Pharmacologie Generale

Pharmacologie III sem I 2019-2020
Pharmacologie générale
Cuprins
Objectifs du cours de pharmacologie 3éme année:................................................................................ 2
Informations générales ........................................................................................................................... 3
Introduction en pharmacologie............................................................................................................... 3
1. Définition de la pharmacologie ....................................................................................................... 3
2. Définition du médicament............................................................................................................... 4
Les dénominations des médicaments ................................................................................................. 4
Pharmacodynamie................................................................................................................................... 7
Les mécanismes moléculaires d’action des médicaments .................................................................. 9
1. 1 Définitions, caractéristiques des mécanismes moléculaires .................................................... 9
1.2 Les récepteurs : Structure et classification des superfamilles des récepteurs ....................... 10
1.3 Les canaux ioniques – cibles des médicaments ...................................................................... 13
1.4 Les transporteurs – des cibles de médicaments ..................................................................... 13
1.5 Les enzymes – médicaments et cibles de médicaments ......................................................... 14
1.6. L’étude des mécanismes moléculaires d’action des médicaments : ..................................... 14
2. Les mécanismes cellulaires d’action des médicaments ................................................................ 18
3. Modulation des effets des médicaments .................................................................................... 19
3.1 Variation de la réponse (désensibilisation et tolérance) ........................................................ 20
3.2 Mécanismes d’adaptation à l’administration chronique des médicaments ........................... 20
3.3 Les effets en fonction du temps : le début de l'effet .............................................................. 20
3.4 Les effets en fonction du temps : Durée de l'effet .................................................................. 20
3.5 Effets observés à l'arrêt ou à l'élimination du médicament.................................................... 21
Pharmacocinétique ............................................................................................................................... 22
INTRODUCTION ................................................................................................................................. 22
1.1 La notion de compartiment pharmacocinétique ................................................................... 22
1.2 Le passage transmembranaire des médicaments ................................................................... 23
L’ABSORPTION ................................................................................................................................... 25
Définition, généralités et phases de l’absorption ......................................................................... 25
1.2 Facteurs qui influencent l’absorption ..................................................................................... 26
1.3 VOIES D'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS ..................................................................... 26
Biodisponibilité .............................................................................................................................. 34
1
3. Distribution des médicaments ...................................................................................................... 35

3.1 Le transport dans le sang......................................................................................................... 35
3.2 La distribution dans les tissues ................................................................................................ 36
4. Métabolisation des médicaments (Biotransformation) ................................................................ 38
4.1 Définition ................................................................................................................................. 38
4.2 Résultats des transformations des médicaments ................................................................... 39
4.3 Les phases de métabolisation ................................................................................................. 39
4.4 Facteurs de variation de l'activité des systèmes enzymatiques :............................................ 41
5. L’élimination des médicaments..................................................................................................... 43
5.1 Élimination rénale ................................................................................................................... 43
5.2 Elimination hépatique ............................................................................................................. 45
5.3 Elimination intestinale ............................................................................................................. 46
6. Pharmacocinétique quantitative (analytique)............................................................................... 46
6.1 Les paramètres pharmacocinétiques ...................................................................................... 46
6.2 Les modèles compartimentales............................................................................................... 49
Les interactions médicamenteuses ....................................................................................................... 52
Les effets nocifs de médicaments ......................................................................................................... 55
Objectifs du cours de pharmacologie 3éme année:
L’objectif principal est de fournir aux futurs praticiens les bases rationnelles pharmacologiques
de la thérapeutique par les médicaments. De cet objectif dérivent les suivants :
1. La description des principes régissant l’action des médicaments

2. Établir une fondation sur laquelle on construira une approche rationnelle de la
thérapeutique, utilisant les principes qui gouvernent la médicine basée sur les preuves
3. L’acquisition d’une part des connaissances indispensables au sujet des principales classes de
médicaments
4. Développer une base pour la future formation médicale continue
5. Développer une base pour l’utilisation efficace de la littérature médicale pour pouvoir
évaluer correctement les nouveaux et les anciens médicaments.
2
Informations générales
Ce cours est destiné aux étudiants de 3éme année des études médicales donc au début des études
cliniques. Il e tourné vers ce qu’un médecin doit connaître ou comprendre pour mieux utiliser les médicaments.
Chef de la discipline : Prof. Dr. Anca-Dana Buzoianu
Enseignants de la section en francais : dr. Octavia Sabin, conf. Dana Gosa, dr.Claudia Militaru, dr. Sebastian
Armean
En ce qui concerne l’apprentissage de la pharmacologie, il est recommandable de lire en plus:
• Sur support papier, les meilleurs ouvrages généraux sont en langue anglaise :
o RANG&DALE’S Pharmacology, Elsevier Churchill Livingstone, 7th ed. 2012ou 8 th ed. 2016
o GOODMAN & GILMAN’S. The pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill, 13e
édition (le plus complet, mais pour un travail approfondi) Ou GOODMAN & GILMAN’S.
Manual of Pharmacologi and Therapeutics 2th ed (plus adapté pour les étudiants) disponible
on-ligne gratuitement dans le réseau UMF a accesspharmacy.mhmedical.com
o R. HARVEY. Pharmacology (Lippincott's Illustrated Reviews Series), Lippincott, 5e édition
(plus adapté pour les étudiants)
En français (se trouve à la bibliothèque UMF) :
• Bon usage des médicaments
• Y. COHEN. Pharmacologie. Masson, 6e édition
Les données des médicaments (Pour faire les fiches de médicaments) : les RCP des médicaments (site :
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr), des répertoires des médicaments du site ANSM, le
dictionnaire Vidal, Le guide thérapeutique Dorosz (disponible au département)
Guide cours en WORD :
- Les informations écrites dans ce cours sont la base de connaissances fondamentales de pharmacologie
nécessaires pour valider l’examen de la 3ème année. Pour marquer l’importance d’une certaine partie,
au parcours des cours j’utilise quelques signes :
o = il est très important
o Texte encadré en carré noir
o Les mots-clés écrits en gros (ex. antagoniste)
- Les informations détailles sont écrits en caractères plus petites ou encadrés en carré pointu
o Attention ! Les QCM au examen peuvent contenir des questions de ces parties détailles !
o Les objectifs du cours et autres informations auxilieres (recommandations de revisions,
references ou liaison vers differents sites, etc) sont marques en bleu
Introduction en pharmacologie
1. Définition de la pharmacologie
= la science des effets et du devenir dans l’organisme des médicaments.
NB : Elle se différencie de la pharmacie qui fabrique et dispense le médicament.
La pharmacologie se subdivise en spécialités multiples :
• pharmacocinétique : devenir des médicaments dans les organismes vivants

• pharmacodynamie : effets des médicaments sur les systèmes biologiques (comment une molécule
produit un effet sur un organisme)
• pharmacologie clinique : médicaments et êtres humains
• essais thérapeutiques : expérimentation des médicaments chez l’homme
• pharmacovigilance : effets indésirables des médicaments et la suivie de ces effets
• toxicologie : s'intéresse spécifiquement aux molécules ayant un effet nocif sur un organisme et sur les
effets des surdosages
3
• pharmacogénétique : l'influence des gènes sur l'activité des médicaments sur l'organisme
• les pharmacologies spécialisées aux classes pharmaco-thérapeutiques de médicaments : cardio-
vasculaire, gastro…
2. Définition du médicament
« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout
produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical
ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ».
(Directive de l’Union Européenne 2001/83/CE, modifiée par la directive 2004/27/CE)
Attention ! Médicament ≠ complément alimentaire
Les dénominations des médicaments

On distingue plusieurs noms pour un médicament :
a. Les noms chimiques (ou scientifique) font partie de la nomenclature de l'Union
internationale de chimie pure et appliquée (UICPA) Ex : N-(4-hydroxyphényl) éthanamide est
le paracétamol. Pratiquement, ils ne sont pas utilisés par les médecins.
b. Dénomination commune internationale (DCI) est établie par l’OMS et commune pour tous
les pays. Le système des DCI existe depuis 1953 et ces dénominations présentent l'avantage
d'être plus courtes et plus simples à mémoriser, des segments-clés (préfixes, suffixes,
groupes syllabiques) permettant de grouper les substances par familles thérapeutiques (de
différentes classes pharmacologiques). DCI= la(les)substance(s) active(s)
c. Dénomination commerciale. Il s’agit de noms de fantaisie faisant l’objecte de marques
déposée, propriétés de personnes ou de sociétés. Pour le cas d'un même médicament
distribué à échelle mondiale par un laboratoire, la dénomination commerciale peut
également être différente d'un pays à l'autre. Pour un médicament qui a un brevet tombé
dans le domaine publique existe plusieurs noms commerciales pour la même substance
active Ex.: Pour le paracétamol existe en France plus de 50 spécialités pharmaceutiques qui
contient du paracétamol (Ex : Algicalm, Claradol, Doliprane etc)
4
Qu’est ce qu’un médicament générique?

Tout chercheur engage des couts importants dans la recherche, avant de pouvoir proposer
une nouvelle molécule, aux propriétés thérapeutiques reconnues = un nouveau
médicament (innovateur) = produit de référence
La nouvelle molécule est protégée pendant une période du temps par un brevet qui donne
le droit d’usage exclusif pour le laboratoire qui a fait la recherche. Après le brevet tombe en
domaine publique, le médicament peut être copié par tout autre laboratoire agrée =
médicament générique. Le générique répond aux mêmes critères de qualité, de sécurité et
de conformité que le produit de référence. C’est une copie d’un médicament original, mais
pas nécessairement strictement identique (les excipients peuvent être différents). Il doit
avoir la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme
pharmaceutique que la spécialité de référence et démontrer la bioéquivalence avec cette
dernière, c’est-à-dire la même biodisponibilité dans l’organisme et en conséquence la
même efficacité.
1
Il n’est pas nécessaire de connaître les noms chimiques ou les noms commerciaux !
2. Classification des médicaments
a. Selon l’origine : naturel/ de synthèse/ produit par biotechnologie ou produits
biologiques (ex. anticorps monoclonales)
Les « génériques » des produits biologiques (qui sont d’habitude des
structures protéiques larges ex. insulines, analogues d’hormone de
croissance, anticorps monoclonales) sont appelés produits biosimilaires.
Elles doivent remplir des conditions en plus, plus strictes que les génériques
pour être autorisés donc la comparaison avec les génériques n’est pas
correcte2.
b. Selon les résultats qu’ils permettent d’obtenir (LES PRINCIPES THERAPEUTIQUES
ACTUELS)
I. Les médicaments utilisés à titre préventif- Ils sont administrés au sujet sain en vue de le
protéger contre une maladie future (Ex.: vaccins antimicrobiens et antiviraux) ou de
modifier temporairement un processus physiologique (Ex.: anticonceptionnels)
II. Les médicaments qui permettent un traitement substitutif - Ils pallient une carence de
l’organisme (ex : vitamines, déficit d’insuline dans le diabète sucrée, autres déficits
hormonaux). Le médicament remplace directement ou indirectement, provisoirement ou
indéfiniment un constituant naturel de l’organisme dont le défaut total ou partiel est
responsable de la maladie.
III. Les médicaments qui suppriment la cause de la maladie –Ils attaquent la cause même de
l’état pathologique, ils permettent d’obtenir la guérison du malade. Ce traitement causal
est encore limité aux maladies infectieuses bactériennes ou parasitaires (la
chimiothérapie anti-infectieuse)
IV. Les médicaments qui agissent sur la pathogénie de la maladie en diminuant les effets de
la maladie et les complications Ex : les antihypertenseurs réduisent la tension artérielle
essentielle et la morbidité et mortalité cardio-vasculaire (par AVC par ex)
V. Les médicaments qui permettent de corriger les symptômes d’un état pathologique. Ils
sont administrés pour atténuer les troubles qui résultent de l’état pathologique sans
1
file:///C:/Users/User/Downloads/Ansm_Rapport-Generiques_Decembre2012-v2.pdf www.ansm.sante.fr
2
Les médicaments biosimilaires. Etat des lieux. Rapport septembre 2013 (26/09/2013) www.ansm.sante.fr
5
qu’ils s’attaquent à la cause même de celui-ci. Dans certains cas - ils diminuent
seulement la douleur ou la fièvre et dans d’autres cas, ils stimulent ou inhibent un
organe ou un système dont le fonctionnement est respectivement déficient ou exagéré
(Ex : Ils accélèrent ou ralentissent le cœur, le péristaltisme intestinal, etc.)
c. Selon la base du mécanisme moléculaire de son action sur une ou plusieurs cibles
(les classes pharmacologiques)
Ex : les agonistes, antagonistes d’un certain récepteur, les inhibiteurs d’une enzyme,
etc
d. Selon la base de son action pharmaco-thérapeutique (les classes thérapeutiques)
✓ Ex : les analgésiques, les antipyrétiques, les hypnotiques, les anti-inflammatoires, les
modificateurs cardiaque, les antihypertenseurs etc
4. Réglementation des médicaments (les idées principales)

Le médicament est soumis au principe de la libre circulation des biens et des marchandises au niveau
de l’Union Européen. Aujourd’hui le marché est totalement harmonisé au point de vue réglementaire et
technique (les règles et les procédures sont identiques dans toute l’Union), mais chaque état conserve son
pouvoir de police sanitaire, son système de protection sociale et son régime de prix.
L'Agence européenne des médicaments (EMA) évalue, coordonne et supervise le développement des
nouveaux médicaments à usage humain et vétérinaire dans l’Union européenne. Son autorité s'exerce à
travers les Agences nationales (en France, l'Agence nationale de sécurité du médicament -
www.ansm.sante.fr ), en Roumanie, Agenția Națională a Medicamentului, etc...). L’EMA est chargée de
l’évaluation scientifique des demandes d’autorisation européennes de mise sur le marché des
médicaments (procédure centralisée). Lorsque la procédure centralisée est mise en œuvre, les laboratoires
pharmaceutiques ne soumettent à l’EMA qu’une seule demande d’autorisation de mise sur le marché qui
est reprise automatiquement par les agences nationales sans autre examen .
Ces phases dans le développement du médicament sont obligatoires avant la mise sur le marché
• la recherche qui aboutit à la découverte de la molécule active

• le développement préclinique (sur animaux)
• le développement clinique (essais de phase I, II et III – sur volontaires humains)
6
Pharmacodynamie
« Comment fonctionnent les médicaments ? »
Objectifs cours de pharmacodynamie :

• Les mécanismes d’action des médicaments :
o Définir le terme de pharmacodynamie
o Identifier les cibles moléculaires pour l’action des médicaments inclus les récepteurs, les canaux ioniques,
les enzymes et les transporteurs
o Identifier les mécanismes cellulaires d’action des médicaments (ex. excitation, contraction and
sécrétion)
o Décrire comment ces actions se traduisent par des réponses au niveau des tissus et des organes
• Relation dose-réponse
o Etre capable de décrire et interpréter une courbe dose-réponse.
o Définir les termes : agoniste, antagoniste et agoniste partiel
o Expliquer l'effet des antagonistes de la dose-réponse courbe d'un agoniste
o Expliquer l'évaluation de la sélectivité des récepteurs
o Définir les termes d'efficacité et de puissance et utiliser la quantification de l’effet pharmacologique pour
comparer entre elles, les différentes spécialités au sein d’une même famille thérapeutique.
o Définir le terme «index thérapeutique»
o Décrire les phénomènes de désensibilisation et tolérance
La pharmacodynamie décrit les effets qu'un principe actif (médicament) produit sur l'organisme.
L’effet d’un médicament est initié par sa liaison à une macromolécule de l’organisme (appelé
cible moléculaire). Le mécanisme d’action le plus courant est l'interaction du médicament avec les
récepteurs situés dans les membranes cellulaires ou dans le liquide intracellulaire. Un grand nombre
de médicaments agissent en modifiant la synthèse, le stockage, la libération, le transport, ou le
métabolisme des ligands endogènes (ex les neurotransmetteurs, les hormones, les autacoides et
d'autres médiateurs intercellulaires). Autres médicaments agissent sur les processus
extracellulaires en ciblent les enzymes et les molécules qui contrôlent la thrombose, l'inflammation
et les réponses immunitaires ou en affectant le milieu ionique du sang, de l'urine et du tractus
gastro-intestinal. Les cibles dans ce cas sont des pompes ioniques ou transporteurs, dont beaucoup
sont exprimés uniquement dans des cellules spécialisées du rein et du système gastro-intestinal.
(autres exemples - table 1)
Les effets pharmacologiques d'un médicament peuvent être surveillée et quantifiée à plusieurs
niveaux, y compris au niveau moléculaire, si le récepteur ou la cible est connue3, à un niveau
cellulaire in vitro, dans un tissu ou un organe in vitro ou in vivo (ex : contraction d’artère isolée,
relâchement des centaines muscles lisse etc), ou au niveau de l'organisme (ex : diminution de la
pression artérielle). Les critères utilisés pour mesurer l'effet du médicament peuvent être différents à
chaque niveau. Au niveau des tissus, organes ou organismes, l'effet global des médicaments
pourrait être la somme des effets multiples et de la réponse physiologique adaptative au
médicament. Un médicament provoque un ou plusieurs effets pharmacodynamiques, pour des doses
qui peuvent être différentes. Un médicament possède un effet principal, utilisé en thérapeutique, et
des effets secondaires.
3
Il y a des médicaments qu’ont des effets cellulaire/tissulaire/thérapeutiques bien démontrés, sans connaitre en détail le
mécanisme moléculaire. Ces situations sont très rares.
7
Les médicaments agissent sur différents cibles:

1. au niveau moléculaire (voir les Mécanismes moléculaires)
2. au niveau cellulaire
« Combien de cibles moléculaires ? »

Environ 340 cibles sont utilisées en thérapeutique (humaines ou appartenant aux organismes
pathogènes). Ils représentent un faible pourcentage des cibles potentielles decouvertes qu’ils sont
environ 1700 (https://www.guidetopharmacology.org/targets.jsp).
« Comment on étudie les effets des médicaments ? »

Les techniques d’exploration des effets pharmacologiques d’une substance :
1. Au niveau du récepteur (niveau moléculaire) – étude en vitro :
a. Relation structure-activité
b. quantification de la liaison au récepteur
2. Effets pharmacologiques (en vitro et vivo) : au niveau des cellules, tissues, organes -
Courbe dose-réponse type quantile (étude fonctionnelle)
3. Effets thérapeutiques : au niveau de la population : Essais cliniques
Toutes ces étapes sont nécessaires pour autoriser l’usage d’une nouvelle molécule comme
médicament !
Tabel 1 Exemples de cibles moléculaires des médicaments. Une liste complète avec les récepteurs
et les cibles connus est disponible sur le site IUPHAR -International Union of Basic and Clinical
Pharmacology (http://www.guidetopharmacology.org/targets.jsp )
Les cibles (les recepteurs pharmacologiques) des médicaments
Récepteurs Exemples Agoniste Antagoniste
• 4 types R. Histaminique H1 histamine Loratadine
Récepteur beta-adrenergique Noradrénaline, propranolol

isoprenaline
Canaux ioniques Exemples Bloquants Modulateurs
• Voltage- Canaux Na+ tubule renales amiloride aldosterone

dependants
Canaux K+ ATP dépendants ATP sulphonyluree
Enzymes Exemples Inhibiteurs -
Acetylcholinesterase Neostigmine
Cyclo-oxygenase Acide acétylsalicylique
Protéines-transporteurs Exemples Inhibiteurs Faux substrats
Transporteur transmembranaire Antidépressifs tricycliques, amphétamines

de la noradrénaline cocaïne
Pompe des protons omeprazole
Autres Exemples
immunophilines cyclosporine
TNF alpha infliximab
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Proteines mutants en maladie Pharmacochaperone - migalastat

de Fabry
Les mécanismes moléculaires d’action des médicaments
1. 1 Définitions, caractéristiques des mécanismes moléculaires

L’effet d’un médicament est lié à l’interaction du médicament avec son site d’action (cible), qui
est généralement une protéine.
Définition du récepteur pharmacologique (IUPHAR)
Récepteur = Une macromolécule cellulaire, ou un assemblage de
macromolécules, qui est concerné directement et spécifiquement dans la
signalisation chimique entre et au sein des cellules. La combinaison d'une hormone,
d’un neurotransmetteur, d’un médicament ou d’un messager intracellulaire avec
son récepteur(s) amorce un changement dans la fonction des cellules.
En pharmacologie, un ligand est une molécule portant des fonctions chimiques
lui permettant de se lier à un ou plusieurs atomes ou ions centraux d’une protéine.
Le terme de ligand est le plus souvent utilisé en chimie inorganique.
Les ligands sont :
- Endogènes : des molécules essentiels dans la signalisation chimique
entre et au sein des cellules. Ex : la noradrénaline
- Exogènes : des molécules apportés de l’extérieur par des aliments ou
par des médicaments
On peut diviser les mécanismes moléculaires en deux : mediés par (1) des récepteurs ou par (2)
autres protéines-cibles
1. Les récepteurs4 :
a. couplés aux protéines G
b. couplés aux canaux ioniques ligand-dépendants
c. récepteurs catalytiques (couplés aux enzymes)
d. récepteurs nucléaires.
2. Autres protéines-cible :
a. Des canaux ioniques voltage-dépendants : Ex : bloquants de canaux du calcium
b. Des enzymes : ex inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine par les IEC
c. Des protéines de transport : elles permettent le transport des ions et petites
molécules à travers les membranes cellulaires (ex : transporteur du glucose, des ions
Na+, la glycoprotéine P) Ex : inhibition de la H+/K+ ATPase par les inhibiteurs de la
pompe à protons tels que l’oméprazole
d. Autres protéines cibles - Liaisons d’autre type ou autres éléments: Résine chélatrice
des sels biliaires ou des ions, les anticorps monoclonales complexant une cytokine ou
un facteur de croissance tumoral etc.
Observations:
(1) Les médicaments qui agissent sur les agents pathogènes tels que les bactéries, les
virus, les champignons, les parasites, se lient aussi aux cibles spécifiques tels que des
4
Le terme "récepteur" est parfois utilisé pour désigner toute molécule cible avec laquelle une molécule de
médicament (c'est-à-dire un composé étranger plutôt qu'un médiateur endogène) doit se combiner afin de
produire son effet spécifique. Par exemple, le canal sodique voltage-dépendant est parfois appelé «récepteur»
pour les anesthésiques locaux ou l’enzyme dihydrofolate réductase en tant que «récepteur» pour le
méthotrexate. Le terme cible de médicament est préférable dans ce contexte.
9
enzymes, des récepteurs, des protéines de transport spécifiques

bactériennes/virales.
(2) Les exceptions au-delà classification sont, par exemple :
• L’interaction physique : par exemple action osmotique des laxatifs osmotiques
• L’interaction chimique : les pansements gastriques antiacides (modificateurs du pH)
L’interaction entre le médicament et son site d’action implique une reconnaissance mutuelle des
2 protagonistes, le médicament doit avoir une certaine affinité pour son site d’action. L'intensité et la
durée des effets pharmacologiques sont directement proportionnelles à la concentration du
médicament à son site d'action. (Voir chapitre pharmacodynamie 1.6.1). La formation du complexe
ligand-cible est obtenue en établissant des liaisons le plus souvent labiles, réversibles (liaisons
ioniques, Van der Walls, ponts hydrogène). Rarement, il y a une liaison covalente suffisamment forte
pour former des complexes irréversibles.
1.2 Les récepteurs : Structure et classification des superfamilles des récepteurs

On distingue 4 types de récepteurs (superfamilles), qui diffèrent en termes de structure
moléculaire et de mécanisme de traduction du stimulus (couplage)
Les récepteurs sont localisés :
- dans la membrane plasmique : ce sont des récepteurs transmembranaires qui sont classés
en:
• Récepteurs à activité de canal ionique (récepteur-canal ou ligand-gated channels)
• Récepteurs couplés aux protéines G
• Récepteurs à activité enzymatique
- dans le noyau cellulaire ou migrent du cytosol vers le noyau de la cellule :
• Récepteurs nucléaires
1. Récepteurs-canaux ioniques (ligand-gated channels)
= recepteurs ionotropes
• les agonistes physiologiques sont des médiateurs rapides (ms)

• Les canaux sont des protéines transmembranaires permettant
le passage sélectif de certains ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant
le gradient électrochimique. Ils sont formes par 4 ou 5 sous- Fig. 1 Le récepteur nicotinique = le
unités situés dans la membrane cellulaire, les ligands sont prèmier R. type canal ionique cloné –
couplés directement à une sous-unité. Katzung 9th ed.
• La liaison du ligand détermine une modification de la
conformation du canal qui entraîne la dépolarisation ou l’hyperpolarisation de la membrane
cellulaire.
o L'ouverture des canaux cationiques, en favorisant l'entrée de Na+ et ou du Ca2+ dans
la cellule, entraîne une dépolarisation et une augmentation de l'excitabilité.
o La pénétration des ions Cl- dans la cellule augmente sa polarisation et diminue son
excitabilité.
• Produisent: un potentiel d’action, une contraction, une sécrétion ou inversement une
inexcitabilité cellulaire.
• (! ) Ces récepteurs-canaux sont à différencier, d'une part des canaux voltage-dépendants
dont l'ouverture est régulée par le potentiel membranaire, une dépolarisation cellulaire
favorisant leur ouverture, et d'autre part des canaux dont l'ouverture est régulée par
10
l'intermédiaire d'une variation de la concentration intracellulaire du Ca2+, de l'AMPc ou du

GMPc.
• Ex : le récepteur nicotinique à l’acétylcholine,
récepteur GABAA, récepteur 5-HT3, récepteur NMDA
pour glutamate
2. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)

= récepteurs metabotopes ou à 7 domaines
transmembranaires
Ils sont nombreux (73 clases des récepteurs couplés aux
protéines G, parmi 6 classes sont des récepteurs
orphelins, une estimation de 800 récepteurs codés par
Fig. 2 Récepteur couplé a proteine G –
des gènes distincts, mais la moitie sont des récepteurs
Katzung 9th ed.
olfactifs)
• le récepteur a 7 hélices transmembranaires permit le couplage avec le ligand dans l’extérieur
de la cellule. Ca change la structure 3D et détermine le couplage avec une protéine G situé
sur la surface interne de la membrane qui devient capable de fixer GTP. La protéine G est
constituée de 3 sous-unités α, β, γ. Après fixation du GTP, la portion α se détache de β et γ et influence
l'activité de certaines enzymes intracellulaires. Cet effet est maintenu tant que GTP est attaché à la sous-unité α.
La sous-unité α a des propriétés hydrolytiques par l'hydrolyse du GTP fixé et, après l’hydrolyse, α se relie avec β et
γ.
• Les protéines G jouent le rôle d’un intermédiaire entre le ligand et les effecteurs.
• La famille des protéines G contient plusieurs sous-familles (Gi, Gs, Gq, G0, Goft), en fonction de
la sous-unité α variable (αi αs α0 …..). Chacun est responsable les effets d'un ensemble
particulier de récepteurs à un groupe distinctif d'effecteurs.
• Les effecteurs (les cibles pour les protéines G) sont des enzymes ou un canal ionique :
1. le système adénylcyclase -AMP cyclique :
▪ adénylate-cyclases activés par αs et inhibés par αi
2. les phosphodiestérases
3. le système phospholipase C/inositol phosphate
▪ les phospholipases activés par α de la famille Gq →IP3 et DAG ou par les sous-
unités βγ (Cβ)
4. canaux ioniques :
▪ Ca2+, Na+, Cl- : ouverts par αs ou inhibés (Ca2+) par βγ
▪ K+ inhibés par αi, α0 ou K+ (KAch, KIR) activés par βγ
• Les nombreux récepteurs (récepteurs adrénergiques, dopaminergiques…) qui appartiennent
à cette famille (la plus grande famille des récepteurs)
• Apres la liaison, une hydrolyse restitue la protéine G initiale.
• L'échelle des temps est celle des secondes
• la désensibilisation est une caractéristique de tous les RCPG (voir en suite le chapitre sur ce
thème). Deux processus principaux sont impliqués: 1. phosphorylation des récepteurs et 2.
internalisation des récepteurs (endocytose).
• Exemples : les récepteurs adrénergiques, histaminiques, pour les opioïdes, les récepteurs
muscariniques etc
3. Récepteur-enzyme ou récepteurs catalytiques :
11
Les récepteurs catalytiques sont des

protéines membranaires, généralement des
dimères, qui englobent la liaison au ligand et
les domaines fonctionnels, dans une seule
chaîne polypeptidique. Le domaine de
liaison du ligand est placé sur la surface
extracellulaire et séparé du domaine
fonctionnel par un seul domaine
transmembranaire (20-25 acides aminés
hydrophobes). Le domaine fonctionnel sur la
face intracellulaire de la membrane
plasmatique a une activité catalytique ou
Fig. 3 Récepteur catalytique (enzyme) – Katzung 9th ed.
interagit avec des enzymes particulières.
• Les ligands endogènes sont des peptides ou des protéines, dont la liaison peut induire la
dimérisation du récepteur, qui est la version fonctionnelle du récepteur. La fixation du
médiateur sur le récepteur entraîne une activité enzymatique.
• Différentes sous-familles des récepteurs catalytiques (en fonction de système de
signalisation) :
1. Famille des tyrosine-kinases : ils phosphorylent des protéines cible sur des résidus
tyrosine. Ces protéines peuvent être à leur tour des protéines de structure, des
protéines de régulation, des enzymes, etc. Ils interviennent dans la croissance et la
différenciation cellulaire et aussi dans la régulation de la transcription des gènes.
Exemples : récepteurs pour l’insuline, facteurs de croissance (ex : platelet-derived
growth factor -PDGF, nerve growth factor NGF, fibroblast growth factor -FGF)
2. Famille de guanylate-cyclase qui synthétise un « second messager », le GMP
cyclique, à partir du guanidyl triphosphate Ex : le récepteur du peptide natriuretique
3. famille threonine/serine kinase (RTSK). Ex: récepteurs TGF-β et BMP
4. famille des récepteurs pour les cytokines (la particularité de ces recepteurs est que ils
se lient à un système enzymatique intra cytoplasmique, le JAK/STAT – voir l’image en
haut)
5. Autres : les integrines
4. Récepteurs nucléaires :
• Le récepteur est une protéine intracellulaire avec un rôle de
facteur de transcription spécialisée qui se lie à des séquences
spécifiques d'ADN dans la région promotrice de gènes cibles
particuliers. Ils régulent (soit la promotion, soit la répression)
la transcription de ces gènes cibles en réponse à une variété
de ligands endogènes.
• le ligand doit pénétrer dans les cellules. Après activation par
leur ligand, le complexe ligand-récepteur se fixe sur l’ADN et
induise des modifications de la transcription de certains
facteurs, par exemple la stimulation de la synthèse de
protéines.
• L’effet est lent à se manifester (des heures).
• 2 grandes familles : Fig. 4 Récepteur nucleaire pour
1. Récepteurs stéroïdiens (des dimères) : R. estrogènes, les glucocorticoides Katzung
9th ed
glucocorticoïdes
2. Récepteurs non-stéroïdiens (des hétéromères) : R.
thyroïdiennes, pour la vitamine D
12
1.3 Les canaux ioniques – cibles des médicaments

Les canaux ioniques ligand-dépendants sont présentés comme l'un des quatre principaux
types de récepteurs des médicaments (chapitre 1.2). Mais il y a nombreux d’autres types de canaux
ioniques qui représentent des cibles importantes de médicaments, même si ils ne sont pas
généralement classées comme « des récepteurs» parce qu'ils ne sont pas des cibles directes de
neurotransmetteurs rapides. En fait, prés de 15% des médicaments agissent dû à leur liaison aux
protéines responsables des équilibres ioniques transmembranaire : canaux, pompes, échangeurs et
transporteurs.
Les canaux ioniques sont constitués par des protéines destinées à former des pores remplis d'eau
qui s'étendent sur la membrane.
Le canal se présente sous trois conformations :
1. ouvert : le canal est perméable aux ions
2. fermé : le canal est imperméable aux ions et peut être activé immédiatement
3. inactivé : c'est l'étape située entre les conformations ouverte et fermée. Le canal vient d'être
obturé, il est imperméable aux ions et inouvrable immédiatement (notion de période réfractaire
durant laquelle le canal ne peut pas s'ouvrir)
Les canaux peuvent se commuter entre des états ouvert et fermé. La vitesse et le sens de
déplacement des ions à travers du canal sont gouvernés par le gradient électrochimique des ions en
question et par le potentiel membranaire. Les canaux ioniques sont caractérisés par:
• leur sélectivité pour des espèces d'ions
• leurs propriétés de déclenchement - la nature du stimulus qui contrôle le passage entre l’état
ouvert et fermé: ligand-dépendant ou voltage dépendant
• leur architecture moléculaire
Les canaux voltage-dépendants s'ouvrent lorsque la membrane de la cellule est dépolarisée. Ils
forment un groupe très important car ils sous-tendent le mécanisme de l'excitabilité de la
membrane. Les canaux les plus importants de ce groupe sont les canaux sélectifs du calcium, du
sodium ou du potassium. Généralement, l'ouverture du canal (activation) induite par dépolarisation
de la membrane est de courte durée, même si la dépolarisation est maintenue. C'est parce que
l'activation initiale des canaux est suivie par un processus plus lent de l'inactivation.
Table 1 Quelques exemples des canaux ioniques voltage-dépendants
Type Médicaments/toxines
Canaux de Ca L Bloques par nifedipine,
voltage-dépendants verapamil
N Bloqué par ω-conotoxin
T mibefradil
Canaux de Na Bloqué par lidocaine, anti
arythmiques classe I,
anticonvulsivants
Canaux de K ATP dependant Bloqué par glibenclamide
Voltage-dep dendrotoxine
1.4 Les transporteurs – des cibles de médicaments

Le mouvement des ions et des petites molécules organiques à travers des membranes cellulaires
se fait soit à travers des canaux (voir ci-dessus), ou par une protéine de transport, pour les molécules
trop polaires. Plusieurs transporteurs sont connus à travers le tubule rénal, l'épithélium intestinal et
la barrière hémato-encéphalique, le transport de précurseurs de neurotransmetteurs (exemple
choline) ou des neurotransmetteurs eux-mêmes (tels que la noradrénaline, la sérotonine, le
glutamate et les peptides) par les terminaisons nerveuses. D’ habitude les médicaments agissant sur
ces transporteurs sont des inhibiteurs ou des faux substrats
Des exemples des transporteurs et des médicaments agissant sur ces transporteurs :
13
• Transporteur Na+/K+/2Cl- co-transporter dans le tubule rénal – les diurétiques

• Transporteur 2 sélectif pour Na et glucose dans le tubule rénal – L’inhibiteur SGLT-2 =
nouvelle classe d’antidiabétiques
• La pompe des protons – omeprazole (antiulcéreux)
• Les transporteurs des monoamines, de la sérotonine, du glutamate dans les cellules
nerveux – les antidépressifs
1.5 Les enzymes – médicaments et cibles de médicaments

Quelques enzymes purifiées ou recombinantes sont utilisés en tant que médicaments.
Exemples :
• les fibrinolytiques (urokinase, streptokinase)
• la toxine botulinique est une endopeptidase
• les enzymes recombinantes pour substituer le déficit (en mucoploysaccharidoses, en maladie de
Fabry, de Gaucher)
De nombreux médicaments (environ 25% des médicaments actuels) sont ciblés sur les enzymes,
agissant comme inhibiteurs. Souvent, la molécule du médicament est un analogue de substrat qui
agit comme un inhibiteur compétitif de l'enzyme (par exemple, le captopril, agissant sur l'enzyme de
conversion), dans d'autres cas, la liaison est irréversible et non - compétitive (par exemple l'aspirine,
agissant sur la cyclo-oxygénase). Médicaments peuvent également agir en tant que faux substrats où
la molécule du médicament subit une transformation chimique pour former un produit anormal qui
modifie la voie métabolique normale. Un exemple est l’anticancéreux fluorouracile, l'uracile se remplace
comme intermédiaire dans la biosynthèse de purine, mais il ne peut pas être converti en thymidylate,
empêchant ainsi la synthèse de l'ADN et la division cellulaire.
Exemples des inhibiteurs enzymatiques :
• les AINS – inhibiteurs de cyclooxygénases
• les statines – inhibiteurs de HMG-CoA reductase
• méthotrexat – inhibiteur de dihydrofolate reductase
• etc
1.6. L’étude des mécanismes moléculaires d’action des médicaments :

Les interactions ligand-récepteur
1.6.1 Quantification de la liaison au récepteur

La liaison ligand-récepteur est une réaction réversible, l’étude de cette liaison utilise un modèle
type loi d’action de masse. En pratique, l’objectif principal de ces études de relations ligand-
récepteur est la détermination de la capacité de fixation réversible du ligand à son récepteur,
appelée affinité.
Elle est caractérisée par la concentration du ligand occupant 50 % des récepteurs (constante de
dissociation : Kd) sur une préparation de membranes (une méthode d’étude de ce propriété).
La détermination du Kd nous permis savoir avec quelle affinité un ligand va se fixer sur un type
de récepteur. La comparaison des différentes affinités d’un ligand pour différents récepteurs permit
de prédire le profil pharmacologique d’un nouveau ligand et de choisir en fonction de l’objectif fixé le
ligand qui correspond. L'occupation d'un récepteur par un ligand peut ou non entraîner l'activation
du récepteur. Les médicaments de forte puissance ont généralement une grande affinité pour les
14
récepteurs et ils occupent ainsi une proportion significative des récepteurs, même à de faibles
concentrations (soit agoniste ou antagoniste – voir en suite).
La théorie de l’occupation des récepteurs, se base sur l’analogie entre les courbes concentration-réponse
(Fig. 1) et les courbes de concentration ligand-occupation des récepteurs (Fig.6). Selon cette théorie, basée sur
la loi d’action de masse, l’effet pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés et
l’effet maximal serait obtenu pour 100 % de récepteurs occupés.
En fait l’expérience a montré que cette théorie n’est pas exacte puisque l’effet maximal peut être obtenu
sans occuper tous récepteurs disponibles. En général, l’occupation d’une faible proportion de récepteurs suffit
pour obtenir l’effet maximum. Les récepteurs non impliqués dans l’effet pharmacologique sont dits récepteurs
de réserve.
Liaison %
100
{récepteurs de
80 réserve
60
40
20
0
0 200 400 600 800
Fig. 6 La courbe concentration-reponse (dose- Fig. 5 La courbe concentration-occupation
reponse)
1.6.2 Evaluation quantitative dose-réponse (la relation

entre la concentration et l’effet)
La tendance d'un ligand à se lier aux récepteurs dépend
de son affinité, alors que sa tendance, une fois liée, à activer
le récepteur est indiquée par son efficacité (donc la réponse
obtenu).
Si on mesure la concentration du ligand et la réponse
obtenu par cette concentration se forme une courbe
asymptotique qui peut être transformée en une sigmoïde en Fig. 7 La courbe dose-réponse
utilisant des coordonnées semi-logarithmiques. (=courbe dose-
reponse)- Fig. 7
L’effet mesuré peut être exprimé en valeur absolue ou en pourcentage de l’effet maximum.
𝐸𝑓𝑓𝑒𝑡 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑎𝑙𝑒 ∙ [𝑚é𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡]
𝐸𝑓𝑓𝑒𝑡 =
𝐾𝑑 + [𝑚é𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡]
Agonistes
Les agonistes sont les substances qui en se fixant sur un récepteur entraînent une réponse
cellulaire par modification de la conformation moléculaire, effet comparable à celui du médiateur
naturel (effet mimétique). La liaison entre l’agoniste et le récepteur est due à des forces de faible
intensité donc, elle est labile et réversible.
La courbe dose-action (dose réponse) d’un agoniste permet de définir :
• L’efficacité : l’effet maximal = Emax : c’est la hauteur du plateau. L’effet maximal dépend de
l’activité intrinsèque de l’agoniste. Un agoniste entier peut produire l’effet maximal alors
15
qu’un agoniste partiel ne peut pas produire l’effet maximal enregistré par les agonistes
entiers de ce même récepteur.
• La DE50 (dose efficace 50) : dose d’agoniste qui permet d’obtenir 50% de son effet maximum.
C’est le paramètre qui permet de quantifier l’effet d’un agoniste. La DE50 caractérise la
puissance de l’agoniste. Plus la DE50 d’un agoniste est faible, plus l’agoniste est puissant. (ce
caractéristique est, en général, dépendante de l’affinité pour le récepteur (voir 1.6.1 )
La comparaison des courbes dose-effet

obtenues pour plusieurs agonistes d’un
même récepteur permet de les classer en
C comparant leur puissance et leur efficacité.
Un agoniste entier (ou complet) peut

produire l’effet maximal alors qu’un
agoniste partiel ne peut pas produire l’effet
maximal enregistré par les agonistes entiers
de ce même récepteur (même si 100% des
Fig. 8 Les agonistes entiers: Puissance A>B>C récepteurs sont occupés, la réponse
tissulaire est sous-maximale)
Antagoniste
L’antagoniste est la substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet
(l'efficacité est nulle), mais qui peut ainsi bloquer l’action du médiateur endogène en se fixant soit au
16
niveau du site d’action de la substance endogène (antagoniste compétitif), soit au niveau d’un site
différent (antagoniste non compétitif).
L’antagoniste n’ayant pas d’effet propre, pour évaluer l’effet d’un antagoniste il faut réaliser
des courbes dose-réponse de l’agoniste avec des concentrations croissantes d’antagoniste.
Un antagoniste compétitif déplace parallèlement vers la droite la relation dose effet d’un
agoniste. Donc, en présence de l’antagoniste compétitif, il est nécessaire d’augmenter la dose
d’agoniste pour obtenir la même réponse qu’en son absence. (Autres types des relations antagonistes sont
faites dans le chapitre Interactions médicamenteuses)
L’antagoniste non compétitif se lie au niveau du récepteur sur un site distinct du site de
liaison de l’agoniste (site allostérique) et entraîne des modifications conformationnelles du récepteur
avec diminution de l’affinité du récepteur pour son agoniste ; l’association de l’antagoniste non
compétitif au récepteur est pratiquement irréversible. Dans ce cas on observe une diminution de
l’efficacité de l’agoniste (n’importe pas la dose d’agoniste, l’effet 100% est jamais obtenu)
Un agoniste partiel a une double potentialité d’agoniste et d’antagoniste (on utilisent le nom
de agoniste-antagoniste pour certain médicaments)
Lorsque le médiateur endogène est absent ou présent en quantité très faible au niveau du
récepteur, l’agoniste partiel va se lier au récepteur et exercer son effet d’agoniste partiel. Lorsque le
médiateur endogène (qui est un agoniste entier) est en concentration plus élevée ou lorsqu’un
agoniste entier est aussi présent, la substance considérée va être en compétition avec le médiateur
endogène ou l’agoniste entier. Si la substance considérée a une affinité suffisante pour déplacer le
médiateur endogène ou l’agoniste entier, l’agoniste partiel va agir en tant qu’antagoniste.
Un agoniste inverse se lie au récepteur et il stabilise le récepteur dans une conformation
différente de sa conformation constitutive. L’agoniste inverse ou antagoniste négatif s’oppose aux
effets de l’agoniste et induit une réponse propre du récepteur alors que l’antagoniste s’oppose aux
effets de l’agoniste sans provoquer d’effet propre.
1.6.3 Les cibles : la sélectivité et la spécificité des médicaments

Les caractéristiques de la liaison récepteur-ligand :
• Saturable
• Réversible
• Affinité
• Spécificité (la capacité d’un ligand à interagir avec un type de récepteur)
• Sélectivité (la capacité d’un ligand à interagir avec un seul sous-type de récepteur)
La puissance de la relation entre le médicament et son récepteur est mesuré par la constante de
dissociation Kd (définition de l’affinité d’un pour l’autre). La structure chimique (dimension, forme
3D) et le charge électrique donnent la spécificité du ligand.
17
La spécificité de ligands et des sites de liaison, qui donne lieu à des propriétés bien précises de
reconnaissance moléculaire des protéines, est un élément central pour expliquer la plupart des
phénomènes de la pharmacologie. Son importance pour la compréhension de l'action des
médicaments sera un thème récurrent de ce cours. Il faut souligner qu'aucun médicament n’agit avec
une spécificité complète. Ainsi les antihistaminiques H1 (antiallergiques) agissent en bloquant les récepteurs
H1, mais ils sont connus pour produire d'effets secondaires (par exemple, sécheresse de la bouche, effet
sédatif) liée à leur capacité à bloquer des récepteurs différents (récepteurs cholinergiques). En général, moins
la puissance du médicament (donc un plus de dose nécessaire pour obtenir un effet), plus il est
probable que il a d’autres actions sur autres sites secondaires. Sur le plan clinique, c‘est souvent
associée à l'apparition d'effets secondaires indésirables.
Les stéréoisomères5 (énantiomères) diffèrent par leur configuration et donc peuvent avoir des
effets dynamiques différents (mais pas forcément). La plus part des médicaments sont une mixture
racémique de énantiomères. L’administration d’un seul énantiomère est utile si :
1. L’énantiomère dépourvu d’effets bénéfiques participe aux effets indésirables
2. Les deux énantiomères ont des effets bénéfiques différents
3. L’un des énantiomères est seul porteur d’un effet indésirable
„PRINCIPES THÉRAPEUTIQUES DITS ALTERNATIVES

La médecine moderne repose en grande partie sur les médicaments que les outils principaux de la thérapeutique.
D'autres procédures thérapeutiques comme la chirurgie, l'alimentation, l'exercice, etc sont également importants, bien sûr,
[...], mais aucune n'y est largement appliqué comme thérapeutiques à base de médicaments.
Avant l'avènement des approches fondées sur la science (Evidence Based Medicine), les tentatives répétées ont été faites
pour construire des systèmes de traitements, dont beaucoup ont produit des résultats bien pires que l'empirisme pur. L'un
d'eux était l'allopathie, adoptée par James Gregory (1735-1821). Les remèdes utilisées inclus saignée, des émétiques et
purgatifs, qui ont été utilisés jusqu'à ce que les symptômes dominants de la maladie ont été supprimées. De nombreux
patients ont décédés d'un tel traitement. Comme réaction contre elle, Hahnemann a introduit la pratique de l'homéopathie
dans le début du 19e siècle. Les principes directeurs de l'homéopathie sont: 1. semblable guérit son semblable 2. l'activité peut
être augmentée par dilution”
RANG&DALE’S Pharmacology
Donc, il est faux de définir la thérapeutique actuelle comme « allopathe ». Les principes actuels qui
gouvernent le traitement sont les principes de la médecine factuelle (Evidence Based Medicine) qui forment la tel
dite „médecine conventionnelle” (un terme qui peut aussi tromper). Les moyens thérapeutiques tels dits « traditionnels »
sont réunis dans l’encadre de la médecine traditionnelle ou alternative (Exemples : la médecine chinoise, médecine
indienne- avuyeda, l’homéopathie, etc.) Ces alternatives thérapeutiques n’ont pas, en majorités des cas, des principes
scientifiques actuels pour les expliquer ou des preuves scientifiques qu’elles sont plus efficaces que le placebo.
Essentiel récepteurs:
-L’affinité du récepteur pour un médicament détermine la concentration nécessaire
pour obtenir un effet pharmacologique
-Les récepteurs sont responsables pour la sélectivité d’un médicament
-Les récepteurs sont essentiels pour l’action des agonistes et antagonistes
2. Les mécanismes cellulaires d’action des médicaments
« Ou sont les cibles ? »

- Sites extracellulaires. Les médicaments ne sont pas forcés à entres dans des cellules pour agir au
cibles. Ex. les antiacides, les héparines
- Sites membranaires :
o Effet direct
▪ Sur les canaux ioniques membranaires
▪ Sur les pompes ioniques
5
Stéréoisomérie : décrit des structures de même constitution qui diffère par leur arrangement spatial
18
▪ Sur des enzymes

▪ L’altération de la membrane
o Effet indirect par des les récepteurs transmembranaires- Les systèmes de signal intracellulaire
sont responsables pour les effets.
- Sites intracellulaires – des médicaments liposolubles qui passent facilement par les membranes,
agissant sur :
o Les systèmes messagers seconds (rappelez-vous la biochimie !)
o Sur les organites cellulaires :
▪ Noyau. Ex. les médicaments cytotoxiques (immunosuppresseurs, …), les analogues
métaboliques
▪ Ribosomes : les ab
▪ Etc
La liaison entre un médicament interagissant avec une cible moléculaire et son effet au
niveau physiopathologique, tel qu'un changement de la concentration de glucose dans le sang ou
diminution de la tension artérielle, implique des événements au niveau cellulaire. Quelle que soit
leur fonction physiologique spécialisée, les cellules partagent généralement le même répertoire de
mécanismes de signalisation. Ces mécanismes cellulaires sont :
- Processus rapides, sur une courte période (millisecondes à quelques heures) : Ex :
l’excitation, la contraction et la sécrétion des diverses cellules
- processus plus lents (généralement de quelques jours à plusieurs mois) : la division
cellulaire, la croissance, la différenciation et la mort cellulaire, les mécanismes de
défense des hôtes (inflammation locale et systémique).
2.1 L’étude des mécanismes d’action des médicaments : Evaluation qualitative dose-réponse
(étude fonctionnelle)
L’étude de la courbe dose - effet (chapitre 1.6.2) est la première étape dans l’étude des effets
d’un médicament, suivie par des études fonctionnelles. L’effet moléculaire positive ne garantie pas
un effet thérapeutique final (et un médicament efficace) parce il y a des limites à cause de la
variabilité inter-individuelle qui modifie les doses (pas tous répond à la même dose), à cause des
mécanismes adaptatives cellulaires/tissulaire qui changent l’effet final ou à cause des autres effets
pharmacologiques qui déterminent des effets indésirables.
Dans les études des effets pharmacologiques (avant mettre un nouveau médicament sur
marché) la prochaine étape est l’évaluation qualitative au niveau des cellules, tissues, organes (par
la courbe dose-effet de type quantale) si l’effet pharmacologique est 1/0 (tout/rien par ex :
prévention des arythmies, convulsion, décès). Ces études sont faites sur une population, chez un
grand nombre d’animaux (les études précliniques) ou de patients (clinique) et il est étudié le
pourcentage de la population qui a un tel effet (thérapeutique ou toxique) à une telle dose.
DE50 : dose médiane efficace = dose produisant un effet pharmacologique chez 50% des
animaux
DL50 : dose létale médiane = dose tuant 50% d’un groupe d’animaux
• DL50 /DE50 : index thérapeutique = estimation de l’utilité d’un médicament dans les
études précliniques
L’index thérapeutique (marge thérapeutique)
Index thérapeutique grande = 12
Index thérapeutique faible = 2 Exemples : anticoagulants, digitaliques, aminosides
Les médicaments a IT faible nécessitent d’ajustements rigoureux de la dose, une surveillance
du traitement, des dosages sanguins du médicament, de détection des sujets à risque comme les
métaboliseurs lents, les insuffisants rénaux, hépatiques.
3. Modulation des effets des médicaments

Les médicaments agissent principalement sur les cibles cellulaires, produisant des effets à
différents niveaux fonctionnels (par exemple biochimiques, cellulaires, physiologiques et
19
structurelles). L'effet direct du médicament sur sa cible produit des réponses aiguës aux niveaux
biochimique, cellulaire ou physiologique, mais il conduit en plus à des effets retardés à long terme,
tels que la désensibilisation ou la régulation des récepteurs, l'hypertrophie, atrophie ou le
remodelage des tissus, la tolérance, la dépendance. Les effets thérapeutiques peuvent être fondés
sur les réponses aiguës (par exemple l'utilisation de bronchodilatateurs pour traiter l'asthme) ou des
réactions retardées (par exemple antidépresseurs).
3.1 Variation de la réponse (désensibilisation et tolérance)

La désensibilisation (tachyphylaxie) est l’atténuation de la réponse induite par un agoniste : «
down regulation » et de mécanismes principales sont :
* diminution du nombre de récepteurs
* découpage fonctionnel entre le récepteur et l’effecteur
Ce phénomène se développe rapidement (quelques minutes ou quelques doses)
La tolérance correspond à la diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de
médicament lors de l’administration répétée de la même dose. Pour retrouver l’effet de la dose
initiale, il est nécessaire d’augmenter la dose administrée. Lorsque la tolérance apparaît rapidement,
dès les premières doses, on parle de tachyphylaxie.
Une tolérance aux effets de médicaments appartenant à la même classe pharmacologique est la
tolérance croisée.
3.2 Mécanismes d’adaptation à l’administration chronique des médicaments

L’administration d’un médicament dans l’organisme induit une perturbation qui détermine
l’organisme à s’adapter à l’aide de processus de contre régulations qui vont tendre à réduire l’effet
des médicaments au cours du temps.
Plusieurs mécanismes régulateurs peuvent être en jeu, détermines par les changements dans
l'expression des gènes:
• Au niveau de l’organisme entier : régulations neuro-hormonales
• Au niveau des récepteurs : phénomènes de désensibilisation (voir ci-dessus) ou
d’hypersensibilisation (ou « up regulation » est induite par le traitement chronique par un
antagoniste → l’augmentation du nombre de récepteurs. Ça donne des phénomènes possibles de
rebond à l’arrêt du traitement).
3.3 Les effets en fonction du temps : le début de l'effet

Le délai d'apparition de l'effet dépend de la voie d'administration. Ce délai est d'origine
pharmacocinétique et correspond au temps nécessaire au médicament pour atteindre ses cibles.
Parfois l'effet apparent est retardé quelle que soit la voie d'administration. En général, dans ce cas, le
délai n'est pas d'origine pharmacocinétique, le médicament a atteint sa cible, mais l'effet n'apparaît
pas pour autant immédiatement (ex. Antidépresseurs tricycliques, l'effet n'apparaît qu'en une à trois
semaines)
3.4 Les effets en fonction du temps : Durée de l'effet

Généralement, l'effet d'un médicament persiste tant que le médicament ou son métabolite
actif est présent dans l'organisme à une concentration suffisante. Dans certains cas, l'effet du
médicament persiste alors que lui-même ou son métabolite actif ne sont plus détectés dans le sang
mais leur effet persiste au niveau de certains sites. Il s'agit le plus souvent de médicaments qui
inhibent irréversiblement certaines enzymes (ex : d'inhibiteurs de la pompe à protons, l’oméprazole ;
aspirine qui inhibe les cyclooxygénases plaquettaires par acétylation irréversible).
Les médicaments ayant une longue durée d'action ont l’avantage de réduire la fréquence de leur
administration. Toutefois, ça peut devenir un inconvénient lorsque le médicament considéré est à
l'origine d'un effet indésirable grave car il n'est plus possible, en urgence, de soustraire l'organisme à
son effet.
20
3.5 Effets observés à l'arrêt ou à l'élimination du médicament

A l’arrêt du traitement :
• effets liés à son arrêt négligeables ou imperceptibles – la plus part des médicaments
• une exacerbation de certains symptômes = phénomène de rebond (ex. la clonidine arrêté
brutalement donne une élévation de la tension artérielle à des valeurs plus élevées qu'avant
traitement)
• entraîne un besoin impérieux, voir irrépressible, incontrôlable, de le reprendre = dépendance
ou addiction
• l'apparition de symptômes physiques parfois extrêmement marqués et généralement
opposés à ceux que donnait le produit arrêté = dépendance physique ou syndrome de
sevrage ou d'abstinence (les opioïdes)
21
Pharmacocinétique
Objectifs éducatifs:
• énumérer et décrire les types de passage transmembranaire
• décrire les principales voies d’administration des médicaments, leurs avantages et inconvénients
• définir l’absorption, la biodisponibilité et énumérer les principaux facteurs qui influencent ces processus
• expliquer le processus de distribution, la notion de compartiment pharmacologique et la notion de
barrière
• définir les principaux processus d’élimination du médicament (biotransformation et excrétion)
• expliquer les principales réactions de la phase de biotransformation des médicaments
• décrire les principaux facteurs pouvant influencer le métabolisme
• décrire les principaux processus d’excrétion et les facteurs pouvant influencer cette étape
• définir et caractériser les principaux paramètres pharmacocinétiques.
INTRODUCTION
Pharmacocinétique = l’étude du devenir d’un médicament dans l’organisme.
La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte les
informations qui permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies pour
son utilisation future.
On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique d’un médicament = La
pharmacocinetique qualitative :
✓ l’absorption
✓ la diffusion dans l’organisme
✓ son métabolisme (biotransformation)
✓ l’élimination de l’organisme
La pharmacocinetique quantitative utilise la mesure des parametres pharmacocinetiques et des
modeleles mathematique pour estimer le devenir.
Avant décrire les 4 étapes pharmacocinétiques il faut définir quelques notions nécessaires pour
comprendre les mécanismes
1.1 La notion de compartiment pharmacocinétique

Pour simplifier la description du devenir d’un médicament dans l’organisme, il est possible
d’assimiler l’organisme à plusieurs compartiments aqueux séparés entre eux par des membranes
cellulaires lipidiques (détailles au chapitre Distribution).
Le compartiment pharmacocinétique est l’espace conceptuel de la distribution du médicament
dans l'organisme caractérisé par une concentration uniforme du médicament, réalisé instantanément
et que peut varier en temps.
La communication entre les compartiments :
Le passage du médicament d’un compartiment à l’autre dépend de ses caractéristiques
physicochimiques (liposolubilité, pKA) et de la nature de l'irrigation sanguine épithéliale.
Les espaces biologiques sont délimitées par les épithéliums et les médicaments les peuvent
pénétrer de deux façons:
• Para cellulaire, par les jonctions intercellulaires (la molécule doit avoir une petite taille) –
situation rare et seulement dans les tissus avec des jonctions intercellulaires larges
• Trans cellulaire, par la membrane cellulaire (le médicament doit être liposoluble ou avoir
un transporteur) – chap 2.4
22
Ainsi, le médicament doit être hydrosoluble pour diffuser en phase aqueuse alors que pour
diffuser d’un compartiment à l’autre, il doit être liposoluble. La liposolubilité est l'un des
déterminants les plus importants des caractéristiques pharmacocinétiques d'un médicament, et des
nombreuses propriétés du médicament telles que la vitesse d'absorption de l'intestin, la pénétration
dans les différents tissus et le degré de l’élimination rénale, peuvent être prédite à partir de la
connaissance de la solubilité lipidique.
Pour comprendre le passage des médicaments est important à réviser quelques
aspects biochimiques. : 1. acides et bases faibles – l’équation Henderson-Hasselbach,
la relation entre le pH et l’ionisation des acides ou bases faibles
2.la lipophilie des médicaments
3. les molécules polaires et non polaires
1.2 Le passage transmembranaire des médicaments

Les membranes cellulaires jouent un rôle important dans l’absorption et la distribution des
médicaments. La membrane est constituée de molécules lipidiques : cholestérol, phospholipides
dont certains ont un rôle de second messager, sphingolipides (moins nombreux) et de protéines
(glycoprotéines, protéines réceptrices, protéines « transporteur » …) qui s’insèrent dans la
membrane. Plusieurs mécanismes permettent au médicament de passer ces membranes :
• La diffusion passive et facilité
• Le transport actif
• L’endocytose
a. Diffusion passive
La diffusion passive se produise:
• Pour les molécules liposolubles
• Sans consomme d’énergie
• Selon le gradient de concentration
C’est le mécanisme le plus fréquent. La diffusion passive se fait en suivant le gradient de
concentration et jamais contre un gradient de concentration. C’est à dire que le médicament va du
milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré.
Ce mécanisme n’est pas saturable et est non spécifique : il n’y a pas de compétition entre les
molécules.
L’état d’ionisation comme facteur qui influence le passage :
L’eau est un solvant polaire et les molécules dissoutes dans l’eau sont ionisées. Seule la
forme non ionisée d’un médicament (si elle est suffisamment liposoluble) est capable de passer par
diffusion passive la membrane cellulaire.
L’état d’ionisation dépend du
• pKA de la molécule. Le pKA est défini comme le pH pour lequel un acide se présente à
50% sous forme non ionisée et 50% sous forme ionisée
• pH du milieu.
Le rapport forme ionisée/non ionisée est défini par les équations d’Henderson-Hasselbach.
Base faible : pH = pKa + log [B]/[BH+]
Acide faible : pH = pKa + log [A-]/[AH]
Par conséquent, selon le pH du milieu où se trouve le médicament, (plasma : pH 7,4 ;
estomac : pH 2,0; jéjunum : pH 8,0) son rapport fraction ionisée / fraction non ionisée varie et donc la
vitesse de passage.
23
Pour un acide faible :

*à pH alcalin : l’ionisation est importante, d’où une fraction ionisée plus grande, ce qui limitera le
passage transmembranaire de cette substance,
*à pH acide : l’ionisation est faible, la fraction non ionisée plus importante, le médicament passera
mieux les membranes cellulaires.
Pour une base faible on observera l’inverse :
* à pH alcalin : l’ionisation est faible, le médicament passera bien les membranes
*à pH acide : l’ionisation sera plus importante, d’où une fraction ionisée plus grande, le
médicament passera mal les membranes cellulaires
Le passage à travers les membranes cellulaires peut être influencé par les changements du
pH local dans les muqueuses. Sont accessibles tels changements au niveau de la muqueuse gastrique
et surtout au niveau rénal.
La solubilité dans les lipides des formes non-ionisées (B ou AH), dépend de la nature
chimique du médicament; pour de nombreux médicaments, les formes non-ionisées sont
suffisamment solubles dans les lipides pour permettre la pénétration rapide des membranes, mais il
y a des exceptions (par exemple, les antibiotiques aminosides) où même la molécule non ionisée est
insuffisamment liposoluble pour traverser suffisamment les membranes.
b. Diffusion facilité = le passage dans le sens du gradient mais par une vitesse supérieure, non
proportionnelle au gradient de concentration, facilités par un transporteur soumis au
phénomène de saturation et compétition. Cependant, la molécule ne traverse pas
directement la membrane, elle doit utiliser une protéine transmembranaire de transport :
• les protéines de canal (canaux ioniques) : elles ne doivent pas changer de forme pour
permettre le passage. Ce transport est très spécifique, extrêmement rapide et
régulé, les protéines de canal ont la capacité de se fermer.
• les transporteurs : ils changent de forme pour déplacer des molécules d'un côté à
l'autre d'une membrane
c. Le transport spécialisé
Transport actif= le passage d’une substance à travers une membrane contre un gradient de
concentration
Le système de transport forme un complexe avec la molécule à transporter sur l’une des
faces de la membrane et sa dissociation sur l’autre, libérant ainsi la molécule transporté (donc la
diffusion facilité peut être considéré une forme de transport spécialisé)
Le transport actif
• nécessite de l’énergie (par ex. de l’ATP)
• plus lente que la diffusion passive
• spécifique d’une substance ou d’un type de substance, (par ex. le transport des
acides aminés, le glucose).
• permet l’entrée ou la sortie d’une molécule dans une cellule
• mécanisme saturable
• il est inhibé et soumis à une compétition entre les molécules transportées
(médicaments et substances endogènes, médicaments entre eux) ce qui entraîne
une possibilité d’interactions médicamenteuses.
• ne dépend pas non plus de l'hydrophobicité des substances déplacées
Les acides aminés, les bases pyrimidiques, les monosaccharides, les vitamines utilisent ce
mode de transport. Parmi les médicaments, les molécules proches des molécules physiologiques
peuvent bénéficier de ce type de transport – la methyl dopa utilise les transporteurs des acides
aminés ; l’anticancéreux 5-fluoro-uracile utilise le transporteur d’uracile. Les transporteurs sont
divisés en 2 superfamilles, les SLC et les ABC. Le polymorphisme génétique de ces transporteurs
contribue à la variation génétique individuelle en réponse aux différents médicaments. La P-
24
glycoprotéine (P-gp) est un exemple de transporteur ABC (ATP-dépendant) et que l’on trouve dans
les tissus comme le foie, le placenta, l’intestin ou la barrière hémo-encéphalique où elle contribue
aussi bien à limiter la diffusion de certains médicaments ou à augmenter leur élimination. La protéine
est impliquée dans le phénomène de multi résistance des cellules cancéreuses aux agents chimio
thérapeutiques conventionnels.
Mode de transport Diffusion passive Transport Diffusion

actif facilite
Gradient Dans sens du Contre le Dans sens du

gradient de sens du gradient de
concentration gradient concentration
Nécessite de l’énergie non oui Non ?
Nécessite un non oui Oui

transporteur
Saturable et non oui Oui

spécifique
L’ABSORPTION
Définition, généralités et phases de l’absorption

L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site
d’administration à la circulation générale (site de mesure)
Lorsqu’on recherche une action locale, le médicament est déposé à la surface de l’organisme et
agit in situ (où il est administré). Donc on ne parle pas d’absorption désirée, mais une fraction du
produit peut pénétrer dans l’organisme et ce passage peut causer des effets indésirables. Dans le cas
général, on recherche une action générale donc un effet à la distance du point d’administration. Le
médicament doit donc pénétrer dans l'organisme et dans la circulation pour obtenir l’effet désiré.
La voie d’administration du médicament influence cette première phase. La voie intraveineuse
est la voie de référence puisque, par définition, toute la dose administrée atteint la circulation
générale, au contraire des autres voies (orales par exemple)
L’absorption a deux phases :
a. Phase galénique ou pharmaceutique= la libération des principes actifs à partir de la
forme pharmaceutique. Sa durée peut être négligeable ou très longue, parfois
volontairement (formes retard).
b. Phase d’absorption = période s’étendant du dépôt du médicament jusqu'à son
arrivée dans la circulation générale. Le trajet effectué constitue la voie
d’administration.
L'absorption est :
1. directe ou immédiate - le médicament est introduit dans un milieu qui l'accepte passivement
(tissu sous-cutané, muscles). L’absorption est d’habitude rapide (*sauf les produits retard)
2. indirecte – le médicament nécessite un passage d'une barrière sélective comme la peau, les
muqueuses, les séreuses. L’absorption est plus lente que la première et plus influencée par
les conditions locales (ex. vasodilatation)
http://www.sirius-analytical.com/science/log-p/log-p-validations
25
1.2 Facteurs qui influencent l’absorption

La vitesse et la durée de l'absorption dépendent de :
2) Les caractéristiques du médicament :
a) Physico-chimiques : pKa (la forme non ionisée d’un médicament est absorbée plus
facilement) et la concentration
b) Hydro/lipo solubilité et le coefficient de partition (log P)6
c) Taille et chiralité de la molécule
d) La forme galénique (l'état physique du médicament) qui détermine la vitesse de dissolution
du médicament donc de la libération du principe actif = la phase galénique.
3) Les caractéristiques liées à l’individu :
a) Le pH au lieu d’absorption (ex le pH digestif)
b) La surface d’absorption: plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et
important. Les maladies caractérisées par la modification de la surface intestinale par
exemple, modifient l’absorption.
c) La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale pour l’administration orale
d) la circulation : plus le tissu est vascularisé et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus
peu vascularisés (graisse) retiennent les médicaments. La vasodilatation et la
vasoconstriction accélèrent ou ralentissent l'absorption
e) L’alimentation pour la voie orale (Ex : repas riche en graisses ou qui contiens des chélateurs)
ou la prise associée des médicaments (pansements digestifs, modificateurs de vidange
gastrique)
f) L’âge
1.3 VOIES D'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

I. Les surfaces d’absorption des médicaments
A. Muqueuses
Les muqueuses résorbent rapidement et efficace un grand nombre de substances actives.
a. Les muqueuses digestives
1. Muqueuse buccale
Le médicament est déposé dans la cavité buccale pour obtenir une :
• action locale : après action sur les lésions de la muqueuse, il est soit avalé, soit rejeté à
l'extérieur
• action générale : il est résorbé par la muqueuse, en particulier sous la langue d'où le nom de
voie sous linguale. La muqueuse se conduit comme une barrière lipidique (donc pas tous les
médicaments peuvent être administrés au ce niveau). L'absorption est très rapide vers les
gros vaisseaux (veine jugulaire). Elle est parfois utilisée pour les urgences (ex. trinitrine en
angine de poitrine). Cette voie a l'avantage d'éviter les sucs digestifs et le premier passage
hépatique (voir le chapitre Métabolisation)
2. Muqueuse gastrique
• action locale : substances qui couvrent la muqueuse sans être absorbées (pansements)
• action générale : substances absorbées par la muqueuse gastrique.
L'absorption des médicaments est influencée par l'environnement de la lumière gastrique.
Normalement, le pH des muqueuses est d'environ 3,5, plus que le pH du contenue de l’estomac. Il
existe un gradient significatif entre le pH de la lumière gastrique et l'espace intracellulaire. Les acides
6
P – coefficient de partition est le rapport entre la concentration de la substance dans le solvant de partition
(octanol) et la concentration dans l’eau. Log P- le logarithme de P
26
faible, à ce pH sont non ionisés donc sont facilement absorbés. Les médicaments base faible se
dissocie et ne sont pas absorbés. Au lieu de cela, ces médicaments peuvent passer du sang dans la
cavité gastrique, un phénomène connu sous le nom «piège des bases". (voir le chapitre 2.4 a)
Les peptides et les esters sont généralement inactivés par l'acide gastrique.
Chez les nouveau-nés l’acidité gastrique est réduite. Aussi, avec l'âge, l’acidité diminue de façon
significative.
Les médicaments absorbés par la muqueuse de l'estomac sont drainés par la veine porte dans le
foie. Ils sont absorbés par la muqueuse de l'estomac, par une proportion importante, les acides
faibles, l'éthanol et le dioxyde de carbon.
3. Muqueuse intestinale
• action locale : substances qui ne sont pas absorbées par la muqueuse ; elles agissent soit sur
celle-ci, soit sur le contenu intestinal (Exemples : les médicaments anti inflammatoires
intestinaux comme le 5-ASA)
• action générale : la muqueuse intestinale est une voie essentiale d'administration des
médicaments.
Pour arriver au ce niveau la voie d’administration commune est la voie orale (ou la voie
gastroentreale quand le médicament est administre par une sonde). Par cette voie on peut
administrer des formes solides (comprimés, gélules, etc) ou des formes liquides (solutions,
suspensions, sirop, etc).
La muqueuse de l’intestin grêle a une surface d'environ 200 m2, répartis sur une longueur
considérable. Le pH est environ 5,3 au niveau d’épithélium (plus au niveau du lumen)
Les médicaments peuvent la traverser par trois mécanismes :
1. diffusion passive - la muqueuse intestinale se conduit comme une barrière lipidique ; le pH à
sa surface est différent de celui du contenu intestinal et égal à 5,3. Par la théorie de l’état
d’ionisation (voir le chapitre 2.4 a), les acides et des bases faibles avec un pKa entre 3 et 8
traversent l'épithélium intestinal (Notez que une fraction significative du médicament est
absorbé, même dans des proportions de 0,01% forme non ionisée, à cause de la grande
surface d’absorption et d’un temps de contact avec la muqueuse plus longue que dans
l’estomac).
En plus que le pKa et la liposolubilité du médicament (voir chapitre 2.4), l’absorption
intestinale est dépendante de plusieurs facteurs :
• Le temps de transit intestinal et le temps de vidange gastrique.
• Le contenu intestinal (enzymes, sels biliaires, les bactéries)
• Interactions avec d'autres substances : aliments, médicaments, composés
endogènes.
• La circulation sanguine et lymphatique dans la paroi intestinale.
• Les changements physiologiques : Age, grossesse ; et changements pathologiques.
Certains facteurs influencent seulement la vitesse l’absorption, sans modifier la quantité
totale de médicament résorbé
2. accessoirement, certains ions (ex. : ammoniums quaternaires) peuvent passer la muqueuse
intestinale grâce à une diffusion facilitée ; mais ce processus est lent et partiel
3. quelques rares médicaments sont absorbés par transport actif ; il s'agit surtout de molécules
voisines de substances physiologiques qui bénéficient de mécanismes de ce type.
A l’inverse, les cellules intestinales peuvent constituer une barrière active à la pénétration dans
l’organisme de certains médicaments par deux mécanismes :
a. les cellules intestinales peuvent métaboliser partiellement, certains médicaments utilisant
d’enzymes microsomales de la famille du cytochrome P450 (voir chapitre Métabolisation)
b. le système de la P-glycoprotéine constitue un mécanisme de transport actif capable de
rejeter dans la lumière intestinale soit le principe actif lui-même, soit ses produits de
dégradation.
27
Le flux sanguin est un facteur limitant dans le maintien de l'absorption intestinale du gradient de
concentration du médicament. Comme les vaisseaux gastriques, les veines sont tributaires du
système portal. L’effet du premier passage, réalisé et à ce niveau donne des différences significatives
dans la biodisponibilité des médicaments après l’administration orale.
4. Muqueuse du colon
Elle peut être atteinte par voie orale ou surtout par voie rectale (formes pharmaceutiques :
suppositoires, mouse rectale, gel rectal, etc) :
• action locale : utilisée en cas d’affections rectales ou anales.
• action générale : la muqueuse du gros intestin se conduit comme celle du grêle.
L’avantage est le court-circuitage partiel du barrage hépatique : les veines hémorroïdales inférieures
sont en effet tributaires de la veine cave inférieure. Due au contenu relativement solide du côlon,
ainsi que la population microbienne importante du colon, l'absorption de médicaments est réduite
significativement à ce niveau et elle peut être variable, mais outille en cas des vomissements ou
quand n’est pas possible à donne par voie orale. Les enzymes bactériennes peuvent décomposer
certains médicaments mais, inversement, les pro-médicaments peuvent être activés par les
réductases bactériennes (les anti-inflammatoires intestinales)
b. Les muqueuses respiratoires

Muqueuses de la sphère ORL (nez, pharynx, oreilles) : L’action locale est le plus souvent recherchée
à ce niveau. Une action générale est utile par voie nasale pour certaines molécules très liposolubles
(ex. fentanyl) ou des peptides (absorption facilité par la vascularisation locale très importante). Un
pourcentage passe directement dans le système nerveux central.
Muqueuses respiratoires (larynx, trachée, bronches, alvéoles) :
- action locale : médicaments à l'état gazeux ou entraînés par des gaz (aérosols, poudre pour
inhalation, etc.) pour soigner les maladies respiratoires.
- action générale : l’absorption faible au niveau des bronches, mais forte au niveau de la trachée et
surtout de la muqueuse alvéolaire dont la surface est très grande (50 – 100 m2)La vitesse
d’absorption est très rapide. Ex: administration intratrachéale d’adrénaline, administration des
anesthésiques généraux volatiles....
c. Autres muqueuses : conjonctive, les muqueuses génito-urinaires – action locale
B. Peau : Voies sous-épidermiques

On recherche une action locale sur une lésion dermatologique (voie cutanée) ou une action générale
(voie transdermique)
Le médicament est déposé à la surface de la peau, sur l'épiderme et la diffusion passive est
due au gradient de concentration. L'obstacle principal est la couche cornée de l'épiderme avec des
espaces intercellulaires remplis d'un ciment lipidique compact. Les substances doit être liposolubles
et aussi avec un certain degré d'hydro solubilité pour pouvoir migrer à travers les couches profondes
de l'épiderme, puis à travers la substance fondamentale du derme, jusqu'aux capillaires. Les
substances purement hydrosolubles sont arrêtées par la couche cornée.
La perméabilité de la peau est sujette à de grandes variations en fonction de l'âge, de sexe,
de l'ethnie, de la localisation, de l'hydratation, la vasodilatation, etc. Les lésions cutanées mettent à
nu le derme ou les tissus sous-jacents permettent une absorption massive.
B. L'absorption de médicaments après administration parentérale.

• L’administration intra vasculaire ((intraveineuse, intraartérielle). Les médicaments sont introduits
directement dans le compartiment central, donc l’absorption est court-circuitée (on ne parle pas
d’absorption à ce niveau)
• L'absorption au niveau des séreuses. La séreuse péritonéale à une grande capacité d'absorption
mais aussi, à travers la séreuse sont éliminées des composés endogènes, caractéristique
28
exploités en dialyse péritonéale. Le péricarde, la synoviale et les méninges ont une capacité
limitée d’absorption. Ces voies d’administration pour les médicaments sont exceptionnelles.
• L'absorption du médicament au niveau tissulaire : D’habitude il est un absorbtion directe ou
immédiate parce que le médicament est introduit dans un milieu qui l'accepte passivement
o Intramusculaire : la meilleurs absorption est pour les médicaments à bas poids
moléculaire, la vitesse d’absorption est rapide dans ce cas. Les solutions huileuses et les
suspensions sont absorbées lentement. Les substances de poids moléculaire élevé
passent dans la lymphe.
o Sous-cutanée. L'absorption de médicaments du tissu sous-cutané est plus lente que du
tissu musculaire. Le médicament est le plus souvent sous forme de solution aqueuse qui
diffuse passivement autour du point de dépôt.
Autres tissues : intracardiaque, intra-osseuse, intrarachidienne, intra articulaire, etc. Une injection
intraosseuse se fait dans la moelle osseuse qui permet un passage passive vers le système vasculaire
(avantage : en urgence, lorsque la voie veineuse n'est pas accessible ; il est très utile surtout chez les
enfants)
II. Les voies principales d’administration sont :

• Orale Voies d’administration systémique permettant
d’éviter l’effet de premier passage hépatique
• Sublinguale
— Voie intraveineuse
• Rectale — Voie sous-linguale
• Applications sur autres surfaces — Voie transdermique
épithéliales (ex : peau, vaginale, — Voie inhalatoire
auriculaire, etc) — Voie nasale
• Inhalation
• Injectable : intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, etc
Pour toutes voies d’administration des médicaments (avec définitions) – voir le tableau à la fin du
cours
Tableau Les voies d'administration (avec quelques détails pour les plus importantes voies)
Les voies d'administration
Routes of administration
Français / English Commentaires Avantages Inconvénients Exemples des
formes
pharmaceutiques
Administration des Voie locale Solution,
Auriculaire
médicaments dans suspension, gel,
(Auricular use)
l'oreille pommade……
L'administration sur la Comprimé buccale,
mucose orale d'un solution, gel……
médicament pour
obtenir un effet local ou
systémique; le terme
Buccale
«buccale» n'est pas
Oromucosal use
utilisé lorsque les termes
spécifiques (par exemple,
sublinguale, dentaire...)
ne s'applique pas; voie
orale est exclue
29
L'administration d'un Crème, pommade,

médicament sur la peau gel, solution,
et / ou sur les blessures suspension,
Cutanée
de la peau et/ou sur les mousse…..
Cutaneous use
ongles et/ou sur les
cheveux, pour obtenir un
effet local
Administration des
Dentaire
médicaments sur et a
( Dental use)
l'intérieur des dents
L’administration d'un
Endocervicale*
médicament en col de
Endocervical use
l'utérus
Administration d'un
Endosinusale* médicament dans les sinus
Endosinusial use de la face, pour obtenir un
effet local
Administration d'un
Endotracheo- médicament dans la trachée
pulmonaire* et / ou des bronches par
(Endotracheo- instillation (les inhalateurs-
pulmonary use) doseurs sont exclus, voir
inhalation).
L’injection des
Epidurale*
médicaments dans l'espace
(Epidural use)
épidurale
L’injection des
Extra-amniotique*
médicaments entre chorion
Extraamniotic use
et l'amnios
L'administration d'un
médicament dans
Gastroenterale
l'estomac ou duodénum,
Gastroenteral use
en utilisant un dispositif
approprié.
Utilisation L’administration d'un
gingivale médicament sur les
Gingival use gencives.
Purification du sang en
Hémodialyse*
utilisant une membrane
Hemodialysis
semi-perméable
L’administration d’un Aérosol-doseur
médicament dans le pressurisé
système respiratoire par Inhalateur à
inhalation pour d'obtenir poudre sèche
Inhalation (voie un effet local ou Nébuliseur
inhalatoire) systémique dans les
Inhalation use voies respiratoires
inférieures; sont exclus le
chemin nasale et le
chemin endotraheo-
pulmonaire
L’injection d’un
Intra-amniotique*
médicament dans la cavité
Intraamniotic use
amniotique
Seulement des
Intraartérielle* L’injection d’un solutions aqueuses
Intraarterial use médicament dans l’artère.
30
Intra-articulaire* L’injection d'un médicament

Intraarticular use dans la cavité articulaire
Intrabursal* L’injection d'un médicament

Intrabursal use dans les gaines synoviales
Intracardiaque* médicament dans le muscle
Intracardiac use cardiaque et / ou dans la
cavité cardiaque.
Intracaverneuse* L’injection d'un médicament

Intracavernous use dans le corps caverneux
Intracervicale* L’injection d'un médicament

Intracervical use dans le col utérin.
Intracoronaire* L’injection d'un médicament

intracoronary use dans l'artère coronaire
L’injection d'un
Intradermique
médicament par voie
Intradermal use
cutanée
L’injection d'un médicament
Intradisque*
dans le disque
Intradiscal use
intervertébral
médicament directement
Intralésionnelle
dans la lésion, par
Intralesional use
injection ou par tout
autre moyen.
Injection d'un médicament
Intralymphatique*
dans un vaisseau
Intralymphatic use
lymphatique.
-effet rapidité -technique -Suspensions
« intermédiaire » -seulement aqueuses
quantité précise médicaments -Solutions aqueuses
Injection d'un -possible pour stériles, apyrogènes et huileuse
Intramusculaire
médicament dans le tissu solutions non -risques locaux
Intramuscular use
musculaire miscibles (fibrose, lésions
-permet nerveuses)
préparations retard -troubles de
résorption
médicament dans les yeux;
le terme "intraoculaire" est
utilisé uniquement lorsque
Intraoculaire* le terme spécifique (par
Intraocular use exemple intravitreux ...) ne
peuvent pas être utilisés;
sont exclus les voies
oculaires et sous-
conjonctivale.
Intrapéricardique* L’injection d'un médicament
Intrapericardial use dans la cavité péricardique
Intrapéritonéale* L’injection d'un médicament

Intraperitoneal use dans la cavité péritonéale
31
Intraplèvre*
Intrapleural use
pleurale
Intrasternale*
médicament dans la moelle
Intrasternal use
osseuse du sternum
L’injection d'un médicament
Intrathécal* à travers du dura-mater
Intrathecal use dans la cavité sous-
arachnoïdienne
Intratumorale*
-
Intratumoral use
Intra-utérins*
Intrauterine use
utérine.
-Rapidité d’action Voie traumatisante, Préparations
-Sans résorption irritation injectables :
-Utilisation possible sensibilisation au site solutions /
en cas de d’injection émulsions en
vomissement, Personnel qualifié ampoule, ampoule-
d’obstruction GI ou Difficultés bouteille ou flacon
d’urgence d’administration de verre
L’injection d’un -Utilisation possible Risques techniques Préparations pour
Intraveineuse
médicament dans une chez les patients Risques infectieux perfusion : solutions
Intravenous use
veine inconscients ou non Risques toxiques / émulsions en
coopérants (surdosage potentiel) flacon de verre ou
-meilleur contrôle Coût de plastique ou en
des posologies poche plastique
-Seule voie possible Poudre pour
pour certaines préparation
molécules injectable : poudre
lyophilisée
Intravésicale* L’administration d'un
Intravesical use médicament dans la vessie.
Intravitréenne*
médicament dans le corps
Intravitreal use
vitré.
Laryngopharyngée médicament dans
Laryngopharyn-geal laryngopharinge pour
use obtenir un effet local
(anesthésique).
Gavage d'un médicament Gouttes
pour obtenir un effet Aérosols
local ou systémique ; est Pommades
Nasale
exclu le traitement par Mèches imprégnées
Nasal use
inhalation pour des voies
respiratoires inférieures,
voir inhalation.
Administration d'un Collyres
Ophtalmique médicament sur le globe Solutés d’irrigation
Ocular use oculaire et/ou sur la Pommades
conjonctive. ophtalmiques
32
Pratique Instabilité Formes solides :

Ambulatoire Non résorption Comprimé
Economique L’observance du (classique,
Grandes quantités sujet effervescent,
Compatibilité avec dispersible,
les aliments enrobé/pelliculé,
Latence d’action gastro-résistant, à
Administration d’un Cinétique variable libération
(Voie) orale
médicament par Prémier passage prolongée/modifiée
Oral use
ingestion. hépatique ) Gélule, Granule,
Pastille, Sachet
Formes liquides
Solution buvable,
Sirop, Suspension,
Ampoule buvable,
Gouttes buvables,
etc
Administration d'un
Oropharyngée médicament dans
Oropharyngeal l'oropharynx (gorge),
use pour obtenir un effet
local.
Périarticulaire* L’njection d’un médicament

Periarticular use autour de l'articulation
Périnerveux
médicament directement
*Perineural use
dans un ou plusieurs nerfs
Pas de destruction Résorption souvent Suppositoires
digestive incomplète et (action locale ou
Rapidité d’action variable générale)
Administration d’un
Facilité Médicaments tolérés Pommade (action
médicament dans le
Rectale d’administration en Ne permet pas locale)
rectum afin d'obtenir un
Rectal use cas de d’éviter Lavement (action
effet local ou
vomissements complètement le locale ou générale)
systémique.
premier passage hep
Inutile en cas de
diarrhée
Sous-
L’injection d'un
conjonctivale
médicament sous la
Subconjunctival
conjonctive
use
effet rapid résorption tributaire Suspensions
quantité précise, de la vascularisation aqueuses
L’injection d’un préparations retard Solutions huileuse
Sous-cutanée
médicament directement possibles
Subcutaneous use
sous la peau utilisable quand le
malade ne peut
avaler
33
Pas de destruction Médicaments Comprimés

digestive résorbés (très Granules
Rapidité d’action lyposolubles) Solutions
Sous-linguale médicament sous la
Pas d’effet de 1er L’observance du Sprays
Sublingual use langue pour obtenir un
passage patient (enfant)
effet systémique.
Pas de trouble Quantité limitée
digestif
Simplicité Résorption mal Crèmes
Administration d'un Praticabilité dosée Pommades
médicament sur la peau Libération Coût Gels
Transdermique pour d'obtenir un effet prolongée, Irritation locale Dispositifs
Transdermal use local ou systémique, concentrations transdermiques
après avoir franchi la stables (patchs)
barrière de la peau. Pas de PPH,
Facilite observance
Administration d'un
Urétral
médicament dans
Urethral use
l'urètre.
Capsules vaginales
Comprimés
L’administration d'un vaginaux
Vaginale
médicament dans le Ovules
Vaginal use
vagin Crèmes, gelées
vaginales
Eponges
S'applique à des
médicaments qui ne
Voie
viennent pas en contact
d'administration
direct avec le corps du
non spécifique
patient et qui sont
Route of
administrés dans
administration not
diverses parties
applicable
anatomiques
indéterminés
*Actes medicaux!
Biodisponibilité
= le rapport entre la quantité de médicament qui atteint le plasma et la quantité administrée.
Il est une méthode d’évaluation de l’absorption du médicament, mais également, d’autres processus
comme la dégradation dans la lumière intestinale, le métabolisme au niveau des entérocytes et le
premier passage hépatique.
Lorsque le médicament a une forte affinité pour l’hépatocyte et les enzymes hépatiques, une
fraction de la dose absorbée est captée et métabolisée lors du premier passage, c’est à dire avant
même d’atteindre la circulation générale. La quantité de médicament retrouvée dans la circulation
systémique est alors diminuée. C’est l’effet de premier passage hépatique.
34
Pour mesuré la biodisponibilité on compare l’évolution dans le temps des concentrations

plasmatiques d’un médicament après une administration d’une
même dose par voie intraveineuse (i.v.) et par une autre voie
d’administration (orale en général).
A partir des courbes représentant l’évolution des concentrations
plasmatiques en fonction du temps, on calcule les aires sous la
courbe (Area under the curve = AUC) pour les deux formes
d’administration et le résultat est exprimé en pourcentage.
L’étude de la biodisponibilité est faite :
• lors de l’étude d’un nouveau médicament.
• pour comparer des formes galéniques et avant
commercialisation d’un médicament générique (la comparaison
entre les AUC d’un générique et du médicament princeps
s’appelle « étude de bioéquivalence »)
• obligatoire pour tout changement de formulation (changement d’excipient, des doses)
Une faible biodisponibilité ne serait pas un problème en soi si elle était constante pour un même
individu et entre les individus. Ceci n’est pas le cas dans la réalité. Plus la biodisponibilité d’un
médicament est faible, plus ses variations auront d’effet sur son profil pharmacocinétique.
3. Distribution des médicaments
3.1 Le transport dans le sang

Les médicaments sont transportés dans le sang, soit dissous dans le plasma (fraction libre), soit
fixés sur les protéines (fraction liée). Les différentes protéines plasmatiques et les structures cellulaires
impliquées sont l’albumine, alpha1 glycoprotéine acide (AAG), lipoproteines et des cellules sanguines
(érythrocytes, polynucléaires, lymphocytes, plaquettes). Parmi les protéines plasmatiques les plus
importants pour le transport de médicaments, en termes de quantité est l'albumine.
35
Médicament libre + Protéine libre ⇔ Complexe médicament-protéine
La fraction liée constitue un dépôt et entre ces deux fractions existe un équilibre dynamique.
Le plasma étant un milieu aqueux, pour s'y dissoudre
le médicament, il doit être hydrosoluble. Seule la Exemples des médicaments avec un degré
fraction plasmatique libre est diffusible, active et important de liaison à l'albumine : les AINS, les
éliminable. anticoagulants oraux et les sulfamides
La liaison à l'albumine dépend de : hypoglycémiants.
• la concentration du médicament Exemples des médicaments qui restent libres dans
le plasma : Les substances polaires (ex. les
• l'affinité pour les sites de liaison
aminosides)
• de la concentration sérique
d'albumine (le nombre de sites de
liaison)
La liaison est un processus saturable et non-linéaire.
Des interactions médicamenteuses à cause de compétition pour l’albumine sont une
conséquence de la fixation aux protéines plasmatiques. L'albumine se trouve dans des concentrations
de 4% g (0,6 mmol/L) et au moins deux types de sites de liaison dans la molécule. De cette façon, ils
peuvent se lier au moins 1,2 mmol/L de médicaments. La liaison forte aux protéines ralentit
l'élimination du médicament (métabolisme et/ou la filtration glomérulaire). Comme la plupart des
médicaments atteignent des niveaux thérapeutiques moins de cette concentration, ça signifie que la
capacité de liaison de l'albumine n'est pas saturée et l’augmentation disproportionnée de la fraction
libre n’est pas possible. L’interaction se produit si deux médicaments entrent en compétition pour le
même site de fixation et le médicament avec l’affinité plus faible est défixé. Lorsqu’il est défixé un
médicament fortement fixé aux protéines plasmatiques est soit éliminé soit distribué vers les tissus. Si
les voies de métabolisme sont efficaces, cette défixation n’aura le plus souvent aucune conséquence.
Le dégrée de la liaison peut également être affectée par des facteurs liés à la maladie. Par
exemple, l’hypoalbuminémie secondaire à la cirrhose hépatique ou syndrome néphrotique réduisent
la fraction liée et augmentent la fraction libre. De même, les conditions résultant de la réponse de la
réaction de phase aiguë (par exemple, le cancer, l'arthrite, l'infarctus du myocarde, la maladie de
Crohn) conduisent à des niveaux élevés de glycoprotéine acide 1 et une liaison accrue de certains
médicaments.
En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (> 90 %) et si le
médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite (concentration toxique proche de
concentration efficace).
Les médicaments qui sont susceptibles de présenter ce type d’interaction avec des conséquences
graves sont par exemple :
• les antivitamines K
• les sulfamides hypoglycémiants
3.2 La distribution dans les tissues

Les compartiments de distribution et les barrières de passage
La distribution d'un médicament est hétérogène dans l’organisme et ça détermine en fait
l'existence d'une variété de compartiments en fonction de la concentration atteint. L’organisme ne peut
pas être divisé selon les caractéristiques anatomiques, car il peut y avoir des similitudes de vitesse de distribution
entre les divers tissus et organes ou une distribution tissulaire hétérogène dans le même organe.
L’eau totale de l’organisme est distribue en 4 compartiments principales aqueuses (dans ces
compartiments, existe un équilibre entre la fraction liée et libre en fonction de caractéristiques du médicament
déjà discute – voir l’image) :
36
• plasma (5% du poids totale)

• liquide interstitiel (16%)
• liquide intracellulaire (32%)
• liquide transcellulaire (2%) : liquide cérébrospinale, intraoculaire, péritonéale, pleurale…
• le reste de 20% est le tissu adipeux
Généralement, la distribution se fait dans l’espace extracellulaire (volume plasmatique + volume

interstitiel) et peut aussi comprendre le volume cellulaire. Pour diffuser les médicaments doivent
passer les membranes tissulaires.
La distribution des médicaments du sang aux tissus est basée sur les mêmes mécanismes de
passage membranaire décrit dans le cours. La distribution dans les tissus dépend de:
• degré d'ionisation (pKa de la molécule et le pH local)
• le coefficient de partition (liposolubilité et hydrosolubilité)
• le degré de liaison aux protéines plasmatiques
• les facteurs locaux : la vascularisation et l'existence de barrières
Les molécules liposolubles traversent les membranes de cellules endothéliales et passent
rapidement dans les tissus en raison de la grande surface endothéliale capillaire. Les molécules
hydrosolubles traversent par les jonctions entre les cellules endothéliales et les pores aqueux ; le
passage est influencé par la pression hydrostatique du sang.
Le sang est un compartiment où les médicaments pénètrent rapidement. Après, dans les tissus
avec une vascularisation riche comme le cœur, les poumons, reins, foie, glandes endocrines, système
nerveux central s’obtiens rapidement des concentrations élevées des médicaments. Parmi les tissus
avec une perfusion artérielle moyenne sont les muscles striés et la peau ; la graisse et la moelle osseuse
sont moins vascularisées. Ce dernier groupe de tissus ont une diffusion très faible : les os, les dents,
les ligaments, les tendons, les cartilages.
Le tissu adipeux est un compartiment large, non-polaire (entre 10% et 50% du poids) dans
lequel, certains médicaments très liposolubles (comme le thiopental) s’accumulent, mais, à cause de
la perfusion artérielle réduite, cette accumulation devienne importante pour une partie réduite de
médicaments.
Certains organes se comportent d'une manière particulière. Dans certains tissus comme le
foie, la paroi vasculaire est composée de capillaires discontinus permettant une diffusion facile du
médicament.
A l’opposé dans d’autres organes (cerveau et barrière hémato-encéphalique, la barrière
hémato-oculaire) la paroi vasculaire est composée de capillaires continus, difficilement à passer,
constituant des barrières de passage. Le rôle physiologique de toutes ces barrières est de protéger
certaines structures (œil, cerveau, foetus) de substances exogènes ou endogènes. Aucun n'est
imperméable à tous les médicaments.
Seulement les substances capables de franchir la barrière hémato-encéphalique sont susceptibles
d'avoir des effets thérapeutiques (ou nocifs) sur le système nerveux central.
37
Le nom de barrière pour la barrière placentaire n’est pas très correct car par elle, passent en
règle tous les produits d'un poids moléculaire compris entre 500 et 1000 et les grosses molécules
(héparine, insuline, curares) ne passent pas (est comme un filtre). En pratique, il faut considérer que,
sauf exceptions démontrées, tous les médicaments traversent le placenta. Concernant la diffusion
(passive) vers le lait, elle sera faible si le poids moleculaire est plus de 1000 kDa (exception pour le
colostrum), si la liaison aux proteines est plus de 80%, forte ionisation de la molecule (donc l’influence
de pKa et pH), et faible liposolubilit’e.
Le phénomène de redistribution
La répartition entre le plasma et les tissus est réglé par le gradient de concentration. Pour
certains médicaments liposolubles, la distribution tissulaire peut être si rapide et intense dans certains
organes à fort débit sanguin, que l’on assiste à une inversion du gradient de concentration avec des
concentrations plus élevées dans le tissu que dans le plasma. Il en résulte une redistribution de ces
médicaments vers le plasma. Ex : En raison d’une très forte liposolubilité le thiopental (utilisé pour
l’anesthésie générale) va diffuser très rapidement dans le système nerveux central et induire une
anesthésie rapide mais en créant un gradient de concentration tel que cette situation va rapidement
s’inverser et le thiopental va être éliminé du cerveau, donc l’effet anesthésique passe (l’action est très
courte)
La notion de volume apparent de distribution (voir aussi le chapitre de pharmacocinétique
quantitative)
Il est difficile de quantifier la distribution d’un médicament compte-tenu de l’impossibilité de
mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.
La relation entre la quantité totale de médicament présente dans l’organisme et la concentration
observée au niveau plasmatique s’exprime par le volume de distribution.
Le volume de distribution a le sens de l'espace qui contienne le médicament, avec une
concentration uniforme et égale à la concentration plasmatique. Dimensions classiques du volume de
distribution peut être beaucoup plus élevé que le volume réel du corps est en réalité un volume
apparent.
Si une substance est fortement fixée au niveau tissulaire, la concentration plasmatique sera
faible et le volume de distribution grand et réciproquement.
Une des conséquences cliniques de cette caractéristique pharmacocinétique est qu’en cas
d’intoxication par surdosage, il sera vain de faire une épuration extra-rénale par dialyse pour les
molécules à grand volume de distribution : le dialyseur n’ayant accès qu’à des quantités circulantes
très faibles, l’efficacité de l’épuration sera insignifiante.
La diffusion tissulaire est donc dépendante de
• Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie)
• Les médicaments insolubles en lipides sont distribues au niveau plasmatique et
liquide interstitiel et ne passent pas dans le SNC
• Les médicaments liposolubles sont distribues en toutes compartiments et ils
peuvent même s’accumuler dans le tissu adipeux
• Capacité du médicament à passer les parois vasculaires et cellulaires
• La fixation protéique (sanguine et tissulaire)
• Le débit sanguin tissulaire
4. Métabolisation des médicaments (Biotransformation)

Les substances endogènes et exogènes (étrangers de corps ou xénobiotiques) sont soumises
aux transformations métaboliques dans l'organisme. Le sens de ces biotransformations est de limiter
leur activité dans l’organisme, pour les neutraliser et pour les éliminer.
4.1 Définition
38
Le métabolisme d’un médicament correspond à la transformation par une réaction

enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés. Le but est la formation de substances
hydrosolubles plus facilement éliminées par les milieux aqueux que sont l’urine, la bile, la salive ou la
sueur. De nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (intestin, peau, poumon, rein), mais
le principal site de biotransformation est le foie, par les enzymes microsomales.
4.2 Résultats des transformations des médicaments

Certaines substances traversent l'organisme sans être modifiées. Tout ou une partie du
médicament n'est pas transformé et est donc éliminé sous forme intacte. Cette fraction est d'autant
plus importante que la molécule est plus hydrosoluble. Une fraction du médicament, d'importance
variable, est transformée. Une substance peut ainsi donner naissance à un ou plusieurs métabolites
(parfois plusieurs dizaines) ; ceux-ci peuvent être à leur tour métabolisés. Si certains cas sont simples,
le métabolisme d'un médicament est en général complexe et il est souvent difficile de repérer et
identifier tous les métabolites. Les métabolites peuvent être:
• actifs pharmacologique : Ils contribuent à tout ou à une partie de l'action thérapeutique du
produit.
• inactifs pharmacologique ou moins actifs - le cas le plus fréquent.
• dangereux pour l’organisme qui le fabrique = « métabolite réactif ». Il s’agit surtout de
radicaux libres doués d’une forte réactivité chimique, capables de se fixer sur les protéines
tissulaires et d’être ainsi à l’origine d’accidents thérapeutiques (hépatites en particulier);
d’autres peuvent être allergisants ou photosensibilisations
Donc il est important à noter que la transformation ne produis pas forcement une inactivation et
que ce mécanisme peut être utilisé pour activer les promédicaments (Promédicament = médicament
absorbé sous forme inactive). Exemple : un médicament actif sous la forme R-COOH n’est
pratiquement pas absorbé dans le tube digestif ; la forme estérifiée passe mieux, mais elle est
inactive : elle doit subir une déestérification pour devenir active. L’enalapril est la formes inactive
(utilisé par voie orale) et l’enalaprilat est active (il est utilisé par voie iv en urgences).
4.3 Les phases de métabolisation

Schématiquement on distingue 2 phases de métabolisme selon les processus de
transformation : les réactions de phase I et celles de phase II. En phase I, dans la molécule du
médicament sont introduits ou mis en évidence des groupes actifs qui augmentent la solubilité dans
l'eau ou fournirent des points d'attaque pour les futures réactions biochimiques. Les réactions de
phase II sont caractérisées par le couplage d’un produit endogène ; le processus est appelé
conjugaison. La séquence de ces réactions n'est pas toujours le même. Certains médicaments
peuvent être directement conjugués, tandis que d'autres peuvent être hydroxylés après la
conjugaison.
A. Réactions de phase I
• Les réactions d’oxydation sont majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques.
Elles consomment du NADPH (nicotinamide phosphate réduit), de l’oxygène moléculaire et passent
par les cytochromes P450 (CYP).
39
• Les réactions de réduction sont beaucoup moins fréquentes et moins bien explorées. La réduction
n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique, mais également dans l’intestin par la flore
bactérienne.
• Les réactions d’hydrolyse interviennent
Isoformes du cytochrome P450 et médicaments
dans le foie, dans différents tissus et même
métabolisés par (exemples)
dans le plasma. Les enzymes de type des • CYP-2C9 : phénytoïne, sulfamides
estérases sont le plus souvent non hypoglycémiants, ibuprofène, diclofénac, losartan,
spécifiques. • CYP-2C19 : oméprazole, diazépam
Les cytochromes CYP appartiennent • CYP-2D6 : codéine, certains antidépresseurs,
à la superfamille de mono-oxygénase, ce neuroleptiques, bêta-bloquants
sont des protéines à noyau hème. Il existe • CYP-3A4 : testostérone, cortisol,
un grand nombre d’isoenzymes du progestérone, nifédipine, ciclosporine, érythromycine,
cytochrome P450 (18 familles et 43 sous- lidocaïne, statines (simvastatine, lovastatine, etc.), ,
familles, 57 gènes). Les cytochromes P450 amiodarone, terfénadine, éthyniloestradiol, midazolam,
sont présents dans les microsomes clozapine, antagonistes des canaux calciques
hépatiques mais aussi dans l’intestin, le rein,
le poumon.
Le système CYP 450 est impliqué dans la biotransformation de la majorité des xénobiotiques. Un
médicament peut être transformé successivement par plusieurs enzymes CYP 450. D'autre part, une
seule enzyme CYP peut métaboliser un certain nombre de substrats. Sur les 18 familles présentes
chez l'homme, le CYP 1, CYP 2 et 3 dominent le processus de biotransformation. Parmi les
médicaments utilisés en thérapie, 70 -80% du métabolisme de phase I est effectuée par les familles
1-3. En fait chez l'homme, 12 enzymes ont un rôle important dans la biotransformation : CYP 1A1,
CYP 1A2, CYP 1B1, le CYP 2A6, CYP 2B6, le CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4,
CYP 3A5. Les plus actifs sont sous-familles 2C, 2D et 3A (le CYP 3A4 transforme approximatif 50% des
médicaments utilisés aujourd’hui).
B. Réactions de phase II
Les métabolites issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués (la réaction de
phase II). C’est l’union des médicaments ou de leurs métabolites avec un agent conjuguant
provenant du métabolisme physiologique (acide glucuronique, glycocolle, sulfate, acétyl). Le produit
formé, appelé conjugué, est d’habitude inactif et facilement éliminé par voie rénale.
1. Glucuroconjugaison. La conjugaison avec l’acide glucuronique est la conjugaison la plus
fréquente, formant un glucuronide. Elle est catalysée par le système enzymatique de la
glucuronyl-transférase (UGP-glucuronyltransférase) et concerne les molécules possédant un
groupement hydroxylé, carboxylé ou aminé. Ces enzymes sont actives dans le foie, mais aussi
dans les reins, l'intestin, du poumon et d'autres organes. Les glucuronides sont très
hydrosolubles ce qui explique la facilité avec laquelle ils sont éliminés dans l’urine et la bile. Les
glucuronides peuvent être dégradés par betaglucuronidase, une enzyme présente dans
pratiquement dans tous les tissus, mais surtout dans la muqueuse intestinale et dans les
bactéries. Le médicament conjugué peut alors être hydrolysée dans la lumière intestinale et
réabsorbée, rendant la circulation entérohépatique. La glycurono-conjugaison peut être
déficiente dans deux circonstances :
• chez le nouveau-né le foie est immature et le taux d'acide glycuronique et de glycuronyl-
transférase est bas. Les substances (endogènes, comme bilirubine ou exogènes) qui doivent
normalement d’être conjuguées pour être éliminées, s’accumulent dans l'organisme et il
peut s'ensuivre une intoxication (ex. intoxication avec chloramphénicol due à la
métabolisation déficitaire – grey baby syndrome)
• en pathologie dans les hyperbilirubinémies constitutionnelles à bilirubine non conjuguée,
l'accumulation de la bilirubine responsable de l'ictère est due à un déficit héréditaire en
glycuronyl-transférase (le déficit total= maladie de Crigler-Najar).
40
2. Sulfo-conjugaison Dans la sulfo-conjugaison, l'agent conjuguant est l'acide sulfurique. Les félines
utilisent cette voie de métabolisation pour des médicaments que, à d’autres espèces, sont
glucuro-conjugués.
3. Acétylation L'acétylation est la conjugaison avec une molécule d'acide acétique (sous forme
d'acétate). Elle intéresse les amines secondaires. C'est un processus important car de nombreux
médicaments sont porteurs de cette fonction. La sulphanylamide, d’abord testé sur des chiens, a été
considérée sûre à utiliser chez hommes mais, plus tard a produit la précipitation des cristaux dans les tubes
rénales et insuffisance rénale aiguë (c’est à cause de la différente voie de conjugaison, parce que les
humains, contrairement aux chiens, acétylent les sulfamides = un autre exemple de différence entre les
espèces). Il y a aussi des variations génétiques entre individus qui déterminent l’état d’acétylateur
lente ou rapide, donc des différences de métabolisation.
4. Méthylation La méthylation est la fixation d'un radical méthyle (celui-ci provient d'un donneur, la
méthionine) ; la réaction est catalysée par les méthyltransférases. Exemple : La méthylation des
catécholamines par COMT.
5. Glutathion-conjugaison L'agent conjuguant est la N–acétyl–cystéine qui dérive du glutathion.
Cette conjugaison a un siège hépatique et a une capacité limitée. Elle est dépassée en cas d'afflux
massif de métabolites à conjuguer. Ceux-ci restent alors libres et peuvent léser le foie. L’exemple
principal est celui de l’intoxication aiguë par le paracétamol. Le paracétamol est essentiellement
métabolisé par le foie en métabolites non toxiques par glucuruno- et sulfo-conjugaison. En cas
d’excès de paracétamol, le paracétamol emprunte une deuxième voie de métabolisation qui produit
un métabolite réactif la N acétyl-parabenzoquinone-imine. En absence d’une réserve suffisante de
glutathion endogène qui neutralise normalement ce métabolite réactif formé, le métabolite induit
une cytolyse hépatique. La N-acétylcystéine, composé à groupe -SH comme le glutathion, à condition
d’être administrée dans les 24 premières heures après l’intoxication, est un bon antidote.
4.4 Facteurs de variation de l'activité des systèmes enzymatiques :

• L’espèce : la prévision du comportement d'une substance chez l'homme à partir des résultats de
l'expérimentation animale est très difficile à faire.
• Le polymorphisme génétique: de nombreux systèmes enzymatiques varient selon les allèles
présents chez l'individu. La plupart des enzymes impliquées dans le métabolisme des
médicaments ont des formes polymorphes (le génotype), avec des rendements variables du
métabolisme des médicaments. Ceci explique la distribution de la capacité métabolique de
certaines classes de médicaments dans plusieurs classes phénotypiques :
1. métaboliseurs lents
2. métaboliseurs ordinaires
3. métaboliseurs rapides
4. métaboliseurs ultrarapides
C'est l'expression phénotypique qui compte en pratique, mais l’identification des allèles d’un
individu permettrait théoriquement de prévoir la manière dont il métaboliserait le médicament que
l’on souhaite lui administrer, d’en adapter la posologie et, dans certains cas, de l’éviter si des
réactions nocives étaient possibles.
• L’âge : Dans les premiers jours de vie, le nouveau-né n'est pas capable de métaboliser
correctement certains médicaments et substances physiologiques qui risquent de s'accumuler et
d'atteindre des concentrations dangereuses (voir la glucuro-conjugaison) Ex. La codéine est
transformée en morphine par CYP2D6. Certains patients présentent un profil de « métaboliseurs rapides CYP2D6 », qui
se traduit par une transformation plus rapide de la codéine en morphine. Chez ces patients, les taux sanguins de
morphine sont plus élevés, ce qui fait courir un risque toxique, et notamment un risque d’insuffisance respiratoire.
Cette voie de métabolisation est par ailleurs immature chez l’enfant. Enfin les nouveaux-nés peuvent être exposés à ce
risque par la voie de l’allaitement quand les mères sont « métaboliseurs rapides ».
• facteurs pathologiques : malnutrition et maladies hépatiques ou facteurs physiologiques : la
grossesse
41
• l’administration de médicaments ou de substances chimiques peut augmenter (induction) ou

diminuer (inhibition) l'activité enzymatique.
4.4.1 L’induction enzymatique

Certains substrats, appelés inducteurs enzymatiques sont capables d’augmenter l’activité
enzymatique des cytochromes P450 et d’autres enzymes de phase II. L’effet inducteur est peu
spécifique. Un inducteur peut augmenter la synthèse et l’activité enzymatique d’une ou plusieurs
isoformes des CYP.
L’effet inducteur se manifeste :
• sur le propre métabolisme de l’inducteur : on parle d’autoinduction, le métabolisme de
l’inducteur est augmenté, la posologie devra être secondairement ajustée (exemple
phénobarbital) La répétition des administrations d'un inducteur entraîne sa disparition plus
rapide de l'organisme et donc diminue la durée et l'intensité de ses effets. C'est un phénomène
de tolérance
• sur d’autres médicaments en cas de co-administration : le métabolisme d’autres médicaments
métabolisés par le ou les CYP induits est augmenté, ce qui se traduit le plus souvent par une
diminution de la concentration plasmatique du produit actif et une diminution de sa demi-vie
d’où une diminution d’activité du médicament.
Inducteurs enzymatiques
Médicaments: Rifampicine, Phénobarbital, Imipramine, Phénylbutazone, Chlorpromazine,
Halopéridol, Méprobamate, Testostérone, Cortisone
Des plantes médicinales : l’herbe de Saint Jean (millepertuis)
Facteurs alimentaires: régimes riches en protéines, viandes grillées au barbecue,
régime à base de choux, Alcool
Polluants chimiques: insecticides (DDT), hydrocarbures chlorés
(paradichlorobenzène) ou polycycliques (fumée de tabac, goudrons), nicotine
Cet effet est utilisé pour induire l’enzyme glycuronyl-transférase au nouveau-né avec
hiperbilirubinemie, pour augmenter la conjugaison de la bilirubine.
Par ce mécanisme apparaissent des interactions cliniquement importantes. Ex : la rifampicine et
la rifabutine à une dose de 300 mg / jour a réduit la concentration plasmatique maximale et t ½ de
contraceptifs (éthinyl estradiol et norethyndione) environ 60% et 30%. Traitement à long terme avec
la rifampicine réduit la biodisponibilité orale de (S)-vérapamil par 96%.
4.4.2 L’inhibition enzymatique

L’inhibition des cytochromes P450 par
certains médicaments ou aliments dits Inhibiteurs enzymatiques
Macrolides – Eritromicine- (CYP3A1)
inhibiteurs enzymatiques est un autre
Ketoconazol
facteur de variation du métabolisme. Cimétidine (CYP2D6) - Inhibe : Teophyiline (paracetamol)
L’inhibition enzymatique est Disulfirame – Inhibe : l’alcool, phenitoine, warfarine
fréquemment à l’origine d’interactions Jus de pamplemousse
médicamenteuses
Lorsqu'un médicament est administré en même temps qu'un inhibiteur de son système de
dégradation, ces cas peuvent se présenter :
• si son catabolisme se traduit par une inactivation, ses effets seront augmentés et prolongés (il
peut même devenir dangereux)
• si, au contraire, il est actif par ses métabolites, ses effets seront diminués
• si la métabolisation intestinale est importante, l’inhibition enzymatique augmente la
biodisponibilité du médicament (ex. les jus de pamplemousse et les bloquants de calcium)
42
L’induction ou l’inhibition enzymatiques peuvent (mais pas toujours) entraîner des

modifications de l’activité d’un médicament ayant des conséquences cliniques.
Consultez la documentation (RCP) avant de prescrire un médicament !
Il est rarement justifié d’ajouter un médicament qui risque d’augmenter la concentration
plasmatique des médicaments déjà en cours. Il vaut mieux choisir des médicaments qui ne sont pas
inhibiteurs du cytochrome P450.
5. L’élimination des médicaments
L'élimination des médicaments est le passage des substances de l'organisme dans l'extérieur,
empêchant le stockage dans le corps.
Le processus d’élimination d’un médicament englobe les phénomènes d’excrétion
(essentiellement rénale et biliaire) et de métabolisme (qu’aide à l’élimination). Les poumons,
l'épithélium digestif et d'autres organes participent aussi à ce processus. Les composés polaires sont
préférentiellement éliminés, sauf pour le poumon qu’éliminent les gaz et les substances volatiles.
Les médicaments sont excrétés inchangées et/ou sous forme de métabolites. Un
médicament peut être éliminé dans de nombreuses façons, dont l'un peut être prédominant.
Certains médicaments et des métabolites peuvent avoir une activité pharmacologique dans le
compartiment à éliminer (ex dans les reins) ou des effets indésirables (ex la toxicité rénale des
certains métabolites). L'élimination des médicaments respecte les mêmes principes qui régissent le
passage par les membranes biologiques.
Le paramètre qui permet de quantifier le processus d’élimination est la clairance-chapitre 6.1
5.1 Élimination rénale

Les structures qui sont impliquées dans l’élimination rénale sont le glomérule et le tubule ;
les médicaments peuvent être :
• filtrés
• sécrétés ;
• réabsorbés
En général, ces mécanismes se superposent :
Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion - Réabsorption
Il est important de savoir si un médicament est éliminé sous sa forme pharmacologiquement
active ou inactive. Si un médicament est éliminé par le rein sous la forme active ou sous forme de
métabolites toxiques, il sera nécessaire de modifier la posologie en cas d’insuffisance rénale
(diminuer les doses ou augmenter l’intervalle entre les doses)
A. Filtration glomérulaire
La filtration dépend du :
• poids moléculaire et la taille de la molécule : Le plus souvent les médicaments ou
leurs métabolites ont une masse moléculaire bien inférieure à 5000 et sont de ce fait
filtrés par le glomérule. Les molécules avec un rayon> 20 A⁰ se déplacent avec
difficulté, et pour les rayons> 42 A⁰, le passage est proche de zéro. Les protéines
avec une conformation globulaires passent plus difficilement que les linéaires.
• de la fixation aux protéines : Seulement la partie non fixée est filtrée. Les
médicaments éliminés exclusif par filtration glomérulaire ont un temps de demi-vie
court (1-4 h) s’ils ne sont pas fixés aux protéines plasmatiques (ca prolonge le temps
de demi-vie)
43
• du débit de filtration glomérulaire. La filtration glomérulaire est évaluée par la

clairance de la créatinine endogène. La clairance glomérulaire est d’environ 120
ml/min pour un sujet masculin adulte de 70 kg. Un médicament qui est totalement
éliminé par filtration glomérulaire sans être ni sécrété ni réabsorbé à une clairance
proche de la clairance de la créatinine.
B. Sécrétion tubulaire
La sécrétion est le résultat d’un transport actif au niveau des tubules rénaux qui a comme
propriétés d’être saturable, d’utiliser de l’énergie pour son fonctionnement et de pouvoir
être inhibé (inhibition compétitive)
Ils sont deux systèmes indépendants de transport actif (voir chapitre passage par
membranes):
• le système d'élimination des acides forts (anions) OAT : l'élimination par cette voie
peut être inhibée par compétition. Les « uricoéliminateurs » (type probénécide) sont
des substances qui présentent une très forte affinité pour ce système qui les élimine
en priorité : l'élimination des autres anions est entravée, ils persistent plus
longtemps dans l'organisme (par exemple Pénicilline, lié 80% aux protéines plasmatiques et donc
effacée lentement par filtration glomérulaire, elle est presque complètement éliminé par sécrétion
tubulaire proximale, et est donc éliminé rapidement. L’association probénécide-penicillines augment le
temps de demi-vie d’élimination de l’antibiotique qui permet a-t-augmenter l’intervalle entre les doses)
• le système d'élimination des bases (cations) OCT.
• Plus le système de la P glycoprotéine (P-gp) -transporteurs d’efflux apicaux
C. Réabsorption tubulaire
Le tubule rénal peut réabsorber certains médicaments selon deux mécanismes :
- diffusion passive en majorité
- diffusion facilitée ou transport actif accessoirement (ex. le transporteur pour l’acide urique
qui est inhibé pour augmenter l’élimination dans l’urine- les médicaments utilisés en goutte).
La diffusion passive
• intéresse les acides et les bases faibles
• La paroi tubulaire se conduit comme une barrière lipidique pouvant être traversée
par des molécules liposolubles et non ionisées.
• A l'inverse, les molécules polaires ne sont pas réabsorbées et elles sont éliminées.
En raison de la filtration glomérulaire préalable, le gradient de concentration et le passage
transpariétal s'établissent toujours dans le sens urine-plasma.
Si le plasma présente un pH quasi-constant, le pH urinaire est susceptible de fortes
variations. Ces notions sont utilisées dans le traitement de certaines intoxications.
Le pH conditionne le pourcentage d'ionisation des acides et bases faibles (en fonction du pKa
des molécules)
Par exemple : un acide faible en milieu alcalin est fortement ionisé ; la

fraction ionisée ne peut pas franchir la paroi tubulaire, reste dans l'urine et est
éliminée :
• l'alcalinisation des urines favorise l'élimination des acides faibles et
inversement,
• l'acidification favorise l’’elimination des bases faibles
On peut modifier largement le pH urinaire en administrant des acidifiants ou des
alcalinisants, donc influencer l'élimination de ces médicaments (essentiellement acides et bases de
pKa compris entre 5 et 8).
D. Interactions médicamenteuses dans l'élimination rénale

Entre les différents médicaments et entre les médicaments et les molécules endogènes ils
sont des interactions observées :
44
a. le débit plasmatique rénal et le taux de filtration glomérulaire sont modifiés par les
médicaments vasoactifs. Les vasodilatateurs, augmentent le taux d'excrétion urinaire des
médicaments qui passent par l'ultrafiltration glomérulaire.
b. la sécrétion tubulaire active. Les médicaments anioniques concourent pour les
transporteurs spécifiques. Ex :
• Le probénécide diminue l'excrétion urinaire de la pénicilline
• Dans l’insuffisance rénale, les acides gras endogènes concourent avec les diurétiques
(furosémide) donc des doses plus élevées sont nécessaires pour produire la diurèse.
c. Interaction en changeant la réabsorption tubulaire. Ce phénomène est utilisé pour
l'augmentation de l'excrétion urinaire des bases (amphétamines) et de certains acides
(salicylates) en cas de surdosage et d'intoxication par ces médicaments.
Le rôle des reins dans l'élimination des médicaments est très important; la durée et l'intensité de
l'effet pharmacologique de certains médicaments dépendent du statut de la fonction rénale.
Généralement, si un médicament est éliminé par plus de 40% par le rein, une altération de la fonction
rénale entraîne une modification de la posologie.
L'ajustement posologique dépend :
- du degré de dysfonction rénale
- de la proportion de médicament excrété par le rein
- du potentiel toxique du medicament
Les ajustements posologiques sont effectués en prolongeant l'intervalle entre les doses, en
réduisant la dose d'entretien ou les deux.
Le degré de dysfonction rénale est mesuré par un parametre biologique, la clairence de la
creatinine. La clairence se calcule en fonction de créatinine plasmique, créatinine urinaire et volume
urinaire. Celui permet d'évaluer la fonction de filtration rénale, car la créatinine est une molécule stable, qui ne
peut être éliminée que par le rein, la quantité épurée correspond à la quantité filtrée et elle n'est pas réabsorbée
ni sécrétée par le tubule rénal, la quantité excrétée correspond à la quantité épurée.
La clairence de la creatinine peut être :
• calculee : Cl Cr= Ucreat × V/Pcreat
o “Ucreat” concentration creatinine urinaire (mmol/L) mesure en urine collecte (au
moins 1 h)
o ”V” le volume urinaire (mL per unite de temps)
o “Pcreat” creatinine serique (mmol/L)
• Estim’e par des formules (MDRD, CKD-EPI, Cockroft) qu’ont été développés pour des
patients stables présentant une insuffisance rénale chronique. Ils ne doivent pas être
utilisés chez des patients en état critique dont la créatinine serique est fréquente normale
malgré une altération du filtration glomerulaire
5.2 Elimination hépatique

Outre sa capacité métabolique, le foie participe à l’excrétion des médicaments par le biais du
système biliaire.
La diffusion passive a une participation insignifiante dans l'excrétion biliaire du médicament.
Des transporteurs sont présents dans la membrane canaliculaire de l'hépatocyte et ils sécrètent
activement des médicaments et des métabolites dans la bile (Ex : P-gp, BCRP transporteur MRP2)
L'élimination biliaire se fait via la sécrétion active (transport actif) par quatre mécanismes distincts:
• le mécanisme de transport des sels biliaires (stéroïdes en général)
• le mécanisme de transport des acides forts (anions) d'un pH inférieur à 5 ; il intéresse de
nombreuses substances dont les glycurono- et sulfo-conjugués
• le mécanisme de transport des bases fortes (cations) intéressant, par exemple, les
ammoniums quaternaires le mécanisme de transport des glucosides neutres (exemple :
ouabaïne)
45
Après excrétion dans la bile, les médicaments se retrouvent dans la lumière intestinale ou ils
peuvent ensuite :
• soit être éliminés dans les selles directement ; c'est le cas des substances les plus
fortement polaires
• soit être réabsorbées lorsqu’elles remplissent les conditions de l’absorption intestinale.
C’est le cycle entéro-hépatique. L’existence d’un cycle entéro-hépatique augmente la
durée de l’élimination et donc la durée d’action d’un médicament.
5.3 Elimination intestinale

Les médicaments et les métabolites présents dans la bile sont éliminés dans le tractus gastro-
intestinal au cours du processus digestif. Parce que des transporteurs sont également exprimés sur la
membrane apicale des entérocytes, la sécrétion directe des médicaments et des métabolites peut se
produire à partir de la circulation systémique dans la lumière intestinale.
5.4 Elimination respiratoire
L'élimination respiratoire des médicaments concerne les substances volatiles qui sont
rejetées dans l'air expiré. Il peut s'agir du médicament lui-même ou d'un de ses métabolites ; il n'est
pas forcé qu'il ait été administré par voie pulmonaire ni sous forme gazeuse (.Ex : L’alcooltest
respiratoire détecte le métabolite). Le processus peut être long pour les produits très solubles dans
le plasma.
5.5 Elimination dans le lait

L'élimination des médicaments par les glandes mammaires présente des risques particuliers :
• en cas d'allaitement, les médicaments ainsi rejetés peuvent intoxiquer le nourrisson
• les produits administrés au bétail en médecine vétérinaire peuvent être insidieusement
absorbés par l'homme avec les produits laitiers.
La concentration du médicament dans le lait dépend de leur lipophilie et le degré de dissociation. Le
pH du lait est d'environ 7 (en bas que le plasma), favorable pour le passage des bases.
5.6 Elimination salivaire

Les glandes salivaires éliminent électivement les métaux (iode, mercure, bromure -
intoxications chroniques), certains alcaloïdes, certains antibiotiques (macrolides), substances d’abuse
ou dopantes.
Les prélèvements de salive ne sont pas invasifs et peuvent être facilement répétés.
Autres voies : élimination lacrymale, élimination par la sueur
6. Pharmacocinétique quantitative (analytique)
6.1 Les paramètres pharmacocinétiques

Pharmacocinétique décrit le devenir du médicament dans l’organisme par des représentations
mathématiques basées sur des modèles. La pharmacocinétique repose sur la détermination
expérimentale des quantités ou des concentrations de médicaments (ou de métabolites) présents
dans le sang, les tissus ou les urines et fèces. A partir de ces mesures et d'hypothèses adaptées,
peuvent être élaborés des modèles mathématiques décrivant la destinée du médicament dans
l'organisme. Le but est d’obtenir des prédictions pour les concentrations a-t-un moment donné.
Les premiers études pharmacocinétiques avant AMM sont fait sur des animaux de laboratoire
et après, dans les études cliniques sur les volontaires humains sains. De ça découle le choix de la voie
46
d’administration, le choix d'un schéma posologique standard amenant une majorité de patients dans
la zone thérapeutique requise pour entraîner un effet thérapeutique sans avoir de toxicités.
Dans la pratique, la pharmacocinétique se concentre habituellement sur les concentrations de

médicament dans le plasma sanguin, qui est facilement pris par ponction veineuse, car les
concentrations plasmatiques sont supposés généralement à avoir un rapport évident à la
concentration du médicament dans le liquide extracellulaire des cellules qui expriment les récepteurs
ou d'autres cibles. Les concentrations plasmatiques sont mesurés dans les premiers stades de
développement de médicaments pour tous médicaments (obligatoire pour AMM), et dans le cas de
quelques médicaments, les concentrations sont également utilisés dans la pratique clinique de routine
pour individualiser le dosage. Ça permit d’obtenir un effet thérapeutique souhaité et de minimiser les
effets indésirables, une approche appelle surveillance thérapeutique.
Les données pharmacocinétiques d’un médicament permettent de répondre aux questions

posées dans le cadre d’une prescription : quelle posologie, quelle dose et à quelle fréquence et
pendant combien de temps ?
Les paramètres importants qui caractérisent le devenir du médicament dans l’organisme sont
resumés dand le tableau suivant et expliqués au parcours de ce chapitre. Deux notions, la
biodisponibilité et le volume de distribution sont decrits ci-dessus.
Tableau : Les principaux paramètres pharmacocinétiques

Paramètre Description Ex de valeur Abréviation Formule
Dose Dose de charge 100 mg D -
Dose d’entretien
t L’intervalle entre dose 8h τ -
Volume de la constante de proportionnalité 20 L Vd Vd= D/C0

distribution qui relie la quantité de
médicament présente dans un
compartiment à sa
concentration plasmatique à un
instant donné
Concentration Concentration initiale 25μ/ml C0 C0= D/Vd

plasmatique
Concentration a l’équilibre Css =
D∙F
· 1/Cl
T
Css
Temps de demi-vie temps nécessaire pour observer 1,2 h t½ t ½ = ln 2/kel

une diminution de 50% du taux
plasmatique
La constante La vitesse d’élimination 0,05 h-1 Kel Kel=ln 2/t ½

d’élimination
=Cl/Vd
47
Le taux Le taux de perfusion (infusion) 100 mg/h Kin Kin=Css · Cl

d’élimination nécessaire pour maintenir la
concentration plasmatique
constante (= Css)
∞
Aire sous la courbe L’intégrale des concentrations 1000 AUC 0→∞
∫ 𝐶 𝑑𝑡
plasmatiques en temps µg/mL×h 0
AUC
biodisponibilité la fraction de la dose qui a été 80% F 𝐴𝑈𝐶𝑜𝑟𝑎𝑙𝑒∙𝐷𝑖𝑣

· 100
𝐴𝑈𝐶𝑖𝑣∙𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙𝑒
administrée par une voie autre
qu’intravasculaire, qui atteint
la circulation sanguine
générale
Clairance Le volum plasmatique epuré de 120ml/min Cl Cl = Vd·Kel

médicament dans l’unité du
temps =D/ AUC
Cmax concentration maximale 50 µg/ml Cmax Mesurée directe

observée
T max temps nécessaire pour atteindre 2,3 h Tmax Mesuré direct

la Cmax
Cmin Concentration minimale 20μg/ml Cmin Mesurée directe

observé avant de
l’administration de la
prochaine dose
6.1.1 Notion de clairance
La capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule est la clairance, définie comme le
volume de plasma totalement épuré par unité de temps ; elle est exprimée comme un débit en ml/min.
La clairance totale est égale à la somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir dans
l’élimination du médicament (métabolisation + excrétion) : clairance rénale, hépatique, intestinale,
pulmonaire et autres.
La clairance est égale au produit du débit sanguin dans l’organe par le coefficient d’extraction
de l’organe :
Cl = Q x E
où Cl = la clairance, Q le débit sanguin et E le coefficient d’extraction
Le coefficient d’extraction se calcule selon :

CA – CV
E = CA
où CA est la concentration du médicament à l’entrée de l’organe, CV est la concentration du
médicament à la sortie de l’organe.
La clairance hépatique se décompose en : clairance métabolique et clairance biliaire. La

clairance hépatique métabolique dépend de :
• la quantité de médicament arrivant à l’organe, qui dépend du débit sanguin ;
48
• la fixation aux protéines plasmatiques, puisque seule la fraction libre peut être captée par
l’hépatocyte ;
• la clairance intrinsèque, c’est à dire la capacité du foie à métaboliser le médicament, qui
dépend de l’activité de(s) enzyme(s) responsable(s)
• du coefficient d’extraction hépatique
On peut alors distinguer 2 situations :
• Lorsque le foie extrait fortement un médicament (Eh > 0,7), l’élimination métabolique est dite débit-
dépendent. La clairance hépatique est proche du débit sanguin qui devient le facteur limitant
l’extraction hépatique du médicament. Tous les facteurs qui influenceront le débit modifieront donc
l’élimination de ce médicament. Pour ces médicaments, la biodisponibilité peut être influencée par un
premier passage hépatique.
• Lorsque le foie extrait faiblement un médicament (Eh < 0,3), l’élimination dépend de la clairance
métabolique (fraction libre du médicament et clairance intrinsèque) Pour ces médicaments, un effet
de premier passage hépatique n’est pas susceptible d’être important.
La clairance rénale (voir le chapitre 5.1)
Cl rénale = Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption
6.1.2 Notion de demi-vie de l’élimination
La t ½ correspond au temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitié.
6.2 Les modèles compartimentales

L’analyse compartimentale permet d'établir des « modèles » mathématiques à partir des
courbes de concentrations du médicament dans le sang (les urines et les tissus éventuellement) en
fonction du temps. Les modèles doivent permettre de retrouver les résultats expérimentaux à partir
d'expressions mathématiques. Ils constituent des représentations possibles de
la réalité. Cette méthode repose sur l'idée que le médicament se situe dans un dQ
ou plusieurs compartiments, espaces virtuels dans lesquels il est = - Kel · Q
dt
instantanément réparti de manière homogène (voir la définition de dQ
compartiment – cours 2) = - Kel · dt
Q
1. Modèle à un compartiment
Q dQ t
L’analyse de la cinétique plasmatique d’un médicament après une
prise unique présentée ci-dessous est simplifiée : elle postule que le
Qo Q
= - Kel dt
o 
médicament n’a qu’un seul compartiment de distribution. Q
6.2.1 Pharmacocinétique d’un médicament après une prise unique ln = - Kel · t
Q 0
A. Administration i.v. ln Q – ln Q0 = - Kel · t
Après une administration intraveineuse, la courbe des concentrations ln Q = ln Q0-Kel · t

plasmatiques d’un médicament peut être décrite par une expression Q = Q0 · e-Kel · t
mathématique simple de type exponentielle (s’il n’y a qu’un compartiment de Qel = Q0 (1 - e-Kel · t)
distribution). L'hypothèse définit les modèles ou cinétiques d’ordre 1 : les Q Q0 -Kel · t
= ·e
échanges à partir d'un compartiment sont proportionnels à tout moment à la V V
quantité de substance contenue dans ce compartiment. C = C0 · e-Kel · t
Mathématiquement, l'hypothèse de base se traduit par l'équation différentielle :
𝑑𝑄
= −𝐾𝑒 ∙ 𝑄
𝑑𝑡
Q : quantité de substance contenue dans le compartiment à l'instant t ; Q0 quantité de substance contenue
dans le compartiment au l’instant 0 ; Qel quantité de substance éliminé à l’instant t
dQ/dt : vitesse de variation de la concentration
kel : constante de proportionnalité, appelée constante d'élimination
49
C0 = la concentration mesurée à l’instant zéro

C(t) = la concentration au l’instant t
Donc l’expression mathématique qui décrit cette courbe est :
C(t) = C0 . e-Kel t
La demi-vie plasmatique, dans ce cas, est égale à la demi-vie

d’élimination si le modèle de distribution ne comprend qu’un
compartiment ; dans ce cas, la cinétique d’élimination est de type
monoexponentielle. A noter que demi-vie plasmatique et demi-vie
pharmacologique sont deux paramètres différents : la demi-vie
pharmacologique est l’intervalle de temps nécessaire pour que l’effet pharmacologique diminue de
moitié.
ln (C0 /2) = ln C0 – Kel ·t1/2

ln C0 – ln (Co/2) = Kel ·t ln C0 – ln C0 + ln 2 = Kel·t1/2 soit ln 2 = Kel· t1/2
t ½ = ln2/ Kel = 0,693/Kel
Mais, la constante d’élimination dépend de la clairance et du volume de 1 t ½ = 50 % dose éliminée
distribution : 2 t ½ = 75 % dose éliminée
𝑽𝒅∙𝟎,𝟔𝟗𝟑 3 t ½ = 87.5 % dose éliminée
Kel = clairance/ Vd , donc t ½ = 𝑪𝒍
3.3 t ½ = 90 % dose éliminée
5 t ½ = 97 % dose éliminée
Notez : Si la cinétique et d’ordre 1 (linéaire), la demi-vie d’élimination est
7 t ½ = 99 % dose éliminée
indépendante de la dose administrée. Si la cinétique d’une substance est
linéaire, elle est caractérisée par trois constantes reliées par l’équation
précédente : la demi-vie plasmatique d’élimination t1/2, le volume de distribution Vd et la clairance
totale Cl.
La clairance peut être calculée expérimentalement à partir de la courbe de décroissance des
concentrations plasmatiques en fonction du temps.
𝑑𝑄
En intégrant l'équation 𝐶𝑙 ∙ 𝐶 = 𝑑𝑡
Elle correspond au rapport de la dose injectée par voie intraveineuse à l’aire sous la courbe
des concentrations sanguines ou plasmatiques obtenues :
Cl = D i.v./AUC i.v. D dose administré
Ou pour une administration orale :

Cl = F· D orale /AUC orale F = biodisponibilité absolue
B. Administration orale
Les phénomènes complexes initiaux constituant la phase d'absorption (libération du principe

actif à partir de la forme galénique, dissolution du principe actif dans le liquide intestinal, passage de
la barrière intestinale et du barrage hépatique) donnent des courbes de concentrations plasmatiques
avec une forme en cloche, dissymétrique.
La vitesse d'arrivée dans le plasma est estimée par deux
paramètres : la concentration maximale atteinte ou pic de concentration toxique
concentration (Cmax) et l'instant où elle est atteinte, tmax. En
règle, Cmax est d'autant plus élevé que tmax est faible et
réciproquement. Il est à remarquer que l'absorption peut être
ralentie (tmax long) sans que le pourcentage absorbé soit
concentration minimale efficace
obligatoirement réduit. Il est important d’associer la notion
de Cmax à celles de concentration minimale efficace et de
concentration toxique.
50
6.2.2 Pharmacocinétique d’un médicament après l’administration intraveineuse continue
Dans la pharmacocinétique, l'état d'équilibre (steady state) se réfère à la situation où l'apport

global d'un médicament est relativement en équilibre dynamique avec son élimination.
Le taux de perfusion (infusion) nécessaire pour maintenir la concentration plasmatique

constante (= Css) peut être calculé en fonction de la clairance totale (Cl)
Q =Css · Cl Q (ou Kin) –le taux de la perfusion
En pratique, il est généralement considéré que l'état Perfusion iv

d'équilibre est atteint lorsqu’un temps de 4 à 5 fois la
demi-vie d'un médicament après l'administration.
6.2.3 Pharmacocinétique d’un médicament après prises

répétées
L’administration répétée des médicaments est

plus fréquente que la prise unique. Après des prises
répétées de la même quantité de médicaments, on atteint
un état stationnaire (steady-state) avec des oscillations
des concentrations plasmatiques entre un Cmax et un Cmin dont il faut minimiser l’amplitude en
ajustant la fréquence des prises en fonction du type de préparation galénique.
La concentration moyenne (Css = concentration au steady state) obtenue correspond à
l’équilibre qu’est installé entre la quantité de médicament administrée et son élimination. Cette
concentration moyenne doit se situer dans la fourchette thérapeutique (l’intervalle entre la
concentration minimale efficace et la concentration toxique). La dose administrée et la fréquence
des prises vont déterminer le niveau où s’établissent la concentration moyenne et les oscillations
entre Cmin et Cmax.
Idéalement ces oscillations doivent
rester dans la fourchette thérapeutique. Les
courbes ci-dessous comparent les oscillations
des concentrations plasmatiques après
administration d’une quantité X d’un
médicament à la fréquence d’une prise par
demi-vie et après administration d’une
quantité X/2 à la fréquence de deux prises par
demi-vie. Le contrôle des concentrations
plasmatiques à l’équilibre est mieux maîtrisé
dans le deuxième cas.
Il est possible d’obtenir le niveau d’équilibre plus rapidement en administrant lors de la
première prise une quantité plus importante du
médicament, c’est la dose de charge (calculée en
fonction de la concentration à l’équilibre et le volume
de distribution).
Dcharge = Css ·Vd
Une telle dose de charge est parfois utilisée
en début de traitement avec un médicament avec
une demi-vie longue, dans le contexte d’une urgence,
comme cela peut être le cas lors du traitement des
51
troubles du rythme cardiaque avec des médicaments tels que l'amiodarone ou de la digoxine ou
début de l'anticoagulation par l'héparine.
Elle est suivie de doses d’entretien (calculée en fonction de la concentration Css, l’interval de
temps entre doses, clairance totale et la biodisponibilité du médicament)
Les interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses sont des modifications de la pharmacodynamie et/ou de

la pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise concomitante d’un traitement
médicamenteux, d’un aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac.
1. Types d'interactions médicamenteuses
Si on utilise deux médicaments concomitants, A et B et le médicament A a-t-un effet E
A→E
1. Potentialisation :
A + B → E’ (E’>E)
• la substance B potentialise le médicament A quand elle augmente la rapidité, la
durée ou l'intensité de ses effets
• est non réciproque (A ne modifie pas l’effet du B)
2. Antagonisme
A + B → E’’ (E’’<E)
• la substance B antagonise le médicament A quand 'elle diminue la rapidité, la durée
ou l'intensité de ses effets
Types d’antagonisme :
• Chimique : une interaction chimique qui rende un médicament inactif (exemple : les
agents chélateurs)
• Fonctionnel : deux médicaments qui ont des effets contraires sans agir sur les mêmes
récepteurs (ex : acétylcholine et adrénaline ont des effets contraires sur différentes
fonctions d’organisme)
• Compétitif (voir le cours 4)
• Non-compétitif (voir le cours 4)
Si on utilise deux médicaments concomitants, A et B avec un effet commun thérapeutique

A→EA ; B→EB
3. Additivité
A+B →EAB EAB = EA + EB
• pas d’interaction entre A et B. B ne modifie pas l’effet de A et réciproquement.
• fréquemment utilisé en pratique - l'addition sur l'effet principal, tandis que les effets
secondaires et indésirables sont indépendants.
• La même efficacité peut être obtenue avec des doses moindres de chacun des
constituants, ce qui améliore la tolérance.
4. Synergisme
A+B →EAB EAB > EA + EB
• L’effet de l'association est supérieur à ce de chacun des constituants pris séparément
• On peut améliorer les résultats thérapeutiques sans augmenter les doses
52
5. Antagonisme réciproque
A+B →EAB EAB < EA + EB
• Effet inférieur à la somme des effets de chacun des constituants pris séparément
• c'est un cas défavorable qu'il convient d'éviter
2. Les mécanismes des interactions médicamenteuses

Ils peuvent être d’ordre pharmacodynamique ou pharmacocinétique.
Les mécanismes des interactions pharmacocinétiques peuvent être décrits pour chacune des
différentes étapes du devenir du médicament dans l’organisme absorption, liaisons aux protéines
plasmatiques, métabolisme et élimination.
A. Interactions pharmacocinétiques
1. Absorption- Le médicament B peut modifier soit la quantité de médicament résorbé soit
la vitesse d’absorption du médicament A
En cas de modification de la quantité du médicament résorbé, on observe, au plan
pharmacocinétique, un t½ et un Tmax inchangés mais des Cmax différents. En cas de baisse
importante de la résorption, on risque d’obtenir des concentrations plasmatiques inférieures aux
concentrations thérapeutiques.
En cas de modification de la vitesse de résorption, on
observe une variation de Cmax et de Tmax, même si les Déjà discutés dans le
biodisponibilités restent identiques. 1er cours
Les facteurs qui modifient l’absorption donnent aussi des
interactions :
• le pH : un médicament qui supprime l’acidité gastrique peut modifier la résorption d’un
autre
• la motilité gastro-intestinale : la vidange gastrique est retardée par les opiacés et anti
cholinergiques
• les liaisons chélatrices : tétracyclines et sels de calcium ou de fer forment un composé
insoluble non résorbé;
• les interférences avec un transport actif : la L-Dopa est résorbée grâce à un transport actif
d’acides aminés. En cas de surcharge en acides aminés, il peut apparaître une compétition avec
diminution de l’absorption de la L-Dopa
• interactions entre substrats de la P-glycoprotéine et inhibiteurs de la P-glycoprotéine ou
entre les enzymes de métabolisation intestinale et les inhibiteurs enzymatiques (ex. jus de
pamplemousse, vérapamil) : nifedipine + jus de pamplemousse = augmentation des concentrations
plasmatiques
2. Fixation aux protéines plasmatiques
Voir le cours 2 - distribution
3. Métabolisme
Voir le cours 2 – métabolisation- Les inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
4. Elimination
Le médicament B peut faciliter ou diminuer l'élimination de A. Dans le premier cas, il y a
antagonisme, dans le second, potentialisation.
Exemples : l'alcalinisation ou l’acidification des urines selon le cas, permet l'élimination
plus rapide des médicaments au cours d'une intoxication ; le probénécide empêche
l'élimination urinaire des pénicillines.
53
B. Interactions pharmacodynamiques
Elles peuvent être liées à :
1. des actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation
intracellulaires communes : ex. les bétabloquants - antagonisme pharmacologique au niveau
des récepteurs adrénergiques
• interaction compétitive : sur le même récepteur – (voir la définition de l’antagoniste
compétitif dans ce cours)
• interaction allosterique (non- compétitive)
• Interaction par blocage irréversible des récepteurs – des toxiques qui bloquent de
cette manière
2. des effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions compensatrices
• antivitamines K et antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque
hémorragique
• les dépresseurs du système nerveux central (opioïdes, barbituriques, antidépresseurs
sédatifs, benzodiazépines): effet dépresseur central majoré.
3. des modifications de l’équilibre ionique
• médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants…) +
digoxine : toxicité de la digoxine majorée par l’hypokaliémie
Notez que pas toutes les interactions détectées (ou détectables) sont cliniquement
significatives (l’interaction est considérée comme cliniquement significative si l’activité
thérapeutique ou la toxicité du médicament est suffisamment modifiée pour qu’une modification
de la posologie ou une autre intervention médicale soit justifiée)
Les interactions sont classées selon la gravité et la fréquence :
• Contre-indication absolue
• Association déconseillée : il s’agit d’une contre-indication relative.
• Précautions d’emploi : il s’agit du cas le plus général : l’association est possible en respectant
les recommandations brièvement décrites
• A prendre en compte : à attirer l’attention sur le risque de l’interaction.
Que faire pour limiter les risques d’interactions médicamenteuses ?

1. Utiliser la monothérapie chaque fois que cela est possible.
2. Prenez une histoire complète de l’usage de médicaments (même les OTC, les
suppléments alimentaires et les produis naturelles)
3. Vérifiez les guides thérapeutiques pour les interactions plus fréquentes
4. Consultez la documentation pou les incompatibilités (pour les injections ou perfusions)!
5. Penser à éviter l’interaction potentielle en se posant quelques questions à propos du
médicament
• Est-il un inducteur ou inhibiteur enzymatique ?
• Modifie-t-il le pH gastrique ou la motilité gastro-intestinale?
• Y-a-y-il une forte liaison sur les protéines plasmatiques ?
• Y-a-t-il un risque de compétition au niveau d’une même cible ou d’un même
récepteur ?
6. Etre attentif aux populations spéciales pour les quelles une interaction peut être très
dangereuse (âgées, enfants, insuffisance rénale, hépatique, cardiaque)
En cas d’observation d’une interaction inattendue, il est nécessaire d’en informer le Centre
Régional de Pharmacovigilance (ou le Centre Nationale)
54
Les effets nocifs de médicaments
Par événement iatrogène médicamenteux (EIM), on entend tout dommage résultant de

l’utilisation d’un médicament ou de l’intervention d’un professionnel de santé relative à un
médicament.
Des tests rigoureux sur des animaux de laboratoire sont faits avant la mise sur la marche, y
compris des tests pour les tests de dépistage de la cancérogénicité, la tératogénicité et la toxicité sur
les organes. Dans de nombreux cas, ces tests ont conduit à l’abandonne des études, avant d'être
testés sur des humains. Cependant, les effets nocifs surviennent, parfois en raison d'erreurs dans la
prescription ou la survenue d'effets toxiques qui n'ont pas été observés chez les animaux.
Tout médicament a un risque d’effet nocif, le risque zéro n’existe pas.
L'effet placebo = l'écart positif constaté entre le résultat thérapeutique observé lors de
l'administration d'un médicament et l'effet thérapeutique prévisible en fonction des données
strictes de la pharmacologie.
L’effet nocebo = effet indésirable observé chez quelqu’un qui prend le placebo
• soit d’un événement intercurrent, indépendant de la situation,
• soit d’un événement qui survient du fait de l’interaction entre le malade et
le médecin, effet psychogène
Les mécanismes conduisant à un effet nocif sont :
1. Doses excessives = effet toxique : par des erreurs et accidents d’administration ou la volonté
2. À doses usuelles = effet indésirable (rapportés aux centres de pharmacovigilance)
A. Les effets toxiques

Ils ont produits pas des doses excessives du médicament. En général, l'incidence et la gravité de la
toxicité est proportionnelle avec la concentration du médicament dans l’organisme et avec la durée
de l'exposition (toxicité dose-dépendante)
1. La toxicité aiguë résulte de l'absorption en une seule fois, d'une quantité excessive de
toxiques. (ex. hepatotoxicité du paracétamol)
2. Surdosage : la répétition des administrations conduit à la présence dans l’organisme de
quantités de médicament suffisantes pour provoquer des effets toxiques.
• Des doses excessives
• Des doses usuelles mais aux personnes qui présentent un déficit d’élimination
(faux dose usuelle, en réalité c’est une erreur)
3. (Toxicité chronique)*: la répétition des administrations pendant un temps suffisant, est suivie
de lésions tissulaires caractéristiques du produit *La toxicité chronique est encadrée aux
effets indésirables
B. Les effets indésirables
Selon la définition commune à l'OMS et à la Communauté Européenne, on entend une « réaction

nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez
l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour le rétablissement,
la rectification ou la modification d'une fonction physiologique »
Sont les effets nocifs des médicaments survenant dans les conditions usuelles d’emploi (Les
conditions d’utilisation optimales : Médicament de qualité, bonne dose, respect des précautions
d’usage). Un effet indesirable est également toute réaction résultant d’un mésusage, usage abusif,
syndrome de sevrage, pharmaco dépendance, erreur médicamenteuse, inefficacité thérapeutique,
effet sur le produit de conception, produit défectueux ou de mauvaise qualité. (définition OMS 2000)
55
Les fabricants ont l’obligation de mentionner dans le résumé des caractéristiques du produit
(RCP) tous les faits notés pendant les essais cliniques quelles que soient leurs fréquences
d'apparitions. Les professionnels de la santé (médecin, pharmacien, vétérinaire, infirmière) doivent
rapporter les effets indésirables qu'ils observent durant leur pratique quotidienne à un Centre
Régional/National de Pharmacovigilance.
Classification des effets indésirables se fait selon :
- Fréquence :
o fréquent ( >10%), occasionnel (1-10%), rare (<1%), très rare (<0,1%) ou
inquantifiable (des cas isolés)
- Nature et moment d’apparition :
o Réaction aiguë, subaigüe ou chronique ;
o Précoce ou tardive
- Mécanisme de survenue
- Prévisibilité
- Gravité
Types d’effets indésirables selon le mécanisme de survenue:

I. Type « A »- effet pharmacologique Augmenté : dose- dépendante et prédictible. Il est
prévisible et sa survenue peut parfois être décelée précocement par la surveillance du
traitement, ils sont détectés avant la mise sur marche du médicament. (Ex. les effets
toxiques rénales des aminosides, la cardiotoxicité de certains anticancéreux). Généralement,
ils sont dose-dépendantes (la fréquence croît avec la durée du traitement)
Les mécanismes sont :
• Pharmacocinétiques (changement de l’absorption, métabolisation, élimination…)
o Exagération de l’effet thérapeutique par modification des concentrations au
niveau de leur site d’action (hypoglycémie sous hypoglycémiants oraux)
o toxicité du médicament ou des métabolites réactifs au niveau de certains
organes cible (ex., ototoxicité des aminosides, ou la toxicité fœtale – voir les
effets tératogènes et genotoxique en suivant)
• Pharmacodynamiques - liés à l’effet principal du médicament (Ex. constipation aux anti
spastiques anti-cholinergiques) ou aux effets co-latéraux.
En cas d’un tel effet on peut diminuer la dose, adapter la dose en fonction de la
concentration plasmatique (surveillance thérapeutique), rarement il faut arrêter définitif
l’administration du médicament.
II. Type « B » (Bizarre) (immunoallergique/non immunoallergique - Effet idiosyncrasique):
indépendant de la dose et imprévisible.
• Les effets immuno-allergiques. Survenant après une sensibilisation, sont une
tentative de protection de l’organisme contre une substance qui lui étrangère ou
contre une structure de l’organisme sur laquelle s’est fixé le médicament. La réaction
est immédiate ou retardée (Immunologie -Révisez les types de réactions d’hypersensibilité!) Au
ré administration du médicament, la récidive est souvent plus grave. On ne peut pas
en prévoir l’existence par l’expérimentation animale, ni prévoir chez quels sujets
(hormis ceux qui l’ont déjà présenté une fois) particuliers ils se développeront,
certains sujets se sensibilisant, d’autres non. Leurs manifestations sont souvent
cutanéo-muqueuses (urticaire, angioedeme, éruptions variées), mais aussi
bronchiques ou vasculaires (hypotension, choc), hépatiques, rénales, hématologique
56
(destruction des éléments du sang), ou générales (fièvre, maladie sérique). La seule

prévention possible est l’interrogatoire sur l’histoire médicamenteux.
Tableau clinique des manifestations d’hypersensibilité :

• immédiate (IgE): Urticaire, oedèmes cutanéomuqueux, bronchospasme, choc
anaphylactique
• retardée (5-21 j, >2-6 semaines DRESS)
• médiés par les lymphocytes T: Éruptions maculopapuleuses +/- bulleuses,
eczéma, DRESS7 (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse), atteintes
viscérales immunoallergiques (néphrite interstitielle, hépatite, pneumopathie …)
• médiés par les autres anticorps: Cytopénies par cytotoxicité dépendantes des
anticorps = Maladies à complexes immuns circulants
La pseudo-allergie est déterminée par autres mécanismes non-immunologiques, par
exemple libération directe d’histamine (les opioïdes) ou des leukotrienes (aspirine).
• L’idiosyncrasie est une réactivité anormale à une substance chimique qui est propre
à un individu donné. La réponse idiosyncrasique peut prendre la forme d'une
extrême sensibilité à de faibles doses. Réaction ressemble à une d’hypersensibilité,
mais souvent n’implique pas un mécanisme immunologique, le mécanisme n’est pas
toujours claire. Les réactions idiosyncrasiques peuvent résulter de polymorphismes
génétiques qui causent des différences individuelles dans la pharmacocinétique des
médicaments, des facteurs pharmacodynamiques tels que les interactions
médicament-récepteur, ou de la variabilité dans l'expression de l'activité
enzymatique et ils peuvent avoir de mécanismes immunologiques, toxicité sur un
organe ou effet genotoxique. (ex. agranulocytose par AINS, hépatite par halothane –
imprévisible, très rare)
III. Type C (prise Chronique) : augmentation de la fréquence d’une maladie spontanée
survenant après une prise chronique d’un médicament. Dans ce cas, la relation de cause à
effet est souvent difficile à établir, ils sont nécessaires des études de cohorte pour la
détection. D’habitude la chronologie d’apparition par rapport à la prise du médicament est
retardée et le mécanisme précis souvent indéterminé.
Des types particuliers des effets indésirables :

Effets toxiques
Les métabolites réactifs de médicaments peuvent former des liaisons covalentes avec des
molécules cibles ainsi que des tissus endommagés par des mécanismes non covalents. Le foie joue un
rôle important dans le métabolisme des médicaments et les hépatocytes sont exposés à des
concentrations élevées de métabolites produits. Les médicaments et leurs métabolites polaires sont
concentrés dans la tubulaire rénale lorsque l'eau est réabsorbée, de sorte que les tubules rénaux
sont exposés à des concentrations plus élevées que les autres tissus. Plusieurs médicaments
hépatotoxiques (par exemple le paracétamol) sont également néphrotoxiques. Par conséquent, les
lésions hépatiques ou rénales sont cherchées pendant le développement de médicaments par des
tests de toxicité.
7
DRESS Syndrome pour Drug Reaction (ou Rash) with Eosinophilia and Systemic Symptoms ou DiHS pour Drug-
induced Hypersensitivity Syndrome se manifeste par éruption cutanée généralisée, fièvre, des troubles
hématologiques (éosinophilie, lymphocytose), une atteinte viscérale (hépatite, néphrite, pneumonie,
péricardite et myocardite) et parfois une réactivation du virus herpetique dans les semaines qui suivent le
début d'un traitement pharmacologique
57
Les effets tératogènes Une substance dite « tératogène » est susceptible de provoquer des
malformations chez les enfants dont la mère a été traitée pendant la grossesse. Les malformations
congénitales sont mises en évidence à la naissance chez environ 3 %. La cause précise ou le
mécanisme du défaut peuvent être mis en évidence dans moins de 50 % des cas. Certaines
substances, certains organismes et agents physiques sont connus pour être en mesure d’altérer le
développement embryofoetal (surtout l’organogenèse), mais les effets produits par les médicaments
peuvent être prévenues. Les médicaments pris sans avis médical pendant la grossesse ou sans
reconnaissance de l’état gravidique par la patiente peuvent être tératogènes. Parfois les
médicaments sont indispensables au traitement des pathologies graves ou dangereuses survenant
ou préexistant à la grossesse et c’est un risque assumé.
Tératogènes connues:
Acide valproïque : Effets : anomalies du tube neural (spina bifida), anomalies faciales mineures, 1 % de défauts
ouverts quand l’exposition est précoce, avant la fermeture du tube neural.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ( énalapril, captopril) : Effets : dysplasie rénale,
oligoamnios, insuffisance rénale néonatale, troubles de l’ossification crânienne, hypodéveloppement foetal.
Coumariniques (warfarine) : Effets : hypoplasie nasale et anomalies des extrémités épiphysaires, mains
grandes et courtes avec phalanges raccourcies, anomalies oculaires, hypodéveloppement foetal, retard de
développement, anomalies du cou et du SNC
Thalidomide :Effets : défauts bilatéraux des membres, anotie et microtie, anomalies cardiaques et gastro-
intestinales
(Centre de la référence sur les agents tératogènes : www.lecrat.org)
Les effets mutagènes et carcinogènes (effet genotoxique)

Des substances chimiques provoquent la mutation par modification covalente de l'ADN.
Certains types de mutations déterminent la carcinogenèse, (mutation des gènes codifiant les
protéines qui régulent la croissance cellulaire). Certains médicaments sont sûrement mutagènes, au
moins dans certaines circonstances (anticancéreux, hormones, etc.), mais ils sont indispensables et
irremplaçables. Il faut alors considérer la gravité de l’affection traitée, le bénéfice escompté et
l’importance du risque.
Effets indésirables pharmacogénétiques

La survenue de certains effets indésirables est liée à la constitution génétique particulière du
malade. Ils n’intéressent que certains individus, mais sont constants chez ceux-ci.
Les effets indésirables survenant chez des patients présentant une maladie génétique sont
prévisibles (ex le déficit de G-6-PH). Ceux qui se produisent chez des patients présentant un trait
génétique silencieux sont beaucoup plus difficilement (tests génomiques ou biologiques éventuels
avant le traitement).
Effets indésirables des excipients

Les effets indésirables sont surtout des allergies, mais pas toujours, ils peuvent poser des
problèmes chez certains groupes de malades (sucre et diabétiques, alcool et enfants, gluten et
maladie cœliaque).
= excipient à effet notoire
En cas d’observation d’un effet indésirable grave ou inattendue, il est nécessaire d’en
informer le Centre Régional de Pharmacovigilance (ou le Centre Nationale)
58

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Pharmacologie III sem I 2019-2020

3. Distribution des médicaments ...................................................................................................... 35

Objectifs du cours de pharmacologie 3éme année:

1. La description des principes régissant l’action des médicaments

Guide cours en WORD :

• pharmacocinétique : devenir des médicaments dans les organismes vivants

Attention ! Médicament ≠ complément alimentaire

Les dénominations des médicaments

Qu’est ce qu’un médicament générique?

4. Réglementation des médicaments (les idées principales)

• la recherche qui aboutit à la découverte de la molécule active

Objectifs cours de pharmacodynamie :

Les médicaments agissent sur différents cibles:

« Combien de cibles moléculaires ? »

« Comment on étudie les effets des médicaments ? »

Récepteurs Exemples Agoniste Antagoniste

• 4 types R. Histaminique H1 histamine Loratadine

Récepteur beta-adrenergique Noradrénaline, propranolol

Canaux ioniques Exemples Bloquants Modulateurs

• Voltage- Canaux Na+ tubule renales amiloride aldosterone

Enzymes Exemples Inhibiteurs -

Cyclo-oxygenase Acide acétylsalicylique

Protéines-transporteurs Exemples Inhibiteurs Faux substrats

Transporteur transmembranaire Antidépressifs tricycliques, amphétamines

Pompe des protons omeprazole

TNF alpha infliximab

Proteines mutants en maladie Pharmacochaperone - migalastat

Les mécanismes moléculaires d’action des médicaments

1. 1 Définitions, caractéristiques des mécanismes moléculaires

enzymes, des récepteurs, des protéines de transport spécifiques

1.2 Les récepteurs : Structure et classification des superfamilles des récepteurs

1. Récepteurs-canaux ioniques (ligand-gated channels)

• les agonistes physiologiques sont des médiateurs rapides (ms)

l'intermédiaire d'une variation de la concentration intracellulaire du Ca2+, de l'AMPc ou du

2. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)

3. Récepteur-enzyme ou récepteurs catalytiques :

Les récepteurs catalytiques sont des

1.3 Les canaux ioniques – cibles des médicaments

Table 1 Quelques exemples des canaux ioniques voltage-dépendants

1.4 Les transporteurs – des cibles de médicaments

• Transporteur Na+/K+/2Cl- co-transporter dans le tubule rénal – les diurétiques

1.5 Les enzymes – médicaments et cibles de médicaments

1.6. L’étude des mécanismes moléculaires d’action des médicaments :

1.6.1 Quantification de la liaison au récepteur

1.6.2 Evaluation quantitative dose-réponse (la relation

La comparaison des courbes dose-effet

Un agoniste entier (ou complet) peut

1.6.3 Les cibles : la sélectivité et la spécificité des médicaments

„PRINCIPES THÉRAPEUTIQUES DITS ALTERNATIVES

2. Les mécanismes cellulaires d’action des médicaments

« Ou sont les cibles ? »

▪ Sur des enzymes

3. Modulation des effets des médicaments

3.1 Variation de la réponse (désensibilisation et tolérance)

3.2 Mécanismes d’adaptation à l’administration chronique des médicaments

3.3 Les effets en fonction du temps : le début de l'effet

3.4 Les effets en fonction du temps : Durée de l'effet

3.5 Effets observés à l'arrêt ou à l'élimination du médicament

1.1 La notion de compartiment pharmacocinétique

1.2 Le passage transmembranaire des médicaments

Pour un acide faible :

Mode de transport Diffusion passive Transport Diffusion

Gradient Dans sens du Contre le Dans sens du