Pharmacologie

I. Introduction
1) Généralités

Pharmacologie : science qui étudie les médicaments. Étude des substances qui interagissent avec des
organismes vivants par des processus chimiques en se fixant sur des molécules et en activant ou inhibant le
processus. Étude des mécanismes d’action.

2 parties :

û Pharmacocinétique : ce que fait le corps sur le médicament. (Éviter l’accumulation des médicaments
dans le corps).
û Pharmacodynamique : ce que fait le médicament sur le corps. (Mécanisme d’action des
médicaments).

Médicament : préparation qui contient une ou plusieurs drogues, administré dans l’intention d’avoir un effet
thérapeutique.
 Diagnostiquer, traiter, atténuer ou prévenir une maladie, un désordre ou un état physique anormal.

Drogue : Substance chimique de structure connue qui produit un effet biologique lorsqu’elle est administrée
à un organisme vivant.
 Principe actif : partie responsable de l’effet d’un médicament.
 Plusieurs effets (thérapeutique, secondaire).

Excipient : substance ajoutée au médicament qui n’apporte pas d’effet thérapeutique.

2) Historique

Religieuse 

Malade à cause de ses mauvaises intentions = punition.

Mélange de nature végétale et animale.

Période philosophique

Hippocrate : Père de la médecine

 Il sépare la médecine de la religion et de la philosophie.
Mithridate : hanté par la peur d’être empoisonné.
Claude Galien
 Père de la pharmacie : forme galénique  comment un médicament est préparé.

Période expérimentale : Augmentation dose = augmentation effet

 Période scientifique

 À l’origine, les apothicaires étaient des épiciers. Les épiciers préparaient des concoctions. Et ils sont
les ancêtres des pharmaciens.

1er principe actif identifié : morphine  opium

1ère principe actif synthétisé : urée

François Magendie : un des fondateurs de la pharmacologie.

3) Recherche pharmaceutique

Les progrès thérapeutiques sont en partie liés aux progrès de la chimie. Cela a permis l’isolation des
principes actifs et de développement de médicaments synthétiques.
La majorité des nouveaux médicaments sont des molécules naturelles ou des dérivés de molécules
naturelles.

II. La pharmacodynamie
1) Les cibles thérapeutiques

1. Le médicament se lie à la cible

2. Transduction du signal
3. Réponse biologique = effet thérapeutique

Le médicament agit comme un ligand. Selon chaque cible le signal est différent.

Les récepteurs : 50% des cibles thérapeutiques sont des récepteurs.

4 types de cibles thérapeutiques :

- Récepteurs
- Enzymes
- Canaux ioniques
- Transporteurs membranaires

2) Les récepteurs

Récepteur : Structure fonctionnelle à l’origine de l’effet pharmacodynamique lorsqu’un médicament se fixe

(ligand). Le récepteur est inactif lorsque rien n’est fixé et lorsqu’un ligand vient se fixer, il est actif.
 Éléments sensibles qui coordonnent la fonction des cellules. Ils reçoivent, traitent et transmettent
l’information.
A) Les récepteurs ionotropiques (canaux ioniques)
Localisation
Membrane cytoplasmique
Structure
- Le récepteur est une protéine ;
- Plusieurs sous-unités (*4 ou *5) = Polymère ;
- N-terminal est en contact avec l’extérieur = site de réception du
ligand ;
- « Tube bleu » = Hélice : acide aminé. Traverse la membrane
(hydrophobe).
Exemple structure du récepteur nicotinique :
- Récepteur constitué de 5 sous-unités et ne sont pas -identiques
(hétéro-pentamère).
- 4 passages à travers la membrane.
- 2 sites de fixation du ligand : acétylcholine
Intermédiaire
Aucun intermédiaire (le ligand se fixe tout de suite)
Effecteur
Canal ionique de type sélectif (ex : canal ionique pour les ions
chargé positivement)
Second messager
Aucun second messager
Activation
L’activation de récepteurs ionotropique permet une modification
rapide du potentiel de membrane grâce à un reflux ionique à
travers le récepteur aux neurotransmetteurs. Ce potentiel peut être
mesuré à l’aide de la technique Patch Clamp qui permet de mesurer
et de voir l’ouverture d’un récepteur de canal ionique à l’aide
d’électrodes. Les récepteurs ionotropiques s’ouvrent et se ferme
rapidement (réponse la plus rapide).
Effets
Passage sélectif d’ions selon la charge du revêtement (partie
du canal qui va former le revêtement du pore du canal)
Réponse
Milliseconde
 - Permet le passage des cations

B) Les récepteurs métabotropiques – Plus grande famille des récepteurs

Localisation Intermédiaire

Membrane Protéine G (3 classes : Gs/Gi/Gq)

Structure

Effecteur
Adénylate cyclase Phospholipase C Canaux ioniques.
(AC) (Gs/Gi) (PLC) (Gq) (Sous-unité α, ß, et
Gs)
Second messager
AMP cyclique DAG et IP3 Aucun second
messager
Effets
Activation de PKA DAG : Activation Passage sélectif des
Phosphorisation de d’une protéine ions.
- Une seule sous-unité : monomère pour former un récepteur canaux ioniques kinase PKC (même
fonctionnel. effets que PKA).
(ouverture et
- 7 passages transmembranaires IP3 : augmentation
fermeture.
- Boucles intracellulaires et extracellulaires Ca2+ canaux ioniques.
- IL3 a plus d’affinité avec la protéine G. Réponse

Seconde, minute
 Effecteur 1 : Adénylate cyclase (Gs/Gi)
1. Fixation du ligand sur le récepteur.
2. Activation de la protéine Gs (partie α).
3. GDP  GTP (GDP revient à sa position
initiale).
4. α et GTP se fixent sur l’AC : ATP  AMPc.
5. Activation de PKA (vers les thréonines et les
sérines).
6. PKA va ensuite phosphoryler en ajoutant des 7. IP3 permet la libération de Ca2+ au niveau - Hétérologue : kinase non spécifique – courte
groupements phosphates sur des acides
aminés (canaux ioniques : activation ou
inhibition, phosphorisation d’enzymes).
Phosphodiestérase (PDE) : C’est une enzyme qui
dégrade l’AMPcyclique afin de limiter la durée
d’action. En effet, lors de la création d’AMPc, sa
concentration augmente fortement et il faut la
diminuer.
Effecteur 2 : Phospholipase C (Gq)
1. Fixation du ligand sur le récepteur.
2. Activation de la protéine Gq (partie α).
3. GDP GTP (GDP revient à sa position
initiale).
4. α et GTP se fixent sur la phospholipase C.
5. Clivage de PiP2 en DAG et IP3.
6. DAG active PKC qui va phosphoryler.
des protéines contractiles (au niveau des durée – Découplage entre le récepteur et la
muscles).
Effecteur 3 : Canal ionique
Le plus souvent activé grâce au complexe bêta-
gamma.
 Suractivation des récepteurs métabotropiques
peut entraîner leur désensibilisation selon
deux mécanismes :
protéine G
- Homologue : kinase spécifique – longue durée –
récepteurs couplés au protéines G (GRK) – Site
de haute affinité pour les arrestines –
Dégradation du récepteur

Résumé
1. Fixation du ligand 1. Fixation ligand
2. Gs ou Gi 2. Gq
3. GDP  GTP 3. GDP  GTP
4. AC 4. Clivage PiP2 en DAG et IP3
5. ATP  AMPc 5. DAG : PKC  phosphorisation
6. Activation PKA 6. IP3 : libération Ca2+
7. Phosphorisation
C) Les récepteurs kinases à activités enzymatique

Localisation Intermédiaire

Membrane Aucun intermédiaire.

Structure Récepteur EGF Récepteur Guanylate cyclase

Effecteur
Partie du récepteur de type Domaine guanylate cyclase
kinase qui va
s’autophosphoryler.
Second messager
Pas de second messager GMPc
Effets

1. Dimérisation 1. Fixation d’un ligand

2. Autophosphorylation 2. Transformation de GTP
3. Site de reconnaissance : GMPC
- Monomère (une sous-unité) 3. GMPC (second messager)
recrutement de la
- Sauf exception : récepteur pour l’insuline (dimère) va activer PKG (effets idem
protéine SH2 puis
à PKA).
phosphorylation de cette
protéine SH2.
4. Cascade de
phosphorylation.
5. Transcription de gènes.

Réponse
Heure
D) Les récepteurs nucléaires

Localisation Intermédiaire

Intracellulaire Aucun intermédiaire.

Structure Effecteur
Interaction entre les doigts de zinc et l’ADN (élément de
réponse)
Second messager

Aucun second messager

Activation

1. Un ligand se fixe sur le récepteur.

2. Les récepteurs interagissent avec les doigts de zinc et l’ADN.
3. Transcription de gènes.

- Monomère Effets
- Interaction entre les doigts de zinc et l’ADN.
- Transcription de gènes.
Transcription de gènes.
- Activation ou inhibition de la transcription d’un gène.

Réponse

Heure
3) Les canaux ioniques

 Peuvent être cible thérapeutiques

 Peuvent être voltage dépendants ou voltage-indépendant

4) Les enzymes

 Assurent la transformation d’un substrat

 Le médicament peut être :
- Une enzyme purifiée
- Un inhibiteur

5) Les transporteurs

 Permettent le transport d’ions

 Contribuent au maintien de l’équilibre osmotique.
III. La pharmacodynamie

Réponse cellulaire (ex : contraction, sécrétion, métabolisme…)  comment mesurer cette réponse ?

 L’effet d’un médicament est lié à son interaction avec sa cible. (Pourquoi je n’ai plus de douleur : le
médicament s’est fixé sur une cible).
 Il doit reconnaître le site actif (avoir une affinité) et être sélectif.
 L’effet pharmacologique sera mesuré par des courbes dose-réponse et son effet thérapeutique par
des essais cliniques.

1) Liaison à la cible

 La liaison peut être irréversible : liaison covalente (L’aspirine se lie de manière covalente).
 La majorité des médicaments se lient sur le site actif de leur cible de manière non-covalente, soit :
- En effectuant une interaction ionique ;
- En formant des ponts hydrogènes ;
- En effectuant des interactions hydrophobes.

 Liaison spécifique : lorsqu’il y a un caractère d’exclusivité au mode d’action (un seul effet). Aucun
médicament n’agit avec une complète spécificité et l’augmentation de la dose augmente les risques
d’effets secondaires. Liaison spécifique : responsable de l’effet thérapeutique.

 Médicaments sélectifs, c’est-à-dire qu’ils ont une affinité préférentielle pour des sous-types de
récepteurs. Il existe plusieurs niveaux de sélectivité. S’il se lie à plusieurs sous-types de récepteurs, il
est non sélectif.

Il existe déjà des ligands naturels pour les récepteurs.

Un ligand peut se lier à des sous-types de récepteurs et produire d’autres effets sur le corps.

 La tendance qu’a un ligand à se lier au site actif se nomme affinité.

 Sa capacité, lorsque lié, à activer le récepteur se nomme efficacité.
 Il peut y avoir une affinité sans efficacité.

Théorie d’occupation des récepteurs :

Mesure la proportion des récepteurs qui peuvent être occupé par un médicament.
Agoniste : a une efficacité et une affinité.

[A]
PA (proportions des médicaments liés :
[ A ] + Ka(DE 50)

Mesure de la liaison d’un ligand à son récepteur :

 Les liaisons ligand-récepteur peuvent être spécifique ou non-spécifiques.

 La liaison totale est la somme des deux.
 La mesure de la liaison spécifique peut se faire par la méthode de saturation (mesure de la liaison
de ligand).
Méthode de saturation :

À partir d’un homogénat tissulaire ou d’une préparation cellulaire ou membranaire contenant le récepteur à
étudier et une concentration d’un ligand radiomarqué, il possible de mesurer Ka (la concentration d’agoniste
nécessaire pour occuper 50% des récepteur = constante caractérisant l’affinité du médicament pour son
récepteur). Plus Ka est faible, plus l’affinité est élevée.

Lors de la mise en contact avec le ligand, ce dernier va interagir avec son récepteur spécifique mais va
également pouvoir se fixer sur d’autres structures de nature protéique, lipidique…interférant avec la liaison
réceptorielle. Cette liaison non-spécifique sur d’autres structures est gênante pour étudier l’interaction
ligand-récepteur. De plus, cette liaison « parasite » est non saturable, c’est-à-dire qu’elle augmente avec la
concentration de ligand de façon linéaire.

Première expérience : Mesure de la liaison totale

1) Ajout de radioligands marqués dans un homogénat (tissus/organe) de manière croissante. Il se lie à

des sites spécifiques nommés (LS ou R) et à des sites non-spécifiques (LNS : autres protéines
présentes dans le milieu d’incubation).
2) Centrifugation : séparer les éléments liés ou pas.
3) Filtration.
4) Mesure de la radioactivité du filtrat (L*R).

Deuxième expérience : Mesure de la liaison non-spécifique

1) Tube dans des conditions identiques (L*). Un ajout de ligands froids non marqués en excès qui ne
peut se lier qu’aux récepteurs spécifiques. Les récepteurs spécifiques sont alors occupés par les
ligands non marqués.
2) Étape de centrifugation.
3) Mesure de la radioactivité des L*(liés sur les récepteurs non spécifiques).

Liaison Totale = Liaison spécifique + Liaison non-spécifique

Liaison spécifique = Liaison totale – Liaison non-spécifique

KA :
 A partir de la courbe de liaison spécifique on mesure le Ka
 Caractéristique de son médicament et de son récepteur
 Mesure l’affinité d’un médicament pour son récepteur
 Concentration de médicament nécessaire pour avoir 50% des récepteurs occupés
 Plus KA est petit, plus l’affinité est grande
 Le KA peut être mesurer sur le graphique : il correspond à la concentration des récepteurs lorsque
50% des récepteurs sont occupés.

Critère d’une liaison spécifique :

1. Affinité
2. Saturabilité
3. Réversibilité
4. Stéréospécificité
5. Effet pharmacologique

L’équation de Hill-Langmuir permet de mesurer la proportion de médicament lié.

2) Courbes dose-réponse

- En général, une faible proportion des récepteurs occupés suffit pour fournir l’effet maximal.
- Les récepteurs non-impliqués dans l’effet pharmacologiques sont dits « récepteurs de réserve ».

Analyse de la courbe :

 Mesure l’effet pharmacologique en fonction de la dose du médicament.

 Courbe 2 : logarithme : effet en fonction de la dose logarithmique.
 EMAX : EFFET maximal qui peut être atteint avec ce médicament. C’est un plateau : augmenter la
dose pourrait être dangereux.
 En augmentant le dose entre la dose seuil on s’attend à augmenter l’effet (zone de relation linéaire).
Lorsque le seuil « la dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint » est dépassé, il pourrait y avoir une
augmentation des effets secondaires, non prévisibles.

Index thérapeutiques :
Relation entre les doses réponses pour les effets indésirables et les doses réponses pour les effets
thérapeutiques : capable de mesure un index thérapeutique (index thérapeutique étroit : aux doses qui vont
avoir un effet thérapeutique très près des doses pour les effets indésirables).
Médicament sécuritaire : index thérapeutique grand.

Efficacité VS puissance :

 Efficacité : Emax
 Puissance : DE50%

Ici tous les médicaments ont le même effet thérapeutique : soulager la douleur.
À gauche, les deux médicaments n’ont pas la même efficacité ni la même puissance. La mépéridine a un effet
maximal supérieur à la pentazocine. Même en augmentant la dose, la pentazocine ne pourra pas être aussi
efficace que la mépéridine. (Emax plus élevé).
À droite, l’effet maximal de la mépéridine est le même que celui de la mépéridine. Dans ce cas-ci, les deux
médicaments ont la même efficacité. Ils n’ont pas la même puissance. Pour déterminer la puissance,
déterminer quelle est la dose avec une efficacité de 50 % (DE50). Plus la DE50 est petite, plus le médicament
va être puissant.
3) Agoniste, antagoniste inverse :

Affinité Efficacité
Agoniste = Ligand naturel  Capables d’activer la cible lorsqu’ils vont s’y fixer.
Parfait Efficacité maximale qui ne peut pas être
dépasser par un autre médicament.
α=1
Partiel 0<α<10

Antagoniste Bloque l’action du ligand naturel et

empêche sa liaison.
Compétitif Se lient sur le même site actif que le ligand naturel (liaison réversible ou
irréversible).
Réversible Augmentation de la concentration d’agoniste = augmentation de
l’effet maximal. Toujours la même efficacité mais à des
concentrations d’agoniste croissantes.
 Emax va être inchangé mais la DE50 est plus élevée.
Irréversible Se fixe de manière irréversible et l’agoniste ne peut pas gagner la
compétition lorsque l’antagoniste irréversible est déjà fixé, même
si on augmente la concentration. L’efficacité maximale ne pourra
jamais être atteinte.
 Diminution de l’effet maximal. DE50 est inchangée.
Non-compétitif Il se fixe sur un site allostérique  changement de conformation du récepteur.
L’agoniste est incapable de se fixer et ne reconnait plus le site actif. Dans ce cas-ci,
la courbe dose réponse ressemble à celle d’un antagoniste irréversible.
Alpha : facteur extrinsèque pour le médicament : alpha =1 pour agoniste parfait.
  Diminution de l’effet maximal DE50.
Autres types d’antagonistes :

- Chimiques : vont effectuer une combinaison en solution. (Ex : antiacides basique).

- Fonctionnel : 2 molécules ont des effets opposés en agissant sur des récepteurs différents.
(Histamine).
- Pharmacocinétique : un médicament augmente l’élimination d’un autre.

Agoniste inverse : possible seulement pour les récepteurs qui ont une activé basale (un peu activé sans avoir
de ligand). Efficacité négative (inférieure à 0).

4) Variabilité de la réponse :

 À l’état physiologique
 Aux interactions médicamenteuses
 À la sensibilité réceptorielle individuelle
 À des effets propres au médicament comme la tolérance.

Tolérance :

 Diminution de l’effet pharmacologique lors d’une administration répétée.

 Peut-être croisée, totale (diminution totale de l’efficacité), ou partielle.
 Causes :
- Changement de récepteur
- Perte de récepteur
- Diminution d’un intermédiaire
- Augmentation de la dégradation métabolique (pharmacocinétique).
- Adaptation physiologique
IV. Pharmacologie du système nerveux

1) Généralités (à titre informatif pas forcément à l’examen) :

Le système nerveux central (SNC), de concert avec le système endocrinien, est responsable de la
coordination des fonctions biologiques avec l’environnement et les différentes parties du corps.
- Somatique (mouvement volontaire : muscle squelettiques)
- Autonome (mouvement involontaire : battement du cœur)
 Parasympathique
 Sympathique

Le calcium permet la contraction d’un muscle par suite d’une phase de dépolarisation.

2) Le système nerveux somatique

Neurotransmetteur : acétylcholine
Récepteurs : nicotinique
Libération d’acétylcholine, fixation du ligand sur le récepteur. Contraction des muscles squelettiques grâce
au calcium.

3) Système nerveux autonome :

 Parasympathique : repose, réparation

 Sympathique : effets contraires, stress.

Sympathique :

Récepteur : adrénergique
Neurotransmetteur : noradrénaline et adrénaline.

Parasympathique :

Récepteur : muscarinique

a) Le système nerveux parasympathique

- Récepteur nicotinique : acétylcholine, nicotine

- Récepteur muscarinique : acétylcholine, muscarine

Les récepteurs muscariniques :

Récepteurs métabotropiques exprimés dans tout le corps.

5 sous-types de récepteurs : M1, M2, M3, M4 et M5.
M1, M3 et M5 : couplés à la protéine Gq : mais réponse physiologique différente (tout de même excitatrice).

M2 et M4 : couplés à la protéine Gi : effet diminutif.

b) Le système nerveux sympathique

Antagonistes physiologiques : protéine G différentes, réponses cellulaire différentes, réponse physiologiques

différentes aussi.
 4) Médicament du SNC système somatique

 Exemple relaxant musculaire

 Bloqueur de la jonction neuromusculaire
 Bloqueur : succinylcholine (agoniste de récepteurs nicotiniques) ressemble à l’acétylcholine.
 Mécanisme d’action : +++affinité que l’acétylcholine : acétylcholine désensibilisée.

Système nerveux autonome :

 Parasympathomimétiques direct : mime l’effet de l’acétylcholine.

 Parasympathomimétiques indirect : empêche la dégradation de l’acétylcholine
 Parasympatholytiques : antagoniste des récepteurs muscariniques
 Sympathomimétiques : stimule le système nerveux sympathique.
 Sympatholytiques : antagoniste des récepteurs adrénergiques

Système nerveux Médiateur Récepteurs Activation

Somatique Acétylcholine Nicotiniques À la suite de la liaison au récepteur
(ionotropiques) 1. Entrée d’ions sodium ce qui permet d’atteindre
un seuil d’excitation pour ouvrir d’autres canaux
voltage-dépendants et permettre l’atteinte d’un
potentiel d’action.
2. Dans la cellule musculaire, l’atteinte du PA
permet la libération de calcium qui provoque la
contraction.
3. C’est l’ouverture des canaux potassium qui
permet de repolariser la membrane.
Sympathique Noradrénaline Adrénergiques (4) Stress
Adrénaline (métabotropiques)
Parasympathiqu Acétylcholine Muscariniques (5) Repos
e (métabotropiques)
Exercices formatifs Cours 1 :
Cours 2 :

Cours 3 :
Cours 3 et 4