencia. TABLA 6.1 Trastornos especficos en los compartimientos
COMPARTIMIENTO ENTIDAD %
I II
III IV
Sndrome de Asherman Cromosomas normales Cromosomas anormales Prolactinomas Anovulacin Prdida de peso/anorexia Supresin hipotalmica Hipotiroidismo
7.0 0.5 10.0 7.5 28.0 10.0 10.0 1.0
COMPARTIMIENTO I Sndrome de Asherman Es producido por la destruccin del endometrio. Generalmente es el resultado de un raspado postparto excesivo que lleva a la formacin de cicatrices intrauterinas. En la histerosalpingografa se observa un patrn tpico dado por las mltiples sinequias intrauterinas. El diagnstico por histeroscopia es ms certero y muestra adherencias mnimas que no son aparentes en la radiografa. Si la funcin ovrica es normal la curva de temperatura basal ser bifsica. Las adherencias pueden obliterar parcial o totalmente la cavidad endometrial, el orificio cervical interno, el canal cervical o combinaciones de estas reas. A pesar de la estenosis del orificio cervical la hematometra no se presenta con frecuencia; posiblemente por el aumento de presin el endometrio se vuelve refractario; en estos casos una simple dilatacin del crvix cura el problema. Este sndrome tambin puede ser secundario a cualquier tipo de ciruga uterina, incluyendo la cesrea, la miomectoma y las metroplastias. Las manifestaciones clnicas pueden ser diversas adems de la amenorrea, incluyendo la prdida recurrente de la gestacin, la dismenorrea, la hipomenorrea y la infertilidad. Otra causa poco frecuente de alteracin del endometrio es la tuberculosis genital. Si existe la sospecha clnica el diagnstico se puede comprobar con el cultivo de sangre menstrual o de tejido obtenido por biopsia. La esquistosomiasis tambin es rara y puede comprobarse por la aparicin de huevos en orina, heces, frotis rectal, endometrio o sangre menstrual.
El tratamiento puede hacerse con dilatacin y raspado para romper las sinequias, pero es ms confiable cuando se realiza la adhesiolisis directa por va histeroscpica. Luego de la ciruga se debe utilizar un mtodo que prevenga que las paredes uterinas se adhieran nuevamente; una buena opcin es un dispositivo intrauterino pero es preferible una sonda de Foley peditrica, los cuales se retiran siete das despus. Se recomienda el uso de antibitico profilctico de amplio espectro desde el preoperatorio y por diez das ms. Adems se asocian estrgenos en dosis altas por 2 meses (2.5 mg/da de estrgenos equinos conjugados por 3 semanas; en la ltima semana asociar 10 mg/da de acetato de medroxiprogesterona). En estos casos se puede lograr el embarazo pero muchas veces se complica con trabajo de parto pretrmino, placenta creta, placenta previa o hemorragia postparto. Anomalas Mllerianas Su presencia se debe sospechar siempre en las pacientes con amenorrea primaria. Con el adecuado examen fsico se deben descartar el himen imperforado, la obliteracin del orificio vaginal o la falta de continuidad del canal vaginal. En los casos extremos hay ausencia de tero y crvix; es menos frecuente encontrar un tero con cavidad ausente o en presencia de cavidad, la falta congnita del endometrio. Cuando el problema es obstructivo generalmente se acompaa de hematocolpos, hematometra, hematosalpinx o hemoperitoneo. La falla total del desarrollo mlleriano se conoce como el sndrome de Mayer - Rokitanski Kuster - Hauser. Es el diagnstico inicial en la paciente con amenorrea primaria en la cual no hay vagina aparente. Se puede encontrar un tero pero sin un conducto que lo comunique con el introito; en otros casos solo hay una cuerda rudimentaria que representa el tero. Si hay algo de cavidad endometrial se puede presentar dolor abdominal cclico. Como el diagnstico diferencial es el pseudohermafroditismo masculino, se recomienda realizar un cariotipo. La funcin ovrica es normal, lo cual puede ser confirmado con la curva de temperatura basal y niveles de progesterona. El crecimiento y el desarrollo son normales. Por la frecuencia de su asociacin se deben descartar malformaciones renales y del esqueleto especialmente de la columna. El tratamiento quirrgico no es el ideal; es preferible hacer la dilatacin progresiva tal como fue descrita por Frank y Wabrek. A diferencia de sta alternativa, cuando la obstruccin es distal, el tratamiento quirrgico debe hacerse en forma muy precoz para tratar de evitar la endometriosis y la infertilidad. En ausencia del crvix no se justifica dejar el tero, ya que este no ser apto para un embarazo. Insensibilidad a los andrgenos - Feminizacin testicular Debe sospecharse su existencia cuando hay un canal vaginal ciego con ausencia de tero. Es el caso tpico de pseudohermafroditismo masculino. Su genotipo y gnadas son masculinas con falla en la virilizacin. Este trastorno es transmitido por un gen recesivo ligado a X que es el responsable del receptor andrognico intracelular. El diagnstico se debe sospechar en tres situaciones clnicas: 1. en nias con "hernias inguinales", ya que pueden ser ms bien testculos parcialmente descendidos. 2. en pacientes con amenorrea primaria y ausencia de tero. 3. cuando no hay vello corporal.
Al nacimiento sus caractersticas pueden ser normales excepto por la presencia de presuntas hernias inguinales. El crecimiento y el desarrollo son normales, aunque puede encontrarse una talla superior al promedio y una tendencia eunucoide. El desarrollo mamario es alterado, ya que tienen escasa cantidad de tejido glandular, los pezones son pequeos y las areolas plidas. En ms del 50% de los casos se encuentran hernias inguinales y el desarrollo de los labios menores es escaso; la vagina es bastante corta. Los testculos pueden encontrarse bien sea en la cavidad abdominal o en una hernia. Despus de la pubertad hay un desarrollo incompleto del sistema tubular, tapizado por clulas germinales inmaduras y por clulas de Sertoli, pero no hay espermatognesis. Por la alta incidencia de formacin de tumores en estas gnadas, una vez completo el desarrollo despus de la pubertad, deben ser extirpadas. Es en el nico caso en el cual se dejan las gnadas hasta despus de la pubertad. Siempre se debe instaurar una terapia de suplencia hormonal para evitar riesgo cardiovascular y aparicin de osteoporosis.
COMPARTIMIENTO II Problemas en el desarrollo gonadal pueden presentarse con amenorrea primaria o secundaria. Entre 30 y 40% de las pacientes con amenorrea primaria tienen algn tipo de disgenesia gonadal. Los cariotipos ms frecuentes en estos casos son: 50% 45,X 25% Mosaicos 25% 46,XX Mujeres con disgenesia gonadal pueden presentar amenorrea secundaria. Los cariotipos asociados son, en orden de frecuencia: 46,XX, mosaicos (45,X/46,XX), deleciones de los brazos corto o largo de X, 47,XXX y 45,X. Sndrome de Turner (45,X) Sus caractersticas clnicas son baja estatura, cuello corto, desviacin cubital del antebrazo y amenorrea hipergonadotrpica, hipoestrognica. Cuando se sospecha se deben descartar trastornos autoinmunes, anomalas cardacas y renales. Mosaicos Es importante descartar la presencia de mosaicos porque si existen lneas celulares con cromosoma Y hacen mandatoria la laparotoma y extirpacin de las gnadas. Si no se hace la extirpacin con frecuencia puede presentarse virilizacin. Cuando existe la presencia de componente XX se puede lograr alguna actividad cortical, con presencia de menstruacin e incluso embarazo. Se detecta el mosaico cuando hay menopausia precoz. Disgenesia gonadal XY Cuando coexisten cariotipo XY y sistema mlleriano palpable, niveles de testosterona
normales para la mujer y ausencia de desarrollo sexual se habla del sndrome de Swyer. En estas gnadas puede haber transformacin maligna, por lo cual deben ser extirpadas. Agenesia gonadal No se acompaa de problemas clnicos asociados fuera del hipogonadismo hipergonadotrpico. Se puede sospechar que hubo alguna alteracin del desarrollo embrionario secundaria a trastornos metablicos o virales. Las gnadas deben retirarse para evitar la transformacin neoplsica. El sndrome de ovario resistente y la falla ovrica prematura han sido descritos anteriormente. Efectos de la radiacin y la quimioterapia El efecto de la radiacin sobre los ovarios es dependiente de la edad y de la dosis. Despus de dos semanas de la irradiacin se ve cada en los niveles de los estrgenos y aumento de las gonadotropinas. En mujeres jvenes hay algn grado de proteccin dado por el gran nmero de folculos. El dao puede no ser aparente sino aos despus cuando se presenta en forma de una falla ovrica prematura. La funcin ovrica puede restablecerse varios aos despus de que la mujer ha permanecido en amenorrea. Si hay embarazo, el nmero de malformaciones no es mayor que en la poblacin general. Los agentes quimioterpicos tambin pueden afectar los ovarios, especialmente los alquilantes. Existe relacin entre la dosis y la edad en la cual se inicia la terapia.
COMPARTIMIENTO III Los tumores malignos de la glndula hipfisis son exticos, no se han reportado ms de 40 casos en la literatura; al igual que los benignos producen problemas secundarios al crecimiento del tumor con compresin del quiasma ptico y otras estructuras vecinas. La mayora de los tumores no funcionales son originados en los gonadotropos. Secretan FSH, subunidades a libres y en raras ocasiones LH; esto no produce ningn efecto clnico. La mayora de las pacientes tiene secrecin disminuida de gonadotropinas y amenorrea por compresin del tallo de la hipfisis e interferencia con la llegada de la GnRH hipotalmica. Con frecuencia hay elevaciones ligeras de la prolactina, tambin por imposibilidad de la dopamina de llegar a la hipfisis anterior. No todas las masas intraselares son neoplsicas; se han reportado gumas, tuberculomas, y depsitos de grasa. Producen amenorrea hipogonadotrpica por compresin de la hipfisis. Lesiones de estructuras vecinas como aneurismas de la cartida y obstruccin del acueducto de Silvio tambin pueden producir amenorrea. La insuficiencia hipofisiaria secundaria a isquemia e infarto generalmente es secuela de la hemorragia obsttrica; es el sndrome de Sheehan ya descrito en el captulo de anovulacin. Cuando se descubre un microadenoma hipofisiario no funcional menor de 10 mm no es necesario ningn tipo de tratamiento; con la observacin peridica es suficiente. Si se trata de
un macroadenoma generalmente el tratamiento quirrgico es necesario, especialmente si hay sntomas como cefalea o trastornos visuales. La extirpacin completa es difcil, por lo cual se recomienda la radioterapia coadyuvante. La dosis de radiacin que se requiere es alta, de 4.500 rads. por lo cual la incidencia de hipopituitarismo se puede presentar hasta en el 50% de las casos en el lapso de 10 aos. Se recomienda hacer el seguimiento de la funcin tiroidea y suprarrenal. Los adenomas hipofisiarios ms frecuentes son los productores de prolactina; corresponden al 50% de los tumores encontrados en autopsias. La amenorrea asociada con hiperprolactinemia es secundaria a la inhibicin del patrn pulstil de secrecin de la GnRH, posiblemente mediada por aumento de la actividad opioide. Sndrome de silla turca vaca En esta condicin hay una alteracin congnita con ausencia parcial del diafragma selar, permitiendo la extensin del espacio subaracnoideo hacia la fosa hipofisiaria. La glndula hipfisis es separada del hipotlamo y se encuentra aplanada. El piso de la silla turca puede estar desmineralizado por la presin que ejerce el lquido cfaloraqudeo. La imagen radiolgica es similar a la de un tumor. El sndrome de silla turca vaca puede ser secundario a ciruga, radioterapia o infarto de un tumor hipofisiario.
COMPARTIMIENTO II
COMPARTIMIENTO IV La anovulacin funcional asociada con hipoestrogenismo, niveles normales o bajos de gonadotropinas y trastornos psicgenos fue inicialmente descrita por Klinefelter, Albright y Griswold en 1943. Ellos introdujeron el trmino "hipoestrinismo hipotalmico"; postulaban que este trastorno era causado por la falla en la va nerviosa hipotlamo-hipofisiaria incapaz de liberar la hormona luteinizante. En general, la mayora de estudios ha demostrado que el problema subyacente es una alteracin en la secrecin pulstil de GnRH. La evaluacin ms detallada de estas pacientes ha demostrado que factores ambientales como la mala nutricin, la restriccin calrica, la depresin psicgena, el estrs, el consumo excesivo de energa por ejercicio o combinacin de estos factores preceden la iniciacin de la amenorrea hipotalmica. La mayora de estas pacientes en su historia muestran un comienzo normal de la menarquia con ciclos regulares hasta el momento de la enfermedad. Su perfil psicolgico es tpicamente el de mujeres altamente motivadas, inteligentes, con ocupaciones que producen alto grado de estrs, generalmente delgadas o con un peso normal. La entrevista puede revelar una serie de crisis emocionales o factores desencadenantes antes de la aparicin de la amenorrea, como por ejemplo el divorcio o la muerte de un amigo. Hay otros factores evidentes con frecuencia como la presin acadmica, falta de adaptacin a su medio social y problemas psicosexuales. El examen fsico es importante ya que se debe descartar la presencia de galactorrea, el aumento de la glndula tiroides y evidencia de secrecin exagerada de andrgenos. El desarrollo de caractersticas sexuales secundarias debe ser normal. El examen plvico puede demostrar adelgazamiento de la mucosa vaginal, moco cervical escaso o ausente y el tero de tamao normal o pequeo. A pesar de los cambios hipoestrognicos en el tracto genital estas mujeres generalmente no presentan oleadas de calor. El principal defecto endocrinolgico en las mujeres con amenorrea hipotalmica funcional es una falla del eje hipotlamo-hipfisis con imposibilidad para aumentar la liberacin de gonadotropinas, ante la presencia de un hipoestrogenismo severo. Las pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico tienen una deficiencia en la secrecin pulstil de GnRH, dada por una disminucin en su frecuencia. La capacidad de la hipfisis de sintetizar y secretar LH y FSH no parece estar comprometida; las pruebas de estimulacin con GnRH muestran una respuesta variable. El mecanismo normal de retroalimentacin de la LH en respuesta a los niveles de estrgenos parece estar ausente o bloqueado. Estos problemas se diagnostican por exclusin de lesiones hipofisiarias. Pueden asociarse con situaciones de estrs, as como una gran proporcin de mujeres con peso bajo y alteraciones menstruales previas. Hay varios tractos de neurotransmisores que pueden modular la respuesta de la GnRH y posiblemente implicados en este trastorno: el de la norepinefrina, el de la dopamina y el de la serotonina. Estudios en humanos y animales han mostrado un aumento en la liberacin de dopamina y opioides endgenos. La respuesta que caracteriza el estrs es un aumento en la funcin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal, con mayor liberacin de cortisol, asociado a incremento de la ACTH, CRH, prolactina, oxitocina, vasopresina, epinefrina y norepinefrina. El efecto sobre el eje reproductivo posiblemente es mediado en varios niveles: a travs de la CRH que activa el
COMPARTIMIENTO II
sistema de los opioides endgenos; la oxitocina puede inhibir la secrecin hipotalmica de GnRH; en la glndula hipfisis la ACTH puede suprimir la respuesta a la GnRH. La evidencia experimental en animales ha demostrado que la hormona liberadora de corticotropina (CRH) inhibe la secrecin de prolactina, posiblemente por aumento en la actividad de los opioides endgenos. Esta puede ser la va a travs de la cual el estrs interrumpe la funcin reproductiva. Las mujeres con amenorrea hipotalmica tienen una secrecin reducida de FSH, LH y prolactina pero un aumento en la de cortisol. Hay evidencias de que en esta situacin existe algn grado de inhibicin dopaminrgica y en la pulsatilidad de la GnRH. La inhibicin de los pulsos de GnRH puede ser el resultado de un aumento tanto de opioides endgenos como de dopamina. Prdida de peso, anorexia y bulimia nerviosas En estos casos, caracterizados por un temor patolgico al aumento de peso, hay una regresin al estado prepuberal. Adems de la amenorrea un sntoma frecuente es el estreimiento, acompaado de dolor abdominal. La asociacin con hipotensin, hipotermia, piel seca, vello delgado y suave estilo lanugo en la espalda, bradicardia y edemas es frecuente. La bulimia est marcada por episodios de ingesta exagerada seguidos por vmito inducido y ayuno o el uso de laxantes y diurticos. Es un trastorno raro y puede preceder a la anorexia nerviosa. Los distintos problemas asociados con la anorexia nerviosa representan una disfuncin de los mecanismos regulados por el hipotlamo: apetito, sed, retencin de agua, temperatura, balance autonmico y secrecin endocrina. Las alteraciones endocrinas estn dadas por niveles bajos de FSH, aumento de cortisol, prolactina normal, TSH y T4 normales con T3 bajo y T3 reversa elevada. A pesar del hipercortisolismo presente, no son evidentes sus efectos perifricos por disminucin en el contenido de receptores celulares para glucocorticoides. Los niveles de gonadotropinas son permanentemente bajos similares al estado prepuberal. Cuando hay ganancia de peso aparece la secrecin episdica de LH asociada con el sueo, similar a lo observado durante la pubertad. El nueropptido Y puede ser el puente de unin entre el control de la ingesta de alimentos y la secrecin de GnRH; sus cuerpos celulares se encuentran en el ncleo arcuado del hipotlamo; estimula el comportamiento de alimentacin e inhibe la secrecin de gonadotropinas, posiblemente por supresin de los pulsos de GnRH. Cuando hay ayuno los niveles endgenos del neuropptido Y aumentan. Al realizar una ecografa se pueden encontrar mltiples quistes ovricos de alrededor de 30 mm, a diferencia de los del ovario poliqustico donde son ms pequeos. La prolactina es normal y las gonadotropinas bajas con una relacin LH:FSH menor a 1. La respuesta a la prueba de estimulacin con GnRH vara de acuerdo con la gravedad del cuadro. Amenorrea y ejercicio Esta relacin fue descrita desde el siglo I a.C. por Soranus de Efesus en su tratado "Sobre las enfermedades de la mujer". La incidencia de este problema posiblemente no es bien estimada por falta de atencin a los ciclos anovulatorios. Las dos terceras partes de las atletas que
COMPARTIMIENTO II
tienen menstruaciones regulares pueden tener fase ltea corta o son anovulatorias. Cuando el entrenamiento empieza antes de la menarquia, esta puede retrasarse hasta 3 aos y la incidencia de irregularidades menstruales posteriores es elevada. En los hombres el ejercicio no tiene tanto efecto sobre la pubertad y la funcin testicular. Parece que existen dos influencias importantes: el nivel de grasa corporal y el estrs mismo. El concepto de un peso corporal crtico fue planteado por Frisch; postula que se requiere mnimo un 22% de grasa corporal para que haya menstruacin. Las atletas que se encuentran en competencia pueden tener una reduccin de por lo menos el 50% de su grasa corporal, sin que exista variacin en el peso total, ya que la grasa es convertida en fibra muscular. El estrs y el consumo de energa parecen jugar un papel independiente. El ejercicio rpido disminuye las gonadotropinas, eleva la prolactina, la hormona de crecimiento, la testosterona, la ACTH, los esteroides suprarrenales y las endorfinas como resultado de un aumento en la secrecin y una disminucin en la depuracin. El aumento de la prolactina es variable, por lo cual necesariamente no es el responsable de la supresin de GnRH. En estas mujeres se ha demostrado un aumento en los niveles de melatonina durante el da y una secrecin exagerada durante la noche; esto parece reflejar la supresin de la secrecin pulstil de GnRH. Se ha sugerido que la reduccin de la grasa corporal afecta el metabolismo de los estrgenos, conduciendo a un aumento en la conversin de estrgenos biolgicamente activos hacia catecolestrgenos, relativamente inactivos. Otras sustancias posiblemente implicadas en la amenorrea de estas pacientes son los opioides endgenos. Sin que est totalmente dilucidado el mecanismo por el cual se produce, siempre el punto final es la supresin de la secrecin pulstil de GnRH. Incluso en aquellas deportistas con menstruaciones regulares, la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH se encuentran reducidas en forma significativa. La presentacin clnica es un espectro que va de la fase ltea insuficiente, a la anovulacin y finalmente la amenorrea; esto depende del grado de supresin de la GnRH. Sndrome de Kallman Este sndrome es conocido desde hace varias dcadas; la primera descripcin en la literatura fue realizada por Aurelio Maestre de San Juan en 1849. En una autopsia demostr la asociacin entre hipogonadismo y falta de desarrollo del pedculo olfatorio. Solo hasta 1944 Kallman aport la revisin de ocho casos y expuso la teora de un posible defecto gentico, motivo por el cual recibi su nombre. Posteriormente Morsier propuso el nombre de displasia olfato-genital. Es la asociacin entre amenorrea y anosmia. En la mujer este problema se caracteriza por la presencia de amenorrea primaria, desarrollo sexual infantil, gonadotropinas bajas, cariotipo femenino normal y la imposibilidad de percibir olores. Las gnadas responden en forma normal a las gonadotropinas, por lo cual se puede lograr la induccin de la ovulacin; son resistentes al citrato de clomifeno. El perfil hormonal muestra niveles muy bajos de gonadotropinas con la FSH superior a la LH. Los niveles de estrgenos son tambin muy bajos. La respuesta a la estimulacin con GnRH es variable y depende de la expresividad de la alteracin gentica.
COMPARTIMIENTO II
La resonancia magntica demuestra la ausencia de surcos olfatorios en el rinencfalo. Este trastorno es la consecuencia de la inhibicin de la migracin de los axones de los tractos olfatorios y de las neuronas productoras de GnRH desde la placa olfatoria. La mutacin responsable de este sndrome incluye un solo gen en el brazo corto del cromosoma X, encargado de codificar la protena necesaria de esta migracin neuronal. Su localizacin en el cromosoma X explica por qu es de 5 a 7 veces ms frecuente en hombres que en mujeres. Puede asociarse a otras alteraciones neurolgicas como prdida auditiva y ataxia cerebelosa. Puede haber alteraciones renales, seas y paladar hendido. Puede ocurrir en forma heredada o como un defecto espordico. Se han descrito tres formas de transmisin: ligado al X, autosmica dominante y autosmica recesiva. Amenorrea post-pldora En el pasado se crea que la amenorrea secundaria era un reflejo de la supresin persistente que sobre las gonadotropinas ejercen los anticonceptivos orales o intramusculares de depsito. Actualmente se reconoce que las tasas de fertilidad son normales despus de suspender cualquiera de estas formas de anticoncepcin y no hay estudio que haya podido demostrar una relacin causa-efecto. Por lo tanto cualquier paciente que se presente con amenorrea despus del uso de cualquier mtodo anticonceptivo requiere el estudio completo para detectar otros problemas; este se debe iniciar cuando han transcurrido seis meses de haber suspendido los anovulatorios orales o un ao de la aplicacin del progestgeno de depsito.
TRATAMIENTO HORMONAL La paciente hipoestrognica que no es candidata para la induccin de ovulacin requiere un tratamiento de suplencia hormonal. Se incluyen todas las pacientes en las cuales se ha llegado al diagnstico de falla ovrica, amenorrea hipotalmica y ooforectoma. Es bien conocido el impacto a largo plazo de los estados hipoestrognicos en trminos de enfermedad cardiovascular, perfil de lipoprotenas y densidad sea. Incluso en mujeres jvenes, atletas, el ejercicio no alcanza a ser suficiente para compensar la prdida sea del estado hipoestrognico. Se emplea el esquema usual de suplencia estrgeno - progestacional: estrgenos equinos conjugados 0.625 mg diarios del 1 al 21 de cada mes, adicionando 10 mg de acetato de medroxiprogesterona los ltimos 12 das. La menstruacin ocurre alrededor de 3 das despus de terminada la progesterona; si hay sangrado en cualquier otra poca se puede inferir que la funcin endgena se ha restaurado. En este momento se suspende el tratamiento hormonal y se sigue clnicamente la paciente con el fin de comprobar la reanudacin de su ovulacin.
TRATAMIENTO HORMONAL
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CAPITULO VII
HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL
CAPITULO VII
Uno de los primeros problemas que plantea la hemorragia uterina disfuncional es su

definicin. Est incluida dentro de un grupo mayor, conocido como hemorragia uterina anormal, hemorragia en la cual las caractersticas de frecuencia y cantidad difieren del sangrado menstrual normal. Con mayor frecuencia se encuentra en forma de sangrados excesivos y prolongados asociados a ciclos anovulatorios. La hemorragia disfuncional podra definirse como una variedad de manifestaciones de sangrado, generalmente resultado de ciclos anovulatorios, en ausencia de una patologa o enfermedad existente. Para otros autores es la hemorragia uterina fuera de fase que no es causada por una enfermedad orgnica evidente o aquella producida por alteracin de los mecanismos fisiolgicos que determinan la menstruacin; estos mecanismos son neuroendocrinos, pero a nivel local son producidos tambin por hiperfibrinolisis, alteracin en la produccin de prostanoides o atrofia endometrial. Es difcil conocer la incidencia de la hemorragia disfuncional, pero en general se ha estimado que puede corresponder al 10% de las consultas ginecolgicas; en las pacientes en estudio de infertilidad se puede presentar hasta en 35% de los casos. Esta vara segn la edad, siendo ms frecuente en los dos extremos de la vida reproductiva y el 70% de estas hemorragias se presentan en pacientes anovulatorias. La mayora de las hemorragias ovulatorias se presenta entre los 20 y 40 aos de edad. La duracin usual de la menstruacin es de 2 a 8 das, variando su patrn de una mujer a otra. Se considera como normal un intervalo entre los ciclos de 21 a 35 das. La duracin de la fase postovulatoria es fija, de 14 das, presentndose variaciones en la primera fase o proliferativa. El volumen de sangre perdido con cada menstruacin es de 30 cc aproximadamente, considerndose anormales cantidades que sobrepasen los 80 cc.
TABLA 7.1 Frecuencia de la hemorragia uterina disfuncional EDAD FRECUENCIA (%)
< 20 aos 20 - 40 aos > 40 aos
25 30 45
El diagnstico de hemorragia uterina disfuncional supone una alteracin de origen endocrino (eje hipotlamo-hipfisis-ovario), por lo tanto su diagnstico supone haber descartado cualquier patologa orgnica y sistmica que produzca hemorragia genital. Hay tres categoras principales de sangrado endometrial disfuncional: 1. Hemorragia por disrupcin de estrgenos 2. Hemorragia por supresin de estrgenos
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3. Hemorragia por disrupcin de progestgenos. Existen tres razones que explican el carcter autolimitado de la hemorragia por supresin estrgeno-progesterona como ocurre en la menstruacin normal: 1. Se trata de un proceso generalizado del endometrio y no por descamacin de zonas o parches. El comienzo y final de la menstruacin est relacionado con una secuencia precisa de eventos hormonales. Los cambios menstruales suceden en forma casi simultnea en casi todas las porciones del endometrio. 2. El tejido endometrial que ha respondido a una sucesin ordenada de estmulos por parte de estrgenos y progesterona es morfolgicamente estable evitndose la desintegracin casual asincrnica. Esto impide la fragilidad de sus componentes y por ende una prdida de tejido en forma desordenada. 3. Los factores implicados en la detencin del flujo menstrual son inherentes a los fenmenos que inician la funcin menstrual. De la misma manera que las ondas de vasoconstriccin empiezan los fenmenos isqumicos que provocan la menstruacin, el espasmo prolongado por colapso endometrial y la estasis sangunea permiten la accin de los factores de coagulacin para el control de la hemorragia. La reanudacin de la funcin estrognica conlleva efectos hemostticos adicionales. Las plaquetas y la fibrina tienen un papel fundamental en la hemostasia del endometrio menstrual; sus deficiencias producen un aumento en la cantidad de sangrado. La fibrinolisis es otro factor importante, ya que impide la formacin de cogulos. Se cree que en gran parte los mecanismos que inician la ruptura endometrial y su reestructuracin son gobernados por las hormonas esteroideas que actan sobre los lisosomas de las clulas endometriales. Cuando baja la cantidad de los esteroides, las membranas de los lisosomas pierden su estabilidad y permiten la salida de prostaglandin-sintetasa, proteasas y colagenasas. Esto lleva a ruptura de las estructuras endometriales, disolucin de la matriz de soporte y paredes celulares y vasoconstriccin. La licuefaccin de este tejido permite una absorcin eficiente y posiblemente algo de reciclaje de los componentes proteicos.
DEFINICIONES Es importante aclarar una serie de trminos que se utilizan con frecuencia en la prctica ginecolgica diaria, de gran importancia por hacer referencia a las diversas alteraciones del ciclo. Oligomenorrea: Episodios de sangrado, infrecuentes, irregulares, que ocurren a intervalos mayores de 40 das. Polimenorrea: Episodios frecuentes pero regulares de sangrado uterino que ocurren a intervalos de 21 das o menos. Hipermenorrea o menorragia: Sangrado excesivo, tanto en cantidad como en duracin, que ocurre a intervalos regulares.
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Metrorragia: Sangrado, generalmente no excesivo, que ocurre a intervalos irregulares. Menometrorragia: Sangrado generalmente excesivo y prolongado que ocurre a intervalos frecuentes e irregulares. Hipomenorrea: Sangrado uterino regular, pero disminuido en cantidad. Sangrado intermenstrual: Sangrado uterino, generalmente no excesivo, que ocurre entre perodos menstruales regulares.
RESPUESTA ENDOMETRIAL A LAS HORMONAS ESTEROIDEAS Supresin de estrgenos: El sangrado ocurre en el momento en que desaparecen los estrgenos. Al caer el influjo estrognico se produce una necrosis distal del endometrio debida a vasoconstriccin y ausencia de flujo sanguneo. Aparece hemorragia anormal por la ausencia de los mecanismos que controlan el sangrado en la menstruacin; no se presenta colapso tisular ni vasoconstriccin prolongada y la accin "curativa" de los estrgenos est ausente. Este tipo de hemorragia se presenta despus de la ooforectoma bilateral, irradiacin de folculos maduros o interrupcin de la administracin de estrgenos exgenos. Fisiolgicamente puede ocurrir algo de sangrado a mitad del ciclo, inmediatamente antes de la ovulacin por disminucin en los niveles de estrgenos. Disrupcin de estrgenos: En este caso existe una relacin semicuantitativa entre la cantidad de estrgenos que estimula el endometrio y el tipo de hemorragia que se presenta. Con niveles relativamente bajos de estrgenos se producirn pequeas hemorragias o manchas intermitentes debido a una proliferacin inadecuada del endometrio, tornndose frgil y sin el adecuado soporte morfolgico para ser estable. Por otra parte, los niveles elevados de estrgenos y su estimulacin sostenida conducen a periodos prolongados de oligo o amenorrea seguidos por hemorragia aguda y profusa. La accin estrognica no contrarrestada conduce a una hiperplasia proliferativa, seguida de una hiperplasia adenomatosa y en algunos casos, con el transcurso del tiempo, a transformacin atpica y carcinoma del endometrio. En ausencia de progesterona que limite el crecimiento y produzca descamacin peridica, el endometrio alcanza un grosor anormal sin el correspondiente soporte morfolgico; hay progresiva vascularizacin y aumento del contenido glandular sin desarrollar la matriz de sostn. Este tejido es frgil y tiende a presentar desgarros superficiales espontneos en forma de parches asincrnicos, que conducen a hemorragias profusas, no solo por ausencia de los mecanismos normales de control, sino por la presencia de abundante tejido endometrial hiperplsico. Este tipo de sangrado se presenta con frecuencia en casos de anovulacin, como en el sndrome de ovario poliqustico, obesidad, inmadurez del eje hipotlamo-hipfisis-ovario, en las mujeres en edad postpuberal o en casos de anovulacin tarda en mujeres cercanas a la
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menopausia. Supresin de progesterona: La hemorragia por supresin de progesterona solo tiene lugar si el endometrio ha proliferado inicialmente por accin de los estrgenos. Con la eliminacin del cuerpo lteo o con la suspensin de la administracin de progestgenos exgenos se producir una hemorragia debida a la ausencia de tejido de sostn o matriz, cuyo desarrollo depende de la accin de la progesterona. Si la terapia estrognica se contina al retirar la progesterona, de todas maneras ocurre el sangrado; ste se impide solo si los niveles de estrgenos se incrementan diez o veinte veces. Disrupcin de progesterona: Este tipo de hemorragia se presenta cuando hay una relacin anormal estrgenos/progesterona, con un aumento importante en la concentracin de progesterona. En ausencia de cantidad adecuada de estrgenos la progesterona o sus derivados inducen una pseudoatrofia del endometrio, llevando a una composicin casi exclusiva de estroma pseudodecidual y vasos sanguneos con escasas glndulas; esto lleva a un sangrado escaso e intermitente, similar al que se produce en la disrupcin con niveles bajos de estrgenos. Se ha demostrado que este endometrio sangra con facilidad debido a su fragilidad. Esta hemorragia se ha asociado con mtodos anticonceptivos de depsito que contienen slo progestgeno, como el "Norplant" y la medroxiprogesterona.
TRATAMIENTO
HEMORRAGIA DISFUNCIONAL ANOVULATORIA La mayora de los casos de hemorragia anovulatoria se presentan por supresin o por disrupcin de estrgenos. El sangrado es ms abundante cuando hay niveles elevados y sostenidos de estrgenos asociado con ovarios poliqusticos, obesidad, inmadurez del eje hipotlamo-hipfisis ovario y ciclos anovulatorios de la perimenopausia. La ausencia del pico de LH unida a una secrecin mantenida de FSH induce el crecimiento de un folculo que puede llegar a 3 cm o ms y que produce cantidades crecientes de estrgenos. Este estmulo estrognico no controlado por la progesterona puede llevar a la hiperplasia. Los niveles hormonales han mostrado marcadas diferencias episdicas y al azar de los niveles de LH, de estrgenos y andrgenos. Los niveles medios de LH y estrona estn aumentados de forma inapropiada, mientras que los de testosterona y androstendiona se encuentran dentro del rango normal; los andrgenos suprarrenales no parecen jugar papel dentro del espectro de este problema. Parece haber un defecto del sistema hipotlamo-hipofisiario que da como resultado la falla del efecto de retroalimentacin positiva de los estrgenos como causa desencadenante. En ausencia de la progesterona, encargada de controlar el crecimiento y de producir descamacin peridica, el endometrio adquiere una altura anormal sin el adecuado soporte estructural. Este endometrio puede sangrar por la cada de los niveles hormonales por la atresia del folculo o por necrosis por defecto de vascularizacin del endometrio hiperplsico. Este tejido muestra gran vascularizacin y aumento de glndulas, llegando a adquirir la caracterstica histolgica de estar "espalda a espalda", pero sin una adecuada matriz del estroma como soporte. Este tejido es frgil y puede sufrir ruptura superficial espontnea y sangrado. A medida que un sitio cura otro est descamando. El sangrado es prolongado y excesivo, no slo por la cantidad de tejido presente sino por la ruptura que se hace de una forma desordenada, abrupta y aleatoria, con la consecuente apertura de mltiples canales vasculares. No existe el ritmo de vasoconstriccin, no hay entorchamiento de las arterias espirales ni un colapso ordenado que lleve a la estasis. En las pacientes con sndrome de ovario poliqustico no solo interviene el aumento constante de LH que permite el crecimiento y atresia de varios folculos, sino tambin la alteracin de la SHBG; la disminucin de esta globulina permite que aumente la concentracin de estradiol libre, aumentando la accin del estradiol sobre los rganos blanco. La prostaglandina E2 posiblemente juega papel en la hemorragia que se presenta en los ciclos anovulatorios. A ella contribuye tambin la hiperfibrinolisis induciendo la produccin de heparina por las clulas endometriales. Posiblemente los estrgenos en ausencia de progesterona alteran la produccin de lisosomas en el endometrio y alteran la adecuada vascularizacin. El endometrio en la paciente anovulatoria mejora con los efectos de los estrgenos endgenos y cede el sangrado local, pero este es un crculo vicioso en el cual esta cicatriz solo es temporal. En forma tan rpida como es reconstruido, la fragilidad tisular y ruptura recurren en otros sitios del endometrio. Existe una hiptesis alternativa que postula que la regeneracin de la superficie del epitelio
TRATAMIENTO
endometrial no es dependiente de las hormonas, sino que se hace a partir de las glndulas basales y del rea de los cuernos donde hay tejido residual que restaura la continuidad de la membrana basal, llevando as al cese del sangrado. Esto explicara la hemorragia en los ciclos anovulatorios por falta de un estmulo suficiente; la cantidad de tejido que se pierde no alcanza al sitio del cual ocurre la restauracin. En este sentido el raspado sera efectivo logrando remover la cantidad suficiente de glndulas basales para permitir una nueva proliferacin. El sangrado disfuncional en la paciente ovulatoria puede presentarse en ciclos normales o con mayor frecuencia cuando hay ovulacin tarda o insuficiencia del cuerpo lteo. Cuando los niveles de FSH, LH, estradiol y progesterona son normales, la causa puede estar dentro del mismo tero. La relacin entre progesterona y estrgenos necesaria para mantener el endometrio secretor puede ser inapropiada. En estos casos se altera la poblacin de receptores para estrgenos o para progesterona; como consecuencia se induce la liberacin local de prostaglandinas, efecto que podra ser responsable del vasoespasmo, isquemia y hemorragia. El trastorno puede ser secundario a una disminucin de la prostaglandina F2a y aumento de la prostaciclina. Diagnstico diferencial El diagnstico de la hemorragia disfuncional se hace por exclusin. En primer lugar hay que tener en cuenta la posibilidad de hemorragias del primer trimestre del embarazo. Adems hay drogas que pueden tener impacto sobre el endometrio; en los ltimos aos han aparecido reportes sobre el uso de ginseng, raz utilizada en productos cosmticos, a la cual se le ha atribuido la posibilidad de poseer actividad estrognica y por lo tanto de producir sangrados anormales. Son muchas las entidades ginecolgicas que se pueden manifestar por sangrado. Las entidades del tracto de salida que se asocian con sangrado incluyen el cncer de crvix y del endometrio, plipos endometriales y miomatosis uterina. La enfermedad plvica inflamatoria es raro que se presente con sangrado como nico signo, pero hay endometritis que pueden producir metrorragia. La adenomiosis suele manifestarse por menorragia. En mujeres adolescentes siempre hay que descartar alteraciones de la coagulacin. En estos casos el sangrado generalmente es abundante con ciclos regulares, similar a lo que se observa en pacientes en tratamiento con anticoagulantes. Los sangrados irregulares se pueden encontrar asociados con enfermedades sistmicas severas como la insuficiencia renal, la insuficiencia heptica, la cirrosis heptica, la hipertensin arterial y las enfermedades hematolgicas.
TABLA 7.2 Diagnstico diferencial de la hemorragia uterina disfuncional 1. Hemorragias del embarazo 2. Lesiones anatmicas Aborto Plipos endometriales Retencin de restos Miomas uterinos Enfermedad trofoblstica Plipos cervicales Embarazo ectpico Plipo placentario
TRATAMIENTO
3. Enfermedades sistmicas Hipotiroidismo Insuficiencia renal Cirrosis 5. Neoplasias Hiperplasia endometrial Carcinoma endometrial Carcinoma de crvix Tumores de ovario productores de estrgenos
4. Coagulopatas Enfermedad de von Willebrand Deficiencia de protrombina Deficiencia/disfuncin plaquetaria Deficiencia factores V, VIII, IX 6. Infeccin Cervicitis Endometritis
7. No uterinas Trauma genital Cuerpo extrao
Se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragias iatrogncias por el uso de hormonas, dispositivos intrauterinos y algunos psicofrmacos que pueden alterar la secrecin cclica de gonadotropinas a travs del aumento de la prolactina. El examen fsico debe ser cuidadoso, tratando de descartar las posibles lesiones del tracto genital y la presencia de cuerpos extraos.
TRATAMIENTO Hemorragia uterina disfuncional anovulatoria El objetivo inmediato del manejo mdico en la hemorragia anovulatoria es restablecer los factores que normalmente controlan el sangrado y que estn ausentes en el endometrio: el hecho de que sea un evento endometrial universal, sincrnico, con estabilidad morfolgica y con ritmo vasomotor. El tratamiento inicial puede realizarse con progestgenos en aquellas mujeres que consultan por ciclos oligomenorricos con sangrado no excesivo. La progesterona tiene la ventaja de ser un potente antiestrgeno cuando es utilizado en dosis farmacolgicas. Estimula la 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la sulfotransferasa, permitiendo que haya una mayor conversin del estradiol a sulfato de estrona, producto biolgicamente inactivo que es excretado en forma rpida de la clula. Tambin reduce los efectos de los estrgenos sobre las clulas blanco, disminuyendo la expresin de receptores para estrgeno en la clula. Adems suprime la transcripcin de oncogenes mediada por estrgenos. Todo esto se traduce en un efecto antimittico y en contra del crecimiento. En los casos de oligomenorrea se recomienda utilizar acetato de medroxiprogesterona 10 mg/da por 12 das en la segunda fase del ciclo, a partir del da 12. Cuando se trata de una menometrorragia o una polimenorrea se utiliza el progestgeno por 10 a 15 das para lograr inducir cambios predeciduales en el estroma, seguidos de un sangrado por supresin. Luego se contina en forma cclica de la manera expuesta. Si la paciente desea contracepcin se recomienda un anticonceptivo oral utilizado en la forma usual. En mujeres jvenes el sangrado anovulatorio puede estar asociado a un crecimiento
TRATAMIENTO
endometrial exagerado y sangrado abundante. En estos casos lo ideal es la terapia combinada estrgeno - progestacional. Se pueden utilizar los anticonceptivos orales en forma de cualquier preparado monofsico de microdosis. Se administra una tableta dos o tres veces al da por 5 a 7 das. El sangrado debe ceder en 12 a 24 horas. Despus de suspender el primer ciclo se espera un sangrado abundante, pero a diferencia del anterior va a ser autolimitado. Si la respuesta es adecuada se contina con microdosis en la forma usual a partir del quinto da de sangrado. Se debe continuar con ciclos artificiales por tres a seis meses. Se debe explicar a la paciente que el volumen y el dolor tipo clico disminuir con cada ciclo. Despus de este tiempo se suspende la medicacin; en caso de no haber menstruacin espontnea se debe sospechar que ha recurrido el estado anovulatorio y se debe continuar con progestgenos en la segunda fase del ciclo. El manchado intermitente puede presentarse cuando hay una estimulacin mnima de estrgenos. En estos casos la cantidad de endometrio es escasa y por lo tanto no existir mayor efecto benfico con el uso de progestgenos. Algo similar puede suceder en la paciente joven anovulatoria en la cual una hemorragia prolongada ha dejado escaso tejido residual. En estos casos, las dosis elevadas de estrgenos son la terapia de eleccin. Se recomienda el uso de estrgenos equinos conjugados 25 mg intravenosos cada 4 horas hasta que el sangrado haya cedido o mximo por 12 horas. La disminucin de la hemorragia es el signo clnico que comprueba que los eventos de cicatrizacin se han iniciado en forma adecuada. El mecanismo de accin de los estrgenos no est totalmente establecido. Se cree que es por un estmulo de la coagulacin en los vasos capilares; actan sobre el fibringeno, los factores V y IX de la coagulacin, la agregacin plaquetaria, la reaccin hstica a la bradikinina, los mucopolisacridos y la permeabilidad capilar. A largo plazo favorecen la proliferacin endometrial Al mismo tiempo se debe iniciar el manejo progestacional, bien sea en forma combinada como anticonceptivo oral o utilizando el acetato de medroxiprogesterona. Cuando el sangrado es menor se pueden utilizar dosis ms bajas de estrgenos por va oral: 1.25 mg de estrgenos conjugados o 2 mg de valerianato de estradiol diarios por 7 a 10 das. Si el sangrado es algo ms abundante se puede administrar 1.25 mg de estrgenos conjugados o 2 mg de estradiol cada 6 horas por 24 horas, seguidos de una dosis diaria por 7 a 10 das. Siempre la terapia estrognica debe ser seguida del uso de progestgenos para garantizar una hemorragia por supresin. El tratamiento debe continuarse por tres a seis ciclos con anovulatorios orales o progestgeno en la segunda fase. La terapia estrognica es til en casos de hemorragia por disrupcin de progesterona en dos circunstancias. En primer lugar cuando se han utilizado progestgenos de depsito, caso en el cual hay una alteracin en la relacin estrgeno/progesterona; el endometrio se encoge y se produce una pseudoatrofia. Est compuesto en forma casi exclusiva de estroma pseudodecidual y vasos sanguneos con una cantidad mnima de glndulas; este endometrio tambin es frgil y puede presentar sangrado. El segundo caso se presenta en aquellas pacientes que han tomado anticonceptivos orales por largo tiempo y que han presentado disminucin o ausencia del sangrado por supresin en el perodo libre de medicacin; poco a poco aparece el sangrado por disrupcin mientras estn tomando la droga. En estos casos se recomienda utilizar estrgenos conjugados 1.25 mg diarios o estradiol 2 mg diarios durante 7 das al comienzo del ciclo. Actualmente existe controversia acerca de las pacientes que deben ser sometidas a estudio
TRATAMIENTO
histopatolgico del endometrio. Hay que recordar que la posibilidad de aparicin de la hiperplasia endometrial no depende de la edad sino del tiempo que los estrgenos han actuado sobre el rgano blanco sin estar contrarrestados por progesterona. Adems los estudios recientes han demostrado ampliamente que la sensibilidad para diagnstico de la biopsia tomada con la cnula de Pipelle es similar a la de un raspado fraccionado. En general se puede afirmar que en toda mujer mayor de 40 aos se debe realizar la biopsia antes del tratamiento hormonal. Hemorragia ovulatoria No hay duda que las prostaglandinas tienen acciones importantes en los vasos sanguneos y posiblemente en los mecanismos hemostticos que actan en el endometrio. Las concentraciones de prostaglandina E2 y F2a aumentan progresivamente en el endometrio durante el ciclo menstrual. Las drogas antiprostaglandnicas disminuyen el sangrado menstrual posiblemente por alteracin en el balance entre el factor proagregante plaquetario, tromboxano A2 y el vasodilatador antiagregante, prostaciclina. En mujeres con menorragia la cantidad de sangrado puede disminuirse entre el 40 y el 50% cuando se utilizan las drogas antiprostaglandnicas. Sin que est completamente establecido su mecanismo de accin, se cree que estos medicamentos disminuyen la cantidad de hemorragia tanto en mujeres sanas como en aquellas que presentan aumento del sangrado por el uso de dispositivos intrauterinos. Este es un mtodo adecuado de manejo para pacientes en las cuales no hay evidencia de ningn tipo de patologa con sangrados abundantes y ciclos regulares. En pacientes con enfermedades sistmicas se han utilizado otras formas de tratamiento. Uno de ellos es la insercin de un dispositivo intrauterino medicado con progestgeno (no est disponible en Colombia). Se han utilizado los agonistas de la GnRH, sabiendo que su uso por perodos prolongados puede llevar a la osteoporosis y aumento del riesgo cardiovascular. En mujeres con discrasias sanguneas se ha utilizado la desmopresina, anlogo sinttico de la arginina - vasopresina. Se puede administrar por va intranasal pero la va endovenosa en dosis de 0.3 mg/kg. diluidos en 50 ml de solucin salina es ms efectiva. El tratamiento es seguido por un aumento rpido del factor VIII de la coagulacin que dura aproximadamente 6 horas. Otros agentes antifibrinolticos como el cido e-aminocaprico tambin han sido utilizados; actan inhibiendo el sistema fibrinoltico, donde la plasmina es formada por la unin proteoltica del plasmingeno, proceso inducido por el activador del plasmingeno; en menor grado actan sobre el inhibidor de la plasmina. El cido e-aminocaprico se puede usar por va oral, intravenosa o intrauterina . En casos agudos puede tener alguna utilidad el taponamiento uterino. Se pasa una sonda de Foley a la cavidad uterina y se distiende su baln con 30 a 60 ml de agua. Este puede ser un tratamiento coadyuvante mientras se espera el efecto teraputico de los estrgenos. Hay pacientes que tienen sangrado persistente a pesar del adecuado manejo mdico, o mujeres que presentan sangrado disfuncional sin evidencia de patologa uterina o endometrial. Con frecuencia estas mujeres son anovulatorias y se ha tratado de hacer la manipulacin hormonal previa sin que exista una respuesta adecuada. En estos casos o en aquellos en los
TRATAMIENTO
cuales hay contraindicacin para la terapia hormonal una buena posibilidad es la histerectoma, pero existen pacientes en las cuales el riesgo quirrgico es elevado. En estas mujeres una buena alternativa es la ablacin endometrial por va histeroscpica. Esta se puede hacer con lser, con un resectoscopio de asa, con un electrodo de bola o con el uso de la radiofrecuencia. El xito reportado en pacientes con menorragia es cercano al 90%; nicamente en el 50% de los casos se produce la amenorrea. El resultado es mejor cuando se ha suprimido previamente el endometrio por 4 a 6 semanas con dosis altas de progestgenos, agonistas de la GnRH o danazol. En las pacientes que presentan un sangrado recurrente a pesar del tratamiento mdico repetido se debe sospechar la presencia de un mioma submucoso o plipos endometriales. Ya que el raspado puede pasar por alto estas entidades, se deben utilizar otras ayudas diagnsticas como la histerosalpingografa o la histeroscopia. La histeroscopia es superior a la radiografa, ya que en ella se pueden encontrar plipos endometriales en el 15 al 40% de los casos, seguidos en orden de frecuencia por miomas y en menos del 1% de las pacientes por carcinoma endometrial; adems de ser til en el diagnstico, puede a la vez ser un mtodo teraputico.
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CAPITULO VIII
HIRSUTISMO
CAPITULO VIII
Cada folculo piloso se desarrolla entre las 8 y las 10 semanas de gestacin como un
derivado de la epidermis. Est compuesto inicialmente por una columna slida de clulas que prolifera desde la capa basal de la epidermis e invade la dermis. Esta columna epitelial se elonga y envuelve un grupo de clulas mesodrmicas en su extremo del bulbo, formando la papila drmica. Luego esta columna slida hace un hueco formando el aparato pilo-sebceo. Las glndulas sebceas y los folculos pilosos sexuales constituyen una unidad funcional, la unidad pilo-sebcea. El crecimiento del vello est marcado por la proliferacin de las clulas epiteliales en la base de la columna que estn en contacto con la papila drmica. El lanugo que cubre al feto est ligeramente pigmentado, su dimetro es delgado, de escasa longitud y alta fragilidad. Es importante recalcar que los folculos pilosos estn ya formados en una etapa temprana del desarrollo, hacia las 22 semanas; de ah en adelante no se producirn nuevos folculos. Aunque no hay diferencia en el nmero de folculos por unidad de rea en la piel de la cara entre los sexos, s existen diferencias entre las razas. El patrn de crecimiento del pelo est predeterminado genticamente. El crecimiento del pelo no se hace en forma continua sino cclica, con fases alternativas de actividad e inactividad. Estas fases son: 1. Angena o de crecimiento 2. Catgena o de involucin rpida 3. Telgena o de reposo La longitud del pelo est determinada principalmente por la duracin de la fase angena. Por ejemplo en el cuero cabelludo permanece en fase angena por un lapso aproximado de 3 aos, seguida de una fase de reposo relativa. En otros sitios como el antebrazo la fase angena es corta y la telgena prolongada, lo cual lleva a un vello corto con longitud estable. El aparente crecimiento continuo o la cada estn determinados por el grado de asincronismo entre los diversos folculos pilosos. En el cuero cabelludo hay gran asincrona, lo cual hace que parezca estar en continuo crecimiento; el nmero de folculos que se encuentra en reposo es menor del 10% por lo cual no son aparentes. El hirsutismo es el aumento del crecimiento del vello terminal con un patrn masculino en la porcin media del cuerpo. Virilizacin es el cuadro de hirsutismo acompaado de aumento de la masa muscular, clitoromegalia, alopecia temporal, engrosamiento de la voz y aumento de la libido. La hipertricosis es un aumento generalizado del vello del tipo del lanugo fetal asociado con el uso de drogas o entidades malignas.
CAPITULO VIII
Los folculos se dividen en tres tipos principales de acuerdo al tamao, a la profundidad y las caractersticas del pelo. Los folculos pilosos vellosos son pequeos y poco profundos y producen pelo fino y mal pigmentado; se encuentran en casi todas las regiones del cuerpo excepto en el cuero cabelludo, las cejas y las pestaas. Los folculos medianos tienen mayor calibre y se ubican ms profundo en la dermis; producen pelo pigmentado y se encuentran en los antebrazos, las piernas y las zonas de transicin como la lnea del cuero cabelludo. Los folculos terminales producen pelo grueso y pigmentado; sus bulbos se extienden hacia la capa adiposa de la piel; se encuentran en el cuero cabelludo, en las regiones axilares y pbicas de hombres y mujeres adultas y en la cara y el trax de los hombres. El hirsutismo implica una transformacin del folculo velloso hacia el terminal.
FACTORES QUE DETERMINAN EL CRECIMIENTO DEL VELLO Los eventos que controlan el crecimiento del pelo estn determinados por la papila drmica. Aunque haya lesin, mientras est presente la papila drmica, el folculo se regenera y crece. El vello sexual es aquel que responde a los esteroides sexuales. Crece hacia la lnea media del cuerpo en la cara, el abdomen inferior, la cara anterior de los muslos, el tronco, los senos, el rea pbica y las axilas. Las hormonas pueden actuar sobre la iniciacin de la fase angena, adelantndola o retrasndola varias semanas. La piel y los folculos pilosos tienen receptores especficos para andrgenos y estrgenos. La unidad pilo-sebcea posee la capacidad enzimtica de convertir la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y la testosterona en dihidrotestosterona y de transformar la androstendiona en estrona. La actividad de la unidad pilo-sebcea refleja el equilibrio de las acciones andrognicas y estrognicas y puede diferenciarse hacia folculos pilosos terminales o en folculos sebceos en los cuales predomina el componente sebceo y la textura del pelo contina siendo fina. Una vez que los andrgenos han actuado sobre los folculos, hace que los vellos se vuelvan ms largos y pigmentados. Estas caractersticas finales recurren en ciclos tpicos de actividad e inactividad, incluso en ausencia de los andrgenos que las sostengan. Los andrgenos, especialmente la testosterona, inician el crecimiento; incrementan el dimetro y la pigmentacin de la columna de queratina, probablemente aumentan la tasa de mitosis en la matriz celular en todos los folculos, excepto en el cuero cabelludo. Los estrgenos actan en forma opuesta a los andrgenos, retardando la tasa de crecimiento, produciendo vello ms delgado y menos pigmentado. Los progestgenos tienen efecto mnimo sobre el folculo piloso. El embarazo puede aumentar la sincrona del crecimiento del vello, llevando a la cada. Clsicamente el vello se ha dividido de la siguiente manera de acuerdo a su respuesta a las hormonas: 1. No sexual: es independiente del estmulo hormonal. 2. Ambisexual: tiene influencias similares sin importar el gnero. Parece que responde a cantidades pequeas de andrgenos, especialmente de testosterona. 3. Sexual: requiere grandes cantidades de andrgenos, especialmente de la forma reducida
CAPITULO VIII
El crecimiento del vello sexual est afectado por problemas endocrinos. En el hipopituitarismo hay una reduccin marcada de su crecimiento. La acromegalia se asocia con hirsutismo en 10 a 15% de las pacientes. El impacto de la hormona tiroidea no es claro, pero en casos de hipotiroidismo se puede encontrar menor cantidad de vello axilar, pbico y en la parte externa de las cejas. La actividad de la 5a-reductasa es estimulada por el IGF-I; esto permite que en pacientes anovulatorias con resistencia a la insulina se intensifique el hirsutismo. El crecimiento del vello tambin puede ser influenciado por factores no hormonales como la temperatura local de la piel, el riego sanguneo y el edema. El vello crece en forma ms rpida en verano que en invierno. Se ha demostrado un mayor crecimiento del pelo en entidades neurolgicas como la encefalitis, el trauma crneo-enceflico, la esclerosis mltiple y con el uso de algunas drogas. En las mujeres con hirsutismo la conversin metablica de la dehidroepiandrosterona, la testosterona y la androstendiona en dihidrotestosterona parece estar acelerada. Como consecuencia los folculos vellosos se convierten en folculos pilosos terminales en gran cantidad en reas de piel sensibles a los andrgenos, con lo cual aumenta el dimetro y la densidad del pelo. Es posible que la formacin local de estrgenos en los folculos desempee un papel modulador en la determinacin del grado de hirsutismo. Un requisito para la accin celular de los andrgenos sobre la unidad pilo-sebcea es la conversin in situ de testosterona a dihidrotestosterona a travs de la actividad de la 5a-reductasa; luego de la fijacin intracelular de dihidrotestosterona se produce la expresin andrognica en la unidad pilo-sebcea. Adems hay produccin local de testosterona a partir de otros precursores esteroideos: la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte la DHEA en androstendiona y la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa transforma esta ltima en testosterona; la androstendiona tambin puede ser metabolizada a androsterona. La actividad de las glndulas sebceas parece ser estimulada por la DHEA y su sulfato. En pacientes con acn los niveles de DHEAS estn elevados de forma ms constante. Cuando se administran dosis bajas de dexametasona esta hormona disminuye y clnicamente se observa mejora del acn. La asociacin de hirsutismo y acn en ocasiones puede ser secundaria a la hiperprolactinemia.
PRODUCCION DE ANDROGENOS La tasa de produccin de testosterona en la mujer normal es de 0.2 a 0.3 mg diarios. La conversin perifrica de la androstendiona aporta cerca del 50% de la concentracin total de testosterona; la glndula suprarrenal y el ovario contribuyen cada uno con el 25%. A mitad del ciclo la contribucin ovrica aumenta en un 10 o 15%. La mayor parte de la produccin de la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), as como 90% de la dehidroepiandrosterona (DHEA) son de origen suprarrenal. Cerca del 80% de la testosterona producida se encuentra unida a la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG); en las mujeres cerca del 19% est ligada a la albmina, quedando apenas un 1% en la forma libre. La DHEA, la DHEAS y la androstendiona no estn unidas a protenas en forma significativa. La produccin de SHBG en el hgado puede ser
CAPITULO VIII
disminuida por los andrgenos y la insulina y aumentada por los estrgenos y las hormonas tiroideas. En la mujer con hirsutismo se encuentra disminuida por el aumento en la concentracin de andrgenos. En las pacientes con hirsutismo slo el 25% de la testosterona circulante proviene de la conversin perifrica; la mayora es producida por el ovario. La causa ms comn es la anovulacin; las causas suprarrenales son raras. Mientras que la testosterona es el principal andrgeno circulante, la dihidrotestosterona es el principal andrgeno intracelular en los rganos blanco, incluyendo el folculo piloso y la unidad pilo-sebcea. El 3a-androstenediol y su glucornido son los metabolitos perifricos de la dihidrotestosterona; el primero ha sido utilizado como marcador de la accin de los andrgenos en la clula; existe una buena correlacin entre sus valores y las manifestaciones clnicas producidas por el exceso de andrgenos, as como con el nivel de actividad de la 5a-reductasa. Existen tres exmenes de laboratorio que tienen uso potencial en la evaluacin del estado hiperandrognico. La testosterona mide la actividad ovrica y suprarrenal; la DHEAS mide la actividad suprarrenal y el 3a-androstenediol glucornido la actividad sobre los rganos blanco. El hirsutismo no es una enfermedad del vello; realmente refleja un aumento de la actividad de la 5a - reductasa que produce mayor cantidad de dihidrotestosterona llevando a la estimulacin del crecimiento del vello. La actividad de esta enzima puede aumentarse por una mayor disponibilidad del precursor testosterona o por un factor local del tejido que an no es conocido. Por este motivo se podra decir que realmente no existe un hirsutismo idioptico.
EVALUACION DEL HIRSUTISMO El hirsutismo es el resultado final de los siguientes factores: 1. El nmero de folculos pilosos presentes por unidad de rea. 2. El grado al cual los andrgenos han convertido el vello en reposo hacia un vello terminal del adulto. 3. La relacin entre los folculos afectados en fase angena y en fase de reposo. 4. La asincrona de los ciclos de crecimiento en los agregados de folculos pilosos. 5. El grosor y el grado de pigmentacin de cada vello individual.
TABLA 8.1 Indice de Ferriman y Gallway LOCALIZACION VALOR
1
Labio superior
2 3 4 1
Mentn
2 3
DEFINICION Algunos pelos en mrgenes externos Bigote en margen externo Bigote hasta cerca de la lnea media Bigote que llega a la lnea media Vellos escasos Algunas concentraciones de vellos Vello delgado que cubre toda la barbilla
CAPITULO VIII 4 1
Trax
2 3 4 1
Espalda superior
2 3 4 1
Espalda inferior
2 3 4 1
Abdomen superior
2 3 4 1
Abdomen inferior
2 3 4 1
Brazos
2 3 4 1
Antebrazos
2 3 4
Muslos Piernas
Vello grueso que cubre toda la barbilla Vello periareolar Vello periareolar y en lnea media Cubiertas las partes Completamente cubierto Escasos vellos dispersos Ms vello, disperso Cubierta totalmente, vello delgado Cubierta totalmente, vello grueso Zona pequea, limitada al sacro Algo de extensin lateral Cubiertas las partes Cubierta totalmente Escaso vellos en lnea media Banda definida en lnea media Con alguna extensin lateral Totalmente cubierto Escaso vello en lnea media Banda definida en lnea media Extensin lateral Distribucin romboidal Vello disperso, afecta menos de parte Ms de parte sin cubrir totalmente Completamente cubierto, vello delgado Totalmente cubierto, vello grueso Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello delgado Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello grueso Superficie dorsal totalmente cubierta, vello delgado Superficie dorsal totalmente cubierta, vello grueso Igual al brazo Igual al antebrazo
El factor primario en el hirsutismo es un aumento en los niveles de andrgenos, generalmente testosterona, que producen un estmulo inicial de crecimiento y luego para mantener ese crecimiento. El marcador clnico que refleja con mayor confiabilidad el aumento de andrgenos es el hirsutismo, seguido en orden de frecuencia por acn, piel grasosa, aumento de la libido, clitoromegalia y finalmente masculinizacin. La alopecia es otro trastorno en el cual siempre se debe descartar la presencia del hiperandrogenismo. En la prctica clnica se ve con mayor frecuencia la mujer que consulta por hirsutismo y ciclos irregulares. El hirsutismo se ha iniciado durante su adolescencia y ha aumentado en forma progresiva y gradual. Cerca del 70% de las pacientes anovulatorias desarrollarn algn grado de hirsutismo. La aparicin de virilizacin es rara, pero se puede presentar. Adems hay disfuncin menstrual, infertilidad, obesidad (50%), acantosis nigricans y quistes ovricos. La adecuada historia clnica debe servir como base para enfocar el diagnstico de la posible etiologa del hirsutismo, as como para sospechar posibles causas poco frecuentes: factores ambientales que producen irritacin crnica o hiperemia reactiva de la piel, uso de drogas,
CAPITULO VIII
cambios asociados con el sndrome de Cushing, acromegalia o la presencia de embarazo; las drogas que pueden inducir un aumento del vello son la metiltestosterona, los agentes anablicos, la fenitoina, el diasxido y el danazol. En la historia clnica es muy importante preguntar sobre el tiempo de evolucin del hirsutismo, ya que si ha aparecido despus de los 25 aos y su progresin ha sido rpida hacia la masculinizacin, generalmente es secundario a un tumor productor de andrgenos. La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardo es rara; las alteraciones genticas con presencia de mosaicos asociados al cromosoma Y o insensibilidad parcial a los andrgenos pueden producir virilizacin en la pubertad. La virilizacin durante el embarazo hace pensar en la posibilidad de un luteoma, que no es propiamente un tumor sino una reaccin exagerada del estroma ovrico a la gonadotropina corinica. Adems de la historia clnica se debe cuantificar el grado de hirsutismo utilizando la tabla ideada por Ferriman y Gallway, con la cual se gradan y se suman las regiones de unidades pilo-sebceas sensibles a los andrgenos. Un puntaje de 8 o ms se considera anormal en las mujeres adultas.
DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO La evaluacin paraclnica inicial del hirsutismo consiste en medir los niveles sricos de testosterona, DHEAS y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Como parte de la valoracin de la anovulacin se debe realizar la medicin de prolactina y TSH. Siempre se debe pensar en la posibilidad de la hiperinsulinemia. Como ya se haba mencionado en captulos anteriores, las pacientes con aumento de andrgenos pueden tener amenorrea por pseudodecidualizacin del endometrio, caso en el cual puede estar ausente el sangrado despus de una prueba progestacional. Una de las posibilidades que hay que descartar es la del sndrome de Cushing. Sndrome de Cushing Es la secrecin persistente y elevada de cortisol, que puede aparecer por cinco vas diferentes: 1. Produccin exagerada de ACTH por la hipfisis (Enfermedad de Cushing). 2. Produccin ectpica de ACTH por tumores. 3. Secrecin autnoma de cortisol en la glndula suprarrenal. 4. Tumores ovricos. 5. Produccin de CRH por un tumor. Clnicamente se caracteriza por obesidad de tipo central, estras e hiperpigmentacin de la piel, fracturas patolgicas, diabetes, hipertensin arterial y amenorrea. Los exmenes de laboratorio bsicos para confirmar el sndrome de Cushing son la excrecin de cortisol libre en orina de 24 horas (normal de 10 a 90 mg) y el cortisol plasmtico tomado en horas de la tarde (menor de 15 mg/dl). Las mediciones de 17-cetoesteorides y 17-hidroxiesteroides urinarios y el cortisol basal son menos confiables, ya que hay un rango estrecho y entrecruzado entre los valores normales y los patolgicos. La prueba de supresin con dosis nica de dexametasona es muy til, ya que su tasa de falsos positivos es muy baja. Se administra 1 mg va oral la noche anterior y se realiza una medicin de cortisol basal a las 8:00 a.m.; si el nivel basal es menor de 5 mg/dl descarta el sndrome de Cushing; es poco probable con valores entre 5 y 10 mg/dl y valores superiores a 10 mg/dl confirman la hiperfuncin suprarrenal. Cuando existe duda se administra dexametasona 0.5 mg cada 6 horas por 2 das consecutivos y despus de 2 das se mide cortisol y 17-hidroxiesteroides en orina de 24 horas. En pacientes con el sndrome de Cushing no hay disminucin de los 17-hidroxiesteroides por debajo de 4 mg/da y del cortisol por debajo de 20 mg. Se pueden encontrar estados de hipercortisolismo moderado en situaciones como el alcoholismo, estrs, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad severa y depresin. La combinacin de la prueba de supresin con dosis bajas de dexametasona con la estimulacin con CRH sirve para diferenciar el verdadero sndrome de este hipercortisolismo. Despus de dos das de supresin con dexametasona se mide el cortisol plasmtico 15 minutos despus de administrar CRH 1 mg/kg. intravenoso; el valor de cortisol superior a 1.4 mg/dl requiere mayor evaluacin.
DIAGNOSTICO
La etiologa del sndrome de Cushing puede establecerse usando la supresin con dosis elevadas de dexametasona. Se administran 2 mg cada 6 horas por 2 das; al segundo da se miden 17 - hidroxiesteroides y cortisol libre en orina. Si el valor basal de ACTH est por debajo de 5 pg/ml y los esteroides urinarios no disminuyen por lo menos en un 40% lo ms probable es que se trate de un tumor suprarrenal. Cuando la ACTH est por encima de 20 pg/ml la posibilidad de un tumor ectpico productor de ACTH es poco probable si los esteroides han disminuido por lo menos en 40%. La enfermedad de Cushing est presente cuando el nivel de ACTH se encuentra dentro de rangos normales, los RX de trax son normales y los RX de silla turca muestran alteraciones. El nivel plasmtico de ACTH por encima de 50 pg/ml sugiere una liberacin ectpica de la hormona y por debajo de 5 pg/ml sugiere un tumor autnomo de la glndula suprarrenal productor de cortisol. Hiperandrogenismo e hiperinsulinemia Este tema ha sido ya tratado en detalle en el captulo de anovulacin. Como existe similitud entre los receptores para insulina y para IGF-I, la hiperinsulinemia puede conducir a un aumento en la produccin de andrgenos en las clulas de la teca. La hiperinsulinemia contribuye al hiperandrogenismo inhibiendo la sntesis heptica de SHBG y de IGFBP-1, acciones que aumentan los niveles de testosterona libre e incrementan la estimulacin del IGF-I sobre las clulas tecales para mayor produccin de andrgenos. Adems se cree que tanto la insulina como el IGF-I pueden tener un efecto estimulador sobre la actividad de la 5a-reductasa. El nico tratamiento que ha mostrado algn efecto benfico en la hiperinsulinemia es la reduccin de peso. Desafortunadamente el laboratorio hasta el momento no cuenta con unos exmenes confiables que permitan comprobar el diagnstico de hiperinsulinemia; no existen guas precisas que permitan analizar los resultados de insulina basal y su respuesta a la estimulacin con glucosa. Se acepta que una proporcin glucosa en ayunas/insulina en ayunas menor de 3 puede ser til para identificar a las pacientes con hiperinsulinemia significativa. Como la nica medida teraputica consiste en la disminucin de peso, no hay justificacin para hacer este examen de laboratorio en forma rutinaria, ya que no cambiar el manejo. Hiperplasia suprarrenal de comienzo tardo La DHEAS es el andrgeno que se encuentra en mayor concentracin en la circulacin; procede en forma casi exclusiva de la secrecin suprarrenal, por lo cual es til como medida directa de la funcin suprarrenal; tiene correlacin clnica adecuada con los 17-cetoesteroides urinarios. Se acepta como normal un valor inferior a 350 mg/dl. El envejecimiento est asociado a una disminucin en la concentracin sangunea de DHEAS, descenso observado despus de la menopausia, llegando a valores indetectables despus de los 70 aos. Tanto los 17-cetoesteroides urinarios como la DHEAS se encuentran elevados en pacientes con hiperprolactinemia; su valores vuelven al rango normal despus de la supresin con agonistas de la dopamina. Estos cambios en los andrgenos probablemente son secundarios al estado anovulatorio persistente, aunque puede haber efectos directos de la prolactina sobre la glndula suprarrenal, el ovario o la SHBG.
DIAGNOSTICO
Cuando la DHEAS se encuentra normal, la posibilidad de enfermedad suprarrenal es poco probable y lo ms seguro es que se trate de un exceso de produccin de andrgenos en el ovario. Solo hay casos raros de tumores suprarrenales con valores normales de DHEAS y la su investigacin estara indicada cuando hay una elevacin importante de los valores de testosterona. Esos tumores responden a la estimulacin con LH, sugiriendo que son derivados de restos de clulas embrionarias. La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardo generalmente no est asociada a un aumento importante en la DHEAS. Esta hormona se puede encontrar ligeramente elevada en pacientes anovulatorias con ovarios poliqusticos. Un valor de DHEAS superior a 700 mg/dl ha sido propuesto como el marcador para la funcin anormal de la suprarrenal; en la prctica clnica este valor se encuentra en muy pocas oportunidades y no cambia el manejo. En los trastornos suprarrenales el punto final es el aumento en la concentracin de testosterona, ya sea por produccin directa o por conversin perifrica de DHEA; por lo tanto, en ausencia de sndrome de Cushing se considera que la medicin de testosterona es suficiente para descartar patologa suprarrenal y que al parecer no justificara medir en forma rutinaria la DHEAS. Dentro de las alteraciones adrenales acompaadas de hirsutismo la ms importante es la hiperplasia suprarrenal congnita de comienzo tardo. Se produce por un defecto enzimtico que lleva a una produccin excesiva de andrgenos. Las enzimas comprometidas con mayor frecuencia son la 21 - hidroxilasa (P450c21), la 11b-hidroxilasa (P450c11) y la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Es transmitida por un gene autosmico recesivo. En la forma de comienzo tardo no hay manifestaciones hasta la pubertad. A medida que la suprarrenal se activa con la maduracin puberal hay hirsutismo progresivo y ocasionalmente virilizacin. La deficiencia relativa de cortisol lleva por retroalimentacin negativa al aumento de la ACTH; de esta manera se aumentan los precursores de cortisol y por ende los andrgenos adrenales. La forma ms frecuente es la deficiencia de 21-hidoxilasa. La severidad de la expresin clnica es explicada por el concepto de las variables allicas. El diagnstico puede ser comprobado con los niveles de 17-OHP; justifica comprobarlo ya que requiere un manejo diferente y a largo plazo. En casos de embarazo es conveniente la consejera gentica para el diagnstico prenatal y posiblemente instaurar el tratamiento en los casos severos e impedir la masculinizacin de un feto femenino. El defecto enzimtico de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa est presente tanto en los ovarios como en las suprarrenales. Este defecto produce un aumento significativo en las concentraciones de andrgenos aunque la actividad de la enzima parece ser normal en los tejidos perifricos. El hirsutismo visto en estas pacientes probablemente es secundario a la conversin perifrica de precursores en los rganos blanco. Hasta el momento no existen marcadores genticos que nos aproximen a la enfermedad. El diagnstico se puede comprobar con la estimulacin con ACTH exgena, demostrando un aumento entre la proporcin de 17-hidroxipregnenolona y 17-OHP. La deficiencia de 11b-hidroxilasa es bastante rara. Generalmente se diagnostica en edades ms tempranas. Por su baja frecuencia no justifica medir en todas las pacientes con hirsutismo la respuesta del 11-deoxicortisol a la estimulacin con ACTH.
DIAGNOSTICO
Entre el 1 y el 5% de las mujeres tienen una respuesta bioqumica consistente con una hiperplasia suprarrenal de comienzo tardo. Esto hace indispensable la medicin de 17-OHP en todas las pacientes. Cuando existe la historia familiar de aumento de andrgenos, se debe pensar en la posibilidad de un defecto congnito. El hirsutismo en estos casos es ms severo y generalmente su comienzo es ms temprano, tpicamente en la pubertad. La baja estatura y los niveles sanguneos muy elevados de andrgenos son indicativos de un trastorno ms severo. La 17-OHP debe medirse en las horas de la maana para evitar las variaciones de la secrecin diurna de ACTH. El nivel basal debe ser inferior a 200 ng/dl. Niveles entre 200 y 800 ng/dl requieren de la prueba de estimulacin con ACTH; niveles superiores a 800 ng/dl confirman el diagnstico de deficiencia de 21-hidroxilasa. El nivel de DHEAS generalmente es normal. La ACTH sinttica se administra en dosis de 250 mg intravenosos; se mide luego el nivel de 17-OHP una hora despus; en pacientes portadores de la deficiencia, los valores pueden llegar a 1000 ng/dl; en la hiperplasia de comienzo tardo estn por encima de 1200 ng/dl. Para el diagnstico de la deficiencia de 3b-hidroxiesteoride deshidrogenasa se realiza la estimulacin con ACTH de forma similar, midiendo y haciendo la relacin 17-hidroxipregnenolona/17-OHP; se sospecha la enfermedad cuando la relacin es superior a 6; en estos casos puede haber una elevacin marcada de la DHEAS, con niveles de testosterona normales o ligeramente aumentados. La glndula suprarrenal y la anovulacin Siempre ha existido la duda del compromiso de la glndula suprarrenal en pacientes con anovulacin. La primera pregunta es si la anovulacin es secundaria al aumento de produccin de andrgenos en la suprarrenal. Una posibilidad es que el aumento en la actividad de la suprarrenal, marcado por la mayor produccin de DHEA sea debido a una insuficiencia de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa inducida por los estrgenos. Se llegara a un estado similar al de la suprarrenal fetal: disminucin de esta enzima por el alto contenido de estrgenos. Un dato inconsistente con esta explicacin es que los niveles de ACTH no se elevan; esto podra explicarse porque la actividad de esta enzima es inhibida tanto por los andrgenos como por los estrgenos en concentraciones esperadas en el interior de la suprarrenal pero difciles de alcanzar con la administracin exgena. Por lo tanto los cambios en la secrecin adrenal pueden mostrar acciones variables de los esteroides, especialmente los estrgenos, en capas diferentes de la corteza suprarrenal sin que induzcan cambios en la ACTH. Se ha tratado de frenar la produccin ovrica con anlogos de la GnRH para medir la funcin suprarrenal en estas condiciones. Hasta el momento los estudios reportados no han demostrado ningn impacto en la produccin suprarrenal de andrgenos. Sin que haya diferencias en peso, dieta, raza o factores ambientales, la actividad andrognica suprarrenal est aumentada hasta en las dos terceras partes de las mujeres anovulatorias y la hiperinsulinemia se puede encontrar hasta en 70% de ellas. Parece que existe alguna modulacin por parte de los factores de crecimiento tanto en la suprarrenal como en las clulas del ovario. Las mujeres con ovario poliqustico e hiperinsulinemia tienen una mayor respuesta esteroidognica a la ACTH que aquellas mujeres anovulatorias con insulina normal.
DIAGNOSTICO
Tanto los receptores para insulina como para IGF-I estn presentes en las clulas de la glndula suprarrenal. Al parecer la infusin de insulina induce una disminucin en la produccin de DHEAS y la hiperinsulinemia inhibe la actividad de la 17,20-liasa (P450c17), sugiriendo que la insulina reduce la produccin de este andrgeno adrenal. Tumores productores de andrgenos Los niveles normales de testosterona en plasma son de 20 a 80 ng/dl; se pueden encontrar elevados en la mayora de mujeres (70%) con anovulacin e hirsutismo. Los niveles de la SHBG se encuentran disminuidos ante el aumento de andrgenos e insulina. A pesar del aumento en la testosterona libre, la testosterona total puede estar en el rango normal. Se acepta que en la mujer con hirsutismo un nivel normal de testosterona total es consistente con un aumento en la tasa de produccin de andrgenos. No es necesario medir la testosterona libre, ya que la total sirve en forma adecuada para evaluar los tumores productores de testosterona, casos en los cuales su nivel es superior a los 200 ng/dl. Se debe sospechar la presencia de un tumor productor de andrgenos en dos situaciones. La primera es cuando ocurre masculinizacin de progresin rpida. La segunda es cuando se encuentra la testosterona total por encima de 200 ng/dl. La mayora de tumores ovricos funcionantes son palpables. Se recomienda la laparotoma con extirpacin quirrgica de la masa. Siempre se debe tener en cuenta que tumores pequeos localizados hacia el hilio pueden secretar testosterona. Ocasionalmente se puede encontrar virilizacin con tumores no funcionales debido a la estimulacin de la secrecin de andrgenos por las clulas del estroma que estn alrededor del tumor. El dilema diagnstico se presenta cuando no hay una masa palpable. Se sabe que las pruebas de estimulacin y supresin no son muy confiables en estos casos. La mayora de tumores ovricos productores de andrgenos responden a la LH, por lo cual respondern a la estimulacin y supresin ovrica. La angiografa selectiva con muestras venosas selectivas de esteroides tanto adrenales como ovricos es un procedimiento invasivo no exento de riesgos; tcnicamente es difcil lograr la cateterizacin bilateral de los ovarios; la secrecin de esteroides es episdica. Cuando se sospecha un tumor productor de andrgenos en ausencia de una masa ovrica palpable se recomienda utilizar tcnicas de imgenes diagnsticas de los ovarios y las glndulas suprarrenales, incluyendo ecografa y TAC. La imagenologa de la suprarrenal es bastante sensible para pequeas masas que producen sndrome de Cushing y adenomas virilizantes. El tumor primario de la suprarrenal generalmente est asociado con una secrecin excesiva de glucocorticoides y andrgenos. El tamao de la lesin es significativo, ya que est directamente relacionado con la posibilidad de malignidad: cuando es de 2 cm de dimetro la probabilidad de malignidad es del 20%, mientras que si tiene 8 cm, su probabilidad es del 80%. Lesiones bilaterales menores de 3 cm generalmente son debidas a enfermedades metastsicas. La recomendacin actual es explorar las masas unilaterales mayores de 3 cm. La aspiracin con aguja fina est recomendada en aquellas masas suprarrenales unilaterales. El seguimiento se hace con imgenes diagnsticas a los 3, 9 y 18 meses. Cualquier masa que
DIAGNOSTICO
no ha sufrido cambios en este lapso puede dejarse en observacin. El hallazgo incidental de una masa suprarrenal requiere investigacin bioqumica. La presencia de hipertensin debe hacer sospechar sndrome de Cushing, hiperaldosteronismo o feocromocitoma. La evaluacin debe incluir pruebas de tamizaje para feocromocitoma como catecolaminas plasmticas despus de la administracin de clonidina, electrolitos, actividad de renina, cortisol libre en orina de 24 horas y niveles de andrgenos.
TABLA 8.2 Causas neoplsicas de hiperandrogenismo OVRICAS Tumores de la granulosa-teca corresponden a 15-20% Tumores gonadales estromales (arrenoblastomas) Tumores de Sertoli-Leydig Tumores de clulas del hilio Tumores de restos adrenales Disgerminomas Gonadoblastomas Luteoma del embarazo No funcionales Metastsicos ADRENALES Adenoma: produce DHEA-S Adenoma "puro": secretor de testosterona Adenoma-ganglioneuroma OTROS
Hirsutismo idioptico Hay un grupo de pacientes en las cuales hay hirsutismo pero tienen ovulacin regular, no hay tumores ni alteraciones suprarrenales. Se ha llamado el hirsutismo idioptico familiar, siendo ms marcado en algunas zonas geogrficas. La nica explicacin hasta el momento es el aumento en la actividad de la 5a-reductasa. Incluso en estos casos el hirsutismo responde a la supresin ovrica con anticonceptivos orales o al uso de espironolactona. La respuesta clnica al tratamiento se ha relacionado con los niveles de 3a-androstenediol glucornido, la cual confirma el diagnstico del problema a nivel del rgano blanco.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO Como principio general podemos plantear que el hirsutismo es un problema cosmtico grave para la mujer. Los tratamientos cosmticos no alteran el medio ambiente hormonal, por lo cual despus de practicados se observa de nuevo su crecimiento. Por otro lado, el manejo hormonal impide el crecimiento de nuevos vellos pero no altera los que ya se han formado. Por este motivo no se recomienda el manejo cosmtico coadyuvante antes de seis meses de iniciada la terapia especfica; el mtodo que mejores resultados ha dado ha sido la electrlisis. Los tratamientos mdicos deben realizarse por lo menos durante seis meses, aunque es recomendable el lapso de 2 aos. La mayora de pacientes que presentan hirsutismo tienen un aumento en la produccin de andrgenos debida a un estado anovulatorio persistente. El manejo pretende romper este crculo. En aquellas pacientes con deseo de embarazo se puede hacer la induccin de la ovulacin con cualquiera de los esquemas disponibles. En las mujeres que no desean embarazo se debe suprimir la esteroidognesis ovrica usando el efecto inhibitorio de los agentes progestacionales sobre la LH. Anticonceptivos orales y progestgenos La produccin de andrgenos en las mujeres con hirsutismo generalmente es dependiente de LH; por lo tanto la supresin de la esteroidognesis ovrica depende de una adecuada supresin de la LH. Para este fin es muy adecuada la porcin progestacional de los anticonceptivos orales. Adems, su contenido de estrgenos permite aumentar el nivel de SHBG, lo cual lleva a una mayor captacin de los andrgenos con una disminucin en la testosterona libre. El progestgeno inhibe la 5a-reductasa en la piel, contribuyendo as a la mejora clnica. Tericamente las frmulas que contienen desogestrel, gestodeno y norgestimato estn asociadas con un mayor aumento en la concentracin de SHBG y por lo tanto con una mayor disminucin de los niveles de testosterona libre. Estos productos seran ms efectivos en el tratamiento del acn y el hirsutismo, pero todava faltan ms estudios clnicos para comprobar el hecho. La supresin de la testosterona contina por 6 meses a 2 aos despus de haber suspendido el tratamiento. Si el estado anovulatorio regresa, se puede esperar la reaparicin del hirsutismo. Cuando existe contraindicacin para el uso de anticonceptivos puede ser til el acetato de medroxiprogesterona 150 mg intramusculares cada 3 meses o 30 mg orales diarios. Su mecanismo de accin es algo diferente. La supresin de las gonadotropinas es menos intensa, por lo cual persiste algn grado de actividad folicular. La supresin de LH es significativa y con ella se logra la disminucin en la produccin de testosterona, aunque en menor grado que los anticonceptivos. Se aumenta la tasa de depuracin de la testosterona por induccin de la actividad enzimtica en el hgado. El acetato de medroxiprogesterona disminuye la SHBG, pero el efecto neto es que la supresin de la produccin de testosterona es mayor, por lo cual su concentracin libre disminuye. Cuando se utilizan anticonceptivos orales o agentes progestacionales se logra tambin una
TRATAMIENTO
inhibicin de los niveles de DHEAS. Aunque no se conoce exactamente el mecanismo, se cree que la secrecin de DHEAS se ve aumentada en el estado hiperestrognico persistente de la anovulacin; al cambiar el medio ambiente endocrino de la glndula suprarrenal se restaurar la actividad normal de secrecin de este andrgeno. Se postula que estos esquemas alteran la liberacin de ACTH o la respuesta de la suprarrenal. La efectividad de la supresin suprarrenal puede ser debida a una disminucin de los andrgenos circulantes que lleva a una disminucin en la cantidad de DHEAS disponible para la conversin a testosterona en el folculo ovrico. En las mujeres mayores cuando no hay ms deseo de fertilidad, el uso continuo de esteroides puede aumentar sus riesgos relacionados con la edad y se debe considerar la posibilidad de la ooforectoma bilateral, especialmente cuando hay hirsutismo progresivo y severo. Las pacientes con hipertecosis responden pobremente a la supresin hormonal, por lo cual tambin son candidatas al manejo quirrgico. Hay que tener presente la posibilidad de la hiperinsulinemia en estas pacientes. Se sabe que no responden en forma tan adecuada al manejo hormonal, por lo cual est recomendado el manejo diettico coadyuvante. Espironolactona La espironolactona es un diurtico antagonista de la aldosterona; potente antiandrgeno, dbil progestgeno y dbil inhibidor de la sntesis de testosterona. Inhibe la biosntesis ovrica y suprarrenal de andrgenos, compite con el receptor de andrgenos en el folculo piloso e inhibe directamente la actividad de la 5a-reductasa. La inhibicin de la esteroidogensis se logra a travs de su efecto sobre el sistema del citocromo P450 (P450c17), efecto bastante variable. Su principal accin est en el bloqueo de los receptores en el rgano blanco, ligndose a los sitios de unin especficos para la dihidrotestosterona. Esta probablemente es la explicacin de por qu los niveles de cortisol, DHEA y DHEAS no cambian en forma significativa mientras que la androstendiona lo hace. El impacto del tratamiento con espironolactona est directamente relacionado con la dosis. Se recomienda utilizar dosis de 100 mg dos veces al da; despus de seis meses se puede disminuir a una dosis de mantenimiento de 25 a 50 mg diarios. La respuesta es lenta y el efecto mximo no se ve antes de seis meses de tratamiento Sus efectos secundarios son mnimos, incluyendo el aumento de la diuresis los primeros das, ocasionalmente fatiga, hemorragia disfuncional, presencia de ciclos cortos, hipokalemia y reacciones alrgicas. Si se utiliza solo espironolactona se debe recordar que no tiene proteccin anticonceptiva y que se desconocen sus efectos teratognicos sobre el feto. Acetato de ciproterona La ciproterona es un progestgeno potente, antiandrgeno potente y glucocorticoide dbil. Acta unindose al receptor especfico de la dihidrotestosterona y disminuyendo los niveles sricos de testosterona. Reduce el nivel de 5a-reductasa en la piel y disminuye la secrecin ovrica de andrgenos por inhibicin de la liberacin de gonadotropinas. Clnicamente el efecto es similar cuando se utilizan dosis altas de 100 mg o dosis bajas de 2 mg contenidas en
TRATAMIENTO
anticonceptivos orales. Los efectos secundarios incluyen fatiga, edema, prdida de la libido, aumento de peso y mastalgia. Se observa una mejora importante del hirsutismo facial en el tercer mes de tratamiento. Sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y el perfil de lipoprotenas son similares a los observados con anticonceptivos orales de macrodosis. Se administra los das 5 a 25 del ciclo acompaado de anovulatorios orales. Dexametasona Suprime la secrecin de ACTH endgena, por lo cual se utiliza en aquellas mujeres con deficiencias enzimticas suprarrenales. Se administra en la noche en dosis de 0.5 mg. La dosis equivalente de prednisona de 5 a 7.5 mg tambin se puede utilizar. El seguimiento se hace con niveles de cortisol plasmtico en la maana; si son menores a 2 mg/dl se debe reducir la dosis para evitar la imposibilidad de reaccin ante el estrs. Agonistas de la GnRH Como la produccin de andrgenos en el ovario es dependiente de la LH, la supresin de las gonadotropinas con estos agonistas mejora el hirsutismo. Hay resultados inconsistentes en la literatura, de manera que no se ha podido establecer la dosis necesaria para lograr una supresin efectiva y una respuesta clnica. Se recomienda la dosis de acetato de leuprolide 3.75 mg intramuscular mensual. El tratamiento es costoso, por lo cual se reserva para los casos en los que hay hiperandrogenismo severo secundario a una hipertecosis con marcada hiperinsulinemia. Flutamide El flutamide es un antiandrgeno no esteroideo aprobado para el tratamiento de carcinoma de prstata. Se administra en dosis de 250 mg dos veces al da. Inhibe el crecimiento del vello sin mayores efectos secundarios. Hasta el momento no hay estudios que comparen su uso con otros tratamientos para el hirsutismo. Siempre debe combinarse con un mtodo anticonceptivo. Otras drogas Se ha utilizado la cimetidina 300 mg cuatro veces al da, siendo el menos potente de los bloqueadores del receptor andrognico y su respuesta clnica no es la ms adecuada. Las cremas con progesterona son efectivas pero deben aplicarse en forma frecuente. Su accin es muy concentrada en el lugar de aplicacin. El minoxidil tiene acciones estimuladoras directas sobre el folculo piloso. Ha sido utilizado en mujeres hirsutas con alopecia temporal. El ketoconazol en dosis de 400 mg diarios bloquea la sntesis de andrgenos por inhibicin del sistema del citocromo P450; su efecto sobre el hirsutismo es bueno, pero tiene gran incidencia de efectos colaterales y cambios en las enzimas hepticas.
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CAPITULO IX
HIPERPROLACTINEMIA
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La prolactina es una hormona indispensable para la conservacin de las especies, ya que de

ella depende la supervivencia del recin nacido; permite a travs de la lactancia pasar todos los nutrientes indispensables para el nio despus de su nacimiento. La relacin entre la lactancia y la amenorrea fue descrita por Hipcrates quien demostr la relacin de la falla menstrual con la lactancia no puerperal. En 1970 se identific la molcula de la prolactina y muy pronto pudo ser aislada de la hipfisis humana; posteriormente se desarroll el radioinmunoanlisis especfico que ha permitido conocer su estructura, su fisiologa y sus alteraciones lo cual permiti comprender que solo un porcentaje de las hiperprolactinemias cursan con galactorrea y que a su vez no todas las galactorreas tienen hiperprolactinemia. Durante la vida reproductiva de la mujer existen dos perodos de hiperprolactinemia fisiolgica: la gestacin y la lactancia. Durante el embarazo aumenta la prolactina circulante y en forma simultnea el nmero y el tamao de las clulas lactotropas en la hipfisis anterior. Este aumento de la funcin lactotropa se produce como resultado del incremento en los niveles de estrgenos. En el feto la prolactina plasmtica sigue cambios similares paralelos a los niveles de estrgenos. Los estrgenos intervienen en el metabolismo de la dopamina, de modo que el tono dopaminrgico se encuentra disminuido en la eminencia media. Existe un efecto directo de los estrgenos sobre la clula lactotropa incrementando su capacidad de sntesis y su respuesta a los estmulos liberadores.
FISIOLOGIA DE LA PROLACTINA La prolactina es un polipptido que contiene 198 residuos de aminocidos con un peso molecular de aproximadamente 22.000. Su estructura est plegada para adoptar una forma globular y los pliegues estn conectados por tres uniones disulfuro. Su secuencia es homloga a la de la hormona de crecimiento y al lactgeno placentario. El gen de la prolactina est localizado en el cromosoma 6, cerca al sitio del gen del HLA. En la hipfisis los lactotropos constituyen del 40 al 50% de la poblacin celular total; estn ubicados principalmente en el ala posterior de la adenohipfisis. Se han caracterizado dos tipos principales de lactotropos; uno con alto potencial de reposo que es sensible a la TRH e insensible a la dopamina y otro con un bajo potencial de reposo que es insensible a la TRH y sensible a la dopamina. Estas diferencias de los lactotropos pueden estar relacionadas con el ciclo celular intrnseco de las actividades secretoras. En la hipfisis la prolactina est regulada no solo por el hipotlamo sino por factores autocrinos y paracrinos. Las hormonas perifricas como los estrgenos, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los glucocorticoides son potentes moduladores de la sntesis y liberacin de la
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prolactina y de la expresin de su gen. La dopamina acta sobre los lactotropos inhibiendo la produccin de prolactina a travs de un receptor especfico de membrana; el receptor acta a travs de las protenas G, disminuyendo la liberacin de la prolactina y la transcripcin del RNA mensajero. La seal transmembrana, cuando la dopamina est ausente, lleva a una rpida liberacin de prolactina; este proceso involucra las vas efectoras de la adenilciclasa con la formacin del segundo mensajero AMPc y fosfolipasa C, generando la formacin de fosfato de triinositol y diacilglicerol. Estudios tanto in vivo como in vitro sugieren que el cido gamma-amino butrico (GABA) puede actuar tambin como factor inhibidor de prolactina. Su actividad es mucho menor que la de la dopamina. Una diferencia importante es que la dopamina permite que los lactotropos almacenen la prolactina recin sintetizada, la cual puede ser liberada con rapidez cuando cede el efecto supresor de la dopamina; esto no se observa con el GABA. Se ha propuesto que el GABA puede actuar de forma episdica en respuesta a ciertos estmulos en lugar de ser secretado de manera constante hacia la sangre portal. Se han sugerido varias sustancias como posibles factores liberadores de la prolactina entre las cuales se encuentran la TRH, el pptido intestinal vasoactivo y la angiotensina II. Hay receptores especficos de membrana para TRH en los lactotropos; su accin se refleja en un aumento rpido en la transcripcin del gen de la prolactina. El estradiol induce el aumento preferencial de la liberacin basal y estimulada por la TRH de la prolactina. La liberacin de prolactina inducida por TRH puede ser modulada por las hormonas tiroideas, el estradiol y las drogas antitiroideas. La evidencia experimental demuestra que las dosis ms bajas que son capaces de inducir la liberacin de TSH tambin aumentan los niveles de prolactina. La accin del pptido intestinal vasoactivo sobre la liberacin de prolactina est mediada por la estimulacin de la liberacin de la oxitocina. En la hipfisis parece intervenir sobre la accin inhibitoria de la dopamina sobre el sistema del AMPc. Adems es producido en forma local en los lactotropos y en experimentos se ha logrado demostrar que directamente induce la liberacin de prolactina. La angiotensina II tambin acta sobre un receptor especfico del lactotropo. Su actividad liberadora de prolactina es ms potente y rpida que la de la TRH; su accin es breve. Otra sustancia posiblemente implicada es la serotonina. Los opioides endgenos posiblemente actan interfiriendo en el recambio de dopamina en las neuronas tbero-infundibulares. La liberacin de la prolactina no est regulada por seales de retroalimentacin negativa desde los tejidos blanco perifricos; la retroalimentacin de asa corta sobre la liberacin hipotalmica de dopamina tiene gran importancia. Son varias las sustancias posiblemente implicadas en el control paracrino de la secrecin de prolactina. Los glucocorticoides tienen un efecto negativo sobre la secrecin, posiblemente mediado por interferencia con la protena fijadora del DNA, con lo cual reduce la transcripcin del gen; esto podra explicar la asociacin de hiperprolactinemia con unos estados de hipercortisolismo. La vitamina D tiene accin inhibitoria sobra la acumulacin del RNA mensajero de la prolactina y su liberacin en una lnea celular hipofisiaria. Los estrgenos estimulan de una manera significativa la sntesis y liberacin de la prolactina
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en la hipfisis; este efecto parece depender de dosis y duracin. Este efecto puede tener varias explicaciones posibles: la unin de los estrgenos con su receptor en la superficie del lactotropo lleva a la activacin de la transcripcin del gen y a la acumulacin del RNA mensajero de la prolactina; el efecto antidopaminrgico parece ser secundario a una interferencia con el receptor de la dopamina que no logra activar la protena G; los estrgenos regulan hacia arriba los receptores para TRH en los lactotropos. Cuando las clulas han sido estimuladas previamente por estrgenos, al administrar progesterona se logra la liberacin aguda de prolactina. Este efecto no es directo sobre los lactotropos sino mediado posiblemente a travs del aumento en la liberacin de gonadotropinas. La prolactina es secretada en pulsos de amplitud variable superpuestos a una liberacin basal continua. La secrecin diaria es de aproximadamente 350 mg; su vida media es de 50 a 60 minutos. La concentracin plasmtica ms elevada se presenta en la noche durante el sueo; despus de la primera hora de haber despertado su concentracin cae en forma rpida, llegando a su nivel ms bajo hacia el final de la maana. Con la ingesta de alimentos ricos en protenas en el almuerzo se observa una liberacin masiva de prolactina concomitante con el aumento de cortisol. El estrs producido por ciruga, ejercicio fsico, hipoglicemia, anestesia general induce un aumento en la tasa de secrecin de la prolactina. Algunos trabajos han mostrado un aumento en su secrecin con las relaciones sexuales. Prolactina en embarazo y lactancia La prolactina influye en la diferenciacin final del epitelio alveolar a clulas maduras, pero esto solo se logra despus de una estimulacin previa con cortisol e insulina; adems se requiere de una cantidad mnima de hormona tiroidea. Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor normal hasta 200 o 400 ng/ml al trmino; este aumento empieza hacia las 8 semanas en forma simultnea con el incremento en los estrgenos. Se cree que el aumento en la secrecin de prolactina es debido a la supresin que los estrgenos producen sobre la dopamina y por estimulacin directa de la transcripcin del gen de la prolactina en la hipfisis. Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y est disponible para iniciar la lactancia, durante el embarazo solo se produce calostro compuesto por clulas epiteliales descamadas. La lactancia como tal se encuentra inhibida por la progesterona que interfiere con la accin de la prolactina sobre su receptor. Tanto los estrgenos como la progesterona son necesarios para la expresin del receptor lactognico. Se cree que los niveles elevados de estrgenos pueden bloquear la accin de la prolactina. Al parecer el IGF-I puede jugar algn papel a travs de la induccin en la sntesis de casena. En ausencia de la prolactina no hay sntesis de casena, protena indispensable en la leche. El gatillo que dispara la produccin de leche dentro de la clula alveolar es la supresin rpida de los estrgenos y progesterona despus del parto. La depuracin de prolactina es mucho ms corta en este momento, necesitando hasta 7 das para llegar a los niveles previos al embarazo cuando no hay lactancia. En los casos en los cuales hay lactancia, en la primera semana
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postparto los niveles disminuyen ms o menos a la mitad. La succin produce un aumento en la concentracin de prolactina, estmulo indispensable para iniciar la produccin de leche. Dos a tres meses postparto los valores basales pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20 veces despus de la succin. El mantenimiento de la produccin de leche en niveles elevados es dependiente de la accin conjunta de la hipfisis anterior y la posterior; la succin induce la liberacin de prolactina, oxitocina y TSH. La prolactina a su vez sostiene la sntesis de casena, cidos grasos y lactosa, adems de mantener el volumen de secrecin; la oxitocina hace contraer las clulas mioepiteliales y desocupa la luz alveolar, estimulando una mayor secrecin de leche. El aumento de la TSH sugiere que la TRH puede jugar papel en la respuesta de la prolactina a la succin. Las mujeres que lactan en forma regular, incluyendo la noche, tienen una proteccin anticonceptiva por tres a seis meses. Cuando estn aumentados los niveles de prolactina por el efecto de la succin, se encuentran niveles de FSH en el rango normal pero abolicin de los picos de LH. La secrecin de estrgenos en el aparato folicular es muy baja. El efecto puede no solo ser central sino ovrico, afectando la funcin de las clulas de la granulosa disminuyendo la sntesis de progesterona. Tambin puede alterar la relacin testosterona/dihidrotestosterona, disminuyendo el sustrato andrognico para la aromatizacin. En todo caso, parece que la accin central es la ms importante; los niveles elevados de prolactina inhiben la secrecin pulstil de GnRH, por el asa corta de retroalimentacin sobre la dopamina. La evidencia experimental en mujeres durante la lactancia ha demostrado que el bloqueo de los receptores de dopamina o la administracin de agonistas de los opioides no siempre afecta la secrecin de gonadotropinas. Las concentraciones de prolactina en el lquido amnitico aumentan en forma paralela a los niveles sanguneos maternos hasta la dcima semana de embarazo; se incrementan en forma marcada hasta la semana 20 y luego disminuyen. La prolactina materna no pasa al feto en cantidad significativa. Esta prolactina del lquido amnitico es un producto decidual, transferido por receptores en el amnios hacia el lquido amnitico, para lo cual se requiere la integridad del amnios, el corion y la decidua. La sntesis decidual de prolactina es iniciada por la progesterona, pero una vez que se ha establecido la decidualizacin, su sntesis contina incluso en ausencia de los esteroides sexuales. Hay varios factores deciduales comprometidos en la regulacin de la prolactina, incluyendo la relaxina, la insulina y el IGF-I. Se postula que el papel que juega la prolactina en el lquido amnitico es regular el transporte de sodio y agua evitando la deshidratacin del feto. La prolactina interviene en muchos eventos bioqumicos durante el embarazo. En el feto influye sobre la sntesis del surfactante pulmonar y la prolactina decidual modula la contractilidad del msculo liso uterino mediada por prostaglandinas. Tambin contribuye a evitar el rechazo inmunolgico del concepto, suprimiendo la respuesta inmune materna.
HIPEPROLACTINEMIA
HIPEPROLACTINEMIA Mltiples denominaciones han recibido los sndromes de galactorrea basados en la asociacin con tumores intraselares (Sndrome de Forbes-Henneman-Griswold-Albright), con antecedente de embarazo y persistencia inapropiada de la galactorrea (Sndrome de Chiari y Frommel) y en ausencia de embarazo previo (Argonz del Castillo). En todos la asociacin de galactorrea con amenorrea ha sido coincidente. La galactorrea se refiere a la secrecin mamaria de un lquido lechoso, que no es fisiolgico, no relacionado en forma inmediata con el embarazo. En ocasiones es persistente y abundante; generalmente es blanca o de un color claro, pero puede ser amarilla o incluso verde. La cantidad de la secrecin no es un criterio importante y siempre amerita una evaluacin en cualquier mujer nulpara o multparas cuando han transcurrido ms de 12 meses despus del ltimo embarazo o suprimida la lactancia. La galactorrea como signo puede estar presente en ambos senos o en uno solo. La amenorrea no siempre la acompaa. En la mayora de los estados patolgicos la va comn que lleva a la aparicin de galactorrea es el aumento en la concentracin de prolactina. Siempre hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. El aumento de estrgenos puede llevar a secrecin de leche a travs de la supresin hipotalmica causando inhibicin de la dopamina y aumento de la prolactina hipofisiaria por accin directa sobre los lactotropos. Es raro que ocurra con los anticonceptivos orales de microdosis. 2. La succin prolongada e intensa puede liberar prolactina a travs de la inhibicin de la dopamina. Algo similar sucede con estmulos dolorosos sobre la regin costal. 3. Una variedad de drogas puede alterar la accin de la dopamina. 4. El estrs puede inhibir la dopamina, induciendo la secrecin de prolactina y galactorrea. Se ha visto una relacin temporal con la iniciacin de la galactorrea en casos de trauma, procedimientos quirrgicos y anestesia. 5. Lesiones hipotalmicas y del tallo o compresin del mismo inducen el aumento en la secrecin de prolactina. 6. El hipotiroidismo puede asociarse con galactorrea. 7. La hiperprolactinemia puede ser secundaria a la secrecin por parte de tumores hipofisiarios que funcionan en forma independiente de la dopamina. 8. La secrecin de prolactina puede provenir de fuentes no hipofisiarias, como tumores pulmonares y renales e incluso los miomas uterinos. 9. La enfermedad renal crnica se asocia con hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia se puede dividir en cuatro grandes grupos: iatrognica, refleja, tumoral y funcional. Iatrognica Los frmacos que interfieren en la sntesis, el metabolismo, la recaptacin o la unin con los receptores de dopamina reducirn la disponibilidad de la dopamina y en consecuencia llevarn a la hipersecrecin de la prolactina. La galactorrea se ha observado durante el tratamiento con
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fenotiazinas, metoclopramida, reserpina, metildopa y otros agentes similares. Las drogas pueden dividirse en dos grandes grupos: las que actan sobre el hipotlamo alterando el metabolismo de la dopamina y las que actan directamente sobre la hipfisis. Estas ltimas son las ms potentes y su mecanismo de accin es como antagonistas de la dopamina, desplazndola de su receptor en la clula lactotropa; ejemplos de ellas son la metoclopramida, el sulpiride y la domperidona. Los antihipertensivos del tipo de la reserpina y la metildopa actan en el hipotlamo. La cimetidina y sustancias afines estimulan el receptor H2 y provocan de esa manera la hiperprolactinemia.
TABLA 9.1 Drogas que producen hiperprolactinemia Deplecin de la reservas de dopamina * Reserpina Bloqueo de la fijacin al receptor de dopamina * Fenotiacinas * Butirofenonas * Benzodiazepinas * Metoclopramida * Domperidona * Sulpiride Interferencia con la sntesis de dopamina * Alfa metil dopa Inhibicin de la liberacin de dopamina * Opiceos Bloqueo de la fijacin al receptor H2 * Cimetidina * Ranitidina * Difenhidramina Bloqueadores de los canales del calcio * Verapamil Mecanismo desconocido o mixto * Antidepresivos tricclicos * Derivados de la papaverina * Estrgenos
En general estas drogas se caracterizan por tener un anillo aromtico con un substituyente polar similar al estrgeno y atributos estructurales que le confieren arreglos espaciales similares a los estrgenos. Su mecanismo de accin es similar al de los estrgenos, bloqueando la dopamina en el hipotlamo o sobre su receptor hipofisiario. Refleja Es la que se produce por un estmulo anmalo del arco reflejo que en condiciones normales produce la hiperprolactinemia de la lactancia. Las causas ms frecuentes son las cicatrices postoperatorias de ciruga mamaria, las fracturas costales, quemaduras de la pared torcica y el herpes zoster. Aunque no hay mayores reportes en la literatura, con relativa frecuencia se observa la asociacin de la hiperprolactinemia con endometriosis plvica. Se postula que el estmulo irritativo de los focos endometrisicos sobre la superficie peritoneal pudiera entrar a travs de este arco reflejo en forma anmala, induciendo un estmulo a nivel central para la liberacin de
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prolactina. Idioptica o funcional Hay un nmero de pacientes considerable en las cuales no puede demostrarse una causa aparente entre las sealadas anteriormente y que no tienen evidencia de tumor hipotalmico o hipofisiario; se consideran como idiopticas o funcionales, suponiendo que existe alguna alteracin en los mecanismos de neurotransmisin central. Mecanismos propuestos son la alteracin en la sntesis, liberacin o metabolismo postsinptico de la dopamina, por alteracin de otras vas de transmisin como la serotoninrgica o por liberacin excesiva de un factor liberador de prolactina hipottico, que an no ha sido identificado. Entre las hiperprolactinemias funcionales se pueden mencionar la producida por anovulacin, el estrs y el hipotiroidismo. En algunos casos se puede encontrar hiperprolactinemia sin que exista mayor alteracin en los ciclos o la presencia de galactorrea; estos casos pueden ser secundarios a la mayor secrecin de las formas grandes de prolactina que tienen menor actividad biolgica; se ha sugerido que la formacin de estas macromolculas puede ser el resultado de anticuerpos circulantes contra la prolactina. En la insuficiencia renal crnica entre 20 y 30% de los pacientes exhiben hiperprolactinemia; esta aumenta al 80% en aquellos casos en que es necesaria la hemodilisis. No se relaciona con la retencin de metabolitos de la prolactina sino el resultado de la disminucin de la tasa de depuracin metablica. Puede haber alguna relacin con la capacidad de liberacin de la dopamina. La regresin de la hiperprolactinemia se observa despus del transplante renal o al administrar vitamina D. Orgnica o tumoral La hiperprolactinemia hipotalmica incluye la interrupcin del aporte de dopamina a la hipfisis por la seccin del tallo o por la presencia de tumores intraselares expansivos que se incrustan en el tallo de la hipfisis. En estos casos el aumento de la prolactina se presenta por prdida del efecto supresor de la dopamina. El trastorno hipofisiario ms frecuente es aquel producido por adenomas secretores de prolactina, pero otros tumores hipofisiarios pueden estar implicados. En algunos casos es frecuente encontrar las asociacin con tumores que tambin secretan hormona del crecimiento. Otras lesiones pueden conducir a la hiperprolactinemia por dao o compresin del sistema vascular hipofisiario, entre ellas lesiones vasculares postenceflicas, tumores de la glndula pineal, tumores del tallo cerebral, el pseudotumor cerebral, aneurismas de la cartida e infartos vasculares hipotalmicos. En todos estos casos el diagnstico se puede establecer a travs de la historia clnica y la exploracin radiolgica. Los prolactinomas se caracterizan por la existencia de un conjunto de clulas lactotropas no sometidas al freno de la dopamina endgena junto con un tono dopaminrgico elevado como consecuencia del estimulo de retroalimentacin de la prolactina. Hay dos teoras que tratan de
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explicar la gnesis de estos adenomas: 1. alguna alteracin vascular impide la llegada de la dopamina hipotalmica a un grupo de lactotropos y. 2. por alteracin en el receptor hipofisiario para dopamina que impide su adecuado reconocimiento. En contra de estas teoras est el hecho de que en la mayora de los casos existe una respuesta adecuada al tratamiento con agonistas de la dopamina, pero se postula que la autonoma de las clulas hipofisiarias podra ser reversible en presencia de dosis elevadas o con la llegada de la droga por va sistmica. Los adenomas secretores de prolactina generalmente son un problema de la vida adulta, aunque hay reportes de casos en preadolescentes y adolescentes y pueden ser causa de falla en el crecimiento y desarrollo manifestndose como una amenorrea primaria. Son los tumores hipofisiarios ms frecuentes y corresponden a cerca del 50% de todos los adenomas hipofisiarios encontrados en las autopsias. Clsicamente se dividan de acuerdo a sus caractersticas de tincin en eosinfilos, basfilos o cromfobos, pero actualmente no se encuentra utilidad clnica en esta clasificacin. La incidencia exacta de este trastorno es desconocida; en series de autopsia se ha encontrado entre 9 y 27%; la edad de aparicin entre 2 y 86 aos con una mayor incidencia en la sexta dcada de la vida; la distribucin por sexos es igual, siendo ms frecuentes las manifestaciones clnicas en las mujeres, probablemente por la actividad de los estrgenos sobre los lactotropos en la hipfisis. Los niveles muy elevados de prolactina, superiores a 1.000 ng/dl se pueden encontrar asociados a tumores invasivos; estos son muy raros. Como ya se ha expuesto en otro captulo, la evaluacin inicial de la paciente que se presenta con amenorrea e hiperprolactinemia se hace con radiografa cnica de la silla turca. El TAC o la resonancia magntica nuclear se reserva para los casos en los cuales el valor basal de prolactina es superior a 100 ng/dl, cuando los RX estn alterados, cuando hay cefalea persistente o alteraciones visuales.
EFECTOS CLINICOS DE LA HIPERPROLACTINEMIA No todas las pacientes con hiperprolactinemia presentan galactorrea; la incidencia reportada es cercana al 33%. Hay dos posibles explicaciones para este hecho: el estado hipoestrognico persistente o por la heterogeneidad de las hormonas trpicas. Por otro lado se ha observado la aparicin de galactorrea en mujeres sin hiperprolactinemia. Esto puede ser debido al aumento episdico de la prolactina relacionado con el sueo o por la presencia de prolactina bioactiva que no sea titulable en el radioinmunoanlisis. Uno de los principales efectos observados en las pacientes con hiperprolactinemia es la anovulacin. Una posible explicacin en los casos de adenomas es la destruccin de los gonadotropos por el crecimiento del tejido neoplsico. La relacin entre el aumento de la prolactina y la alteracin de la funcin menstrual es variable, pero en general guarda correlacin con los niveles basales. El cuadro se presenta en un espectro que pasa por la insuficiencia del cuerpo lteo, la oligoanovulacin y finalmente la amenorrea. Se acepta que cuando se encuentran niveles superiores a los 75 ng/ml, la amenorrea es prcticamente la regla. El cuadro hormonal se caracteriza por niveles basales de
HIPEPROLACTINEMIA
gonadotropinas en el lmite inferior de la normalidad con disminucin en la relacin LH/FSH. Se cree que la hiperprolactinemia tiene un efecto local sobre las clulas ovricas. Se requiere de cantidades pequeas de prolactina para que las clulas de la granulosa secreten progesterona, pero si estos niveles se aumentan, hay disminucin en la secrecin de progesterona que es dependiente de la concentracin y que no puede superarse la accin de la gonadotropina. Los efectos andrognicos se observan en cerca de 40% de las pacientes con aumento en la prolactina. Se ha sugerido que los niveles de andrgenos suprarrenales, especialmente la DHEA y su sulfato, se encuentran elevados; a su vez la SHBG se encuentra disminuida. Hay una reduccin relativa de la actividad de la 5a-reductasa, razn por la cual no todas las mujeres desarrollan hirsutismo. Se ha observado disminucin de la densidad sea. Esto podra explicarse por la asociacin con un estado hipoestrgenico persistente, pero la prdida de la masa sea tambin se ha observado cuando los niveles de estrgenos son normales. Es posible que la hiperprolactinemia pueda inhibir la calcitonina; existe adems una accin directa sobre la movilizacin del calcio. A nivel experimental, tanto en animales como en humanos, se ha demostrado que la prolactina induce la hiperinsulinemia posiblemente por accin selectiva sobre el citoplasma de las clulas b del pncreas. El hecho de que el hipoestrogenismo asociado con la hiperprolactinemia no produzca oleadas de calor proporciona un indicio de la existencia de alteraciones en la neurotransmisin central. La hiperprolactinemia inhibe la actividad de la GnRH por interaccin con la dopamina hipotalmica y el sistema de los opioides endgenos a travs de mecanismos de retroalimentacin de asa corta; hay menor frecuencia o ausencia de la amplitud de los pulsos de LH.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO En la actualidad existe controversia si todas las mujeres con hiperprolactinemia deben ser tratadas o no. Algunos autores opinan que s por dos razones: cuando existe infertilidad se recupera la ovulacin; cuando no se desea el embarazo, el estado hipoestrognico persistente lleva a prdida de la masa sea y mayor riesgo cardiovascular. Por otro lado la galactorrea, los trastornos del ciclo y otras manifestaciones menores de la hiperprolactinemia resultan molestas para las pacientes. Otros autores estn a favor del manejo conservador de los pequeos tumores secretores de prolactina porque la mayora de ellos no sufren cambios con el tiempo. Este tipo de manejo conservador se hace nicamente con seguimiento peridico. El manejo mdico se reservara para aquellos tumores que muestran crecimiento rpido y a los que son macroadenomas desde el comienzo. El manejo quirrgico se deja solo para aquellos tumores que no responden al tratamiento mdico. El manejo inicialmente se realiz con L-Dopa que deba convertirse a dopamina, para lo cual se requeran dosis muy elevadas. El principal avance en este sentido lo constituy el descubrimiento de los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, el lisuride, el pergolide y la cabergolina. Son sustancias que se unen con gran afinidad al receptor de membrana de la clula lactotropa, disminuyendo la produccin de AMPc intracelular y la sntesis de prolactina. De forma simultnea modifican las concentraciones de potasio y la captacin de calcio bloqueando los mecanismos de secrecin. La bromocriptina es un derivado del cido lisrgico con un sustituto bromina en la posicin 2. Est disponible en la forma de mesilato en tabletas de 2.5 mg y cpsulas de 5 mg. Es un agonista que se une a los receptores de la dopamina e inhibe la secrecin de prolactina hipofisiaria. La absorcin del tracto gastrointestinal es rpida pero no completa; 28% es absorbido y 94% metabolizado en el primer paso por el hgado. La bromocriptina es metabolizada en por lo menos 30 productos de excrecin especialmente biliar y ms del 90% aparece en las heces despus de 5 das de una dosis nica de 2.5 mg. Solo 6 a 7% es excretada sin cambios o como metabolitos en la orina. Existe una forma de depsito para administracin intramuscular (no disponible en Colombia); su dosis es de 50 a 75 mg mensuales. Los efectos secundarios de la bromocriptina incluyen nauseas, cefalea e hipotensin ortosttica; esta ltima puede atribuirse a la relajacin del msculo liso en los lechos esplcnico y renal as como a la inhibicin de la liberacin de transmisores en la terminal nerviosa noradrenrgica y por inhibicin central de la actividad simptica. Ocasionalmente se pueden presentar sntomas neuropsiquitricos, especialmente alucinaciones, debidas a la hidrlisis de la porcin de cido lisrgico en la molcula. Otros efectos que se pueden presentar son el vrtigo, la fatiga, la congestin nasal, el vmito y el dolor abdominal. El tratamiento se debe empezar con dosis bajas de 1.25 a 2.5 mg diarios en las horas de la noche, idealmente con la cena. El efecto mximo se logra 2 horas despus de su ingesta y la vida media biolgica es cercana a las 3 horas. Una semana despus de la dosis inicial se puede aumentar a 2.5 o 5 mg. La administracin por va vaginal es una alternativa excelente para disminuir los efectos secundarios; se hace con las mismas tabletas y en la misma dosis
TRATAMIENTO
con resultados clnicos bastante satisfactorios; tiene la ventaja que esta ruta evita el primer paso por el hgado, por lo cual la dosis requerida puede ser menor. Con la bromocriptina en cerca de 80% de las pacientes con amenorrea y galactorrea producida por hiperprolactinemia sin tumor demostrable se logra la restauracin de los ciclos regulares. La suspensin completa de la galactorrea se logra en 50 a 60% de las pacientes en un tiempo promedio de 12.7 semanas y un 75% de la reduccin de la secrecin del seno en 6.4 semanas. Despus de suspender el tratamiento la amenorrea recurre en 40% de las pacientes en un promedio de 4.4 semanas; la galactorrea en el 69% en un promedio de 6 semanas. Por la gran cantidad de efectos secundarios el objetivo debe ser la administracin de la dosis mnima capaz de mantener a la paciente en normoprolactinemia durante la mayor parte del da. El tratamiento se debe individualizar de acuerdo a la etiologa subyacente: si se sospecha que la hiperprolactinemia sea producida por una droga sta se suspende y luego se repiten los niveles de prolactina; si se comprueba que es secundaria a un hipotiroidismo se da suplencia tiroidea. Cuando el problema es funcional la administracin de dopaminrgicos es suficiente para solucionar el problema. En el caso de tumores, inicialmente se recomienda el manejo mdico. Cuando no se trata de un prolactinoma sino de otro tipo se tumor acompaado de hiperprolactinemia, el manejo debe ser quirrgico. Los agonistas de la dopamina se recomiendan en pacientes con deseo de embarazo o ante la presencia de galactorrea molesta. La terapia a largo plazo no ha demostrado su utilidad para la resolucin completa del problema. Existen otros derivados con actividad dopaminrgica. El pergolide tiene accin ms prolongada y en algunas pacientes es mejor tolerado; se utiliza en dosis nica diaria de 50 a 200 mg y puede ser efectivo en pacientes que han sido resistentes a la bromocriptina. La cabergolina tiene la ventaja de una vida media ms larga, por lo cual puede administrarse en dosis nica cada tres das. La lisurida se utiliza en dosis de 0.2 mg diarios y sus efectos secundarios son similares a los de la bromocriptina. De manera paralela, a medida que disminuyen las cifras de dopamina el tamao de la masa tumoral en pacientes con prolactinomas tambin disminuye. En principio la reduccin es la consecuencia de una disminucin del tamao de las clulas que la conforman; a mediano y largo plazo reducen tambin el nmero de clulas tumorales, ya sea por un efecto citotxico directo o facilitando la aparicin de hemorragias intratumorales. No hay duda que los macroadenomas regresan con el tratamiento con bromocriptina. En algunas pacientes se observa una disminucin rpida con la dosis de 5 a 7.5 mg diarios, mientras que otras requieren manejos por tiempo prolongado con dosis mayores. Si el adenoma productor de prolactina no ha disminuido de tamao con una dosis de 10 mg diarios, no justifica aumentarla ms. Una vez que ha disminuido el tamao del tumor la dosis debe ser reducida en forma progresiva hasta lograr la dosis de mantenimiento ms baja posible. El nivel srico de prolactina puede ser utilizado como un marcador. La suspensin de la droga est asociada con un crecimiento o una reexpansin del tumor y por lo tanto el manejo debe continuarse por tiempo indefinido. Cuando un tumor no disminuye de magnitud en forma significativa a pesar de la normalizacin en los niveles de prolactina, se
TRATAMIENTO
debe pensar en un tumor no funcional que est interrumpiendo la llegada de la dopamina a la hipfisis por compresin del tallo; en estos casos se recomienda la ciruga. Niveles de prolactina muy elevados, superiores a los 2.000 ng/ml probablemente son el resultado de la invasin del tumor hacia los senos cavernosos con liberacin directa de la hormona al torrente circulatorio. Niveles superiores a 1.000 ng/ml se correlacionan con tumores localmente invasivos. Incluso en estos casos se observa una resolucin adecuada con el manejo mdico. La mejora de la visin es rpida, pero los efectos mximos pueden tardar meses. Cuando la eleccin es el tratamiento quirrgico, se ha recomendado utilizar previamente agonistas de la dopamina por un corto plazo para lograr la reduccin del tumor y facilitar el acto operatorio. Si se utiliza por tiempo prolongado se induce una reaccin de fibrosis que dificulta la ciruga. La ciruga transesfenoidal logra una resolucin completa de la hiperprolactinemia con restauracin de las menstruaciones cclicas en aproximadamente el 40% de las mujeres con macroadenomas y 80% con microadenomas. La recurrencia del tumor despus de la ciruga se presenta entre el 50 y el 70% de los casos; entre 10 y 20% de las pacientes con macroadenoma posteriormente desarrollan panhipopituitarismo. Otras complicaciones de la ciruga incluyen las fstulas de lquido cfalo-raqudeo, la meningitis y la diabetes inspida. Esta ltima generalmente es transitoria con una duracin aproximada de seis meses. Hay tres posibles explicaciones para la recurrencia de la hiperprolactinemia despus de la ciruga. En primer lugar la dificultad que existe durante el acto operatorio de poder diferenciar el tejido patolgico del normal; en segundo lugar, el tumor puede ser multifocal y por ltimo puede haber una anormalidad en el hipotlamo que lleve a una estimulacin constante de los lactotropos. El seguimiento en las pacientes que han sido sometidas a ciruga es la evaluacin peridica de la anovulacin cuando se han logrado restaurar las menstruaciones cclicas, con nfasis en la aparicin de amenorrea, oligomenorrea o hiperprolactinemia. Se debe medir la prolactina cada seis meses y hacer seguimiento radiolgico cada dos aos. Cuando se presenta crecimiento evidente del tumor se debe utilizar un agonista de la dopamina. La radioterapia da resultados menos satisfactorios que la ciruga. La respuesta es muy lenta y los niveles de prolactina pueden tomar aos en disminuir. Despus de la radiacin el panhipopituitarismo se puede presentar hasta 10 aos despus del tratamiento. Estas pacientes deben ser seguidas por largo plazo. Las nicas indicaciones para la radioterapia son: como coadyuvante despus de la ciruga de tumores grandes y para la reduccin preoperatoria de masas que no han respondido al manejo mdico con dopaminrgicos.
PROLACTINOMAS Y EMBARAZO Aproximadamente el 80% de las mujeres con hiperprolactinemia pueden lograr el embarazo despus de un tratamiento adecuado. Inicialmente existi la duda de la posibilidad y crecimiento de los adenomas hipofisiarios durante un embarazo, por lo cual se recomendaba
TRATAMIENTO
la ciruga antes de buscar el embarazo. En el caso de los macroadenomas la posibilidad de compresin es mayor, alrededor del 15%, por lo cual el seguimiento debe ser estrecho. El microprolactinoma tiene un riesgo de compresin supraselar muy bajo, menor al 2%, por lo cual el tratamiento con dopaminrgicos se debe suspender cuando se diagnostica el embarazo. La compresin del tumor contra las paredes hipofisiarias favorece los fenmenos de infarto hemorrgico y necrosis secundaria, motivo por el cual una gran cantidad de pacientes con microprolactinomas presentan mejora despus del parto. Si la mujer lo desea, puede llevar a cabo su lactancia en forma normal. Cuando hay crecimiento del adenoma, generalmente la cefalea precede a la aparicin de los trastornos visuales; no hay una caracterstica clsica de esta cefalea, mientras que la alteracin visual generalmente es una hemianopsia bitemporal. El seguimiento durante el embarazo inicialmente consista en realizar mensualmente niveles sricos de prolactina y campimetra visual, lo cual no ha demostrado utilidad. El seguimiento debe ser clnico buscando la aparicin de sntomas. La evidencia de crecimiento del tumor con aparicin de sintomatologa, regresa en forma rpida cuando se inicia manejo con bromocriptina. La terminacin del embarazo o la ciruga se indican solo en escasas oportunidades. Aunque el tratamiento con bromocriptina disminuye los niveles de prolactina tanto en la madre como en el feto, no hay efectos adversos sobre el embarazo o el recin nacido. La prolactina del lquido amnitico es derivada del tejido decidual y su secrecin es totalmente independiente de la dopamina, por lo cual no se altera con el manejo mdico.
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CAPITULO X
ALTERACIONES TIROIDEAS Y REPRODUCCION
CAPITULO X
Thomas Wharton en 1656 fue la persona quien le dio su nombre actual a la glndula tiroides.
La tiroides es la primera glndula endocrina en aparecer en el desarrollo embrionario. Su formacin empieza 24 das despus de la fertilizacin, como un engrosamiento endodrmico en el piso de la faringe, unido a la lengua por el conducto tirogloso. A las 10 semanas los cordones epiteliales se dividen en grupos celulares formando una capa nica hacia la luz. A las 11 semanas aparecen los folculos coloides con lo cual empieza la produccin de tiroxina.
FISIOLOGIA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS La sntesis de hormonas tiroideas depende en gran parte de un adecuado aporte de yodo en la dieta. En el intestino delgado es absorbido en forma de yoduro y as es transportado en el plasma. Ingresa a la glndula tiroides gracias a la accin de la TSH; para su entrada a la clula requiere de mecanismos de transporte activo mediados por una bomba de yodo, alcanzando concentraciones 40 veces superiores a las sricas. En la glndula es oxidado a yodo elemental que luego es incorporado a la tiroxina. La monoyodotironina y diyodotironina se combinan para formar tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Estos compuestos yodados hacen parte de la molcula de tiroglobulina, polipptido coloide que sirve como depsito para la hormona tiroidea. La TSH induce un proceso proteoltico que libera las yodotironinas hacia el torrente circulatorio en forma de hormona tiroidea. El gene de la tiroglobulina tiene cuatro dominios principales para la sntesis de hormonas. Puede producir tanto T4 como T3 dependiendo de la reserva de yodo existente, pero generalmente se libera mayor cantidad de T4. Los residuos yodados de la tiroglobulina comprenden la monoyodotironina y la diyodotironina; stas son unidas por un enlace difenil-ter para producir T4 y T3. Estos cuatro productos yodados son almacenados con la tiroglobulina hasta que son movilizados para su secrecin. Los grnulos coloides de la tiroglobulina son incluidos por endocitosis en la membrana luminal; all las vesculas son digeridas por los lisosomas y la tiroglobulina hidrolizada, liberando hormonas tiroideas que luego son secretadas hacia la circulacin. La remocin de un yodo del anillo fenlico del T4 produce T3, mientras que si el yodo es retirado del anillo no fenlico se produce T3 reversa (rT3), que es biolgicamente inactiva. En un adulto normal, la tercera parte de la T4 secretada cada da es convertida en T3, especialmente en el hgado y el rin y alrededor del 40% es convertida en rT3. Cerca del 80%
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de la T3 producida es generada en los tejidos perifricos. Tiene de 3 a 5 veces ms potencia biolgica que la T4, siendo esto explicado por una mayor afinidad de los receptores. En los adultos, las caloras de los carbohidratos parecen ser el principal factor determinante que regula el nivel de T3. Cuando hay bajo aporte calrico aumenta la sntesis de rT3 y disminuye la de T3. Aproximadamente del 75 al 80% de las hormonas tiroideas se encuentran unidas a la globulina transportadora de tiroxina (TBG). El 20 a 25% se encuentran unidas a la prealbmina fijadora de tiroxina y a la albmina. Estas protenas fijadoras tienen mayor afinidad por la T4. La TBG es producida en el hgado y su sntesis es estimulada por los estrgenos. Las hormonas pueden ser desplazadas de su protena transportadora por drogas como la difenilhidantona y los salicilatos. La T3 es liberada en forma ms rpida de las protenas fijadoras que la T4. Las hormonas tiroideas afectan procesos como la gluconeognesis y la lipognesis, el consumo de oxgeno en el corazn, el hgado y el rin, el metabolismo del colesterol, el comienzo de la pubertad, la termognesis y el desarrollo del sistema nervioso central. Parece que en la clula actan en mltiples sitios: en la superficie, en la mitocondria y en el ncleo. La T3 posiblemente modula la tasa de metabolismo basal, lo cual se manifiesta por mayor actividad de las mitocondrias y aumento del consumo de oxgeno por los tejidos. Cerca del 38% del T4 es metabolizado por deyodinacin a T3. Aproximadamente el 20% es excretado en las heces sin sufrir cambios. El metabolismo heptico de algunas formas intermedias se realiza por conjugacin con sulfato. Se han descrito tres enzimas que convierten T4 a T3. La tipo I se encuentra en el hgado y el rin; la tipo II en la hipfisis anterior, la corteza cerebral, la grasa parda y la placenta y la tipo III exclusivamente en el sistema nervioso central. Regulacin de la secrecin de hormonas tiroideas La funcin de sntesis y secrecin hormonal de la glndula tiroides est controlada primariamente por la TSH. A su vez la TSH tiene asas de retroalimentacin positiva por la TRH y negativa por las mismas hormonas tiroideas. La TRH, producida en los ncleos paraventriculares y en el arcuado estimula la sntesis de TSH y la sntesis y liberacin de prolactina. Posiblemente existe un mecanismo de regulacin hacia abajo de la TRH sobre sus receptores en la hipfisis. La secrecin de TRH es estimulada por la norepinefrina e inhibida por la somatostatina y posiblemente por la dopamina. La TSH es una glicoprotena conformada por dos cadenas, a y b, la primera similar a la cadena a de la FSH, de la LH y de la HCG. La liberacin de TSH parece ser proporcional a la dosis de TRH. La TSH ejerce sus efectos en la glndula tiroides a travs de receptores de membrana y de dos sistemas de segundos mensajeros: AMPc y GMPc. El eje tiroideo es estimulado por la TRH e inhibido por la somatostatina y la dopamina. Las hormonas tiroideas regulan la TSH suprimiendo la secrecin de TRH, pero especialmente alterando la sensibilidad hipofisiaria por disminucin en el nmero de receptores. La administracin de TSH no solo estimula la secrecin de hormonas tiroideas en minutos; esta
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se acompaa de una variedad de respuestas celulares incluyendo el transporte del yodo, la sntesis de protenas y la glicosilacin. Tambin da como resultado una mayor sntesis de protenas tiroideas, incluyendo la tiroglobulina y la peroxidasa, enzima involucrada en la oxidacin del yodo. Aunque algunos tejidos dependen de la T3 sangunea para su metabolismo, el cerebro y la hipfisis dependen de su propia conversin intracelular de T4 a T3. Los estrgenos aumentan el contenido de receptores para TRH en la hipfisis. La TRH tambin estimula la secrecin de prolactina.
RELACION ENTRE LAS HORMONAS TIROIDEAS Y LA REPRODUCCION Los ejes hipotlamo-hipfisis-tiroides e hipotlamo-hipfisis-ovario son dependientes mutuamente para su normal funcionamiento y las alteraciones patolgicas en cualquiera de ellos puede afectar al otro. La disfuncin tiroidea se ha asociado con alteraciones ovulatorias y menstruales. El hipotiroidismo primario puede dar como resultado una pubertad retrasada o precoz, quistes ovricos, hiperprolactinemia y sndrome de anovulacin crnica. La tiroiditis puede hacer parte de un complejo autoinmune que compromete tambin el ovario. El hipertiroidismo es menos frecuente; puede asociarse con pubertad precoz o retardada, amenorrea o anovulacin crnica. La produccin de TRH y GnRH se puede ver alterada por las mismas causas. El papel de la TRH en la secrecin de gonadotropinas no es bien entendido. Se cree que puede estimular levemente la secrecin de LH. En general en el hipotiroidismo se encuentran niveles basales ms bajos de FSH y LH; por el contrario en el hipertiroidismo se encuentran elevados. Varios estudios han sugerido que en el hipotiroidismo hay disminucin en la reserva de gonadotropinas. El hipotiroidismo se asocia con disminucin de los niveles sricos de SHBG, por lo cual altera la concentracin de estradiol libre. Con la anovulacin hay alteracin en los niveles de progesterona. Los estrgenos aumentan los receptores para TRH y estimulan la produccin de TBG en el hgado.
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Figura 10.1 Relacin tiroides y reproduccin
HIPOTIROIDISMO
HIPOTIROIDISMO El hipotiroidismo es una entidad ms frecuente en mujeres y su incidencia es mayor a medida que aumenta la edad. Cuando hay disminucin en la produccin tiroidea de T4, la secrecin de T3 se encuentra menos alterada. El aumento compensatorio de la TSH tiene varios efectos: la hipertrofia o hiperplasia del tiroides; aumenta la produccin de T3 sobre T4 y la conversin perifrica de T4 a T3. El hipotiroidismo primario o tiroprivo es el resultado de la reduccin del tejido productor de hormona o de cualquier alteracin en la produccin de hormonas. Puede ser secundario a: tiroiditis autoinmune, radioterapia, ciruga, trauma, disgenesia tiroidea, enfermedades infiltrativas del tiroides, deficiencia de yodo en la dieta y drogas como carbonato de litio, sulfonamidas, nitroprusiato y tiocianato. El hipotiroidismo secundario es aquel producido por cualquier enfermedad hipofisiaria que comprometa o destruya las clulas tirotropas. Los niveles de TSH encontrados pueden ser normales, bajos o indetectables. El hipotiroidismo terciario o hipotalmico es producido por deficiencia de TRH. Esta es una entidad rara, ms frecuente en nios. Como la somatostatina inhibe la secrecin de TSH se puede observar hipotiroidismo en pacientes con acromegalia. En la hiperprolactinemia el aumento de dopamina puede suprimir la liberacin de TSH. Se ha descrito una causa rara de hipotiroidismo que es la resistencia perifrica a las hormonas tiroideas. Es un trastorno autosmico dominante o recesivo. Se caracteriza por tener la clnica del hipotiroidismo con valores elevados de T3 y T4 y niveles sanguneos de TSH normales o ligeramente elevados. La resistencia es parcial. El hipotiroidismo se asocia con una disminucin en la SHBG y niveles normales de estradiol libre. Hay aumento en la depuracin de testosterona y en su conversin a estradiol. Esto puede llevar a un aumento de los estrgenos hacia el final de la fase ltea, lo cual impide que aumente la FSH. Los niveles de FSH y LH se pueden encontrar normales, aumentados o bajos y el pico de LH puede estar ausente. No est claro el por qu del aumento de las gonadotropinas en el hipotiroidismo. Puede ser por la vecindad de los ncleos productores de la TRH y la GnRH, o por aumento en la produccin de cadenas a en la hipfisis. Con frecuencia se presenta la hiperprolactinemia como efecto secundario. El trmino hipotiroidismo subclnico hace referencia a pacientes con niveles ligeramente aumentados de TSH o con una respuesta exagerada de la TSH al estmulo con TRH. Los niveles de T4 y T3 se encuentran dentro del rango normal. Diagnstico Se confirma con el ndice de T4 libre bajo con una T4 normal o baja. La TSH se encuentra elevada en forma compensatoria. Los niveles de T3 pueden ser normales o bajos. La TSH sirve para discriminar entre el hipotiroidismo primario y los defectos centrales.
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Otras alteraciones que pueden acompaar el hipotiroidismo incluyen el aumento de colesterol, triglicridos, antgeno carcinoembrinico y caroteno. El aumento en el colesterol es debido a una alteracin en la depuracin de la LDL por disminucin en los receptores de membrana. Tratamiento El mtodo de eleccin es la suplencia con T4, iniciando con dosis de 1 a 2 mg/kg diarios. Se debe esperar por lo menos 6 a 8 semanas para demostrar una reduccin en los niveles de TSH. Se cree que las mujeres en suplencia con hormona tiroidea tienen una aumento en la resorcin sea por lo cual se debe vigilar la aparicin de osteoporosis.
HIPERTIROIDISMO La forma ms frecuente es la enfermedad de Graves. Su incidencia tambin es mayor en mujeres. Los niveles elevados de T4 aumentan la produccin heptica de SHBG; su efecto sobre los esteroides es controversial. El metabolismo se encuentra alterado con aumento en la conversin de testosterona a androstendiona y en la aromatizacin de estas a estradiol y estrona respectivamente. Los niveles de estrgenos son dos o tres veces ms elevados que en las mujeres normales durante todas las fases del ciclo. La depuracin metablica de los estrgenos es menor, posiblemente por la mayor concentracin de SHBG. Aunque se sabe que hay alteraciones del ciclo y mayor incidencia de aborto espontneo, no es claro el mecanismo por el cual se produce. Se han encontrado niveles aumentados de FSH y LH. Los niveles de LH son mayores tanto en la fase folicular como en la ltea. Los picos de LH se encuentran disminuidos en mujeres con menstruaciones escasas pero regulares y ausentes en aquellas con amenorrea. Los niveles de TSH se encuentran bajos. El T4 generalmente est aumentado y el T3 puede ser normal o elevado, ya que hay mayor conversin de T4 a T3. Otros hallazgos de laboratorio pueden ser el aumento de las transaminasas y la fosfatasa alcalina, anemia megaloblstica, intolerancia a los carbohidratos, hipercalciuria e hipomagnesemia. Para el tratamiento pueden usarse drogas antitiroideas como el metimazol o el propiltiuracilo, yodo radioactivo, reseccin quirrgica, bloqueadores b y sedacin. Se ha demostrado que el receptor de T3 est relacionado con el receptor de estrgenos. Esto plantea la posibilidad de que exista una mayor incidencia de enfermedad fibroqustica del seno en mujeres con hipertiroidismo.
EVALUACION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Se han utilizado mltiples tcnicas de laboratorio para la deteccin de problemas tiroideos. La
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mayora de los mtodos estn basados en el radioinmunoanlisis (RIA). Una de las ms utilizadas es la medicin de TSH, idealmente la ultrasensible que permite encontrar concentraciones muy bajas de la hormona. Por RIA se pueden medir tambin TBG, T4 libre y T4 total. El T4 libre refleja de una manera ms adecuada el estado metablico del paciente. Se pueden utilizar resinas que captan las hormonas tiroideas y de una forma indirecta reflejan su capacidad de unin a las protenas fijadoras. Se conocen con las siglas RT3U y RT4U. Con base en esta captacin por resinas se puede calcular el ndice de tiroxina libre (FT4I), que tiene una adecuada correlacin con la medicin de T4 libre. En los ltimos aos se dispone de TRH sinttica que permite hacer pruebas de estimulacin que ayudan a diferenciar trastornos centrales y perifricos.
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CAPITULO XI
TERCERA PARTE LAS HORMONAS A LO LARGO DE LA VIDA
ENDOCRINOLOGIA DEL EMBARAZO
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Buena parte del embarazo se encuentra bajo el control hormonal de la unidad

feto-placentaria. Desde el punto de vista endocrino las principales funciones comprenden la produccin de hormonas por parte de las glndulas suprarrenales, las gnadas, la glndula tiroides y el pncreas fetales y por la placenta; la sntesis de hormonas peptdicas por la unidad hipotlamo-hipofisiaria del feto y por la placenta y la produccin de hormonas en la glndula tiroides y el pncreas fetal. Se cree que la placenta, como rgano productor de esteroides, tiene un sistema incompleto, motivo por el cual depende del adecuado aporte de precursores provenientes de las circulaciones materna y fetal. En la placenta el colesterol es convertido a pregnenolona y luego en forma rpida a progesterona. La produccin de progesterona se aproxima a los 250 mg diarios hacia el final de la gestacin. Para la sntesis de estrgenos, posee una capacidad de aromatizacin importante por lo cual utiliza como precursores andrgenos circulantes provenientes especialmente del feto, aunque tambin de la madre; el principal andrgeno utilizado es el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) producido en las glndulas suprarrenales del feto. Una de las enzimas presentes en gran cantidad en la placenta es la sulfatasa, por medio de la cual la DHEAS es convertida en dehidroepiandrosterona (DHEA); el metabolismo contina hacia la formacin de androstendiona, testosterona y finalmente estrona y estradiol. Durante el embarazo el principal estrgeno producido no es el estradiol sino el estriol; su concentracin aumenta a lo largo de la gestacin y vara desde aproximadamente 2 mg diarios en la semana 26 hasta 35 o 45 mg diarios en el embarazo a trmino. Se encuentran niveles elevados de estriol tanto en el lquido amnitico como en la circulacin materna. En el suero materno su concentracin es de 8 a 13 ng/dl. La DHEAS en la placenta forma estrona y estradiol; es muy pequea la cantidad de estos estrgenos que es convertida a estriol. Parte es 16-a-hidroxilado en el hgado fetal y en cantidad limitada en las suprarrenales. El sulfato de 16-a-DHEA as formado llega a la placenta, donde gracias a la accin de la sulfatasa lo aromatiza para formar estriol que es secretado hacia la circulacin materna. En el hgado es conjugado para formar sulfato de estriol, glucosiduronato de estriol y un conjugado mixto, el sulfo-glucosiduronato de estriol, forma en la cual es excretado en la orina materna.
PROGESTERONA Se ha sugerido que la progesterona es la hormona esencial del embarazo, debido a su capacidad para inhibir la respuesta inmune que interviene en el rechazo de los tejidos. Esta
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hormona es producida en grandes cantidades por el cuerpo lteo hasta la dcima semana de gestacin; despus de un perodo de transicin entre las siete y diez semanas, la placenta asume el control de su produccin, con niveles que aumentan progresivamente, llegando al trmino a una concentracin que vara entre 100 y 200 ng/ml; se calcula que la produccin placentaria es alrededor de 250 mg diarios. La mayor parte de la progesterona producida en la placenta ingresa a la circulacin materna; su produccin es independiente de la cantidad de precursor disponible, de la perfusin tero-placentaria, el bienestar fetal e incluso de la presencia de un feto vivo. Esto se debe a que el feto no produce ningn precursor, sino que la mayora es derivada del colesterol materno. El colesterol es transportado al trofoblasto en forma de LDL e ingresa a la clula por un proceso de endocitosis que se encuentra aumentado durante el embarazo por los estrgenos. Aunque no es claro el papel que juegan las hormonas trficas, se ha sugerido que la HCG debe estar presente. La decidua y las membranas fetales tambin sintetizan y metabolizan la progesterona pero no a partir del colesterol; posiblemente el sulfato de pregnenolona es el precursor ms importante. Esta esteroidognesis local puede tener un papel importante en la regulacin del parto. La concentracin de progesterona en el lquido amnitico es mxima entre las 10 y las 20 semanas, luego disminuye en forma progresiva. Los niveles en el miometrio son alrededor de tres veces superiores a los del plasma materno en el embarazo temprano, llegando a concentraciones similares en el embarazo a trmino. En el embarazo temprano los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan, marcando la actividad del cuerpo lteo; hacia las 10 semanas regresan a su nivel basal, lo cual indica que la placenta tiene poca actividad de 17-hidroxilasa. Despus de las 32 semanas aumenta en forma gradual debido a la utilizacin placentaria de precursores fetales. Hay dos metabolitos activos de la progesterona que aumentan en forma significativa durante el embarazo: la 5-a-pregnane-3-20-diona que aumenta 10 veces y que contribuye al estado refractario de la gestacin a la accin de la angiotensina II y la concentracin de deoxicorticosterona que tambin aumenta 1200 veces respecto al estado no grvido, en parte debido a la elevacin en la globulina transportadora de cortisol, pero en su mayora por incremento de la 21-hidroxilacin de la progesterona circulante en el rin; hasta el momento no hay ningn dato concreto que explique la accin fisiolgica de este aumento. La progesterona tiene varias acciones durante el embarazo; es importante su intervencin en el parto. Adems se ha sugerido que es fundamental su efecto inmunomodulador, suprimiendo la respuesta materna a los antgenos fetales. Sirve tambin como sustrato para la sntesis de gluco y mineralocorticoides por la suprarrenal fetal.
ESTROGENOS Los precursores bsicos de los estrgenos son los andrgenos de 19 carbonos. Hay una ausencia virtual de la 17 hidroxilacin y de la actividad de la 17,20 desmolasa (P450c17) en la placenta; como resultado los productos de 21 carbonos, progesterona y pregnenolona, no pueden ser convertidos a esteroides de 19 carbonos. El estrgeno producido en la placenta por el sistema de la P450arom debe derivarse de precursores provenientes de otras fuentes.
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En la primera mitad del embarazo los precursores andrognicos son derivados de la circulacin materna; posteriormente, los principales son de origen fetal. Aproximadamente el 90% del estriol es derivado de la DHEAS producida en la suprarrenal fetal. El papel del estriol durante la gestacin es bastante discutido, ya que es un estrgeno dbil, con aproximadamente 0.01 veces la potencia biolgica del estradiol. Parece ser muy efectivo en la capacidad de aumentar el flujo sanguneo tero-placentario y este efecto a su vez parece depender de la estimulacin de prostaglandinas.
LA SUPRARRENAL FETAL La glndula suprarrenal tiene gran tamao durante el embarazo, en parte debido al desarrollo de la llamada zona fetal interna que constituye aproximadamente 80% de toda la glndula. El resto de la corteza consta de la zona definitiva externa o adulta destinada a formar la corteza suprarrenal del adulto. Este desarrollo es evidente hacia las siete semanas de gestacin. Los dos principales esteroides producidos son la DHEAS y el cortisol. La DHEAS es producida por la zona fetal, mientras que el cortisol lo es por la zona adulta. El precursor ms importante en la sntesis de DHEAS parece ser el colesterol transportado por la LDL; puede provenir de la conversin directa de otros sulfatos de esteroides sin la prdida de la cadena lateral de sulfato. En la circulacin fetal la concentracin media de DHEAS en un embarazo a trmino es de 130 mg/dl, mientras que la de cortisol es ms baja y vara entre 35 y 44 mg/dl. La concentracin de cortisol en la sangre fetal y el lquido amnitico aumenta de forma progresiva durante las ltimas semanas de gestacin. La ACTH regula la produccin de cortisol por la zona definitiva, pudiendo tambin estimular la sntesis de DHEAS en la zona fetal. Durante el embarazo temprano no es indispensable la presencia de la ACTH, ya que la produccin de la suprarrenal tambin es regulada por la HCG. A partir del nacimiento la zona fetal involuciona rpidamente, encontrndose ausente hacia el segundo o tercer mes de vida. Las observaciones en animales sugieren que e|sta zona puede transformarse en la zona fasciculada del adulto. Los corticoides parecen tener un papel importante durante la gestacin. Pueden inducir el desarrollo y la maduracin de mltiples sistemas enzimticos en el hgado, incluyendo enzimas relacionadas con la sntesis de glucgeno heptico, tirosina-amino-transferasa, aspartato-amino-transferasa, arginina - sintetasa y fosfoenol-piruvato-carboxilasa. La evidencia experimental en animales muestra que tambin pueden estimular la maduracin de las clulas del pncreas, inducir la maduracin del epitelio y la actividad de la fosfatasa alcalina en el intestino delgado, actuar en el cambio de la hemoglobina fetal a la del adulto. En los pulmones inducen la diferenciacin de las clulas alveolares tipo II y estimulan la sntesis de surfactante pulmonar. Se postula que las glndulas suprarrenales tambin pueden tener papel en la iniciacin del trabajo de parto, ya que en ovejas se ha demostrado que el aumento de cortisol lo anticipa. Se sabe que antes del trabajo de parto hay cambios importantes en la tasa de secrecin de estrgenos y progesterona, papel mediado posiblemente por el cortisol fetal.
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La placenta impide el ingreso de corticoides maternos a la circulacin fetal, convirtiendo rpidamente el cortisol a cortisona, gracias a la actividad de la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, estimulada por el estrgeno placentario. La esteroidognesis de la suprarrenal tiene control autocrino y paracrino. La suprarrenal puede producir inhibina, cuya subunidad a es preferencialmente aumentada por la ACTH. La activina aumenta la esteroidognesis mediada por ACTH, mientras que inhibe la mitognesis en las clulas suprarrenales del feto; este efecto no est presente en las clulas del adulto; in vitro lleva a un cambio en las clulas adrenales, aumentando la produccin de cortisol y disminuyendo la de DHEA, efecto similar al observado despus del nacimiento. Los factores de crecimiento similares a la insulina tambin son importantes en mediar los efectos trpicos de la ACTH. La produccin de IGF-II en la suprarrenal fetal es muy significativa y estimulada por la ACTH; se cree que tiene importancia en el crecimiento prenatal. Las caractersticas especiales de secrecin de la glndula suprarrenal fetal son debidas en forma exclusiva al medio rico en estrgenos, lo cual ha podido ser comprobado plenamente en estudios in vitro.
LAS GONADAS FETALES En el testculo, la testosterona es producida en las clulas intersticiales; es hormona indispensable para el desarrollo de los genitales masculinos. Los testculos tienen capacidad para sintetizar testosterona de novo durante la vida intrauterina. Gracias a la accin de la testosterona se desarrollan los genitales internos y su metabolito activo, la dihidrotestosterona es necesaria para el desarrollo de los genitales externos. Adems los testculos secretan una sustancia encargada de inhibir el desarrollo de los conductos de mller; esta hormona anti-mlleriana es producida en las clulas de Sertoli, sitio en el cual tambin se produce una protena fijadora de andrgenos y de inhibina. Se ha postulado que la HCG puede regular la secrecin testicular de testosterona. Se sabe menos acerca de la funcin de los ovarios fetales. No est bien definido, pero se ha postulado que la produccin de esteroides de 21 y de 19 carbonos es limitada dentro del ovario fetal. La inhibina es producida en el feto hacia la mitad de la gestacin en las clulas de Leydig del testculo y en las de la granulosa en el ovario.
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES Una parte importante del metabolismo de los esteroides en el feto es la formacin de productos conjugados con sulfato; este paso ocurre en varios rganos, incluyendo el pulmn, el intestino, el hgado y las suprarrenales. En las suprarrenales se forman diversos sulfatos de esteroides, entre ellos el sulfato de pregnenolona, el sulfato de 17-a-hidroxipregnenolona y la DHEAS. El papel de estos sulfatos no est establecido, pero pueden servir como precursores de estrgenos placentarios y como reservorios de substratos disponibles para la sntesis de
CAPITULO XI
hormonas activas; se cree que tambin sirve como mecanismo protector, bloqueando la accin biolgica de los esteroides presentes en grandes cantidades. La placenta posee una gran cantidad de sulfatasa, lo cual le permite clivar los sulfatos de esteroides, dejando el esteroide libre. Cuando hay deficiencia de la sulfatasa placentaria hay disminucin marcada de la excrecin de estriol. Este trastorno es ms frecuente en hombres, ya que se transmite como una caracterstica recesiva ligada al X. Puede asociarse con la aparicin de ictiosis. La evolucin de los recin nacidos es satisfactoria, por lo cual se cree que no constituye una amenaza para la salud del lactante.
LA TIROIDES FETAL En el feto la glndula tiroides adquiere su caracterstica morfolgica y la capacidad para concentrar yodo y sintetizar yodotironinas entre las 10 y las 12 semanas de gestacin. Para la misma poca aparecen los tirotropos en la hipfisis y puede encontrarse TSH en la hipfisis y circulante en el suero. La funcin tiroidea permanece en estado basal hasta la mitad del embarazo, momento en el cual aumenta la actividad secretora y la concentracin srica de T4. La concentracin mxima de TSH se encuentra al comienzo del tercer trimestre y no aumenta ms hasta el trmino. La concentracin srica de T3 no se puede medir hasta las 30 semanas de gestacin, a partir de entonces aumenta a un nivel medio de 50 ng/dl hasta el trmino; este aumento es progresivo semanas antes del parto y puede estar relacionado con el aumento en la concentracin de cortisol. Inmediatamente despus del nacimiento el nivel de T3 circulante aumenta hasta 3 o 6 veces las concentraciones observadas in tero. Por el contrario, la T3 reversa se encuentra elevada al comienzo del tercer trimestre y disminuye en forma progresiva hasta el trmino; permanece casi inalterada durante la vida extrauterina temprana. La TSH hipofisiaria se eleva en forma rpida cuando el feto a trmino es expuesto al medio extrauterino; esto lleva a un aumento en la liberacin de las hormonas tiroideas. La concentracin mxima de TSH se encuentra 30 minutos despus del nacimiento; a partir de entonces disminuye rpidamente durante el primer da y luego en forma ms lenta durante los dos siguientes. Los niveles sricos de T4 y T4 libre llegan a un pico en 24 horas y luego disminuyen con lentitud durante las primeras semanas de vida.
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HORMONAS PROTEICAS DE LA DECIDUA, LA PLACENTA Y LAS MEMBRANAS FETALES El trofoblasto es la clula funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de produccin de hormonas y protenas. El proceso de diferenciacin celular del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto no es bien conocido, pero se cree que es mediado por la HCG y una variedad de factores de crecimiento. La superficie del sincitiotrofoblasto est en contacto con la circulacin materna. La produccin placentaria de hormonas proteicas ya no se considera autnoma; los estudios in vitro han demostrado que existe una regulacin endgena de sus productos hormonales, simulando una unidad hipotlamo-hipfisis-rgano blanco en miniatura. Los substratos que llegan a la placenta pueden regular la produccin hormonal. Se ha sugerido que cierto nmero de hormonas placentarias pueden ejercer sus efectos sobre el feto, la madre o ambos y as participan en su homeostasis durante el embarazo. La regulacin hormonal en la placenta puede ser paracrina, autocrina o endocrina. La mayora de anlogos de las hormonas hipotalmicas se producen en la capa citotrofoblstica de la placenta. Entre ellos se encuentran la GnRH y su precursor el pptido asociado a la GnRH (GAP), el factor inhibidor de la liberacin de somatotropina, la CRH, la TRH y los opioides endgenos. En ratas se ha demostrado la presencia de hormona liberadora de hormona de crecimiento, hallazgo que no ha sido corroborado en humanos. GnRH Su presencia en la placenta humana fue reportada por primera vez en 1975 por Gibbons y cols. Este pptido similar a la GnRH aumenta la secrecin de HCG, estimula la produccin de las subunidades a y b. Su liberacin est bajo el control de las prostaglandinas E2 y F2 y la adrenalina que la aumentan, probablemente actuando a travs del AMPc. La insulina y el pptido intestinal vasoactivo tambin pueden estimular la GnRH placentaria en forma dependiente de la dosis. A su vez, la GnRH regula la esteroidognesis placentaria y la liberacin de prostaglandinas. Somatostatina En el embarazo temprano tambin se ha detectado una sustancia similar a la somatostatina localizada en el citotrofoblasto, pero no en el sincitio. Esta disminuye a medida que progresa la gestacin. Se cree que puede tener un efecto inhibidor sobre el lactgeno placentario. Hormona liberadora de corticotropina (CRH) La estructura de la hormona producida en la placenta es exactamente igual a la hipotalmica. Su RNA mensajero aumenta en forma importante en las ltimas cinco semanas del embarazo y es paralelo al aumento en los niveles de CRH en la circulacin materna. Los glucocorticoides aumentan su sntesis en la placenta. Se puede encontrar tanto en el citotrofoblasto como en el sincitiotrofoblasto. Su liberacin puede ser estimulada por las prostaglandinas, los neurotransmisores como la acetilcolina y la noradrenalina y pptidos como la arginina, la vasopresina, la angiotensina II y la oxitocina. Se
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ha sugerido que el aumento de la CRH placentaria que precede al parto puede ser el resultado del incremento de los corticoides fetales que ocurre en ese momento. A travs del estmulo de la ACTH fetal se produce un aumento de los corticoides fetales, lo cual completara un asa de retroalimentacin positiva que llevara al comienzo del trabajo de parto. TRH Tambin se encuentra una sustancia similar a ella en la placenta. Puede estimular la liberacin de TSH hipofisiaria. HCG Esta fue la primera hormona proteica placentaria descrita. En 1927 Ascheim y Zondek hallaron una sustancia en la orina de mujeres embarazadas que inicialmente se crey que era producto de la hipfisis materna. Estudios posteriores demostraron su origen placentario. Biolgica e inmunolgicamente es similar a la LH hipofisiaria. Se cree que es producida por la capa del sincitiotrofoblasto ms que del citotrofoblasto. Est compuesta por dos subunidades a y b; la primera, similar a todas las hormonas glicoproticas y la segunda que le confiere la especificidad nica. Durante el embarazo normal el trofoblasto primitivo produce HCG en un estado muy temprano. Puede ser detectada despus de 9 das del pico de LH, lo cual ocurre apenas 8 das despus de la ovulacin y un solo da despus de la implantacin. La concentracin de HCG aumenta hasta los 80 o 90 das de gestacin y a partir de entonces disminuye hasta una meseta que se mantiene durante el resto del embarazo. Los niveles de LH y FSH maternas son prcticamente indetectables durante todo el embarazo. La vida media de la HCG, a diferencia de la LH, es ms larga, llegando a 32 o 37 horas. Se sabe que uno de los papeles ms importantes que juega esta hormona es el luteotrpico; mantiene el cuerpo lteo del ciclo menstrual y luego lo convierte en el cuerpo lteo del embarazo; esto posibilita la produccin persistente de progesterona necesaria para el desarrollo decidual hasta que la placenta asume el control. Puede tambin regular la produccin de otros esteroides en el feto, especialmente la DHEAS y la testosterona. Estudios in vitro han demostrado que la HCG puede inhibir la funcin de los linfocitos, por lo cual puede intervenir en la modulacin de la respuesta inmune durante el embarazo. Interviene tambin en la sntesis y secrecin de otras hormonas peptdicas. Se sabe que gran parte del aumento de la actividad tiroidea observado durante el embarazo es el resultado de la estimulacin de la HCG. Se especula sobre su papel en la autorregulacin de las clulas del sincitiotrofoblasto para la sntesis de las otras hormonas. Otra posible accin es la de inducir la produccin de andrgenos en los testculos fetales. Lactgeno placentario Es llamado tambin somatomamotrofina corinica humana. Es una hormona proteica con similitud inmunolgica y biolgica con la hormona de crecimiento. Fue aislada de la placenta a comienzos de la dcada de los 60 por Josimovic y MacLaren. Es sintetizada al parecer por el sincitiotrofoblasto. Puede hallarse en el suero y la orina de mujeres que cursan con embarazos
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normales y con mola hidatiforme y desaparece rpidamente despus del alumbramiento. Su concentracin en la circulacin materna se correlaciona en forma directa con el peso del feto y de la placenta, sin tener variacin circadiana; slo cantidades muy pequeas de esta hormona ingresan a la circulacin fetal. Experimentalmente se ha demostrado que puede tener efectos promotores del crecimiento; sobre el metabolismo de lpidos y carbohidratos sus efectos son similares a los de la hormona del crecimiento, incluyendo la inhibicin de la captacin perifrica de glucosa y la estimulacin de la liberacin de insulina. Produce un aumento de los cidos grasos libres plasmticos luego de su administracin. Su concentracin va aumentando en forma progresiva durante la gestacin, llegando a un nivel mximo en las ltimas cuatro semanas. Su secrecin no es alterada por los mismos factores que intervienen en la secrecin de hormona de crecimiento hipofisiaria, pero se ha visto que el ayuno prolongado en el segundo trimestre de embarazo y la hipoglicemia inducida por insulina aumentan la concentracin de lactgeno placentario, mientras que su nivel disminuye en forma rpida ante la presencia de prostaglandina F2a. Se ha sugerido que el principal efecto metablico lo ejerce sobre la madre, asegurando que los requerimientos nutricionales del feto se hallen cubiertos. TSH corinica Es una glicoprotena con peso molecular aproximado de 30.000 y propiedades similares a las de la TSH hipofisiaria. Aumenta la secrecin de hormonas tiroideas y estimula la incorporacin de fosfato inorgnico en la glndula tiroides, aunque su potencia biolgica es menor que la de la hormona hipofisiaria. Su papel fisiolgico no ha sido elucidado totalmente. Se ha sugerido que puede desempear un papel en la variacin de los ndices de la funcin tiroidea y en la incidencia del aumento de tamao de la glndula tiroides durante el embarazo. ACTH y opioides endgenos Se ha demostrado tambin la presencia de un pptido similar a la ACTH cuya funcin no ha sido establecida. La placenta tambin sintetiza su precursor, la proopiomelanocortina y por ende la b-endorfina que tiene similitud con la hipotalmica. Se ha sugerido que esta endorfina es liberada en forma paralela con la ACTH y que factores como la hipoxia y la acidosis pueden llevar a un aumento en su secrecin. Otro de los opiodes endgenos que se ha detectado en la placenta es la dinorfina, la cual se une con los receptores k de los opiceos; estos receptores son abundantes en la placenta y aumentan al final del embarazo. Tambin se ha localizado el neuropptido Y, especialmente en el citotrofoblasto y el trofoblasto intermedio. Su nivel materno se encuentra por encima del presente en mujeres no embarazadas desde el comienzo de la gestacin; permanece elevado hasta el trmino y aumenta durante el trabajo de parto, llegando a un pico mximo con la dilatacin cervical y el parto. Las concentraciones en el lquido amnitico tambin son elevadas; puede estimular la
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liberacin de CRH en las clulas placentarias. Otro pptido hallado en la placenta es la inhibina. Su liberacin es estimulada por el pptido intestinal vasoactivo y por el nueropptido Y, en una forma relacionada con la dosis. Se plantea que puede jugar un papel inhibidor en la regulacin de la liberacin de HCG, adems de una accin inhibitoria local sobre la GnRH placentaria. Por el contrario, la activina aumenta las concentraciones de GnRH y progesterona. Alfafeto protena Es una glicoprotena nica con 590 aminocidos derivada en gran parte del hgado fetal y parcialmente del saco vitelino. Su funcin es desconocida, pero su tamao es similar y su secuencia guarda homologa con la albmina, por lo cual se postula que puede actuar como una protena transportadora de hormonas esteroideas en la sangre fetal. Puede ser un modulador de la proliferacin celular, teniendo una accin sinrgica con varios factores de crecimiento. Los niveles pico de esta protena en sangre fetal se alcanzan al final del primer trimestre y luego disminuyen gradualmente hasta las 32 semanas cuando caen en forma rpida. Los niveles maternos son mucho ms bajos que los fetales, aumentado en forma constante hasta la semana 32. Su concentracin en el sistema nervioso fetal es muy elevada, y se incrementa en forma importante en los casos en los cuales hay defectos del tubo neural. Relaxina Es una hormona peptdica producida por el cuerpo lteo y no es detectada en los hombres ni en mujeres fuera del estado de embarazo. Est compuesta de dos cadenas cortas de pptidos unidas por puentes disulfuro. Ha sido identificada tambin en la placenta, la decidua y el corion. Los niveles en suero aumentan durante el primer trimestre y disminuyen en el segundo. Prolactina Es producida por el endometrio decidualizado desde el da 23 del ciclo. Durante el embarazo la secrecin de prolactina est limitada a la hipfisis materna, la hipfisis fetal y el tero. Ni el trofoblasto ni las membranas secretan prolactina, mientras que s lo hacen el miometrio y el endometrio. La progesterona es necesaria para la sntesis de esta hormona en el endometrio, mientras que la inhibe en el miometrio. Las concentraciones en el lquido amnitico son paralelas a las del suero materno hasta la dcima semana de embarazo, aumentan en forma marcada hasta la semana 20 y luego disminuyen. Una de sus principales funciones parece ser la regulacin hidroelectroltica; se encuentran receptores en la hoja del corion y disminuye la permeabilidad del amnios hacia el lado materno. Factores de crecimiento y citoquinas La produccin local de citoquinas en la placenta se cree que es indispensable para el crecimiento embrionario y para modular la respuesta inmune materna, esencial para la sobrevida del embarazo.
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La interleuquina-1b es producida en el endometrio decidualizado durante el embarazo y el factor estimulador de colonias 1 es sintetizado tanto por la decidua como por la placenta. La placenta tambin produce interleuquina-6, sustancia que aumenta la liberacin de HCG. Los factores de crecimiento similares a la insulina juegan papel en el crecimiento pre y post-natal; no cruzan la placenta hacia la circulacin fetal, pero pueden regular el crecimiento placentario. Durante el embarazo hay un incremento en los niveles maternos de la IGFBP-1 empezando en el primer trimestre y llegando a un pico al trmino; ahora se sabe que es la misma protena placentaria 12 y por lo tanto, que es producida en la decidua. El IGF-I producido en la placenta regula la transferencia de nutrientes de la placenta al feto y estimula el crecimiento fetal. La IGFBP-1 interfiere con la accin del IGF-I y por lo tanto en el crecimiento fetal. De esta manera el peso del recin nacido se correlaciona en forma directa con los niveles maternos de IGF-I e inversamente con los de IGFBP-1. El factor de crecimiento epidrmico es sintetizado por el sincitiotrofoblasto y probablemente juega papel en la diferenciacin de citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto. Inhibina y activina La inhibina y la activina son producidas en el sincitiotrofoblasto y su sntesis es estimulada por las prostaglandinas E2 y F2a; son responsables en la regulacin de la produccin placentaria de HCG, GnRH y esteroides; la activina es estimuladora, mientras que la inhibina es inhibitoria. Factor temprano de embarazo Es una sustancia que puede ser detectada en la circulacin materna uno o dos das despus del coito que ha resultado en embarazo; desaparece antes del parto. Antes de la implantacin posiblemente es producido como respuesta del ovario a una seal ovular; despus de la implantacin es derivado del mismo embrin. Se trata de una protena asociada con la proliferacin celular y el crecimiento; adems posee propiedades inmunosupresoras y se encuentra en concentracin abundante en las plaquetas.
PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA Y LAS MEMBRANAS FETALES
PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA Y LAS MEMBRANAS FETALES Estudios recientes han demostrado que estas estructuras no solo son capaces de producir y metabolizar hormonas, sino que tambin contienen receptores hormonales. Una de las principales hormonas producidas en la decidua es la prolactina, responsable de su alta concentracin presente en el lquido amnitico. La decidua tambin produce relaxina que a diferencia de la prolactina, inhibe la contractilidad uterina; tambin aumenta la distensibilidad del cuello. La decidua tambin puede actuar como rgano blanco; se ha demostrado que sus receptores para oxitocina aumentan en forma progresiva con la gestacin, llegando a niveles pico en el trabajo de parto temprano, en forma paralela tanto en la decidua como en el miometrio. Se ha demostrado que la oxitocina puede inducir la produccin de prostaglandinas por parte de la decidua pero no del miometrio. La decidua tiene la capacidad de llevar a cabo la 1-a-hidroxilacin para conversin a 1-25-hidroxi-vitamina D3, compuesto biolgicamente activo; es posible que esto desempee papel en la modulacin de la actividad del calcio en el miometrio o en la provisin de una fuente de vitamina D para el feto a travs del lquido amnitico.
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function, evolution and transcriptional regulation. Endocrin Rev. 1991; 12:316.
CAPITULO XII
TERCERA PARTE LAS HORMONAS A LO LARGO DE LA VIDA
EL CLIMATERIO
CAPITULO XII
A pesar de tratarse de un proceso fisiolgico se ha llegado a considerar el climaterio como

una enfermedad caracterizada por la deficiencia hormonal. Es una fase de la vida de la mujer que induce gran cantidad de cambios, algunos secundarios a la deprivacin estrognica, pero otros debidos a factores psicolgicos, sociales y culturales. A travs de la historia ha existido la tendencia a relacionar muchas condiciones fsicas y mentales con los procesos reproductivos; ejemplo de ello es la menopausia. La menopausia es aquel punto en el tiempo en el cual hay un cese permanente de la menstruacin como consecuencia de la prdida de la actividad ovrica. La perimenopausia es el perodo inmediatamente anterior y posterior a la menopausia. El climaterio es el lapso en el cual la mujer pasa por una transicin de su estado reproductivo a la ausencia de la funcin ovrica.
MENOPAUSIA Y ENVEJECIMIENTO Uno de los grandes interrogantes que se ha planteado la humanidad es el por qu los seres vivos envejecen y mueren; tampoco se sabe si el envejecimiento reproductivo es el resultado de la degeneracin del rgano blanco o la regresin de los mecanismos de neurotransmisin en el sistema nervioso central; al parecer hay una combinacin de ambos. Se han postulado varias teoras que tratan de responder a este interrogante, entre las cuales se pueden citar las siguientes: 1. Gentica, la cual considera que la vida biolgica tiene una longevidad determinada. 2. La presencia intracelular de factores bioqumicos genticamente determinados y que han sido preprogramados. 3. Mutaciones somticas dadas por los efectos que factores ambientales extrnsecos tienen sobre las clulas. 4. Presencia de factores autoinmunes que aumentan con la edad e inducen la destruccin celular sumados a una disminucin progresiva de los mecanismos de defensa, predisponiendo a la infeccin y a la carcinognesis. 5. Eventos bioqumicos que pueden inhibir la funcin de las clulas. 6. Factores extracelulares que alteran la secuencia adecuada de los eventos bioqumicos. 7. Combinacin de las anteriores teoras. El sistema endocrino no escapa a los cambios anteriores, observndose una prdida primaria del tejido funcional asociada con alteraciones hipoplsicas o atrficas en las clulas
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secretoras. Adems hay disminucin en el metabolismo de las hormonas producidas y menor respuesta en los rganos blanco, posiblemente por sntesis de receptores estructuralmente anormales o por la presencia de receptores en estado no funcional. Respecto al proceso de envejecimiento del ovario se puede afirmar que este empieza desde la vida intrauterina. En la semana 20 de gestacin se encuentran hasta 20 millones de oogonias, de las cuales permanecen mximo 700.000 en el momento del nacimiento; este proceso de prdida sigue hasta el inicio de la pubertad. En cada ciclo son varios los folculos que van hacia la atresia, siendo slo uno el que llega a la madurez total.
EPIDEMIOLOGIA DE LA MENOPAUSIA Se ha calculado que para el ao 2.000 puede haber en el mundo ms de 700 millones de mujeres por encima de los 45 aos. Los rpidos avances de la ciencia y la tecnologa en los ltimos 50 aos han permitido que la expectativa de vida haya aumentado en forma progresiva, siendo sta de 75 aos para la mujer colombiana. Esto lleva a concluir que la mujer actual pasa cerca de la tercera parte de su vida en un estado de deficiencia de estrgenos. Son pocos los estudios epidemiolgicos que se han realizado en nuestro pas referentes a la menopausia. Se ha calculado que sta ocurre en promedio a los 51 aos y que hay factores que predisponen a que sea ms precoz; los ms estudiados son el tabaquismo, el vivir a grandes alturas y la ciruga previa, especialmente la histerectoma por el posible compromiso vascular del ovario. Dentro de los datos curiosos se puede mencionar que se ha correlacionado el hecho de ser diestro con una menopausia ms tarda. La mayora de los trabajos ha demostrado que la edad de la menopausia, a diferencia de la de la menarquia, no ha sufrido mayor variacin desde la poca griega, as como no hay correlacin entre la edad de las dos. Tampoco se ha podido comprobar una relacin entre la edad de la menopausia y longevidad. Se ha demostrado tambin que no existe ninguna relacin con el uso previo de anticonceptivos orales. Se calcula que menos del 1% de las mujeres tienen la menopausia antes de los 40 aos. El climaterio puede entenderse como un problema importante de salud pblica por las grandes repercusiones que a largo plazo tiene la carencia estrognica, nuestro pas no escapa a ello. La pirmide poblacional en Colombia ha ido cambiando a travs de los aos, lo cual puede explicarse por una mayor industrializacin, la disminucin de la mortalidad infantil por enfermedades infecciosas y en gran medida por la disminucin en la fecundidad; no hay que olvidar que Colombia ha sido lder en Latinoamrica en planificacin familiar. Segn los datos del ltimo censo de 1993, se calcul que en el pas hay cerca de 2.900.000 mujeres mayores de 45 aos, lo cual representa el 9% de la poblacin general. En la ciudad de Santaf de Bogot el total de mujeres con esta edad es de aproximadamente 525.000. Estas cifras revelan la importancia de este problema, ya que indican un nmero importante de mujeres que son posibles candidatas a recibir terapia de reemplazo hormonal durante esta etapa de la vida. Adems, mientras que el 60% de las mujeres postmenopusicas habitantes en el ao 1990 en los pases en vas de desarrollo, se calcula que para el 2030 la cifra
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ascender a 76%.
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Figura 12.1 Pirmide poblacional de Colombia, 1993
ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO Despus de los 40 aos los ciclos anovulatorios van siendo ms frecuentes, estos cambios se hacen evidentes dos a ocho antes de que aparezca la menopausia. De la misma manera, en cada ciclo hay un menor nmero de folculos que inicia su crecimiento. Poco a poco el "pool" de folculos residuales es agotado. Varios aos antes de la menopausia la produccin de estradiol y progesterona declina, incluso en presencia de ciclos ovulatorios. La longitud de la fase folicular es la principal determinante de la duracin de los ciclos. En la etapa premenopusica es frecuente ver que progresivamente se van alargando. Este hecho se ha tratado de explicar de varias formas. Se postula que en el sistema hipotlamo-hipofisiario hay una prdida del adecuado control de los mecanismos de retroalimentacin, mientras que los folculos residuales demuestran una respuesta pobre a la estimulacin con gonadotropinas, por lo cual no llegan hasta su madurez completa. La menor sensibilidad de los folculos puede ser el resultado de la prdida de receptores o de la aparicin de alteraciones en su estructura. Adems se pierden enzimas fundamentales para la esteroidognesis, por lo cual se aumentan los productos andrognicos intermedios. Los posibles mecanismos por medio de los cuales se pierden los receptores en las clulas blanco incluyen su sntesis anormal y la degradacin o la presencia de receptores en estado no funcional. Una teora vigente actualmente habla acerca de las modificaciones que sufren las protenas citoplasmticas necesarias para la accin de los estrgenos.
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Figura 12.2 Niveles de hormonas esteroideas Los cambios que se observan antes de la menopausia estn marcados por un aumento en los niveles de FSH y disminucin en los de inhibina, pero mantenindose en rangos normales la concentracin de estradiol y LH; la inhibina es el marcador ms sensible de la respuesta del aparato folicular, mientras que la FSH refleja en forma indirecta la disminucin de la inhibina. Esto no es ms que el resultado de una menor produccin de estradiol que reduce los sistemas de retroalimentacin sobre el sistema hipotlamo-hipofisiario, llevando a un incremento progresivo en la concentracin de FSH. El aumento en la concentracin de FSH conduce a una maduracin muy temprana de los folculos, por lo cual la secrecin de estradiol va disminuyendo. Varios estudios sugieren que hay tambin alteraciones centrales en la secrecin de LH y prolactina, posiblemente por menor sensibilidad de los gonadotropos a la accin de las gonadotropinas, que llevan a cambios en la aparicin del pico de LH, as como disminucin progresiva de su amplitud lo cual se traduce en mayor nmero de ciclos anovulatorios. El hecho de que la inhibina sea el principal marcador de la actividad folicular implica que despus de la menopausia, al iniciar una terapia de suplencia, no se observe disminucin en los niveles de gonadotropinas. De ello se concluye que los niveles sricos de FSH y LH no son tiles para calcular la dosis de estrgenos utilizada. Despus de la menopausia las niveles de FSH se incrementan 10 a 20 veces y aproximadamente 3 veces los de LH, llegando a un nivel mximo entre 1 y 3 aos ms tarde; a partir de este momento hay una disminucin gradual en ambas gonadotropinas. Los niveles elevados de FSH y LH en esta etapa de la vida son conclusivos de la evidencia de una falla ovrica. Los niveles de la FSH son ms elevados que los de LH, ya que sta ltima es depurada en forma ms rpida de la circulacin. El nivel circulante de la androstendiona es aproximadamente la mitad del observado antes de la menopausia. La mayor parte de esta hormona proviene de la secrecin suprarrenal y solo una pequea porcin corresponde a la produccin ovrica. Los niveles de testosterona no caen en forma importante; por el contrario se ha demostrado que el ovario postmenopusico secreta mayor cantidad. La cantidad total de testosterona producida se encuentra disminuida, ya que su fuente primaria, la conversin perifrica de androstendiona, se halla reducida. El nivel de estradiol circulante alcanza apenas los 10 o 20 pg/ml, la mayor parte derivado de la conversin perifrica de estrona; su concentracin es mayor que la de estradiol, alcanzando 30 a 70 pg/ml.
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La proporcin andrgenos/estrgenos cambia en forma dramtica despus de la menopausia por disminucin marcada en los estrgenos; esto explica el por qu es frecuente encontrar algn grado de hirsutismo. Tambin puede explicar por qu se espera algn grado de disminucin en la SHBG. A medida que aumenta la edad se observa una disminucin progresiva en los niveles de DHEA y su sulfato, mientras que los de androstendiona, testosterona y estrgenos permanecen en una forma relativamente constante. La produccin de estrgenos en el ovario no contina ms all de la menopausia; son derivados especialmente de la conversin perifrica de precursores; el porcentaje de conversin de androstendiona a estrgeno est correlacionado con el peso corporal. Con el paso de los aos el aporte de precursores suprarrenales se torna inadecuado y la concentracin de estrgenos es insuficiente para mantener las caractersticas sexuales secundarias. La sntesis de progesterona tambin disminuye; es producida especialmente por la suprarrenal.
MANIFESTACIONES CLINICAS
MANIFESTACIONES CLINICAS Son muchos los sntomas que se han atribuido a la menopausia; pero es difcil establecer de ellos cules ocurren en este perodo; probablemente se encuentran relacionados con la disminucin en la esteroidognesis ovrica. Entre ellos se pueden citar: q Alteraciones en el patrn menstrual, incluyendo la hipomenorrea, la hipermenorrea y la frecuencia irregular. q Disminucin de la fertilidad q Inestabilidad vasomotora, evidenciada por oleadas de calor y sudoracin. q Sntomas psicolgicos que pueden incluir ansiedad, depresin e irritabilidad. q Dispareunia y prurito vulvar q Atrofia de la piel q Alteraciones urinarias como urgencia y cistitis. La signologa tambin es variada, pero el principal cambio es el de atrofia, manifiesta en mltiples rganos. En la histologa se traduce en menor vascularizacin, hialinizacin de las fibras de colgeno y fragmentacin de las elsticas; la densidad de la cromatina celular aumenta, mientras que el volumen citoplasmtico disminuye. Hemorragia disfuncional Con frecuencia en la perimenopausia se puede presentar la hemorragia uterina disfuncional como consecuencia del aumento en la concentracin de estrgenos; lo cual puede ser explicado por un incremento en los precursores andrognicos, ante la presencia de una mayor aromatizacin como en la obesidad y el hipertiroidismo; puede haber tambin aumento en la concentracin de estrgenos por produccin en tumores ovricos o por disminucin en los niveles de SHBG. Ante la presencia de ciclos con intervalos inferiores a 21 das, que duran ms de 8 o ante la presencia de sangrado abundante se hace imperativo el estudio histolgico del endometrio, ya sea con una biopsia tomada en el consultorio o con dilatacin y raspado fraccionado. Si se trata de una paciente postmenopusica y el reporte de patologa es de material insuficiente, se puede asumir que el endometrio es atrfico. En aquellos casos en los cuales se encuentra un endometrio proliferativo o hiperplsico sin atipia o displasia es necesaria la utilizacin de progestgenos como parte del tratamiento; tres o cuatro meses despus se debe repetir la biopsia. Sntomas vasomotores Siempre se ha credo que las oleadas de calor son el sntoma cardinal del climaterio. Se presentan en alrededor de 85% de las mujeres durante esta etapa; pueden aparecer desde varios aos antes de la menopausia y continuar por 3 a 5 aos despus de ella. Las mujeres que no han estado expuestas a los niveles de estrgenos circulantes que normales de la edad frtil, como por ejemplo las que padecen de disgenesia gonadal, no experimentan los sntomas de inestabilidad vasomotora. Se sabe que el tratamiento con estrgenos o progestgenos los controla adecuadamente.
El trmino oleada de calor es bastante descriptivo de lo que experimenta la mujer. Se caracteriza por un aura o prdromo en el cual la paciente sabe que va a tener una oleada; hay aparicin sbita de enrojecimiento de la piel de la cara, el cuello y el tronco acompaado de sensacin de intenso calor, seguido en ocasiones por sudoracin profusa. La duracin vara de segundos a minutos y rara vez por una hora; su frecuencia tambin es variable, siendo ms repetidas y severas en la noche y en perodos de estrs; se presentan menos en ambientes fros. La fisiopatologa de las oleadas de calor no es bien comprendida; aparentemente se originan en el hipotlamo y seran la consecuencia de una disminucin en los niveles de estrgenos. Se sabe que coincide con un pico de LH que lleva a un aumento en la temperatura corporal llegando a un mximo alrededor de 5 minutos despus, acompaado de cambios en la conductancia de la piel, seguido de una cada de la temperatura central; adems del enrojecimiento hay una elevacin de la frecuencia cardaca. La observacin de que las oleadas persisten despus de la hipofisectoma hace concluir que el mecanismo no es dependiente directamente de la liberacin de LH, sino que hay algn evento hipotalmico que lo desencadena, produciendo la liberacin de GnRH. Adems de la liberacin de LH se ha encontrado que el cortisol, la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y los opioides endgenos aumentan en forma significativa en asociacin con las oleadas de calor La oleada de calor resulta ms de una reduccin sbita de los niveles de estrgenos que de un hipoestrogenismo per se. Se postula que la presencia de estrgenos puede ser necesaria para estabilizar el centro termoregulador manteniendo la actividad opioide hipotalmica; esta hiptesis est sustentada porque al administrar estrgenos en dosis fisiolgicas aumenta la actividad opioide en el hipotlamo. Una teora alternativa habla que el efecto de los estrgenos puede ser mediado por neurotransmisores como la norepinefrina. Estudios en animales sugieren que el envejecimiento puede estar asociado con una alteracin en el metabolismo de las catecolaminas, ya sea por disminucin en la actividad de la dopamina hidroxilasa, el aumento en la actividad de la mono-amino-oxidasa (MAO) o la catecol-o-metil-transferasa y por disminucin en la recaptacin neuronal de las catecolaminas. En ratas sometidas a ooforectoma se ha observado que la concentracin de dopamina en el hipotlamo disminuye mientras que la de noradrenalina aumenta, as como la actividad de la tirosina-hidroxilasa y la tasa de recambio de la noradrenalina en el hipotlamo. Se ha sugerido tambin que la liberacin local de prostaglandinas en el sistema nervioso central puede inducir los cambios vasomotores. Las oleadas de calor son menos frecuentes en las mujeres obesas ya que ellas tienen una mayor conversin perifrica de andrgenos adrenales a estrgenos y disminucin en los niveles de SHBG, lo cual permite que haya una mayor concentracin de estrgenos libres.
TABLA12.1 Oleadas de calor Exceso de estrgenos Trastornos psiquitricos Ataques de pnico
Trastornos endocrinos Hipertiroidismo Feocromocitoma Tumor carcinoide Embarazo y postparto Anticonceptivos
Drogas Acido nicotnico Simpticomimeticos Anlogos de GnRH Citrato de clomifeno Tamoxifeno
La deficiencia de estrgenos no es la nica causa de oleadas de calor, tambin pueden ocurrir en otras circunstancias como las que se consignan en la tabla 12.1. Las oleadas persistentes a pesar de lograr niveles adecuados de estradiol pueden estar mediadas por catecolestrgenos. Cambios atrficos El principal cambio que se observa en la menopausia es el de atrofia, comprometiendo gran parte de la economa. En la histologa se observa menor vascularizacin de los tejidos; las fibras de colgeno tienden a hialinizarse y las elsticas sufren fragmentacin; adems hay aumento en la densidad de la cromatina celular y disminucin del volumen citoplasmtico. Los cambios atrficos son marcados en los tractos genital y urinario, llevando a infecciones urinarias a repeticin, aumentando la incidencia del prolapso genital y dispareunia. Adems se presenta disminucin en el contenido del colgeno de la piel y de la fuerza muscular. Todos estos cambios revierten de manera adecuada despus de 6 a 12 meses de suplencia estrognica. Los tejidos de la vagina inferior, los labios, la uretra y el trgono tienen un origen embrionario comn, derivados del seno urogenital y son estrgeno - dependientes. La deficiencia de estrgenos en la post-menopausia altera las paredes vaginales, tornndose plidas por disminucin en su vascularizacin; son ms delgadas con slo tres a cuatro clulas de espesor. Las clulas epiteliales de la vagina tienen menor contenido de glucgeno, llevando a la disminucin de los lactobacilos; como consecuencia el pH es menos cido permitiendo el sobrecrecimiento bacteriano. La vagina pierde sus pliegues y se vuelve ms corta y menos elstica. En la vulva hay prdida significativa del vello pbico; los labios mayores disminuyen de tamao y pierden elasticidad y tejido graso subcutneo. Las glndulas del introito responden en forma menos activa al estmulo sexual, contribuyendo a la aparicin de dispareunia. El tracto urinario bajo sufre cambios atrficos similares a los de la vagina llevando a sntomas como la disuria, la urgencia, el aumento de la frecuencia y el dolor suprapbico. El soporte uretral se pierde por disminucin del tejido conectivo y se favorece la aparicin de infecciones por alteracin de la capa de glicosaminoglicanes. Todos estos cambios se traducen en disminucin de la capacidad vesical, aumento de la sensibilidad de la vejiga y la uretra, aumento de la motilidad del cuello vesical y disminucin en la capacidad de contraccin del detrusor. La prdida de estrgenos afecta el tejido conectivo, especialmente el de la fascia transversa y de los ligamentos terosacros, lo cual predispone al prolapso. Los estrgenos aumentan la luz de los vasos submucosos perituretrales aumentando la presin de cierre de la uretra. Al iniciar el tratamiento de suplencia se ha observado mejora de la incontinencia urinaria de urgencia y mixta, no as la de esfuerzo, aun cuando s hay recuperacin del tono de
los msculos del piso plvico. El tero no escapa a los cambios atrficos secundarios a la deficiencia estrognica. El orificio interno del crvix y el canal endocervical se vuelven estenticos y la unin escamo-columnar asciende; el cuello puede acortarse y retraerse. En el endometrio tambin se observa disminucin de tamao tornndose en una capa nica de clulas cuboidales con algunas glndulas discontinuas; hay tambin reduccin marcada en el nmero de mitosis. Las fibras musculares del miometrio son en gran parte reemplazadas por tejido fibroso, llevando a disminucin de 50% en el peso del tero; sus vasos muestran cambios esclerticos. En las trompas de Falopio hay aplanamiento del epitelio y prdida de las clulas ciliadas, con la consecuente reduccin de la actividad secretora. En el seno se observa como modificacin inicial la prdida de grasa subcutnea y de tejido conectivo; el sistema ductal se vuelve inactivo y eventualmente se degenera. La entidad benigna que aparece con mayor frecuencia es la llamada enfermedad fibroqustica. Efectos psicofisiolgicos Durante la vida fetal los estrgenos intervienen sobre la organizacin del desarrollo cerebral, mientras que en el adulto sus efectos son de activacin de funcin cerebral, a travs de la regulacin de la plasticidad cerebral alterando las concentraciones de algunos neurotransmisores. Este postulado se basa en la demostracin de receptores estrognicos en el sistema lmbico. No se ha podido demostrar que sntomas como la fatiga, la irritabilidad y la cefalea sean fenmenos relacionados con los estrgenos; sin embargo su administracin disminuye, al parecer, las oleadas de calor y mejora tambin estos sntomas. Los estudios realizados han sugerido una posible accin de los estrgenos sobre la depresin, efecto logrado a travs del aumento de la serotonina como fruto del aumento en la degradacin de la monoamino-oxidasa, incremento en la cantidad de triptfano que llega al cerebro y mayor transporte de la serotonina. Por el contrario los progestgenos tienen efecto anestsico y aumentan la actividad de la monoamino-oxidasa, predisponiendo a la depresin. Los estudios clnicos sugieren que la terapia de suplencia estrognica mejora el estado de nimo en las mujeres pero que son ineficaces en aquellas pacientes que presentan depresin clnicamente manifiesta. El hipocampo, estructura indispensable para la memoria y el aprendizaje contiene receptores estrognicos. En esta zona los estrgenos aumentan la colina acetiltransferasa, necesaria para la sntesis de acetilcolina, neurotransmisor crtico para la memoria. En estudios experimentales se ha demostrado que estas hormonas logran aumentar el nmero de sinpsis en esta rea del cerebro. Los estudios clnicos sugieren que los estrgenos pueden ser importantes en mantener algunos aspectos de la funcin cognitiva, manteniendo o mejorando la memoria verbal pero no la visual. Se sabe que la terapia estrognica mejora la calidad del sueo, disminuyendo el tiempo de latencia hasta la conciliacin e incrementando la duracin del perodo REM. Un estudio de cohorte de Leisure World ha sugerido que la incidencia de enfermedad de
Alzheimer es menor en pacientes que han utilizado estrgenos y, que este efecto es mayor cuando la dosis ha sido superior y ms prolongado su uso.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
OSTEOPOROSIS La osteoporosis no es una enfermedad nueva, ya Hipcrates hablaba de las fracturas de los ancianos. Albright en 1941 fue el primero en reconocer su asociacin con la menopausia en mujeres que haban sido sometidas a ooforectoma. El grupo de estudio de la Organizacin Mundial de la Salud ha definido que la osteoporosis es "una enfermedad caracterizada por una masa sea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido del hueso, que lleva a una mayor fragilidad sea con el consecuente incremento en el riesgo de fractura". La osteoporosis postmenopusica afecta en forma ms precoz el hueso trabecular que el cortical y su principal consecuencia es la fractura. Los sitios en los cuales se presentan con mayor frecuencia son los cuerpos vertebrales, el radio distal y el cuello femoral. La osteoporosis se presenta cuando la tasa de resorcin sea excede la de formacin. La osteoporosis primaria, tambin llamada tipo I, es el resultado de la deficiencia estrognica y constituye alrededor del 95% de todos los casos. Se presenta en mujeres con pico en la sptima dcada. La osteoporosis tipo II est asociada a la prdida del hueso cortical y trabecular y produce fracturas del fmur y del hmero proximal; se presenta con el envejecimiento y es ms frecuente despus de los 75 aos. La incidencia de fracturas es variable en los diferentes individuos y probablemente juegan papel factores como el pico de masa sea alcanzado durante la madurez y otros extrnsecos al hueso como la presencia de traumas repetidos. El esqueleto est formado por dos tipos de hueso; el cortical corresponde a cerca de 80%, mientras que el trabecular, localizado en la columna vertebral, es una estructura que provee mayor superficie de rea por unidad de volumen. La prdida del hueso de la columna empieza desde la segunda dcada de la vida, con cambios pequeos hasta la edad de la menopausia. En el fmur la densidad sea alcanza su mximo hacia los 25 aos y empieza a disminuir a partir de los 30. Despus de los 40 aos la tasa de resorcin sea empieza a exceder la de formacin aproximadamente en un 0.5% por ao; esta relacin sufre mayor cambio despus de la menopausia, llegando a perderse hasta 5% del hueso trabecular y entre 1 y 1.5% del total de la masa sea cada ao. Esta prdida acelerada ocurre por un lapso de 10 aos. Transcurridas dos dcadas despus de la menopausia se ha perdido el 50% del hueso trabecular y 30% del cortical. La masa sea es mayor en las mujeres negras y en las obesas; hay factores predisponentes para la aparicin de osteoporosis, tales como el hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo, el uso de corticoides, el abuso de alcohol y tabaco y el antecedente de gastrectoma. La historia familiar de osteoporosis tambin ha sido reconocida como un factor de riesgo; recientemente se ha descrito un marcador gentico que posiblemente est relacionado con variaciones allilcas en el gene que codifica el receptor de la vitamina D. La terapia con estrgenos estabiliza el proceso de osteoporosis o previene su aparicin. El nivel crtico de estradiol sanguneo para mantener el hueso es de 40 a 50 pg/ml. El papel de la progesterona en el mantenimiento de la masa sea es menos claro que el de los estrgenos pero hasta el momento la evidencia indica que puede ser importante.
Figura 12.3 Cambios observados en el contenido mineral seo despus de la menopausia con terapia de suplencia
Con la terapia estrognica se puede esperar una reduccin entre 50 y 60% en la incidencia de fracturas de brazo y cadera. Cuando adems de los estrgenos se suplementa con calcio se puede esperar una disminucin hasta 80% en la incidencia de fracturas vertebrales por compresin. Esta menor incidencia se observa especialmente en mujeres que han tomado estrgenos por un tiempo superior a cinco aos. El impacto que tienen los estrgenos sobre el hueso se ha visto incluso en mujeres mayores de 65 aos. El efecto benfico observado con estrgenos orales y transdrmicos es igual, y est relacionado con la dosis. El mecanismo preciso por el cul la terapia estrognica acta sobre el hueso permanece desconocido, pero hay muchas evidencias que muestran una serie de interacciones complejas a nivel molecular. Hay aumento en la absorcin del calcio, posiblemente por mayor disponibilidad de la 1,25 dihidroxi vitamina D y por efecto directo de los estrgenos sobre sus receptores en los osteoblastos. Adems se postula que disminuyen la sensibilidad del hueso a la hormona paratiroidea sin alterar la cantidad de hormona circulante, as como tambin aumentan la calcitonina. Hay varios factores de crecimiento dependientes de estrgenos y citoquinas comprometidos en la remodelacin sea. Los estrgenos modulan la produccin de citoquinas que reabsorben el hueso como las interleuquinas 1 y 6, estimulan factores que aumentan su produccin como los factores de crecimiento similar a la insulina I y II y el factor de crecimiento de transformacin b; adems promueven la sntesis de calcitonina. Los estrgenos aumentan los receptores de vitamina D en los osteoblastos, mecanismo a travs del cual puede modular la actividad de la 1,25 dihidroxi vitamina D. Adems se ha demostrado que al igual que los estrgenos, los agentes progestacionales actuando en forma independiente sobre el hueso tambin disminuyen la resorcin sea. Este efecto puede ser limitado al hueso cortical. Cuando se utilizan estrgenos y progestgenos en forma combinada, se obtiene un efecto sinrgico en la formacin sea asociado con un balance positivo de calcio.
Para mantener un balance de calcio de 0 las mujeres con terapia estrognica requieren un total de 1.000 mg de calcio elemental diario. El promedio que se obtiene en la dieta es de 500 mg, por lo cual el suplemento mnimo debe ser de 500 mg. Las mujeres que no reciben estrgenos deben tener como mnimo un suplemento de 1.000 mg diarios de calcio. En algunas mujeres, especialmente en las mayores de 60 aos se recomienda adicionar vitamina D a la terapia, la cual no solo facilita la absorcin intestinal de calcio y fsforo, sino que estimula la sntesis de osteocalcina en los osteoblastos y promueve la diferenciacin celular. Siempre se recomienda ejercicio moderado. La adicin de fluoruros puede tener algn beneficio, pero tiene el inconveniente de sus efectos secundarios que son frecuentemente observados. La calcitonina tambin ayuda a impedir la resorcin sea actuando a travs de receptores en el osteoclasto y puede ser utilizada en pacientes en las cuales la terapia hormonal se encuentra contraindicada; la dosis recomendada es de 100 UI diarias por va subcutnea o 200 UI diarias por va intranasal. Una ventaja importante es que posee efecto analgsico por lo cual es til en la osteoporosis establecida. Los bifosfonatos, anlogos sintticos del pirofosfato que se unen a la hidroxiapatita, tambin pueden ayudar a disminuir la resorcin inhibiendo la actividad osteoclstica; faltan an ms estudios para definir su utilidad en la prevencin de osteoporosis; el primero de ellos en ser utilizado fue el etidronato que al parecer lleva a una mineralizacin defectuosa del hueso; recientemente el alendronato ha sido aprobado para uso en varios pases. Los bifosfonatos tienen el inconveniente de fijarse por tiempo prolongado al hueso y no se conocen sus repercusiones a largo plazo. Los steres de la vitamina D como el calcitriol favorecen la absorcin intestinal de calcio y pueden actuar directamente sobre el osteoblasto. En nuestro medio estn disponibles los esteroides anablicos como el decanoato de nandrolona que son tiles en osteoporosis establecida. Hay varios compuestos en investigacin como son algunos anti-estrgenos, hormona paratiroidea, hormona de crecimiento, IGF-I, progestgenos, tibolona y vitamina K. La proteccin que ofrecen los estrgenos slo se mantiene mientras la mujer los est utilizando; al suspender la suplencia se presenta una prdida sea rpida durante los primeros tres a cinco aos, similar a lo que ocurre en la menopausia. Desde el punto de vista del impacto sobre el riesgo de fracturas la suplencia hormonal debe iniciarse lo ms pronto posible despus de la menopausia y mantenida por tiempo indefinido. En las pacientes que presentan osteoporosis se debe descartar la posibilidad de otros factores predisponentes para este fenmeno como el hiperparatiroidismo, la falla renal, el mieloma mltiple, la leucemia, el linfoma, el hipertiroidismo, el hipercortisolismo, el alcoholismo y los tumores metastsicos. Desde hace varios aos se ha tratado de encontrar un medio de tamizaje y diagnstico precoz de la osteoporosis. Inicialmente se utiliz la radiografa de columna lumbar, con el inconveniente que slo establece el diagnstico cuando se ha perdido una cantidad importante de tejido seo. Hace ya varios aos se introdujo la absorciometra de fotn nico (SPA) que sigue siendo una herramienta til en investigacin; tiene el inconveniente que es incapaz de medir la densidad sea en la columna y la cadera por interferencia de los tejidos blandos. Actualmente la forma ms utilizada para medir la densidad sea es a travs de la absorciometra dual con energa de rayos X (DEXA).
Se han buscado tambin marcadores bioqumicos de la remodelacin sea que en casos seleccionados pueden tener alguna utilidad. Entre ellos los ms importantes son la fosfatasa alcalina especfica de hueso y la osteocalcina como marcadores de formacin; los de resorcin estn menos caracterizados y son la hidroxiprolina, la relacin calcio urinario/creatinina, la hidroxilisil piridinolina y la lisil piridinolina.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular son la hipertensin arterial, el cigarrillo, la diabetes y la obesidad. Su incidencia es tres a cinco veces mayor en los hombres que en las mujeres premenopusicas. Desde el punto de vista epidemiolgico hay una diferencia de 10 aos en la aparicin de enfermedad coronaria en las mujeres respecto a los hombres, y de 20 aos en la de infarto de miocardio y muerte sbita. Las razones para esto son complejas pero hay una contribucin significativa de los niveles superiores de HDL y menores de LDL encontrados en mujeres jvenes, como efecto de los estrgenos; despus de la menopausia se observa un incremento rpido tanto en el colesterol total como en la fraccin de LDL. El estudio Frammingham demostr que despus de la menopausia el riesgo de enfermedad coronaria se duplica para las mujeres a medida que los lpidos aterognicos aumentan, alrededor de los 60 aos y, luego disminuyen. En mujeres que reciben terapia de suplencia hormonal se ha visto una disminucin de las LDL entre 14 y 19% y aumento de las HDL entre 15 a 18%, especialmente en su fraccin HDL2. Este efecto es mayor con los estrgenos orales, pues tienen un primer paso heptico despus de la absorcin intestinal. El mecanismo exacto de proteccin que confieren las HDL no es conocido totalmente, pero se puede decir que promueve la salida de colesterol de los macrfagos y de la pared de la ntima de las arterias. Se ha visto que en forma concomitante con la terapia estrognica hay un aumento en los niveles de triglicridos, que al parecer son dosis dependientes. Se han descrito por lo menos dos mecanismos a travs de los cuales los estrgenos aumentan los niveles de HDL: en primer lugar la supresin de la lipasa heptica que resulta en una menor degradacin de las partculas de HDL, y en segundo, una mayor sntesis de esta lipoprotena.
Figura 12.4 Cambio porcentual de los lpidos sanguneos posterior al uso de estrgenos conjugados
La acumulacin de tejido adiposo en el tronco es un factor de riesgo para la enfermedad coronaria en mujeres, asociado con un medio ambiente hormonal andrognico, hipertensin y trastornos de los lpidos y carbohidratos. La distribucin central de la grasa est correlacionada en forma directa con aumento en el colesterol total, los triglicridos y LDL y en forma negativa con la HDL; esto es debido en parte a la intervencin de la insulina y los estrgenos. Los estrgenos aumentan los niveles de triglicridos y disminuyen el catabolismo de LDL as como la actividad de los receptores de lipoprotenas, llevando a una disminucin en los niveles de LDL y aumento en los de HDL. Los anlisis cualitativos de las fracciones de LDL han revelado que sus partculas pueden ser ms pequeas en las mujeres postmenopusicas. Se cree que el efecto protector de los estrgenos sobre el sistema cardiovascular no es debido exclusivamente a la alteracin en el perfil lipdico. Se postula que tanto el endotelio como el msculo liso de los vasos arteriales poseen receptores para estrgenos y progesterona; varios estudios han demostrado que estos receptores afectan los cambios de colesterol, la agregacin plaquetaria, la proliferacin de las clulas del msculo liso y cambios en el sistema de las prostaglandinas. Actualmente hay alguna evidencia que el sistema de las lipoprotenas tiene conexiones metablicas con los sistemas fibrinoltico y de la coagulacin por lo cual su disbalance podra llevar a fenmenos trombticos oclusivos; menos entendida es la conexin
con los factores vasoactivos producidos por el endotelio vascular y las plaquetas. Se han propuesto muchos mecanismos alternativos para la accin protectora del estradiol; entre ellos se incluye el hecho que los estrgenos puedan impedir la oxidacin de las LDL, disminuyendo su aterogenicidad. Se postula tambin que puedan intervenir en el metabolismo de las prostaglandinas aumentando los niveles de prostaciclina y disminuyendo los de tromboxano, acciones que promueven la vasodilatacin. Son muchos los estudios clnicos que han demostrado una relacin entre la disminucin del riesgo de infarto del miocardio y enfermedad coronaria entre 45 y 55% en mujeres que han utilizado estrgenos. El efecto protector independiente de los cambios de perfil lipdico se cree que est mediado por su accin sobre el endotelio. El endotelio produce factores relajantes, de los cuales el principal es el xido ntrico y, factores que promueven la contraccin, especialmente la endotelina-1. El xido ntrico, as como los estrgenos, inhibe la adherencia y la agregacin plaquetaria de una manera sinrgica con la prostaciclina. Se postula que el estrgeno puede inducir la sintetasa del xido ntrico dependiente de calcio, lo cual se traduce en inhibicin de la proliferacin de clulas del msculo liso y aumenta en las endoteliales. Adems los estrgenos son potentes antioxidantes de los lpidos y los lpidos oxidados inhiben el xido ntrico. Se ha sugerido que esta interaccin con el endotelio es en parte responsable de la vasodilatacin observada en las arterias coronarias. Tambin se han encontrado efectos vasculares de los estrgenos, independientes de la alteracin del perfil lipdico y del endotelio. En animales se ha demostrado que alteran la entrada de calcio a las clulas y que interfieren sobre los canales de cloro por efecto directo sobre la membrana celular. En estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que inhiben la respuesta presora inducida por angiotensina II, lo cual sugiere un efecto inhibitorio sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona; se ha postulado que los estrgenos pueden actuar como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Otra posible accin de los estrgenos es prevenir la tendencia de aumentar la obesidad central que aparece con la edad. Este hecho puede estar relacionado con la hiperinsulinemia, ya que las mujeres postmenopusicas que estn recibiendo estrgenos orales tienen niveles basales ms bajos de insulina y menor respuesta de la insulina a una carga de glucosa. Este dato est apoyado por el "Estudio de las Enfermeras" que registra una disminucin del 20% de la posibilidad de desarrollar diabetes mellitus no insulino dependiente en aquellas mujeres usuarias de estrgenos. Se han propuesto otros mecanismos para explicar la accin de los estrgenos sobre el sistema cardiovascular. En la patogenia inicial de la arteriosclerosis hay lesin endotelial mnima que lleva a reclutamiento de macrfagos y plaquetas, formacin de adherencias y trombos y proliferacin de clulas del msculo liso. Los estrgenos disminuyen el ingreso de steres de colesterol a las clulas miontimas, as como disminuyen el catabolismo de las LDL en las paredes arteriales; tambin cambian el tamao de las partculas de LDL hacindolas menos degradables. Actan sobre los macrfagos, disminuyendo su quimiotaxis y nmero de mitosis; esto lleva a una menor formacin de clulas espumosas en la pared arterial. Otra accin propuesta es la reduccin en la formacin de colgeno y elastina en las placas arteriosclerticas; adems estabilizan los lisosomas, reduciendo la cantidad de colesterol
metabolizado en las paredes vasculares. El tratamiento con estrgenos tambin acta sobre el miocardio aumentando la presin de llenado diastlico y del volumen/minuto; posiblemente tienen un papel inotrpico directo. Uno de los aspectos controvertibles es el papel que los progestgenos puedan tener sobre la proteccin cardiovascular. Cuando se utilizan derivados del tipo de la noretindrona, el acetato de megestrol, levonorgestrel e incluso el acetato de medroxiprogesterona, se ha observado la disminucin de las HDL, efecto que no aparece con la progesterona micronizada. Hasta el momento la conclusin es que su efecto est relacionado con la dosis y el tiempo de administracin, de manera que los estudios a corto plazo revelan un efecto negativo, mientras que a largo plazo indican que esta consecuencia desaparece. Los estudios que han utilizado la combinacin de estrgenos y dosis bajas de progestgenos administrados en forma continua muestran un efecto benfico sobre los lpidos y las lipoprotenas hasta por cinco aos. A raz de las asociacin observada entre riesgo de trombosis y uso de anticonceptivos orales ha surgido el interrogante del papel que pueden jugar los estrgenos sobre el sistema de la coagulacin. Hay que recordar que el tipo de estrgeno utilizado en los anticonceptivos es sinttico y su actividad biolgica mayor; una dosis de estrgenos conjugados de 0.625 mg es equivalente a 5 mg de etinilestradiol con respecto a la hemostasia. El hipoestrogenismo de la menopausia se traduce en aumento de la hemoglobina, factor VII de la coagulacin, fibringeno, inhibidor del activador de plasmingeno y disminucin de la antitrombina III. La terapia estrognica aumenta la antitrombina III, plasmingeno, factor VII y prostaciclina, mientras que disminuye el inhibidor de plasmingeno y tromboxano A2. Estos cambios se traducen en una menor coagulabilidad de la sangre, excepto por la elevacin del factor VII. Los progestgenos no tienen efecto sobre la coagulacin y al parecer pueden aumentar la fibrinolisis. Varios estudios epidemiolgicos grandes sugieren que las mujeres que reciben estrgenos tienen una reduccin del 50% en la mortalidad por accidentes cerebro-vasculares. Se sabe que hasta la menopausia el flujo sanguneo cerebral es mayor en las mujeres que en los hombres, diferencia que disminuye despus de la menopausia. Se ha demostrado que los estrgenos disminuyen la resistencia en las arterias cartida interna y cerebral media, as como tambin alteran la reactividad de las arterias cerebrales a estmulos vasoactivos como la serotonina. La vasodilatacin tambin es observada en la circulacin perifrica, efecto que puede ser secundario a varios mecanismos, incluyendo antagonismo del calcio y relajacin dependiente del endotelio. Los datos sobre la circulacin venosa son escasos.
PROBLEMAS DE LA TERAPIA ESTROGENICA
PROBLEMAS DE LA TERAPIA ESTROGENICA Cuando se empezaron a utilizar los anticonceptivos orales con concentraciones elevadas de estrgenos en la dcada de los sesenta se observ el aumento en la incidencia de enfermedad tromboemblica, hipertensin arterial y alteracin en el metabolismo de los carbohidratos. Con las dosis que se utilizan en la hormonoterapia del climaterio estos efectos metablicos no se observan. Se ha postulado que la terapia estrognica puede aumentar entre una y dos veces el riesgo de litiasis biliar; hay algunos estudios de casos y controles que concluyen que este efecto no se observa en la mujer postmenopusica. Las contraindicaciones metablicas para la terapia estrognica incluyen: la alteracin crnica de la funcin heptica, trombosis vascular aguda y enfermedad vascular neuro-oftalmolgica. Los estrgenos pueden tener efecto adverso en algunas pacientes con trastornos convulsivos, hiperlipidemias familiares o migraa. Neoplasia endometrial La progresin anormal del endometrio a travs de la hiperplasia simple, hiperplasia compleja con atipia y carcinoma temprano han sido asociadas con la actividad de los estrgenos no opuestos, administrados en forma cclica o continua. Un ao de terapia estrognica sin oposicin producir una incidencia de hiperplasia de 20%. Cuando hay atipia presente, 20 a 25% de los casos progresarn a un carcinoma en un lapso de un ao. Los estudios retrospectivos han calculado que una mujer que ha recibido terapia no opuesta con progestgenos tiene un incremento entre dos y diez veces en el riesgo de sufrir carcinoma de endometrio y dicho aumento est directamente relacionado con la dosis de los estrgenos y la duracin de la exposicin. A pesar del aumento en la incidencia de cncer de endometrio en mujeres que han sido usuarias de estrgenos sin contraposicin de progestgenos, se ha observado que el estado del tumor es menor y la sobrevida a 5 aos mejor (92 vs 68%); es posible que este resultado sea debido a un diagnstico ms precoz y un mejor seguimiento. Algunos estudios han demostrado que al adicionar progestgenos la incidencia de neoplasia endometrial puede ser menor que en la poblacin general. En el momento se sabe que el riesgo de carcinoma de endometrio se puede reducir con la adicin de un agente progestacional a la suplencia estrognica. Mientras que el estrgeno promueve el crecimiento del endometrio, los progestgenos lo inhiben. Se sabe que los progestgenos disminuyen los receptores intracelulares para estrgenos e inducen las enzimas que convierten el estradiol a metabolitos inactivos como el sulfato de estrona; adems los productos progestacionales suprimen la transcripcin de oncogenes mediada por estrgenos. La accin protectora de los progestgenos acta a travs de un mecanismo que requiere tiempo, de manera que el progestgeno se debe adicionar por lo menos durante diez das, aunque hay argumentos que estn a favor de que sea un mnimo de doce das. La dosis tambin es importante; cuando se utilizan esquemas cclicos se recomiendan 5 a 10 mg de
acetato de medroxiprogesterona y en los esquemas continuos de 2.5 a 5 mg. Cncer de seno La incidencia de cncer en mujeres en Colombia ha ido en constante aumento en las ltimas dcadas. En 1995 se reportaron 4.325 casos nuevos de cncer de seno y en 1990 murieron 1.165 mujeres por esta causa. Los estrgenos inducen un cambio proliferativo sobre el sistema ductal, mientras que los progestgenos parecen estimular el desarrollo de lbulos y alvolos. Los estrgenos inducen una serie de factores de crecimiento y se podra pensar que facilitan la reproduccin celular y por ende las mutaciones y aparicin de cncer. Hasta el momento los estudios epidemiolgicos respecto a la terapia de suplencia estrognica y el riesgo de cncer de seno no han mostrado conclusiones definitivas. El estudio realizado en Uppsala, Suecia, concluye que hay un ligero aumento, relacionado con tiempo de exposicin, alcanzando un riesgo relativo de 1.7 despus de 9 aos; este aumento se observa nicamente con el uso de estradiol y no con los estrgenos conjugados. Uno de los reportes ms recientes es el "Estudio de las enfermeras" donde el anlisis revela que las mujeres que han utilizado estrgenos por ms de diez aos no tienen aumento en la incidencia de cncer de seno; el riesgo relativo se incrementa en forma ligera a 1.33 (Intervalo de confianza de 1.12 a 1.57). Otro de los estudios grandes es el de Dupont, en el cual hace seguimiento con biopsias en 3.303 mujeres durante 17 aos. Su conclusin es que la terapia estrognica disminuye la incidencia de cncer de seno, incluso en aquellas pacientes con hiperplasia atpica. Datos similares se encuentran en dos estudios de Estados Unidos y Canad. En cuanto a metanlisis vale la pena mencionar el de Dupont y Page realizado en Nashville quienes concluyen que la dosis de 0.625 mg diarios de estrgenos conjugados por varios aos no aumenta en forma apreciable el riesgo de cncer de seno. Por el contrario hay otras observaciones que sugieren que puede existir un aumento ligero en el riesgo despus de cinco aos de uso de la terapia. La experiencia nacional es escasa, pero en un reporte del Hospital Infantil con 92 pacientes y cinco aos de seguimiento no hay alteraciones mamarias. La experiencia personal arroja resultados similares con diez aos de terapia. Todos los estudios han llegado a la misma conclusin: a pesar de que puede existir un aumento ligero en la incidencia de cncer de seno, en las mujeres que estaban tomando estrgenos en el momento de hacer el diagnstico del carcinoma la mortalidad es menor. Esto probablemente no es ms que el reflejo de un diagnstico ms precoz, ya que estas pacientes tienen seguimiento ms estrecho. En todo caso los riesgos relativos en todos los trabajos han estado cercanos a 1. A diferencia del endometrio, los progestgenos no parecen tener ningn efecto protector sobre el seno. La historia de enfermedad mamaria benigna sin atipias no aumenta el riesgo por lo cual no contraindica el tratamiento. De forma paradjica, en casos de enfermedad con atipia se ha
observado disminucin del riesgo.
FORMAS DE ADMINISTRAR LA SUPLENCIA Desde hace muchos aos se comprob que los estrgenos disminuyen los sntomas vasomotores de la menopausia. En este momento todos los estudios llegan a la misma conclusin: los beneficios de la terapia estrognica sobre reduccin de enfermedades cardiovasculares e incidencia de fracturas sobrepasan los riesgos potenciales de carcinoma de seno y endometrio. Los metanlisis recientes sugieren que en mujeres usuarias de estrgenos hay una disminucin de por lo menos 50% en enfermedad coronaria y de 70 a 90% en la mortalidad cardiovascular, adems de su efecto benfico sobre la incidencia de fracturas. Las formas orales han sido las ms utilizadas, especialmente las conjugadas o esterificadas; se hicieron pruebas con el 17-b-estradiol, pero su absorcin intestinal es muy pobre incluso en forma micronizada. Al utilizar estrgenos solos se vio un aumento en la incidencia de carcinoma de endometrio, efecto que se evita al adicionar progestgeno. El producto ms utilizado en nuestro medio para la suplencia es estrgenos conjugados que consiste de una mezcla de sulfato de estrona 65% y estrgenos equinos. Al ser absorbido del tracto gastrointestinal sufre el primer paso heptico, donde 35 a 60% es transformado a estrona-3-glucornido. Se ha postulado que puede activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona por lo cual inducira hipertensin arterial en individuos susceptibles; este efecto es mucho menor que el observado con los compuestos sintticos de los anticonceptivos orales. Gracias a este primer paso heptico induce una serie de globulinas hepticas como la SHBG, TBG, CBG y factores fibrinolticos y de la coagulacin. Los progestgenos regulan hacia abajo los receptores de estrgenos, protegiendo el endometrio. Adems favorecen la proteccin sobre osteoporosis, son sedantes del sistema nervioso y tienen efectos anti-aldosterona y anti-andrgenos. Al utilizar dosis de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona se obtienen cambios secretores del endometrio, mientras que con 5 mg se revierte el efecto mitognico de los estrgenos sin lograr cambios secretores; los esquemas continuos llevan a cambios atrficos del endometrio por lo cual conducen a la amenorrea. La va de administracin de los estrgenos que se escoja depende mucho de la paciente. Hasta el momento los estudios parecen indicar que la va transdrmica no tiene ningn efecto sobre el perfil lipdico. Como los estrgenos pueden aumentar los triglicridos en aquellas mujeres que tienen niveles sricos superiores a 250 mg/dl, se recomienda adicionar un progestgeno que ayuda a reducirlos. Los esquemas con los cuales tenemos experiencia y que se recomiendan son los siguientes. 1. Pacientes con tero q Suplencia combinada continua: estrgenos conjugados 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg diarios. q Suplencia combinada cclica: estrgenos conjugados 0.625 mg del 1 al 21 de cada mes y
acetato de medroxiprogesterona 10 mg del da 10 al 21 del mes. Suplencia transdrmica: estradiol parches de 50 mg dos veces a la semana durante 3 semanas. Asociar 10 mg de acetato de medroxiprogesterona por 12 das al mes.
2. Pacientes histerectomizadas q Estrgenos conjugados 0.625 mg diarios. En todos los tipos de esquemas se asocia fosfato de calcio una tableta diaria. La terapia cclica tiene algunas desventajas, en especial sntomas adversos relacionados con la dosis de progestgenos, tales como sensibilidad de los senos, retencin de lquidos y depresin. El sangrado por supresin ocurre en 80 a 90% de las mujeres con este esquema. Los esquemas continuos con dosis bajas de progestgenos (2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona) mantienen su efecto benfico sobre las lipoprotenas y no tienen efecto sobre la presin sangunea. Con este tipo de terapia se puede presentar sangrado por disrupcin hasta en el 40 a 60% de los casos durante los primeros seis meses de tratamiento; despus de un ao slo se observa en el 20% de las mujeres. Se ha discutido la utilidad de la biopsia de endometrio antes de iniciar la suplencia; no es necesario realizarla en forma rutinaria. El grosor endometrial medido por ultrasonido transvaginal se correlaciona en forma adecuada con la presencia o no de patologa; si es superior a 5 mm en la paciente postmenopusica se recomienda la biopsia. En algunas mujeres histerectomizadas se recomienda el uso de esquemas combinados con progestgenos; ejemplo de ello son las pacientes a las cuales se les ha resecado un tumor endometrioide del ovario. Algunos reportes de la literatura sugieren que pacientes con endometriosis plvica pueden sufrir degeneracin a adenocarcinoma cuando son tratadas slo con estrgenos. Como se ha mencionado, es posible que los progestgenos jueguen papel importante en el metabolismo seo, por lo cual en pacientes con osteoporosis tambin se recomienda el esquema combinado. De la misma forma tambin se recomienda en mujeres con hipertrigliceridemia por las razones expuestas. Los efectos benficos de los estrgenos han sido demostrados por encima de los 65 aos, disminuyendo la incidencia de fracturas de cadera. De esto surge el interrogante si a las mujeres mayores que no han recibido suplencia se les debe iniciar sin tener en cuenta su edad. Se cree que las mujeres con osteoporosis o alteracin del perfil de lipoprotenas s se benefician de este rgimen. Los estrgenos tambin tienen efecto sobre la fisiologa tiroidea, siendo el principal de ellos el aumento en la produccin heptica de TBG; no inducen ningn cambio sobre la produccin de TSH. Es importante tener en cuenta que las mujeres hipertiroideas tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis. Aunque se sabe que los estrgenos pueden aumentar la secrecin de prolactina, la suplencia no se encuentra contraindicada en mujeres con hiperprolactinemia.
CONTRAINDICACIONES DE LA TERAPIA DE SUPLENCIA
La principal contraindicacin para la suplencia es el cncer estrgeno-dependiente. Se ha demostrado que pacientes a quienes se les ha tratado un carcinoma de endometrio estado I pueden recibir la suplencia sin que haya riesgo de recurrencia. Otra contraindicacin es el melanoma maligno. En las mujeres con antecedente de cncer mamario se ha recomendado el uso de tamoxifeno, que puede tener efecto protector sobre la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. Es discutido si tiene efecto deletreo sobre el endometrio cuando se utiliza por tiempo superior a dos aos. Existen varios agentes esteroideos y no esteroideos para tratar los sntomas vasomotores en aquellas mujeres en las cuales se encuentra contraindicada la suplencia. El principal parece ser el acetato de medroxiprogesterona; tanto las formas orales como las de depsito tienen la misma efectividad. Otros agentes que han sido utilizados incluyen la clonidina, la metildopa, el danazol, el citrato de clomifeno y la naloxona. La clonidina mejora las oleadas de calor disminuyendo la respuesta vascular perifrica a los estmulos vasodilatadores y vasoconstrictores; no tiene ningn efecto sobre el perfil de lipoprotenas ni sobre la prevencin de osteoporosis. En Europa se ha utilizado la tibolona, compuesto derivado de la C-19 nor-testosterona, que es dbilmente estrognico, andrognico y progestacional. Ha demostrado ser mejor que el placebo en mejorar los sntomas de la menopausia y ofrece alguna proteccin contra la osteoporosis.
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Prlogo
PRLOGO
Fue a mediados del siglo XIX cuando Claude Bernard enunci el concepto de secrecin interna para sustancias que sintetizadas en algunas clulas y vertidas en la circulacin producan efectos fisiolgicos a distancia sobre diferentes rganos. En 1848 Berthold indujo experimentalmente involucin de los caracteres sexuales practicando la exresis de las gnadas en animales. En 1989 Brown - Sequard describi los andrgenos y en 1898 Prenant atribuyo al ovario funciones como rgano de secrecin interna. Al culminar el siglo, Knauer en 1890, demostr la naturaleza endocrina del ovario. Bayliss y Starling en 1905 acuaron el trmino hormonas para designar las sustancias descritas por Claude Bernard; Glynn en 1911 encontr relacin entre las hormonas suprarrenales y la patologa del sexo y en 1912 Adler, inyectando extractos ovricos produjo estro en animales. Deisy en 1923 aisl los estrgenos en el ovario y Browne en 1930 en la placenta. En el ao 1927 Asheim y Zondek descubrieron la gonadotropina corinica y en 1929 Corner y Allen aislaron la progesterona que ms tarde, en 1934, Butenandt cuantific. En 1932 Riddle haba descubierto la prolactina. A partir de entonces muchos han sido los avances en el conocimiento de las hormonas, su biosntesis, regulacin y desintegracin. Tambin de la patologa comprometida en su accin sobre los efectores y de la enfermedad de los rganos blanco. Factores liberadores, hormonas secretadas por rganos diferentes a las glndulas endocrinas consideradas clsicas, tal como ocurre con el endotelio, antagonistas hormonales y procedimientos de deteccin y cuantificacin han enriquecido el bagaje investigativo y han hecho posible la instauracin de procedimientos teraputicos basados en evidencias objetivas: gamagrafas, tomografas, resonancia magntica, radioinmunoanlisis, mtodos enzimticos y aun la endoscopia ginecolgica han sustituido o complementado los exmenes tradicionales. En la primera mitad de la presente centuria Toms Quintero Gmez, Francisco Gnecco Mozo, Clmaco Alberto Vargas y Alfredo Laverde, entre otros, introdujeron en Colombia la endocrinologa como una disciplina mdica innovadora y especial sustentada en conocimientos adquiridos principalmente en Francia y en Espaa. Era su prctica eminentemente clnica puesto que las ayudas diagnsticas estaban limitadas casi exclusivamente a algunas pruebas biolgicas de valor incierto y al metabolismo basal. El examen prolijo y la perspicacia clnicas fueron el soporte para el correcto diagnstico. Al traspasar el medio siglo, Mario Snchez Medina, Antonio Ucrs, Jaime Cortzar, Bernardo Reyes, Alberto Jamiz, Eduardo Bernal, Efrain Otero y unos ms acrecentaron en el pas el nmero de cultores de la ciencia endocrinolgica. Era para la poca la Ginecologa una especialidad eminentemente quirrgica separada de la Obstetricia. Fue entonces sobresaliente el papel desempeado por Guillermo Lpez Escobar, cuya formacin acadmica haba sido complementada en Norteamrica al incorporar los aspectos mdicos a la prctica ginecolgica y en ellos la patologa endocrina. Coincida cronolgicamente el momento con el inters mundial por la limitacin de la natalidad y, desde luego, con la administracin de los contraceptivos hormonales que impuso el conocimiento en detalle de sus compuestos: bioqumica, farmacodinamia, efectos y contraindicaciones. Soporte
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Prlogo
importante en la accin fue Hernn Mendoza Hoyos. Hctor Enrique Bernal y Francisco Garca Conti en Bogot, Pedro Nel y Fernando Cardona en Medelln y Fernando del Corral y Matilde Bernal en Cali se interesaban por la endocrinologa ginecolgica e impulsaban su conocimiento a travs de la ctedra. Hito importante de la historia de la ginecologa nacional constituy el Simposio que sobre esteroides sexuales se realiz en la ciudad de Bogot en el ao 1968 organizado por la Fundacin para Investigaciones Hormonales creada por docentes de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional con el apoyo de la casa Schering de Berln, evento que cont con la participacin de eminentes endocrinlogos procedentes de Europa, E.E.U.U. y Latinoamrica. Sus memorias, junto con la publicacin en 1990 de "Endocrinologa Ginecolgica" a cargo de los especialistas del Instituto Materno Infantil de Bogot, hacen parte valiosa del material bibliogrfico colombiano al cual se une hoy "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" del Dr. Germn Barn Castaeda. Es su autor, Coordinador de la Unidad de Investigacin Clnica en Reproduccin Humana del Hospital "Lorencita Villegas de Santos"; representante de las generaciones nuevas de gineclogos que pugnan por la autenticidad y el enriquecimiento del patrimonio de la medicina del pas. Acertada capacidad de sntesis sustentada en conceptos muy precisos y claros, permite al autor hacer fcil lo complejo para comprensin de los captulos tratados, fruto de su corto pero brillante discurrir docente. La metodologa en el trato de los temas y el exhaustivo respaldo bibliogrfico confieren especial seriedad al compendio que Barn Castaeda entrega a los profesionales de la medicina que encontrarn en l, seguramente, valiosa ayuda y fuente de consulta autorizada. En sus lneas hallarn el cauce que los conduzca con sencillez al conocimiento y actualizacin del fascinante mundo de las hormonas, su origen, la fisiopatologa de sus trastornos y su adecuado manejo. A su trayectoria vital, que ha oscilado entre la ciencia y el arte con impronta inconfundible en el pentagrama en el cual ha plasmado las hondas emociones de su inspiracin prolfica, el autor aporta a la literatura cientfica nacional el trabajo que orgullosamente presentamos. Bienvenido "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" a nombre de los mdicos generales, los especialistas y los estudiantes. Llenar con solvencia un espacio de especial trascendencia para su prctica profesional y acadmica.
JESS ALBERTO GMEZ PALACINO, M.D.
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Introduccin
INTRODUCCIN
Desde tiempos remotos la humanidad ha tenido muchos interrogantes con respecto al proceso reproductivo sin lograr hasta el momento la explicacin total de este enigma. Por muchos siglos se trat de interpretar con teoras algo mgicas, como los "homnculos" de los griegos. Ya hace parte de la historia moderna la magistral descripcin anatmica que De Graaf hace del folculo ovrico. Gracias a los avances tecnolgicos del presente siglo la ciencia ha podido progresar de una manera vertiginosa. Parece mentira que cosas que hoy nos parecen muy obvias tengan pocos aos de haber sido descubiertas. El rea de la endocrinologa ginecolgica no escapa a este avance; se describen las primeras hormonas, se reconocen factores liberadores hipotalmicos, se asilan receptores; el auge del radioinmunoanlisis en la dcada de los setenta permite correlacionar las alteraciones patolgicas con los hallazgos bioqumicos. El conocimiento cada vez ms profundo de las hormonas llev a sintetizar nuevos compuestos que nos han permitido manipular el proceso reproductivo. As en menos de cuarenta aos hemos visto la evolucin de los anticonceptivos hormonales, desde las primeras pldoras con gran cantidad de efectos secundarios hasta las nuevas casi libres de ellos; es innegable el impacto que este descubrimiento ha tenido sobre la demografa mundial. En forma casi paralela el conocimiento cada vez ms profundo del ciclo ovrico ha permitido el avance de nuevas tecnologas en reproduccin asistida llegando hasta extremos tan absurdos como la tan discutida clonacin de seres humanos. Todos estos cambios hacen que cada da se produzcan toneladas de informacin nueva que hacen imposible que un mdico, as tuviese la oportunidad de leer 24 horas diarias, pueda abarca todo el conocimiento. Desde hace ya varios aos cuando asum la direccin de la Unidad de Investigacin Clnica en Reproduccin Humana del Hospital Infantil "Lorencita Villegas de Santos" me enfrent a un problema: no encontr texto alguno que llenara totalmente mis expectativas como docente. La mayora de libros de endocrinologa ginecolgica son dirigidos a subespecialistas o tienen enfoques diagnsticos y teraputicos que por sus costos elevados no son aplicables en nuestro medio. De ello surgi la idea de escribir este texto. Su objetivo principal es aportar una serie de conocimientos bsicos sobre endocrinologa que puedan ser aplicados en dos medios: el ms importante, para los residentes de ginecologa y obstetricia quienes encontrarn los fundamentos tericos para el diagnstico de las principales entidades nosolgicas; en segunda instancia los estudiantes de pregrado encontrarn las bases que requieren como mdicos generales. Seguramente quien busque en este libro un tratado extenso sobre la materia, con los ltimos descubrimientos en biologa molecular y bioqumica, quedar frustrado ya que no es el fin que he pretendido. El esquema que he seguido ha sido el de partir de algo que he considerado fundamental: la fisiologa. Quien no logre entender el alcance de la primera parte, seguro tendr vacos para entender los captulos relacionados con la clnica. En la parte de Trastornos ovulatorios se dan pautas generales para la comprensin fisiopatolgica de las diversas entidades, as como
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Introduccin
algn enfoque diagnstico y teraputico, de forma que sea fcilmente aplicable en nuestro medio, con el menor costo posible y con los recursos tecnolgicos disponibles; a todo esto se suma algo de experiencia personal. La ltima parte del libro hace un viraje partiendo de la endocrinologa del embarazo, captulo fundamental para la integracin entre la ginecologa y la obstetricia. Termina con el enfoque endocrinolgico actual del climaterio, considerado en todo el mundo como uno de los principales problemas de salud pblica. Son muchas las personas que han contribuido en la elaboracin de este libro. En primer lugar, los residentes de nuestro departamento quienes se han encargado de mantener viva la llama de lectura y actualizacin y a quienes va dirigido especialmente este texto. En segundo lugar, pero por ello no menos importante, el profesor Jess Alberto Gmez Palacino, pionero de la ginecobstetricia en Colombia, quien no slo me ha apoyado como docente y amigo, sino quien tuvo a su cargo la correccin de mis escritos. Al doctor Leon Speroff a quien sin haber tenido la oportunidad de conocer personalmente, lo he considerado como un maestro; los conocimientos que he adquirido en su libro han sido fundamento de mi prctica diaria, de ah que muchos de los enfoques sean similares a los planteados por l. Y por ltimo, siendo las ms importantes, a todas mis pacientes quienes me han brindado la oportunidad y paciencia de aprender y adquirir experiencia de sus problemas.
GERMN BARN CASTAEDA, M.D.
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Fundamentos de Endocrinologia y Ginecologia

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FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGA Y GINECOLOGA

| PAGINA LIBROS COLOMBIANOS |

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Copyright 2000 encolombia.com

http://www.encolombia.com/lmg0005.htm [10/12/2000 08:27:09 a.m.]

FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA

FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGA GINECOLGICA

GERMN BARN CASTAEDA, M.D.

http://www.encolombia.com/fundegine.htm [10/12/2000 08:27:22 a.m.]

PRIMERA PARTE : Fundamentos de Fisiologa

SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios.

TERCERA PARTE: Las Hormonas a lo Largo de la Vida.

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-contenido.htm [10/12/2000 08:27:27 a.m.]

PRIMERA PARTE FUNDAMENTOS DE FISIOLOGA

MECANISMO DE ACCION HORMONAL

La definicin clsica de hormona es la de una sustancia producida por un tejido

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (1 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (2 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

Figura 1.1 Sntesis de los esteroides sexuales

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (4 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

Figura 1.2 Mecanismo de accin de hormonas esteroideas

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MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

Figura 1.3 Mecanismo de accin de hormonas peptdicas

Este tipo de receptores son protenas integradas a la membrana; la atraviesan completamente.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-2.htm (2 of 3) [10/12/2000 08:28:12 a.m.]

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-2.htm (3 of 3) [10/12/2000 08:28:12 a.m.]

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-3.htm (2 of 4) [10/12/2000 08:28:24 a.m.]

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

11. 12. 13. 14. 15.

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-3.htm (4 of 4) [10/12/2000 08:28:24 a.m.]

PRIMERA PARTE FUNDAMENTOS DE FISIOLOGA

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2.htm (3 of 4) [10/12/2000 08:28:36 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2.htm (4 of 4) [10/12/2000 08:28:36 a.m.]

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-2.htm (1 of 5) [10/12/2000 08:28:57 a.m.]

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-2.htm (2 of 5) [10/12/2000 08:28:57 a.m.]

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

EL SISTEMA DE CRH - ACTH

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-2.htm (3 of 5) [10/12/2000 08:28:57 a.m.]

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-2.htm (4 of 5) [10/12/2000 08:28:57 a.m.]

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-2.htm (5 of 5) [10/12/2000 08:28:57 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-3.htm (3 of 5) [10/12/2000 08:29:05 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-3.htm (4 of 5) [10/12/2000 08:29:05 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-3.htm (5 of 5) [10/12/2000 08:29:05 a.m.]

PRIMERA PARTE FUNDAMENTOS DE FISIOLOGA

FISIOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo3.htm (2 of 7) [10/12/2000 08:29:25 a.m.]

Figura 3.1 Teora de las dos clulas/dos gonadotropinas

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo3.htm (3 of 7) [10/12/2000 08:29:25 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo3.htm (4 of 7) [10/12/2000 08:29:25 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo3.htm (5 of 7) [10/12/2000 08:29:25 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo3.htm (7 of 7) [10/12/2000 08:29:25 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo3-2.htm (1 of 3) [10/12/2000 08:29:50 a.m.]