AINES

1. Propiedades diferenciales. El frmaco prototipo es el acido acetilsaliclico (AAS), aunque en la actualidad se dispone de numerosos frmacos que, aunque pertenecen a diferentes familias qumicas, se agrupan bajo el termino de AINES. Aunque la mayora de los componentes de este grupo comparten las tres acciones que lo definen (analgsica, antitrmica y antiinflamatoria), su eficacia relativa para una de ellas puede ser diferente, aunque su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser ms o menos especifica. CLASIFICACION DE LOS AINE: cidos o Actico Indolacetico: indometacina, acemetacina, proglumetacina Pirrolacetico: sulindaco, ketorolaco y tolmetina. Fenilactico: diclofenaco y aceclofenaco * Indometacina: eficacia muy notable, acciones similares al AAS, pero incidencia elevada de efectos secundarios intolerables, a veces irreversibles y potencialmente mortales, lo que ha disminuido su uso. * Sulindaco: acciones antiinflamatorias, analgsicas, antitrmicas y antiagregante plaquetario clsicas de los AINE, pero su potencia es la mitad inferior a las de la indometacina. * Diclofenaco y aceclofenaco: eficacia analgsica, antiinflamatoria y antitrmica potentes, comparables con los derivados del acido propinico. Reacciones adversas en conjunto similares a las producidas por los derivados del acido propinico. o Antranlico cido mefenmico cido flufenmico Floctafenina Entre sus reacciones adversas destacan una de especial especificidad de este grupo: la diarrea. o Enlicos Derivados pirazlicos Pirazolidindionas o Fenilbutazona: que se utiliza como antiinflamatorio y analgsico principalmente. Pirazolonas o Metamizol o Propilfenazona Ambos utilizados como analgsicos y antitrmicos. Entre sus reacciones adversas destacan: - El riesgo relativo de agranulocitosis por metamizol es ms elevado que por otros AINE, mientras que el de anemia aplsica es considerablemente ms bajo. - Accin sobre la mucosa gstrica escasa, pero aparece si esforzamos la dosis. - Aunque per se no produce complicaciones hemorrgicas, potencia el efecto de 1

los anticoagulantes cumrinicos. En intoxicacin aguda produce convulsiones, coma, parada respiratoria e insuficiencia heptica. El propilfenazona causa hipersensibilidad y efectos secundarios digestivos y hematolgicos. La fenilbutazona esta en desuso por su elevada toxicidad en comparacin con los dems AINES.

Oxicams Meloxicam Piroxicam Tenoxicam Lornoxicam o Nicotnico Clonixina: o Propinico Ibuprofeno Dexketoprofeno Naproxeno Fenoprofeno Ketoprofeno Dexketoprofeno Flurbiprofeno Piquetoprofeno Las reacciones adversas que presenta este grupo son: - semejantes a las de los AINE, asociadas a alteraciones gastrointestinales pero de menor incidencia que el AAS, la fenilbutazona o la indometacina. - Puede originar en grado diverso: dispepsia, erosiones, ulceraciones, tambin sntomas neurolgicos (mareos, sedacin, somnolencia, cefaleas), as como tambin erupciones trmicas y diversas reacciones de hipersensibilidad. - Afecta la funcin renal si sta depende de la accin de los eicosanoides. - Son infrecuentes las alteraciones hematolgicas. * Naproxeno: se desmarca de los riesgos cardiovasculares que producen los AINE debido a sus peculiaridades en el cociente COX2/COX1 y en su farmacocintica relativa. o Saliclico cido acetil saliclico Acetilsalicilato de lisina Salicilato de bencilo, colina, dietilamina, metilo Diflunisal Sulfasalazina Fosfosal Salicilamida Reacciones adversas presentes en este grupo: - las ms importantes son de localizacin gastrointestinal: son mximas en el AAS y disminuyen de forma variable en los salicilatos no acetilados, el diflunisal y las dems formas galenitas, creadas para paliar estos efectos adversos.

Son poco frecuentes las reacciones de hipersensibilidad No prescribir en embarazadas cuando estn en el ltimo trimestre de embarazo. Tienes bastantes interacciones tanto farmacodinmicas como farmacocinticas con otros frmacos, entre los que resaltan los anticoagulantes orales. * Diflunisal: muy buena eficacia analgsica, comparable aunque mas duradera la dosis de 500 mg que la del AAS o paracetamol a la dosis de 650mg. No se transforma en acido saliclico y tiene escasa actividad antiinflamatoria y poca o nula antitrmica. * Fosfosal: provoca la menor irritabilidad gstrica, pero tambin en menos potente. * Acetilsalicilato de Lisina: presenta menos efectos adversos, aunque no esta exento de ellos, y esta especialmente indicado en dolor agudo. No cidos

o Paraaminofenoles Paracetamol: no es estrictamente un AINE pues no tiene accin antiinflamatoria, pero presenta accin analgsica y antitrmica comparable a la del AAS. Esto se explica por su accin sobre una variante de la COX, la COX-3, a nivel del SNC, aunque todava no se conoce muy bien el mecanismo. Tiene escasa potencia inhibidora de la COX1 y COX2 a nivel perifrico, lo que explica su nulo efecto antiinflamatorio y antiagregante plaquetario. Fenazopiridina Reacciones adversas caractersticas: - por encima de 2g diarios provoca complicaciones gastrointestinales parecidas a las provocadas por AINE clsicos. - En intoxicacin aguda por sobredosis, aparecen lesiones hepticas, renales, cardiacas y pancreticas. - Tambin hay lesin heptica por ingestin crnica.

Inhibidores selectivos de la COX 2 o Celecoxib: es el menos selectivo sobre la COX 2 de este grupo. o Etoricoxib: es el ms selectivo sobre la COX 2 de este grupo. o Parecoxib: es un profarmaco inactivo del valdecoxib (inhibidor selectivo ya retirado) que al ser soluble en agua se ha diseado para su uso parenteral. En este grupo se resalta la capacidad para evitar los efectos secundarios clsicos de los AINES (dao gastrolesivo, renal y hemorragia) respetando el efecto analgsico e antiinflamatorio. Pero pasado el tiempo fueron situados en la segunda lnea de uso. Su uso amplio y creciente, incluso sobrepasando las indicaciones aceptadas originalmente, puso de manifiesto su peligrosidad cardiovascular, por lo que en la actualidad solo se utilizan con preferencia sobre los dems AINE en pacientes que presentan un bajo riesgo cardiovascular y un elevado riesgo de presentar reacciones adversas gastrointestinales graves. Por sus acciones farmacolgicas caractersticas, con frecuencia se auto prescriben para aliviar dolores moderados o para bajar la fiebre, bien como frmacos aislados o asociados, a veces sin base cientfica a muchos otros. 3

2. Mecanismo general de accin. Los principales efectos teraputicos, as como muchas de las reacciones adversas de los AINES pueden explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxienasas (COX), enzimas que convierten el cido araquidnico que se encuentra en las membranas celulares en endoperxidos cclicos inestables, que se transforman en prostaglandinas y tromboxanos. Es preciso destacar que los eicosanoides (PG y TX) son solo una parte de los mediadores celulares implicados en la modulacin de una determinada funcin o proceso patolgico, y que los AINE no inhiben el conjunto de la cascada biosintetica que tiene su origen en el acido araquidnico. Se comprende as la limitacin que poseen estos frmacos en el control de procesos caracterizados por la intervencin de numerosos mediadores. Los eicosanoides se forman a partir de las prostaglandina sintasa 1 y 2, que convierten el acido araquidnico libre, en PGG2 y PGH2. La reaccin implica una ciclooxigenacion y una peroxidacion, por lo que habitualmente tales sintasas se denominan COX-1 y COX-2. Mltiples sintasas son isomerasas, con cierta especificidad tisular. Todos los AINES inhiben la COX de forma reversible, excepto el AAS, que, unindose covalentemente y acetilando la serina 529 en la COX-1 o la 516 en la COX-2, lo hace de forma irreversible. El descubrimiento de al menos dos isoformas de la COX, con localizacin y funciones diferentes, pareci abrir nuevas perspectivas teraputicas mediante el diseo de AINE que afectara de forma selectiva a una u otra isoforma. La COX 1 es esencialmente una isoforma de expresin constitutiva, es decir, es el producto de un gen que se transcribe de forma estable y continua, y es responsable de la sntesis de eicosanoides implicados en el control homeosttico de mltiples funciones fisiolgicas. Por el contrario, la COX 2 es el producto de un gen con un elevado nivel de regulacin y cataliza la produccin local de PG en situaciones fisiolgicas y patolgicas. La expresin de la COX 2 es inducida por diversos mediadores asociados con la inflamacin y el crecimiento celular, y tiene Unipapel esencial en la inflamacin, el dolor, la fiebre y la proliferacin celular normal y patolgica. Sin embargo, limitar a este prostanoide toda la responsabilidad del proceso inflamatorio relegando la COX-1 a un papel meramente constitutivo es una idea bastante simplista y alejada de la realidad. La experimentacin ha demostrado lo errneo de esta postura ya que diversas lneas de investigacin sugieren un papel importante de COX-1 en los procesos inflamatorios, constituyendo la evidencia ms concluyente la observacin de una respuesta inflamatoria similar al control en ratones transgnicos que carecen del gen de COX-2. La mayora de los AINE de que se dispone en la actualidad inhibe, a concentraciones teraputicas, la actividad enzimtica de ambas isoformas de forma no selectiva. Para aquellos que se postulan como inhibidores selectivos de la COX-2, los denominados coxibs, deberamos considerar tal efecto como una variable continua, ya que se observa un considerable solapamiento en dicho efecto entre alguno de ellos, como el celecoxib, y AINE clsicos, como el diclofenaco. Algunos de los efectos de los AINE se producen por otros mecanismos como la derivacin del metabolismo del acido araquidnico hacia otros mediadores lipdicos. As concretamente en el caso del AAS, la acetilacion de la COX-2 redirige su actividad hacia la sntesis de lipoxinas, con actividad antiinflamatoria y antihiperalgesica. Las concentraciones de AINE alcanzadas en los tejidos, en general, son suficientemente elevadas como para inhibir la enzima in vivo, y se aprecia un claro descenso en la

concentracin de eicosanoides tisulares, plasmticos y urinarios tras la administracin de estos frmacos. Sin embargo, existen diferencias en la actividad de las COX en los diversos tejidos, en su susceptibilidad a la accin inhibidora de los distintos AINE o en la capacidad relativa de estos de inhibir la sntesis de cada una en exudados inflamatorios frente a la de inhibir la migracin leucocitaria. Esto puede indicar que otras acciones de los AINE independientes de la inhibicin de las COX contribuyen a alguno de sus efectos teraputicos. 3. Acciones farmacolgicas con inters teraputico. i. Accin analgsica. La actividad antilgica de los AINE es de intensidad moderada o media; alcanzan un techo analgsico claramente inferior al de los analgsicos opioide, pero frente a estos presentan como ventaja que no alteran el sensorio o la percepcin, lo cual resulta, en conjunto, en una utilizacin clnica menos comprometida. Los AINES no alteran los umbrales de percepcin el dolor nociceptivo, es decir, aquel que nos permite reaccionar rpidamente frente a un estimulo lesivo agudo. Sin embargo, son especialmente eficaces frente al dolor originado en escenarios inflamatorios agudos con participacin relevante de las PG. En estos, su efecto analgsico se debe a la combinacin de su accin antiinflamatoria y de su accin antiiperalgesica, moderando la sensiblilizacion central y perifrica de la nocicepcion, que acompaa de forma natural a la inflamacin. A nivel perifrico, los AINE, a travs de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas producidas por ambas COX, impiden su accin sensibilizadota de los nociceptores y disminuyen la accin alggena de otros mediadores all liberados. A nivel central, la inhibicin de la forma constitutiva de la COX-2 restaura el estado de sensibilidad y, en el caso concreto de AAS, se ha demostrado su capacidad de generar lipozinas, mediadores lipdicos que, actuando sobre la microglia, ejercen un efecto antihiperalgesico. En cuanto al dolor de la inflamacin, la propia actividad antiinflamatoria de los AINE contribuyen a disminuir la cascada de produccin, liberacin y acceso de sustancias que pueden sensibilizar o activar directamente las terminaciones sensitivas. Otro factor que se debe considerar como algogenico en la inflamacin es la infiltracin celular. En la medida en que los AINE controlen ambos procesos, se manifestara en mayor grado su accin analgsica. ii. Accin antitrmica. El desencadenamiento de una reaccin febril implica la existencia de pirogenos endogenos en reas del sistema nervioso central relacionadas con el control de la temperatura. El reconocimiento de los pirogenos origina la sntesis de prostaglandinas, principalmente PGE2, como primer paso en la patogenia de la fiebre, que actuaran como mediadores paracrinos locales en el propio rgano vascular y reas adyacentes a partir de las cuales se coordinara la respuesta febril. La accin antitrmica del AAS y otros AINES se explica, principalmente, por su capacidad de disminuir las concentraciones centrales de PGE2, mediante la inhibicin directa de la actividad enzimtica de la COX-2. Un caso especial es el del paracetamol que posee efectos analgsicos y antitrmicos notables, pero no efecto antiinflamatorios. Su efecto antitrmico parece depender de la inhibicin preferente de la COX 2 central o de una variante de esta isoforma (tal vez una COX 3), en funcin de su buena penetracin en el SNC y su dependencia de un entorno, como el neuronal, bajo en

perxidos. iii. Accin antiinflamatoria. La capacidad de los AINE para reducir la inflamacin es variable, si bien, en general, son mas eficaces frente a inflamacin es variable, si bien, en general, son mas eficaces frente a inflamaciones agudas que crnicas, y depender del tipo de proceso antiinflamatorio, de la participacin relativa de algunos eicosanoides en el y de la posibilidad de que acten, adems, por mecanismos complementarios de accin independientes de la inhibicin de las COX. Al inhibir la sntesis de PG y tromboxanos, los AINE reducen su actividad sensibilizadota de las terminaciones sensitivas, as como la actividad vasodilatadora y quimiotactica, interfiriendo de esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamacin. La COX-2 inducida en macrofagos convierte el acido araquidnico en PGE2 que tiene, inicialmente, efectos proinflamatorios. La elevacin de sus concentraciones, sin embargo, puede inhibir a la propia COX 2 y a la 5-lipoxigenasa, e inducir la transcripcin de la 15-lipoxigenasa. As, tras predominar durante horas como seal proinflamatoria, la PGE2 se transforma en una seal antiinflamatoria. Uno de los mecanismos que explica el efecto antiinflamatorio del acido acetilsalicilico es la acetilacion de la COX 2, que en consecuencia pasa de generar PGE2 a generar lipoxinas. Tambin, algunos AINES inhiben el aumento de la expresin de determinadas molculas de adhesin celular. La expresin preferente de la COX-2 inducible o regulable en focos inflamatorios, as como la eficacia clnica demostrada por los inhibidores de la COX 2 en el tratamiento de la artritis reumatoide y la artrosis, sugieren que buena parte del efecto antiinflamatorio de los AINE se debe a la inhibicin de esta isoforma. Sin embargo, no podemos perder de vista que la COX-1 tambin se expresa en la membrana sinovial de las articulaciones inflamadas, y que aun se desconocen muchos detalles de la dinmica de instauracin, mantenimiento y resolucin de los procesos inflamatorios. Los AINE pueden interferir, adems, en diversas funciones de los neutrfilos que son las clulas ms abundantes de la inflamacin aguda. Todos estos complejos mecanismos cobran especial importancia en las inflamaciones de carcter crnico, y entre ellas den la artritis reumatoide, clsicamente tratada con AINE en sus fases iniciales y moderadas. Los COXIBS son inhibidores ms o menos selectivos de la COX2. De ellos hay que saber que tienen un potente efecto antiinflamatorio y poco efecto analgsico. El problema de estos frmacos es que son caros y los CICLOCOXIBS producen efectos indeseables del tipo cardiovascular. Las gastrolesiones son menores que la de los AINEs convencionales. Dependiendo de la ratio COX1/ COX2 tendremos tambin un ndice de gastrolesin: contra ms COX2 menos lesivo, menos analgsico o lo que es lo mismo, ms antiinflamatorio/protector-. DOSIS EFECTIVA 50 (DE50)/ CONCENTRACIN INHIBITORIA (I50) COX1 COX2 0,01 0,00001 Esto significa que se necesita una DE50/ I50 de 0,01 para conseguir el efecto sobre la COX1 mientras que para conseguir el mismo efecto sobre la COX2 solo se necesita 0,00001. Esto quiere decir que el frmaco ejemplo es un potente antiinflamatorio y 6

gastroprotector. *PARACETAMOL: A partir de 4g/da (5 veces su dosis ordinaria) el Paracetamol es hepatotxico y nefrotxico. No tiene apenas gastrolesividad pero esa toxicidad s lo limita. El Paracetamol inhibe una enzima que es saturable que no tiene nada que ver con su mecanismo analgsico (sobre todo para la hepatotoxicidad). Esta enzima, una vez inhibida, tarda mucho en crearse de nuevo y como es necesaria para el hgado se produce toxicidad. - si digo que la Aspirina tiene una DE50 para la COX1 de 1, qu DE50 tendra para la COX2: 1. Selectividad COX-2/COX-1, calculada a partir de las IC50 medidas en ensayos de sangre total, de diversos antiinflamatorios no esteroideos de uso clinico.

AINE cido acetil salicilico Celecoxib Diclofenaco Etodolaco Etoricoxib Ibuprofeno Indometacina Ketorolaco Lumiracoxib Meloxicam Naproxeno Piroxicam Valdecoxib

RELACION COX-2/COX-1 4,4 0,13 0,33 0,41 0,009 5 2,5 3 0,006 0,05 3,8 5 0,03