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ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 8-004-M-10

Antifongiques
O Lortholary R é s u m é. – Des progrès substantiels ont été réalisés au cours des 10 dernières années
M Tod dans le domaine de la thérapeutique des mycoses systémiques. Ceux-ci sont liés à une
B Dupont meilleure connaissance de l’épidémiologie de ces infections et à un diagnostic plus précoce
d’un certain nombre d’entre elles, mais également à une meilleure utilisation des
antifongiques existants. Face à l’extension de la résistance, notamment chez les levures, et
pour améliorer la tolérance des traitements antifongiques, de nouvelles molécules ont été
récemment développées. Elles appartiennent ou non aux classes thérapeutiques existantes,
et sont en cours d’investigation microbiologique, pharmacologique et clinique. Enfin, de
nouveaux produits, efficaces et bien tolérés, ont été commercialisés pour le traitement des
mycoses superficielles.
© 1999, Elsevier, Paris.

Introduction représenté des étapes importantes dans l’amélioration de l’efficacité, mais

La pathologie fongique a subi des changements importants au cours des
10 dernières années. Un des faits marquants est l’augmentation du nombre
des mycoses systémiques. Celles-ci sont nosocomiales, à la faveur de
l’intensification des protocoles d’immunosuppression en oncohématologie,
en transplantation et en immunopathologie. Elles sont également
communautaires, notamment au cours de l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) et à la faveur des voyages pour les
mycoses endémiques. De nouveaux agents fongiques ont émergé
parallèlement chez des patients aux défenses immunitaires amoindries, tels
Trichosporon sp., Scedosporium sp. et Fusarium sp.. Les mycoses
cutanéomuqueuses ont été également en pleine expansion chez les sujets
infectés par le VIH, sauf au cours des 2 dernières années, où l’arrivée des
antirétroviraux antiprotéases s’est accompagnée d’un effondrement des
infections opportunistes en général et des mycoses en particulier. Ces
dernières n’ont cependant pas complètement disparu et surviennent alors chez
des patients en échappement thérapeutique, ou inconnus comme séropositifs.
L’usage extensif des antifongiques azolés disponibles par voie orale s’est
accompagné de l’apparition de résistances microbiologiques avec des échecs
cliniques et un risque de transmission de telles souches aux sujets contacts, en
milieu hospitalier ou non.
La thérapeutique antifongique est longtemps restée cantonnée à un petit
nombre de médicaments, en particulier dans les mycoses systémiques.
L’amphotéricine B (AmB) par voie intraveineuse, chef de file chronologique
des antifongiques systémiques, reste la première en efficacité, notamment
chez les sujets immunodéprimés. L’arrivée de la flucytosine, des dérivés
azolés, et de manière plus récente, des formes lipidiques d’AmB ont
Olivier Lortholary : Professeur des Universités, praticien hospitalier, unité de mycologie et
centre national de référence des mycoses et des antifongiques, Institut Pasteur, Paris et
service de médecine interne, hôpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny
cedex, France.
Michel Tod : Professeur associé au collège de pharmacie, praticien hospitalier, département
de pharmacotoxicologie, hôpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex,
France.
Bertrand Dupont : Professeur des Universités, praticien hospitalier, unité de mycologie et
centre national de référence des mycoses et des antifongiques, Institut Pasteur, 209, rue de
Vaugirard, 75724 Paris cedex 15, France.
© Elsevier, Paris
également de la tolérance des antifongiques systémiques. De nouvelles
molécules, appartenant ou non aux classes thérapeutiques déjà disponibles,
sont en cours de développement in vitro, en expérimentation animale, et pour
certaines d’entre elles, dans de larges protocoles thérapeutiques
multicentriques internationaux.
La constitution anatomique et la physiologie des champignons (levures ou
filamenteux) sont bien particulières, différentes entre autres de celles des
bactéries ; de ce fait, la plupart des antibactériens ne sont pas antifongiques.
La composition de la paroi cellulaire, du matériel qui l’entoure et de la
membrane cytoplasmique joue un rôle considérable dans la perméabilité de
la cellule. Toute substance susceptible d’agir sur les cellules fongiques doit
d’abord traverser ces enveloppes formées de chitine (absente chez les
bactéries et les actinomycètes), de polyosides (glucanes, mannanes) liés à des
protéines, de phospholipides et de stérols (absents chez les bactéries).
La chimiothérapie des mycoses date de 1903, quand De Beurmann et
Raymond préconisent l’iodure de potassium par voie orale dans le traitement
de la sporotrichose. Aux anciens agents chimiques actifs sur les mycoses
superficielles, comme les sels de métaux lourds (mercure [Hg], argent [Ag],
cuivre [Cu], zinc [Zn]), les métalloïdes (F1, C1, Br, I, Se...), les composés à
base de soufre, les dérivés benzoïques, phénoliques, les quinones, les
colorants, de nouveaux composés à base d’ammonium quaternaire, d’acides
gras (acide undécylénique), de tolnaftate (naphtiomate) et des dérivés azolés
ont été ajoutés.
Dans le traitement des mycoses systémiques, pendant une période de 50 ans,
les seuls médicaments utilisables, mais d’efficacité discutable, étaient les
sulfamides dans la paracoccidioïdomycose, les mycétomes actinomycosiques
et les diamidines aromatiques dans la blastomycose. La découverte en 1951
par Hazen et Brown de la nystatine, polyène dérivé de Streptomyces noursei,
active par voies orale et locale dans les candidoses digestives et
cutanéomuqueuses, a véritablement marqué le début de la chimiothérapie
antifongique efficace. Après la candidine (Lechevalier, Waksman, 1952) et la
trichomycine (Hosoya, 1952), plus de 60 autres polyènes produits par les
actinomycètes ont été découverts. L’AmB (Gold, Vandeputte, 1955) était
jusqu’à une date récente le seul polyène utilisable par voie veineuse, au prix
d’une toxicité importante. La griséofulvine, découverte dès 1939 (Simonart,
Raistrick), n’a trouvé une application thérapeutique qu’en 1958 (Gentles),
lorsqu’elle a été administrée par voie orale dans le traitement des teignes. Par
voie locale, d’autres antifongiques comme la variotine, isolée de
Paecilomyces variotii, ont été ajoutés à l’arsenal thérapeutique

antidermatophyte. Plus récemment (Grunberg et al, 1963), la 5-fluorocytosine

Toute référence à cet article doit porter la mention : Lortholary O, Tod M et Dupont B.
Antifongiques. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Maladies infectieuses, 8-004-M-10,
1999, 21 p.
(5-FC) ou flucytosine, un antimétabolique de la série des 5-fluoropyrimidines,
synthétisée dès 1957, a constitué un progrès important dans le traitement des
infections à levures. À partir de 1957, la famille des dérivés azolés, avec
initialement le clotrimazole, l’éconazole et le miconazole, a été développée.
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Elle comporte actuellement de nombreux produits à usage local. D’autres ont
été développés comme antifongiques systémiques : le miconazole et le
kétoconazole, suivis du fluconazole et de l’itraconazole. Les azolés les plus
récents sont en cours de développement. De plus, la vectorisation par des
lipides de molécules existantes (l’AmB, et plus récemment la nystatine) a
élargi l’arsenal thérapeutique antifongique. Enfin, de nouvelles classes
thérapeutiques sont en développement, essentiellement préclinique.
Les antifongiques actuels comprennent schématiquement deux types de
médicaments : ceux utilisés dans le traitement des mycoses superficielles, et
alors essentiellement administrés par voie locale, et ceux utilisés dans le
traitement des mycoses systémiques. Il faut cependant noter qu’un même
produit peut être topique ou systémique, selon le mode d’administration.
Classification : propriétés physicochimiques
et cibles cellulaires
Polyènes
Les deux principaux polyènes utilisés sont l’AmB (Fungizonet) et la
nystatine (Mycostatinet). Plus de 200 molécules à action antifongique,
élaborées par les actinomycètes, appartiennent à cette famille. Elle est
caractérisée par un spectre d’absorption aux ultraviolets et par un groupe
chromophore formé de doubles liaisons conjuguées (CH = CH)n, d’où le nom
de polyènes. Les polyènes ont en outre un grand anneau lactone
macrocyclique (fig 1) et sont parfois dénommés, pour cette raison, macrolides
polyéniques. La partie active de ces composés est l’anneau macrolide, avec
une partie rigide lipophile et une partie flexible hydrophile.
Amphotéricine B
Propriétés physicochimiques
L’AmB est un heptaène (fig 1), d’un poids moléculaire de 924,09. C’est une
poudre jaune insoluble dans l’eau et dans l’alcool, soluble dans des solvants
organiques : diméthylsulfoxide (30 à 40 mg/mL) ou diméthylformamide
(4 mg/mL). Combinée à des sels biliaires tel le désoxycholate de sodium,
l’AmB est facilement mise en suspension dans un soluté glucosé isotonique à
5 %, réalisant ainsi une suspension colloïdale - et non une solution - injectable
par voie intraveineuse.
La poudre sèche est stable à 4 °C. En suspension dans un milieu aqueux, il
existe une discrète diminution d’activité au bout de 24 heures. L’exposition à
la lumière dégrade légèrement la molécule. Ces deux paramètres sont
négligeables en thérapeutique humaine. Un flacon d’AmB injectable contient
50 mg de poudre d’AmB, 41 mg de désoxycholate de sodium et 25,2 mg de
tampon phosphate de sodium.
Cibles cellulaires
L’AmB est une molécule lipophile, insoluble dans l’eau à pH physiologique,
qui augmente la perméabilité transmembranaire (notamment des membranes
fongiques) aux cations monovalents (Na+, K+). La déplétion du potassium
intracellulaire entraîne secondairement la mort de la cellule. La relative
sélectivité de la toxicité de l’AmB pour les cellules fongiques s’explique de
la manière suivante : en solution aqueuse, l’AmB existe à l’état de monomère
soluble, d’oligomères solubles et d’agrégats insolubles qui se forment
successivement lorsque l’on augmente la concentration. Les monomères se
lient à l’ergostérol de la membrane de la cellule fongique pour lequel ils ont
une forte affinité, ce qui conduit à la formation des canaux. À plus forte
concentration, les oligomères solubles s’insèrent dans les membranes des
OH O OH OH OH OH O
Amphotéricine B (heptaène)
C47H73O17N PM 924.09 HOOC
OH
HO H3C
HO
NH2 HO
O OH
O CH 3
CH3
Nystatine (tétraène) OH O OH OH OH OH O
C47H75O17N PM 926.1 HOOC
OH
HO H3C
HO
NH2 HO O OH
O CH 3
CH 3
1 Structure et formule chimique des polyènes utilisés en thérapeutique.
page 2
ANTIFONGIQUES Maladies infectieuses
cellules de mammifères, sous l’action favorisante du cholestérol, et forment
des canaux. Ainsi, l’action toxique de l’AmB s’exerce à une concentration
plus basse sur les cellules fongiques que sur les cellules de mammifères.
L’AmB possède par ailleurs une activité antifongique indirecte, médiée par
les macrophages. L’AmB potentialise l’action de l’interféron-gamma sur les
macrophages, action qui se traduit par une synthèse de tumor necrosis factor
(TNF)-α et d’interleukine (IL)-1, et finalement par une production de
monoxyde d’azote (NO). Le NO a une activité antifongique, notamment vis-
à-vis de Cryptococcus neoformans [88]. Cette activité de l’AmB entraîne une
réduction de 1 log CFU/mL en 24 heures pour une concentration de 1 mg/L,
en présence de 20 U/mL d’interféron-gamma et de 106 macrophages [88]. Ce
mécanisme pourrait participer à l’action de l’AmB in vivo, car son efficacité
est moindre en cas de leucopénie.
L’AmB peut également être incorporée dans des vecteurs lipidiques,
notamment les liposomes. Les liposomes sont des vésicules consistant en un
environnement aqueux entouré de couches phospholipidiques. La première
formulation utilisée chez l’homme consistait en des vésicules
multilamellaires contenant un mélange de deux phospholipides : la
dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC) et le dimyristoylphosphati-
dylglycérol (DMPG) contenant 5 à 10 % d’AmB par rapport aux lipides [146].
Trois formulations en sont actuellement commercialisées ou en cours de
développement :
– l’AmB liposomale (Ambisomet), qui consiste en des vésicules
unilamellaires de 80 nm contenant 10 % mol d’AmB ;
– le complexe lipidique d’AmB (ABLC : Abelcett), contenant des lipides et
de l’AmB à une concentration de 33 % mol ;
– la dispersion colloïdale d’AmB (ABCD : Amphocilt-Amphotect) qui
contient du sulfate de cholestérol en quantité équimolaire à l’AmB, formant
des particules colloïdales.
Le mélange d’AmB et d’Intralipidet a été également proposé, mais l’absence
de formulation commerciale rend difficile, en dehors d’essais thérapeutiques,
la généralisation de cette association.
Nystatine
La nystatine (Mycostatinet) est un tétraène d’un poids moléculaire de 926,1.
C’est une substance amphotère qui subit une détérioration en milieu acide
(fig 1). Son mode d’action et ses propriétés antifongiques sont tout à fait
comparables à ceux de l’AmB. L’absence d’absorption intestinale et la
toxicité en cas d’injection intramusculaire ou intraveineuse limitent sa
prescription aux mycoses cutanées, vaginales et digestives. L’incorporation
de la nystatine dans des liposomes a permis de l’administrer par voie
intraveineuse chez la souris et de documenter son efficacité dans
l’aspergillose expérimentale de l’animal neutropénique [135]. Des études de
phase III sont en cours pour évaluer son activité dans le traitement des
mycoses systémiques humaines.
5-fluorocytosine
Propriétés physicochimiques
La 5-FC ou flucytosine, est une pyrimide fluorée (fig 2). C’est une poudre
blanche cristalline, faiblement soluble dans l’eau distillée à 20 °C (1,2 %),
soluble dans l’eau à 60 °C ou dans l’alcool. La solution est relativement stable
à la température du laboratoire. La présentation orale ne contient pas de
sodium, la forme injectable de la 5-FC a pour véhicule un soluté
physiologique à 9 ‰ de NaCl. Le poids moléculaire est de 129,1. La 5-FC est
peu liée (10 à 12 %) aux protéines sériques et elle est dialysable.
Cibles cellulaires
O Les deux principaux modes d’action connus sont une perturbation de la
CH 3 synthèse protéique par substitution de 5-fluorouracile (5-FU) à l’uracile dans
l’acide ribonucléique (ARN) fongique, et une altération de la biosynthèse de
l’acide désoxyribonucléique (ADN) fongique par inhibition de la thymidylate
synthétase (fig 3). Deux étapes sont indispensables pour que la 5-FC exerce
son action : la pénétration dans la cellule fongique (en compétition avec la
cytosine), régie par la cytosine perméase, et la transformation en 5-FU grâce
à une cytosine désaminase. L’absence ou la perte de ces enzymes rend le
champignon résistant à la 5-FC. Les cellules des mammifères étant
pratiquement dépourvues de cytosine désaminase, peu de 5-FU (toxique) est
O
CH 3 formée dans les cellules humaines, ou pas du tout. Dans la cellule fongique, la
5-FU est transformée en 5-fluorouridine qui est mono-, puis di-, puis
triphosphatée, et finalement incorporée dans l’ARN à la place de l’uracile,
faussant ainsi le code de la synthèse protéique. La production de
5-fluorodéoxyuridine diphosphate, puis de 5-fluorodéoxyuridine
monophosphate, inhibiteur non compétitif de la thymidylate synthétase,
interfère avec la synthèse de l’ADN du champignon.
Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES 8-004-M-10

NH2 OH2 N
F F
N N
N
Azole
HO N HO N z C x
5-fluorocytosine 5-fluorouracile
5-FC 5-FU y

CH3O O OCH3 N

O N
CH3O O
CH3 C Clotrimazole
Cl
Griséofulvine Cl

CH3 Cl

NCO O CH2 Cl Miconazole

CH3 S
2 Structure chimique de la 5-fluorocytosine, du
Tolnaftate 5-fluorouracile, de la griséofulvine et du tolnaftate. O CH2 Cl Éconazole
N
Cl
N
5 - Fluorouracile 5 - Fluorouridine
R R O CH2 Isoconazole
5-FU 5 - Fluorouridine monophosphate
5 - Fluorouridine diphosphate (FURDP) Cl
Cl
5 - Fluorouridine triphosphate (FURT)
Cytosine O CH2 Tioconazole
désaminase Cl
Synthèse
Cl S
ARN protéique
Cytosine perturbée
5 -FC
perméase
N S CH2 Cl Sulconazole
FURDP
N Cl
5-FU FdURMP (D = déoxy)
Thymidylate CH2 Cl
synthétase O
FdURMP O O
Membrane 5-Fluoro déoxyuridine monophosphate Inhibition
CH2 O N N C CH3 Kétoconazole
fongique de synthèse
ADN de l'ADN
4 Noyau azolé et dérivés azolés, biazole.
3 Modes d’action de la 5-fluorocytosine sur la synthèse protéique et la synthèse de l’ADN
(acide désoxyribonucléique).
O

Antifongiques azolés (imidazolés et triazolés) O N N N N CH CH3

O N CH2 CH3
L’utilisation, à partir de 1968, de dérivés azolés obtenus par synthèse N N CH2 C O
chimique, a constitué une étape importante de la thérapeutique antifongique. N Cl
Tous ces composés ont en commun le noyau azolé (fig 4). Le miconazole
(Daktarint) a été le premier imidazole utilisable par voie intraveineuse. Le
kétoconazole (Nizoralt) est le premier imidazole bien absorbé par voie orale. (1) Cl Itraconazole
Il est caractérisé chimiquement par un noyau dioxolanne et un noyau
pipérazine. OH N
N
Propriétés physicochimiques N CH2 C CH2 N
N F N
Il s’agit de poudres pratiquement insolubles dans l’eau, solubles dans les (2) Fluconazole
solvants organiques : polyéthylène glycol, alcool, chloroforme,
diméthylformamide, diméthylsulfoxique. Elles sont hygroscopiques et se F
conservent plus de 1 an à +4 °C. Ces molécules sont généralement
lipophiliques. La liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes est HO CH3 F
proche de 100 %. N
N CH2 C CH N
N Voriconazole
Cibles cellulaires F N (UK 109496)

Les antifongiques imidazolés (miconazole, kétoconazole) et triazolés (3)

(fluconazole, itraconazole) (fig 5) sont des inhibiteurs enzymatiques qui F
bloquent certaines isoenzymes des cytochromes P-450 des mitochondries des O
cellules fongiques. Cette inhibition s’exerce en particulier sur la 14-alpha- CH3
déméthylase, qui effectue la transformation du lanostérol en ergostérol, H O N N N N S
F N S OH
principal stérol membranaire. On observe donc une accumulation des R CH3
précurseurs dans la chaîne de synthèse : lanostérol et divers 14-méthylstérols.
N
D’autres modes d’action ont été proposés : lésions directes par fixation sur la (4) F N
SCH 56592
membrane avec perte de potassium intracellulaire ; accumulation de N
peroxyde toxique, résultat de l’interaction des dérivés azolés sur les enzymes
oxydatifs. Outre l’atteinte des systèmes membranaires, ces molécules peuvent 5 Dérivés azolés, triazole.
altérer la paroi fongique, avec défaut de séparation des bourgeons de la levure
mère, et inhiber la formation des filaments de Candida albicans. Les triazolés Griséofulvine
sont nés de la N-substitution des imidazolés. Les propriétés
pharmacologiques, le spectre d’activité, et surtout la moindre interaction avec Propriétés physicochimiques
le système des cytochromes P-450 humains, séparent les triazolés des La griséofulvine isolée de Penicillium griseofulvum et d’autres Penicillium
imidazolés. Le mode d’action des antifongiques azolés est résumé dans la sp. se présente sous la forme d’une poudre blanche cristalline de saveur amère
figure 6. (fig 2). Pratiquement insoluble dans l’eau, elle est facilement soluble dans

page 3
8-004-M-10 ANTIFONGIQUES Maladies infectieuses

potassium a pour seule indication le traitement de la sporotrichose

Acyl - Coenzyme A cutanéolymphatique. Les sulfones et les sulfamides d’action prolongée
donnent des résultats seulement dans les mycétomes actinomycosiques et les
Hydroxyméthylglutamyl-CoA nocardioses à actinomycètes. Divers sulfamides agissent dans une certaine
mesure dans les formes mucocutanées de la paracoccidioïdomycose et peut-
être de l’histoplasmose à Histoplasma capsulatum.
Acide mévalonique
Les diamidines aromatiques (lomidine), utilisées autrefois avec quelques
succès dans les infections à Blastomyces dermatitidis, ne le sont actuellement
Squalène plus dans l’arsenal thérapeutique antifongique, sauf dans le traitement des
infections à Pneumocystis carinii (récemment classé parmi les champignons,
Lanostérol
mais pas considéré dans cet article), également sensibles au cotrimoxazole, à
l’atovaquone et à l’AmB.
24-méthylène dihydrolanostérol
Azole Pharmacodynamie
Déméthylstérol

Polyènes et leurs formes lipidiques

Ergostérol Amphotéricine B
Membrane cellulaire
6 Mode d’action des dérivés azolés sur la synthèse de l’ergostérol, principal stérol
membranaire des champignons et cible de l’amphotéricine B.
l’alcool et les solvants organiques. La griséofulvine supporte l’autoclavage à
condition de ne pas être en solution. Elle est chimiquement stable à la
température du laboratoire et à l’abri de la lumière. Son poids moléculaire est
de 352,8.
Cibles cellulaires
La griséofulvine inhibe la mitose cellulaire par son action sur les
microtubules. Fongistatique, elle est responsable d’altérations de la paroi
fongique s’accompagnant d’anomalies de développement des hyphes
terminaux qui sont élargis, épaissis et enroulés (curling effect). L’action in
vivo est de type fongistatique. L’apparition de résistance est possible.
Terbinafine
Propriétés physicochimiques
La terbinafine (Lamisilt) est un antifongique de synthèse de la classe des
allylamines. Sa structure chimique est indiquée dans la figure 7. C’est un
produit très lipophile, lié à 90 % aux protéines sériques.
Cibles cellulaires
Son mode d’action concerne les premières étapes de la synthèse de
l’ergostérol par inhibition de la squalène époxidase. L’action est fongicide in
vitro.
Antifongiques utilisés par voie locale
dans les mycoses superficielles
Les principales molécules actuellement disponibles sont mentionnées dans le
tableau I. Il existe de nombreuses substances à action antifongique spécifique
utilisées par voie locale, d’autres sont des antiseptiques avec un spectre
d’activité touchant également de nombreux micro-organismes non fongiques.
La terbinafine a également une action in vivo dans le traitement de certaines
mycoses systémiques, mais nous nous limiterons à son utilisation dans le
traitement des mycoses superficielles.
Autres antifongiques
Le cycloheximide est un antifongique toxique incorporé à certains milieux de
culture pour éviter la croissance de nombreux contaminants. Certaines
levures, tel Cryptococcus, sont sensibles à la cycloheximide. L’iodure de
CH3
N même efficacité [125]. In vivo, cette moindre activité des formes liposomales
Naphtifine
CH3
CH3 CH3
CH3
N [65, 126].
Mode d’action
In vitro, l’AmB induit une fongicidie concentration-dépendante, qui est
nettement perceptible pour une concentration égale à une concentration
minimale inhibitrice (CMI) et qui augmente jusqu’à au moins 32 fois la CMI.
À ce niveau de concentration, elle atteint 1 log CFU/mL/h pour des souches
particulièrement sensibles [66]. In vivo, l’efficacité de l’AmB, administrée sous
forme de désoxycholate ou de chacune des formulations lipidiques
actuellement commercialisées, est dose-dépendante [25].
Contrairement aux azolés, l’ajout de sérum au milieu de culture entraîne une
réduction de l’activité de l’AmB, probablement en raison de la nature
restrictive de la liaison de l’AmB aux lipoprotéines du sérum.
D’une manière générale, l’incorporation de l’AmB dans un vecteur lipidique
(liposome) a tendance à majorer les CMI de l’AmB vis-à-vis des
champignons, ainsi qu’à réduire la vitesse de fongicidie in vitro [109] .
Cependant, la dissociation de l’AmB à partir de son vecteur lipidique étant
très différente in vitro et in vivo, l’importance clinique de ces observations
reste à démontrer. Par exemple, les souches mutantes ne produisant pas de
phopholipases extracellulaires sont, in vitro, résistantes à l’Abelcett, parce
que l’AmB ne peut pas se libérer. L’Abelcett est néanmoins actif in vivo sur
ces souches, car les phospholipases de l’hôte libèrent l’AmB [119].
L’activité de l’AmB est soumise à un effet inoculum : la CMI vis-à-vis de
Fusarium spp. augmente de 10 à 20 fois lorsque l’inoculum passe de 102 à
105 conidies/mL [108]. Cette observation pourrait expliquer la difficulté à
éradiquer l’infection en situation d’inoculum fort. L’AmB est moins active
sur les champignons en phase stationnaire, surtout pendant les premières
heures de contact ; il faut trois à cinq fois plus longtemps pour ramener
l’inoculum à un niveau indétectable, selon que cet inoculum est issu d’une
culture en phase exponentielle de croissance ou en phase stationnaire [131].
Effet postantifongique
L’AmB induit un effet postantifongique (EPAF) (période pendant laquelle il
existe une inhibition de la recroissance du champignon après exposition à
l’antifongique) qui dépend de la concentration et du temps de contact. Pour
des concentrations comprises entre 0,5 et 32 fois la CMI, la durée de cet effet
varie entre 0,5 et 10,6 heures vis-à-vis de Candida spp., et de 2,8 à 10,4 heures
vis-à-vis de C. neoformans [120]. La durée de l’EPAF conduit à penser qu’il
n’est pas obligatoire d’obtenir une concentration résiduelle supérieure à la
CMI au site de l’infection pour assurer une efficacité maximale.
Pénétration et activité intracellulaire
L’AmB désoxycholate (Fungizonet) est active sur C. albicans en situation
intracellulaire. In vitro, dans des macrophages péritonéaux de souris, la
Fungizonet est capable d’éradiquer C. albicans en 24 heures, à une
concentration égale à 16 fois la CMI [125]. En revanche, l’AmB liposomale
(Ambisomet) n’est active sur les germes intracellulaires qu’après une période
d’incubation (24 heures), permettant la libération de l’AmB à partir des
liposomes phagocytés par les macrophages ; encore faut-il atteindre une
concentration huit fois supérieure à celle de la Fungizonet pour observer la
est compensée par les fortes doses, et donc par les concentrations plus élevées
qui sont atteintes.
Influence d’une neutropénie
Expérimentalement, la neutropénie (induite par le cyclophosphamide) se
traduit par une baisse importante de l’activité de l’AmB, aussi bien en termes
de survie que de réduction de l’inoculum fongique dans les tissus infectés

Influence du vecteur lipidique sur l’efficacité

Dans un modèle expérimental de cryptococcose murine, l’Amphocilt et
Terbinafine 7 Structure de la naphtifine et de la terbinafine. l’Ambisomet ont démontré une efficacité similaire et se sont montrés
supérieurs à l’Abelcett, ces trois produits étant administrés à raison de

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Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES 8-004-M-10

Tableau I. – Principaux antifongiques utilisés dans les mycoses superficielles.

Dénomination commune
internationale Nom générique Formes galéniques Principales indications Remarques

Polyènes
Nystatine MycostatineT Comprimé 500 000 U
Suspension orale 100 000 U/dose Candidoses mucocutanées
Comprimé vaginal 100 000 U Infections génitales à Candida sp. Malgré une action in vitro sur
Amphotéricine B FungizoneT Gélule 250 mg Vaginites mixtes (Candida et les dermatophytes, inefficacité dans
Trichomonas) les dermatophyties humaines
Suspension orale 100 mg/mL
Lotion 3 % Otomycoses (Aspergillus, Candida)

Dérivés azolés
Bifonazole AmycorT Crème, solution, poudre 1 %
Butoconazole GynomykT Ovule 100 mg
Éconazole PevarylT Lait, crème, poudre 1 %, solution Candidoses cutanées et muqueuses
(spray), lotion 1 %
Dermatophyties
Pityriasis versicolor et autres mycoses
superficielles
(cf texte)
Gyno-PevarylT Ovule 150 mg, Ovule LP 150 mg
FongerylT Crème 1 %
DermazolT Crème, émulsion, solution, poudre 1 %
Éconazole GRNT Crème, émulsion, solution poudre 1 %
Éconazole-ratiopharmT Crème, émulsion, solution poudre 1 %
LomexinT Capsule vaginale 600 mg
TerlomexinT Capsule vaginale 200 mg
Isoconazole FazolT Crème, émulsion, poudre 2 %
Fazol GT Ovule 300 mg
Kétoconazole KétodermT Crème 2 %, gel moussant 2 %
Miconazole DaktarinT Comprimé 125 mg
Gel dermique 2 %
Lotion, poudre, gel buccal 2 %
Gyno-DaktarinT Capsule vaginale 100-400 mg
Gel vaginal 2 %
BritaneT Gel, lotion 2 %
Miconazole GNRT Gel, lotion, poudre 2 %
Omoconazole FongamilT Crème, poudre, solution 1 %
Fongarex Ovule 900 mg
Oxiconazole FonxT Crème, poudre, solution 1 %
Sulconazole Myk 1 %T Crème solution, poudre 1 %
Tioconazole TrosydT Crème 1 %
Gyno-TrosydT Ovules 300 mg

Griséofulvine GriséfulineT Comprimé 250, 500 mg Dermatophyties Traitement local et oral dans certaines
FulcineT Comprimé 500 mg indications

Tolnaftate ou naphthiomate SporilineT Crème, lotion 1 % Dermatophyties

Terbinafine LamisilT Comprimé 250 mg, crème 1 % Dermatophyties

Amorolfine LocerylT Solution filmogène 5 % Dermatophyties

Ciclopiroxolamine MycosterT Crème 1 %, solution 1 %, solution Mycoses cutanées superficielles

filmogène 8 %

Acide undécylénique MycodécylT Crème 10 % Mycoses superficielles

Poudre 10 % Dermatophyties
Solution 10 %

Sulfure de sélénium SelsunT Suspension 2,5 % Pityriasis versicolor Faire précéder de solution détergente
(Mercryl lauryléT)

Dérivés iodés BétadineT Solution 4 %, 5 %, 10 % Dermatophyties Également antibactérien

Comprimé gynécologique 250 mg Candidoses
Ovule 250 mg
Pommade 10 %

Colorants antiseptiques Préparation officinale Candidoses Solution de Milian

Permanganate de K, nitrate Ag,
éosine, fluorescéine, etc

Préparations décapantes Acide salicylique Préparation officinale Dermatophyties

Pommade de Whitfield
Les spécialités comportant plusieurs principes actifs (antibiotiques, corticoïdes) n’ont pas été citées.

10 mg/kg. La Fungizonet, administrée à la dose maximale tolérée (1 mg/kg), Effet postantifongique

était nettement moins active dans le même modèle [25] . Des résultats
qualitativement similaires ont été observés dans la leishmaniose viscérale
murine [89]. En comparant les différents produits à posologie identique, les
résultats sont controversés, avec notamment une moindre efficacité de
l’Abelcett et de l’Amphocilt-Amphotect, mais une meilleure efficacité de
l’Ambisomet en comparaison à l’AmB libre, dans le modèle expérimental
d’aspergillose invasive. Dans le modèle de cryptococcose murine, l’Abelcett
permettait un meilleur contrôle de l’infection que l’AmB conventionnelle
(revue dans [146]).
Flucytosine
Mode d’action
Il ne semble pas que le mode d’action, temps-dépendant ou concentration-
dépendant, ait été déterminé pour la flucytosine.
La flucytosine induit un EPAF dont la durée est typiquement comprise entre 2
et 6 heures pour C. albicans et C. neoformans, pour une concentration égale
à quatre à huit fois la CMI. La durée de cet effet dépend de la durée
d’exposition des levures à la flucytosine, et de sa concentration. En
association avec l’AmB, l’EPAF est plus long qu’avec l’AmB seule. En
association avec les azolés, l’EPAF est plus long qu’avec la flucytosine seule.
Antifongiques azolés
Mode d’action
Les azolés, en milieu de Sabouraud, sont fongistatiques vis-à-vis de C.
albicans ou de C. neoformans ; leur effet est inexistant à 0,5 fois la CMI, et
devient maximal entre deux et quatre fois la CMI. À cette concentration,
l’inoculum reste parfaitement stable pendant 24 heures [66]. Cependant, l’ajout
de 10 % de sérum humain au milieu de Sabouraud confère au fluconazole un

page 5
8-004-M-10
effet fongicide vis-à-vis de C. albicans [84] ou de C. neoformans [90], de type
concentration-dépendant. La vitesse de fongicidie reste toutefois modeste, de
l’ordre de 1 log CFU/mL en 12 heures. Par ailleurs, même en milieu dépourvu
de sérum, l’incubation de C. albicans en milieu non nutritif (eau pure), en
présence de fluconazole pendant 28 jours, provoque une fongicidie
concentration-dépendante qui est maximale à environ dix fois la CMI [117].
Ainsi, les champignons en phase stationnaire seraient plus sensibles aux
azolés que ceux en phase exponentielle de croissance. Enfin, in vivo, la
fongicidie du fluconazole augmente en fonction de la dose administrée (selon
une relation sigmoïde), et est déterminée par le rapport de l’aire sous la courbe
des concentrations plasmatiques (AUC) et de la CMI vis-à-vis de la
souche [ 7 5 ] . Il en résulte qu’à doses journalières égales, un schéma
d’administration comportant une seule prise est aussi efficace qu’un schéma
comportant plusieurs prises : il est inutile, du point de vue de l’efficacité, de
fractionner la dose journalière.
Effet postantifongique
In vitro, cet effet est majoré en présence de sérum, lorsque les expositions à
l’antifongique sont répétées, en présence de polynucléaires, et en cas
d’association à la 5-FC [120] . L’EPAF est d’autre part dépendant de la
concentration en antifongique (supérieure à quatre fois la CMI) et de la durée
de contact qui doit être supérieure à 12 heures. Dans ces conditions, la durée
de l’EPAF est de l’ordre de 1 à 3 heures in vitro.
Pénétration et activité intracellulaire
Les azolés systémiques pénètrent dans les cellules et s’y concentrent de
manière variable selon les composés. Dans certains modèles, les azolés sont
fongistatiques vis-à-vis des germes intracellulaires (C. albicans) phagocytés
par les macrophages ou les polynucléaires [98]. Dans d’autres modèles, ils ont
une activité fongicide qui est majorée par un traitement préalable par les
facteurs de croissance tels que le G-CSF (granulocyte colony stimulating
factor) et le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor)
[91, 133].
Influence d’une neutropénie
La réalisation d’un modèle d’infection systémique à C. albicans chez la souris
rendue ou non neutropénique permet d’apprécier l’impact des polynucléaires
sur la réponse aux antifongiques [129]. Le fluconazole et l’itraconazole sont
fongistatiques dans ce modèle, et leur efficacité est fonction de la dose
administrée, sans qu’il existe de différence sensible entre les souris
immunocompétentes ou neutropéniques. L’activité des antifongiques azolés
semble donc préservée en cas de neutropénie.
Pharmacocinétique
Amphotéricine B
Cinétique de l’amphotéricine B administrée
sous forme de Fungizonet
La cinétique de l’AmB reste très mal connue en dépit de son utilisation très
ancienne. Chez l’homme, elle n’est pas absorbée par voie orale (moins de
5 %), à l’inverse de nombreux rongeurs, dont la souris, et cette voie n’est donc
pas utilisée pour le traitement d’une mycose systémique. La liaison aux
protéines sériques et aux lipoprotéines sériques est très élevée. Il en est de
même pour les lipoprotéines des membranes cellulaires. L’AmB se lie au
cholestérol dans l’organisme, avec une affinité dix fois plus faible que pour la
liaison à l’ergostérol fongique. Ainsi, plus de 90 % de la molécule est sous
forme liée dans l’organisme. Pour cette raison, l’AmB n’est pas dialysable ;
toutefois, une forte hyperlipidémie peut, par rétention sur le filtre de dialyse,
servir de substrat à l’AmB, qui est donc partiellement retenue.
La concentration plasmatique maximale est de 1,5 à 2 mg/L et la décroissance
des concentrations est triexponentielle. La demi-vie des deux dernières
phases est de 24 à 48 heures et de l’ordre de 15 jours. Cependant, la demi-vie
cliniquement pertinente, i.e. celle qui intervient dans le calcul du délai
d’équilibration, est celle de la deuxième phase (24 à 48 heures). L’AmB est
caractérisée par un volume de distribution très élevé, de l’ordre de 4 L/kg, qui
indique une pénétration tissulaire intense. De fait, les quelques mesures de
Tableau II. – Relations entre les caractéristiques physicochimiques du vecteur et les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amphotéricine B.
Forme Taille
Nom
des particules des particules
AmbisomeT Liposomes 80 nm
AbelcetT Rubans 1.6 - 11 µm
AmphocilT/AmphotecT Disques 122 ± 48 nm
LSH : lécithine de soja hydrogénée ; DSPG : distéaroylphosphatidylglycérol ; Chol : cholestérol ; DMPC : dimirystoylphosphatidylcholine ; DMPG : dimirystoylphosphatidylglycérol ; AmB : amphotéricine B.
page 6
ANTIFONGIQUES Maladies infectieuses
concentrations tissulaires réalisées chez l’homme montrent des valeurs plus
élevées que dans le plasma au niveau du foie, de la rate, des reins, des valeurs
similaires au niveau des poumons, et des valeurs plus basses au niveau du
cœur et du cerveau. Cependant, les mesures réalisées dans les liquides
extracellulaires comme le liquide céphalorachidien (LCR) sont très basses
(inférieures à 0,02 mg/L, 24 heures après la prise, à l’équilibre). L’AmB
pénètre mal dans l’humeur vitrée et le liquide amniotique. Il est probable que
l’AmB soit essentiellement localisée au niveau des membranes cellulaires.
Les voies d’élimination de l’AmB sont en majeure partie inconnues : la
clairance totale est d’environ 30 mL/min, mais la clairance rénale n’est que
de 1 mL/min et 2 à 5 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans
les urines de 24 heures. L’élimination de l’AmB n’est pas modifiée chez
l’insuffisant rénal [87] , de même qu’en cas d’hémodialyse [11] . Il existe
également une élimination biliaire, mais qui ne contribue au mieux qu’à
l’élimination de 15 % de la dose. L’élimination de 80 % de la dose restante
est inconnue, mais il a été supposé qu’elle procéderait par dégradation
tissulaire. Cependant, aucun métabolite n’a été identifié, que ce soit chez
l’homme ou l’animal. Les facteurs de variation de la cinétique de l’AmB ont
été peu étudiés. Chez l’enfant, le volume de distribution est plus petit et la
clairance plus élevée par rapport à l’adulte, lorsqu’ils sont rapportés au poids.
Il en résulte des concentrations plasmatiques environ deux fois plus basses
que chez l’adulte, à dose équivalente en mg/kg, ainsi qu’une demi-vie plus
courte (7 à 20 heures). Chez le nouveau-né, la clairance est parfois très basse,
surtout dans les premiers jours après la naissance, tandis que le volume de
distribution rapporté au poids est équivalent à celui de l’adulte. Il en résulte
une demi-vie plus longue (60 à 700 heures) qui risque d’entraîner une
accumulation importante et qui justifie un allongement à 48 heures de
l’intervalle posologique. Chez l’adulte neutropénique, de même que chez les
patients en unité de soins intensifs (essentiellement cancéreux), la cinétique
ne semble pas modifiée de manière importante par rapport à celle des sujets
« normaux » [54, 55], mais la variabilité interindividuelle des concentrations est
très importante.
Cinétique de l’amphotéricine B administrée
dans un excipient lipidique
Elle dépend de la cinétique propre du vecteur lipidique et de la cinétique de
libération de l’AmB de son vecteur. Ces deux phénomènes dépendent à leur
tour de la composition du vecteur et de la taille des particules [61]. Le tableau II
résume les relations connues entre les caractéristiques physicochimiques du
vecteur et les caractéristiques pharmacocinétiques de l’AmB. Les vecteurs
riches en phospholipides saturés et/ou en cholestérol, comme ceux de
l’Ambisomet et de l’Amphocilt-Amphotect, sont peu sensibles à
l’hydrolyse par les HDL (high density lipoproteins) et à l’opsonisation, ce qui
leur confère une grande stabilité dans le sang où l’AmB reste majoritairement
associée aux liposomes [124] . Au contraire, l’Abelcett est rapidement
hydrolysé (3 heures) et libère l’AmB qui se lie à l’albumine et aux
lipoprotéines, mais cette hydrolyse est saturable dans la gamme des doses
thérapeutiques. Les liposomes intacts sont captés par les monocytes circulants
et les macrophages du système réticuloendothélial, où l’AmB est libérée dans
les lysosomes et peut ensuite diffuser. Les particules de grande taille
(Abelcett) sont captées largement au niveau des poumons. Globalement, par
rapport à la Fungizonet, à doses équivalentes d’AmB, les formulations
lipidiques induisent des concentrations deux à cinq fois plus élevées dans le
foie et la rate, cinq fois moins élevées dans le rein, comparables ou plus
élevées dans le cerveau. Au niveau des poumons, l’Abelcett produit des
concentrations cinq fois plus élevées, alors que l’Ambisomet et
l’Amphocilt-Amphotect donnent des concentrations plus basses que la
Fungizonet [58]. En ce qui concerne la cinétique plasmatique, la comparaison
entre les différentes formulations est compliquée par le fait que les
concentrations n’évoluent pas proportionnellement aux doses administrées :
elles s’accroissent de manière supraproportionnelle pour l’Ambisomet (en
raison d’une baisse de la clairance et du volume de distribution), mais de
manière infraproportionnelle pour l’Abelcett et l’Amphocilt-Amphotect
(par augmentation de la clairance et du volume de distribution). Le tableau III
résume les différentes évolutions qui montrent l’influence considérable de la
formulation et de la dose sur la cinétique de l’AmB. Cependant, la traduction
clinique de ces différences cinétiques reste encore incertaine.
Les facteurs de variabilité de la cinétique des formes lipidiques de l’AmB ont
été encore peu étudiés, et les comparaisons sont difficiles car les doses varient
selon les études, et les effectifs sont très faibles [2, 6].
Composition Stabilité
Captation tissulaire
de l’excipient dans le sang
Complexe LSH-DSPG-Chol-AmB 2-0.8-1-0.4 +++ Foie, rate
Complexe DMPC-DMPG-AmB 7-3-1 + Poumon, foie, rate
Complexe sulfate Chol-AmB 1-1 +++ Foie, rate
Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES
Tableau III. – Paramètres pharmacocinétiques de l’amphotéricine B administrée sous différentes formulations.
DCI Dose (mg/kg) Cmax (mg/L) AUC (mg/L·h)
FungizoneT 1 2 18 ± 5
AmbisomeT 1 7,3 6,9
5 57,6 713
AbelcetT 1,2 2,2 ± 0,8 6,7 ± 1,0
5 2,4 ± 0,9 9,5 ± 1,4
AmphocilT/ 1 2,2 9,7 ± 4,0
AmphotecT
5 3 33,3 ± 15
DCI : dénomination commune internationale.
Flucytosine
L’absorption digestive de la 5-FC est rapide et complète. La diffusion
tissulaire est excellente, avec notamment 74 % des concentrations sériques
retrouvées dans le LCR et 90 % dans le liquide synovial. La demi-vie est de 3
à 5 heures. L’excrétion urinaire est de 90 %, sous forme inchangée.
Par voie orale, la flucytosine est absorbée avec une biodisponibilité de 90 %.
Le pic sérique est atteint en 0,5 à 2 heures chez l’adulte à fonction rénale
normale, mais le pic est retardé (4 à 6 heures) chez l’insuffisant rénal. La
concentration maximale (en mg/L) après la première administration est à peu
près égale à la dose exprimée en mg/kg (soit 37,5 à 50 mg/kg). Après
administration répétée aux intervalles recommandés (cf infra), les
concentrations à l’équilibre sont deux fois plus importantes. La flucytosine,
qui est peu liée aux protéines plasmatiques, pénètre dans tous les liquides de
l’organisme (volume de distribution : 0,6 à 1 L/kg). Elle se trouve à la même
concentration que dans le sérum au niveau du liquide péritonéal, et à des
concentrations plus basses dans le liquide synovial du genou (un tiers) et
l’humeur aqueuse (un cinquième). Les concentrations dans le LCR sont
légèrement plus basses (70 %) que celles dans le sérum. La flucytosine n’étant
pas métabolisée, elle s’élimine par voie rénale où l’on retrouve la quasi-
totalité de la dose absorbée (clairance : 160 mL/min). Les concentrations
urinaires sont très supérieures à celles observées dans le sérum. L’excrétion
se fait par filtration glomérulaire, sans réabsorption ni sécrétion tubulaires.
La demi-vie d’élimination dépend de la fonction rénale. Chez l’adulte normal,
elle est de 3 à 6 heures, et de 6 à 7 heures chez le prématuré. La clairance de la
flucytosine diminue parallèlement à celle de la créatinine, si bien que la demi-
vie passe à 15 heures pour une clairance à 40 mL/min, et à 30 heures pour une
clairance à 20 mL/min. Elle atteint 85 heures chez le patient anurique [17, 105].
La 5-FC est éliminée par dialyse péritonéale.
Antifongiques azolés
Absorption
La biodisponibilité des azolés est élevée [29, 31, 51, 92, 100]. Elle est majorée par la
prise au cours des repas pour le kétoconazole et l’itraconazole en gélule, ainsi
que par l’augmentation de la dose unitaire, en raison de la saturation de l’effet
de premier passage hépatique. De même, la biodisponibilité du voriconazole
augmente lorsque la dose unitaire s’élève. Elle est de 90 % à faibles doses [51].
Après administration orale de 1g de miconazole, le pic sérique obtenu en 2 à
4 heures est d’environ 1 µg/mL. La solubilité et l’absorption du miconazole
varient beaucoup selon les sujets.
Le kétoconazole et l’itraconazole en gélule voient leur absorption réduite
lorsque le pH gastrique est élevé, par exemple par la prise d’antiacides
(réduction de 50 %), d’antihistaminiques H2, d’inhibiteurs de la pompe à
protons, ou de didanosine dont la formulation est fortement tamponnée, ou
par l’influence de certaines pathologies telles que le sida. Le kétoconazole ne
doit donc pas être utilisé de première intention chez le sidéen, tandis que la
posologie de l’itraconazole en gélule doit être doublée. L’itraconazole en
solution buvable (où il est associé à l’hydroxypropyl-cyclodextrine) présente
un comportement nettement différent de la forme gélule, puisque sous cette
forme, son absorption n’est pas diminuée chez le sidéen [112] ; elle est plus
basse au cours des repas [122] et globalement, les concentrations plasmatiques
atteintes sont environ une fois et demie plus élevées qu’avec la forme
gélule [22]. L’itraconazole solution buvable devrait donc être utilisé de
préférence à la forme gélule, notamment chez le sidéen. Le kétoconazole et
l’itraconazole voient également leur disponibilité réduite de 80 à 90 % par
certains inducteurs enzymatiques, comme la rifampicine, la rifabutine, le
phénobarbital et la phénytoïne. Ces interactions sont mineures, voire
négligeables, avec le fluconazole (réduction de l’AUC de 20 %). Par ailleurs,
l’absorption de l’itraconazole connaît une grande variabilité inter- et intra-
individuelle. Les concentrations salivaires et l’aire sous la courbe dans la
salive sont plus élevées avec la suspension orale qu’avec la forme gélule de
fluconazole [67]. Le fluconazole est disponible par voie orale ou parentérale, et
présente un profil pharmacologique favorable. La biodisponibilité par ces
8-004-M-10
t1/2β (h) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg)
24 - 48 0,43 4
25 0,27 0,58
17 0,17 0,22
77 ± 21 2,6 ± 0,6 21 ± 8
173 ± 78 7,3 ± 1,1 131 ± 58
28 ± 9 1,5 2,8 ± 0,7
28 ± 9 2 4 ± 1,6
deux voies est équivalente, l’absorption digestive n’étant pas modifiée par une
diminution de l’acidité gastrique. Enfin, le fluconazole peut être administré
par sonde gastrique, en même temps que l’alimentation entérale, aux patients
en unité de soins intensifs, sans diminuer sa biodisponibilité [94].
Concentrations plasmatiques
Schématiquement, le kétoconazole, l’itraconazole et le voriconazole sont
proches du point de vue pharmacocinétique. Ce sont des bases faibles,
lipophiles, peu solubles dans l’eau, fortement métabolisées selon un
processus saturable qui leur confère une cinétique dose-dépendante et temps-
dépendante. À l’opposé, le fluconazole est une base faible hydrosoluble, peu
lipophile, et faiblement métabolisée [16, 29, 31, 51, 92, 100] . Les principaux
paramètres pharmacocinétiques des antifongiques azolés sont rassemblés
dans le tableau IV. La liaison du kétoconazole aux protéines sériques est de
plus de 90 %. Les concentrations plasmatiques du fluconazole sont
proportionnelles aux doses administrées, au moins entre 50 et 400 mg/j. Les
paramètres pharmacocinétiques du fluconazole ne varient pas au cours du
temps (si la fonction rénale reste stable), et le rapport d’accumulation est de
2,5 environ, ce qui signifie que les concentrations à l’équilibre sont 2,5 fois
plus élevées qu’après la première dose [31]. La liaison du fluconazole aux
protéines sériques est faible (11 %), sa demi-vie longue, supérieure à
30 heures.
Les concentrations plasmatiques de fluconazole sont identiques après
administration de gélules ou de la suspension orale [67] . La liaison de
l’itraconazole aux protéines est importante (99 %) et sa demi-vie
d’élimination d’environ 20 heures. L’itraconazole et le kétoconazole ont un
métabolisme saturable qui est responsable d’une augmentation
supraproprotionnelle des concentrations plasmatiques par rapport aux doses
administrées. Par exemple, l’aire sous la courbe de l’itraconazole est
multipliée par dix entre 50 et 200 mg. La saturation du métabolisme entraîne
une baisse de la clairance et donc un allongement de la demi-vie lorsque la
dose augmente, mais également à la répétition des administrations. Ces
phénomènes de non-linéarité rendent très difficile la prédiction des
concentrations plasmatiques à l’équilibre, lorsque la dose ou l’intervalle
posologique sont modifiés [29, 92]. La mesure des concentrations plasmatiques
résiduelles est nécessaire en cas de changement de posologie ou en cas de
modification importante de la fonction hépatique ou digestive.
Distribution tissulaire
Le kétoconazole, le fluconazole et l’itraconazole présentent des
caractéristiques très différentes, dont certaines ont un retentissement clinique
[16, 29, 31, 51, 92, 100]. La diffusion du miconazole dans le LCR est trop faible pour
qu’il soit utilisable dans les infections neurologiques. Sa diffusion est faible
dans la salive, bonne dans le liquide synovial. Le kétoconazole est fortement
lié aux protéines (albumine) et son volume de distribution est faible, ce qui
indique une liaison restrictive, i.e. qui empêche partiellement la pénétration
tissulaire.
Les concentrations tissulaires sont au mieux de l’ordre de la moitié de celles
observées dans le plasma, et elles sont très basses dans l’os, le LCR et l’œil.
En revanche, l’itraconazole, lui aussi très lié aux protéines (albumine), a un
volume de distribution très élevé, indiquant une liaison permissive, i.e. qui
n’empêche pas la pénétration tissulaire, en raison d’une affinité plus élevée
pour les sites de liaison cellulaires (cytochrome P-450, etc). Les
concentrations tissulaires sont deux à dix fois supérieures aux concentrations
plasmatiques ; elles sont très basses dans le LCR et dans l’humeur aqueuse,
mais élevées dans le parenchyme cérébral, ce qui expliquerait l’efficacité de
l’itraconazole dans le traitement des cryptococcoses méningées. Enfin, le
fluconazole est peu lié aux protéines plasmatiques (alpha-1-glycoprotéine-
acide), et même si cette liaison augmente chez les cancéreux et les insuffisants
rénaux chroniques, elle reste trop faible pour empêcher la pénétration
tissulaire (et également cellulaire). Le fluconazole diffuse bien dans
l’ensemble des liquides de l’organisme, où il atteint 0,8 à 3 fois les
concentrations plasmatiques. En particulier, il pénètre bien dans l’œil, le LCR
et le parenchyme cérébral. Il faut cependant insister sur le fait que dans les
page 7
8-004-M-10 ANTIFONGIQUES Maladies infectieuses

Tableau IV. – Paramètres pharmacocinétiques des antifongiques azolés.

Kétoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole*

Biodisponibilité (%) 75 73(1) 95 90 maxi

Cmax (200 mg per os) (mg/L) 1,5 - 3 0,2 - 0,4 4-6 ND

Tmax (heure) 1-4 3-4 2-4 2

Cmax (200 mg/j) (mg/L) 3-4 1 10 - 12 ND

t1/2 (heure) 2,7 - 4,7(2) 34 - 72(2) 30 - 35 6

18 - 27(3)

Délai d’équilibration (jour) 1 - 1,5 14 - 15 6 - 10 ND

Pourcentage liaison protéines plasmatiques 99 99,8 12 - 23(4) 65

Volume de distribution (L/kg) 0,3 - 0,4 10 0,7 - 0,8 2

Diffusion dans le LCR - ± +++ ?

Pourcentage élimination rénale <5 <5 70 à 90 <5

Métabolisation +++ +++ 10 à 25 % 95 %

(OH-itraconazole : actif

Effet de premier passage +++ +++ 0 +

Élimination biliaire ND ++ ND ND

Voie d’administration PO PO (IV en développement) PO et IV PO et IV

* : en expérimentation clinique ; (1) : pour une solution orale, en prenant en compte l’itraconazole et l’hydroxy-itraconazole ; (2) : à l’équilibre ; (3) : métabolite hydroxy-itraconazole ; (4) : varie en fonction de la pathologie ; ND : non documenté ;
PO : per os ; IV : intraveineuse ; LCR : liquide céphalorachidien.

modèles animaux d’infection expérimentale, une bonne efficacité des azolés,
notamment de l’itraconazole, est parfois observée, en dépit de concentrations
tissulaires très basses, en particulier au niveau de l’œil. À l’inverse, dans
certains modèles expérimentaux, une concentration tissulaire élevée de
fluconazole ne s’accompagne pas forcément d’une bonne efficacité.
Élimination
Le tableau IV regroupe les informations essentielles sur l’élimination de ces
azolés [16, 29, 31, 51, 92, 100]. La demi-vie du miconazole est d’environ 1,7 heure. Le
miconazole est essentiellement métabolisé dans le foie, en dérivés inactifs.
Une grande partie (40 à 50 %) est éliminée dans les selles, sous forme active.
Une faible partie (10 %), pratiquement inactive, passe dans les urines. La
molécule est peu dialysable. Le kétoconazole est métabolisé dans le foie et
excrété sous forme inactive, essentiellement dans la bile. L’itraconazole est
métabolisé, notamment en hydroxy-itraconazole, métabolite dont les
concentrations atteignent 1,5 à 2 fois celles du produit parent, et qui possède
la même activité antifongique. Compte tenu de la longueur de leur demi-vie,
l’état d’équilibre n’est atteint qu’après 1 ou 2 semaines de traitement pour le
fluconazole et l’itraconazole respectivement. Cet inconvénient est facilement
contourné par l’administration d’une dose de charge de 600 à 800 mg au cours
des 2 à 4 premiers jours de traitement.
augmentée, d’où une demi-vie plus courte, valant environ 24 heures, ce qui
justifie d’augmenter les doses d’un tiers environ [19].
Griséofulvine
Administrée par voie orale, la griséofulvine est absorbée par l’intestin de
façon très inégale selon les sujets. L’administration orale de 1 g donne, en
moyenne à la quatrième heure, un pic sérique de 1,5 à 2 µg/mL. Les taux
sériques baissent fortement en 8 à 10 heures et sont à l’état de traces au bout
de 72 heures. L’absorption intestinale est accrue lorsque l’antifongique est
sous forme microcristalline ou administré au cours d’un repas riche en
graisses. Sa liaison aux protéines est de 80 %. La demi-vie est d’environ
24 heures. Le produit est éliminé dans les selles et les urines. Bien que la
diffusion concerne plusieurs viscères, seule la pénétration cutanée présente
un intérêt thérapeutique. Après la prise orale, la griséofulvine est détectable
dans l’épiderme, dans la partie supérieure du stratum corneum, en 2 ou
3 jours ; elle atteint la mi-hauteur de la couche cornée en 15 jours et la surface
de la peau en 25 à 30 jours. La griséofulvine, ou un de ses métabolites, semble
incorporée à la kératine et suit passivement la progression des cellules vers la
surface. Le produit est concentré dans la kératine des cheveux, des poils et
des ongles.

Facteurs de variation
En cas d’insuffisance rénale sévère, la demi-vie du fluconazole s’allonge d’un
facteur 2 (CLCR comprise entre 20 et 60 mL/min) ou 3 (CLCR inférieure à
20 mL/min), et l’intervalle posologique doit être augmenté dans le même
rapport. En revanche, aucune adaptation n’est nécessaire pour l’itraconazole
et le kétoconazole dans cette situation.
En cas de cirrhose hépatique grave, les demi-vies de l’itraconazole et du
fluconazole sont respectivement multipliées par deux et trois, ce qui impose,
ici encore, d’allonger l’intervalle posologique dans le même rapport.
Cependant, la prédiction des concentrations étant très aléatoire dans cette
pathologie, il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques
résiduelles.
Chez les patients cancéreux neutropéniques, et notamment en cas d’allogreffe
de moelle, la biodisponibilité du kétoconazole et de l’itraconazole est réduite
et la demi-vie du kétoconazole est diminuée d’un facteur 3. L’absorption du
fluconazole chez l’enfant neutropénique est complète, mais la demi-vie est
diminuée d’un facteur 2. Ces modifications amènent à administrer des doses
deux à trois fois plus élevées pour conserver les concentrations plasmatiques
usuelles, mais ici encore la mesure de ces concentrations semble
indispensable pour ajuster la posologie.
Les clairances du fluconazole et de l’itraconazole sont légèrement réduites
chez le sujet âgé, sans conséquence clinique. En revanche, la demi-vie
d’élimination du fluconazole est allongée d’un facteur 2,5 à 3 chez le
prématuré, en raison d’une augmentation du volume de distribution. Le
volume de distribution se normalise à partir de 15 jours chez l’enfant né à
terme. Lorsque la fonction rénale est normale, la posologie de fluconazole
recommandée dans les infections graves est de 6 à 12 mg/kg toutes les
72 heures pour les enfants de moins de 15 jours, toutes les 48 heures pour les
enfants de 15 à 30 jours, et toutes les 24 heures pour les enfants plus âgés [16].
Enfin, chez le patient brûlé (à plus de 30 %), la cinétique du fluconazole est
légèrement modifiée par rapport à celle des sujets sains : la clairance est
Terbinafine
Après administration orale, le pic plasmatique est obtenu en 2 heures.
L’antifongique est intensément métabolisé par le foie et éliminé sous forme
inactive dans les urines (80 %) et les selles (20 %). La demi-vie est de
17 heures. L’antifongique est fortement concentré dans le stratum corneum,
par diffusion directe et grâce à une haute concentration dans le sébum. Il est
également retrouvé dans l’épiderme et le derme à des concentrations
supérieures aux CMI des dermatophytes. Au niveau de l’ongle, il existe une
diffusion rapide à partir du lit sous-unguéal et une incorporation par l’ongle
nouvellement formé. Le produit reste au niveau de l’ongle plusieurs mois
après l’arrêt du traitement. La concentration est également élevée dans les
cheveux et reste présente environ 2 mois après la fin du traitement [45].
Modes d’administration et surveillance
Les antifongiques systémiques actuellement disponibles sont rassemblés dans
le tableau V.
Amphotéricine B
Les formes galéniques à usage local, cutané ou muqueux (tableau I), doivent
être choisies en fonction de la nécessité d’un contact prolongé entre
l’antifongique et la lésion mycosique. Ainsi, dans les candidoses
buccodigestives, on peut utiliser la suspension ou les capsules, ces dernières
étant ouvertes et leur contenu versé dans la cavité buccale. Après 5 à
10 minutes de contact, le produit est avalé, continuant ainsi à exercer son
action dans le reste du tube digestif. Il faut s’abstenir de boire ou de manger
pendant 1 ou 2 heures, afin de ne pas rincer la muqueuse buccale. La posologie
quotidienne est de 50 mg/kg chez l’enfant, et de 1 à 2 g chez l’adulte en quatre
à six prises.

page 8
Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES
Tableau V. – Antifongiques systémiques disponibles en milieu hospitalier.
DCI Nom générique
Amphotéricine B FungizoneT
Amphotéricine B liposomale AmbisomeT
Complexe lipidique d’amphotéricine B AbelcetT
Flucytosine AncotilT
Kétoconazole NizoralT
Itraconazole SporanoxT
Fluconazole TriflucanT
Iodure de potassium Préparation officinale
DCI : dénomination commune internationale.
Du fait de sa très faible solubilité dans l’eau, elle ne peut pas être administrée
telle quelle en solution aqueuse. La plus ancienne formulation est la
Fungizonet, qui est une suspension micellaire d’AmB déoxycholate, utilisée
depuis plus de 30 ans. Plus récemment, différents auteurs ont proposé
l’administration de la Fungizonet mélangée à une émulsion lipidique
(Intralipidet), à une concentration finale de 1 mg d’AmB par mL d’émulsion
[20, 86]. Une formulation lipidique, l’Abelcett (Amphotericin B lipid complex)
a été mise sur le marché en 1997, puis une formulation liposomale,
l’Ambisomet, en 1998. Enfin, une autre formulation lipidique, l’Amphocilt
(Amphotericin B colloidal dispersion) est en cours de développement.
L’AmB doit être administrée dans du soluté glucosé à 5 %. En France, il est
d’usage d’administrer la Fungizonet en perfusion lente, 0,2 mg/kg/h, i.e. en
4 à 6 heures, éventuellement un jour sur deux à double dose, mais des
perfusions plus courtes (1 heure) ne semblent pas plus mal tolérées [11, 28].
Aucune substance ne doit être ajoutée au flacon de soluté glucosé, hormis
l’hémisuccinate d’hydrocortisone et éventuellement l’héparine. La dose test
reste classiquement utilisée. La classique prémédication par Phénergant,
aspirine (en l’absence de troubles de l’hémostase) et hémisuccinate
d’hydrocortisone est très empirique. Cette dernière ne sera proposée qu’en
cas de mauvaise tolérance générale survenant lors de la première perfusion.
La majoration initiale des doses doit être réalisée au cours des 24 premières
heures (par exemple : demi-dose initialement, puis pleine dose au cours des
24 heures suivantes), en cas de mycose systémique menaçant le pronostic
vital. La posologie journalière habituelle est de 0,7 à 1 mg/kg/j dans les
mycoses systémiques graves chez l’immunodéprimé. Elle peut atteindre
1,5 mg/kg/j dans les aspergilloses invasives du sujet neutropénique.
Si un traitement prolongé s’avère nécessaire, la posologie peut, dans un
deuxième temps, être administrée (doublée) tous les 2 jours, pour faciliter une
prise en charge ambulatoire. La voie intramusculaire n’est pas utilisée car
l’injection est très douloureuse. L’utilisation d’AmB par voie intravitréenne
se fait dans les endophtalmies liées à une souche de champignon résistant au
fluconazole (espèces non albicans de Candida ou champignons filamenteux).
Elle est également proposée en irrigation vésicale en cas de candidurie sur
sonde urinaire (50 mg/L). L’injection intrathécale (0,2 à 0,5 mg, une ou deux
fois par semaine, mélangée à 25 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone et au
LCR aspiré lors de l’injection) n’est plus utilisée, sauf en cas de méningite
coccidioïdienne rebelle aux fortes doses d’azolés.
Après une perfusion de 1 mg/kg en 6 à 8 heures, les taux sériques en fin de
perfusion sont de 3 à 4 µg/mL, de 1 à 2 µg/mL après 24 heures, et 0,25 µg/mL
à 48 heures, autorisant pour certains une perfusion 1 jour sur 2. Lors des
traitements commencés à doses progressivement croissantes, les taux
sériques supposés efficaces ne sont atteints que vers le quatrième jour.
Il existe indubitablement une relation entre la dose administrée et l’efficacité
de l’AmB, que ce soit en fonction de la dose cumulée (avec Ambisomet), ou
de la dose journalière entre 1 et 10 mg/kg (avec Amphocilt [137]). Il existe par
ailleurs, pour certaines espèces fongiques, une relation entre la CMI de l’AmB
et l’efficacité [97]. Il doit donc exister une zone de concentration plasmatique
ou tissulaire efficace vis-à-vis des souches sensibles, mais elle demeure
indéfinie à ce jour. Dans ces conditions, le dosage plasmatique de l’AmB n’est
pas justifié en routine à l’heure actuelle.
Par voie orale, la posologie de la nystatine est de 1 à 4 millions d’unités chez
un enfant et de 4 à 6 millions d’unités chez l’adulte. Ces posologies réalisent
des concentrations suffisantes dans les selles pour éradiquer la présence d’un
champignon sensible.
Certaines préparations commerciales de polyènes sont constituées en outre
d’un antibiotique et/ou d’un corticoïde. Leur prescription peut se justifier dans
les mycoses cutanées très prurigineuses ou avec surinfection bactérienne ou
inflammatoire. Il est préférable d’être plus sélectif dans le choix du traitement
lorsque le diagnostic de dermatose reste imprécis.
8-004-M-10
Formes galéniques Posologie (par jour)*
Poudre injectable 50 mg 1 mg/kg
Flacon 50 mg 3 mg/kg
Flacon 100 mg 5 mg/kg
Comprimé 500 mg 100-150 mg/kg
Flacon injectable 2,5 g
Comprimé 200 mg 4-7 mg/kg (enfant)
Suspension buvable 100-400 mg (adulte)
Gélules 100 mg 200 à 600 mg
Solution orale
Gélules 50, 100 et 200 mg 50 à 800 mg
Solution orale
Flacon injectable 100 et 200 mg
Solution saturée 1 g/mL 3à6g
Flucytosine
La flucytosine (Ancotilt) est disponible sous forme de comprimés à 500 mg,
et de solution injectable à 1 % (2,5 g de 5-FC dans un flacon de soluté salé
isotonique de 250 cm3). La solution injectable peut être utilisée par voie
intraveineuse, sous-conjonctivale, et rarement par voie intrarachidienne,
intracavitaire ou par inhalation. En l’absence d’insuffisance rénale, la
posologie habituelle de la 5-FC, par voie orale ou parentérale (perfusions de
1 heure), chez les patients non infectés par le VIH, est de 150 mg/kg en quatre
doses journalières. En cas de cryptococcose neuroméningée chez les patients
infectés par le VIH, la posologie, en association à l’AmB, ne doit pas excéder
100 mg/kg/j, en raison des problèmes de tolérance. L’intervalle posologique
sera allongé à 12 heures si la clairance de la créatinine est comprise entre 20
et 40 mL/min, et à 24 heures si la clairance est entre 10 et 20 mL/min. En cas
de clairance inférieure à 10 mL/min, ou de dialyse péritonéale, la posologie
doit être ajustée en fonction de la concentration sérique de flucytosine. En cas
d’hémodialyse, la dose ne sera administrée qu’après chaque séance de
dialyse, et aucune administration ne sera faite entre les séances.
Enfin, lors des associations avec l’AmB, la posologie de la flucytosine doit
être réduite en cas d’apparition d’une insuffisance rénale, en raison du risque
accru d’hématotoxicité. Dans ce contexte, ou en cas d’insuffisance cardiaque,
il importe également de tenir compte de l’apport sodé en cas d’administration
par voie intraveineuse (2 g par flacon de 2,5 g).
Les concentrations sériques de flucytosine doivent, autant que possible, être
maintenues entre 25 et 100 mg/L, tout au long de l’intervalle posologique. En
dessous de 25 mg/L, il existe un risque d’inefficacité et de développement de
mutants résistants. Au-dessus de 100 mg/L, les risques toxiques sont
fortement majorés. Dans la pratique, des zones thérapeutiques plus étroites
ont parfois été recommandées [46, 99, 132]. Globalement, la tolérance semble
nettement améliorée par le suivi des dosages sériques, en raison de la très
grande variabilité interindividuelle des concentrations sériques de
flucytosine. Il reste toutefois nécessaire de contrôler la fonction rénale
pendant le traitement, ainsi que la formule sanguine et les enzymes hépatiques
une fois par semaine.
Antifongiques azolés
La posologie quotidienne de miconazole par voie orale est de 1 à 2 g chez
l’adulte, 20 à 25 mg/kg chez l’enfant, répartie en trois ou quatre prises. La
forme intraveineuse n’est plus distribuée depuis septembre 1996.
Le kétoconazole (dans le traitement des mycoses systémiques) n’est
disponible que sous forme de comprimés dosés à 200 mg. La posologie varie
de 200 à 400 mg/j, à prendre au cours des repas, en deux prises. Chez l’enfant,
la posologie est de 5 à 7 mg/kg, avec une forme liquide (1 mg/goutte).
Le fluconazole est disponible sous forme de gélules à 50, 100 et 200 mg, de
poudre pour suspension buvable (50 mg/5 mL), et de flacons de perfusion à
100 ou 200 mg.
L’itraconazole (Sporanoxt) est disponible en gélules à 100 mg qui ne doivent
pas être ouvertes, et en solution orale en cyclodextrine 10 mg/mL. La
posologie initiale de l’itraconazole, dans les mycoses systémiques, est de
600 mg/j pendant au moins 4 jours, puis de 400 mg/j en une prise, au cours
d’un repas riche en lipides. Sa prise peut éventuellement être associée à un
verre de Coca-Colat. La posologie reste inchangée en cas d’insuffisance
rénale. La solution orale d’itraconazole en cyclodextrine doit être administrée
en dehors des repas.
Le suivi thérapeutique se justifie essentiellement, pour l’itraconazole, dans le
traitement d’une mycose systémique, en raison de la grande variabilité de son
absorption et de sa cinétique non linéaire, et notamment en cas de troubles
digestifs ou lors de certaines associations médicamenteuses. Le dosage doit
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8-004-M-10 ANTIFONGIQUES
être réalisé 24 heures après la dernière administration, à partir du septième
jour de traitement. La méthode HPLC permet de doser simultanément
l’itraconazole et son métabolite actif, l’hydroxy-itraconazole (taux supérieur
à 1 000 ng/mL). Le dosage peut également être réalisé par méthode
biologique ; les normes varient alors selon les laboratoires. Il faut mesurer la
somme des concentrations plasmatiques de l’itraconazole et de son métabolite
actif, l’hydroxy-itraconazole, de préférence au pic présumé. Dans les
candidoses survenant au cours de l’infection par le VIH, la concentration
totale devrait dépasser 1 000 ng/mL pour assurer une efficacité maximale [22],
tandis que dans l’aspergillose pulmonaire expérimentale, la concentration de
5 000 ng/mL a été proposée [15]. Des études contrôlées chez l’homme seraient
cependant nécessaires avant de généraliser de telles recommandations.
Griséofulvine
Elle existe sous formes topique et orale. La posologie orale est de 0,5 à 1 g/j
chez l’adulte, de 10 mg/kg/j chez l’enfant, de 10 à 20 mg/kg/j chez l’animal,
en une ou deux prises au cours d’un repas.
Terbinafine
La posologie orale est de 250 mg/j, à distance d’un repas pour le traitement
des dermatophyties : 2 à 4 semaines dans le traitement des lésions de la peau
glabre, 2 à 6 semaines pour les pieds d’athlète et les kératodermies plantaires,
6 semaines à 3 mois pour les onyxis des mains, et 3 à 6 mois pour les onyxis
des pieds.
Effets indésirables et interactions
médicamenteuses
Polyènes et leurs formes lipidiques
Amphotéricine B (Fungizonet)
La toxicité par voie orale est nulle. Les effets indésirables habituellement
observés en cours ou immédiatement après l’administration intraveineuse de
Fungizonet sont des nausées, des vomissements, de la fièvre, des frissons,
des maux de tête, des myalgies, des arthralgies, des douleurs abdominales et
de la diarrhée. L’AmB a une action irritative locale pour les veines perfusées,
mais également dans d’autres sites : injection sous-conjonctivale, injection
intra-articulaire, injection intrarachidienne. Plus graves sont les arachnoïdites
au point d’injection, avec douleurs et déficit neurologique. Dans certains cas,
la moelle peut être lésée, probablement par ischémie.
D’autres effets indésirables sont également rencontrés : hypokaliémie, avec
ou sans acidose tubulaire (25 % des cas) et hypomagnésémie, hyper- ou
hypotension artérielle, arythmies, rashs cutanés et réactions anaphylactoïdes,
pseudovertiges, troubles visuels, troubles auditifs, convulsions. La
néphrotoxicité se traduit par une baisse de moitié environ de la filtration
glomérulaire, avec augmentation de la créatininémie. Le mécanisme de la
néphrotoxicité est incomplètement élucidé ; on sait cependant que l’injection
d’AmB dans l’artère rénale du chien a un effet vasoconstricteur. Les
altérations histologiques portent essentiellement sur le tubule distal et
épargnent le glomérule. L’AmB modifierait les fonctions tubulaires distales
en altérant la perméabilité membranaire. Des ponctions-biopsies du rein chez
des patients recevant AmB et mannitol montrent histologiquement une
vacuolisation intracytoplasmique dans la média des artérioles, sans atteinte
endothéliale ; les mêmes anomalies sont présentes au niveau des tubules
proximaux et distaux. Une néphrocalcinose tubulaire, liée au stockage de
l’AmB, est constante. La toxicité est potentialisée par la prescription
simultanée d’autres médicaments éventuellement néphrotoxiques :
ciclosporine, diurétiques, aminosides, aciclovir ou éventuellement
générateurs d’hypokaliémie. La toxicité rénale chez l’homme n’est pas
diminuée par la perfusion de mannitol. En revanche, une charge sodée, ou au
moins un chiffre normal de natrémie, semble un facteur important pour
réduire, voire faire régresser la néphrotoxicité. Il se développe également une
anémie normochrome normocytaire, probablement par diminution de la
synthèse d’érythropoïétine. Rarement, des perturbations du bilan hépatique,
une thrombocytopénie, une leucopénie et une agranulocytose peuvent être
observées. Dans la pratique, la néphrotoxicité, la fièvre et les frissons sont les
effets indésirables majeurs, qui apparaissent dans environ 50 % des cas, et qui
peuvent conduire à l’arrêt du traitement [118]. Ces effets indésirables limitent
souvent la posologie idéale de la Fungizonet à 1 mg/kg/j.
Formes lipidiques
L’administration d’AmB (à la dose de 1 mg/kg/j) avec l’Intralipidet permet
de réduire l’incidence de la néphrotoxicité (2/16 versus 9/16), de la fièvre et
des frissons (5/16 versus 12/16) par rapport à la Fungizonet [86] , mais
l’amélioration de la tolérance semble dépendre de la manière de préparer cette
émulsion.
page 10
Maladies infectieuses
La tolérance de l’Ambisomet a été évaluée chez des patients atteints
d’hémopathies malignes, de tumeurs solides, de sida et chez des patients
transplantés (greffes de moelle, de foie et de rein) [26, 113], à des doses allant de
0,5 à 5 mg/kg/j, et des doses totales cumulées allant jusqu’à 16,8 g. Les
abandons de traitement en raison des effets indésirables ont été de 3 % des
patients dans une étude [113], tandis qu’il n’y a pas eu d’abandon dans les deux
autres études [26]. La fréquence des frissons et de la fièvre est extrêmement
réduite par rapport à celle observée avec la Fungizonet (1 à 3 % des patients).
Une élévation de la créatinine sérique (20 à 30 % au-dessus de la valeur de
départ) a été observée chez 10 à 30 % des patients, mais ces patients
recevaient souvent par ailleurs des médicaments néphrotoxiques
(ciclosporine, aminosides, vancomycine...). De plus, chez certains patients
ayant une créatininémie élevée en raison d’un traitement préalable par la
Fungizonet, la créatininémie a diminué au cours du traitement par
l’Ambisomet (15 % des patients dans une étude). Une hypokaliémie a été
observée dans 18 à 36 % des cas (la fréquence est la plus élevée lorsque le
furosémide est associé). Enfin, les enzymes hépatiques ont augmenté (jusqu’à
quatre fois la valeur basale) dans environ 30 % des cas. Globalement, la
tolérance est améliorée par rapport à la Fungizonet et permet d’administrer
des doses trois à cinq fois plus élevées en moyenne, sans prémédication.
L’amélioration de la tolérance avec l’Abelcett (à la dose de 5 mg/kg/j) porte
surtout sur la fonction rénale, avec une augmentation de la créatininémie deux
à trois fois moins importante que celle observée sous Fungizonet à 1 mg/kg/j,
une baisse de la créatininémie peut être observée sous traitement [138, 139]. En
revanche, la fréquence des effets indésirables immédiats (fièvre, frissons,
nausées, vomissements) et les abandons de traitement surviennent dans 8 à
15 % des cas.
La tolérance de l’Amphocilt a été évaluée à des doses entre 0,5 et 8 mg/kg/j
(le plus souvent 4 ou 6 mg/kg/j). Les effets indésirables les plus fréquents sont
les frissons (9 %), la fièvre (7 %), une hypotension (5 %) et une
thrombocytopénie (3 %). L’augmentation de la créatininémie n’a été
observée que dans 1,2 % des cas, et les abandons de traitement ont représenté
12 % des cas. La prémédication n’est donnée que si la tolérance à une dose
test de 5 mg/kg/j n’est pas bonne, et il est recommandé de ne pas dépasser
7,5 mg/kg/j [56].
Flucytosine
Les effets indésirables principaux de la flucytosine sont les troubles
hématologiques, les troubles gastro-intestinaux et hépatiques [99].
La flucytosine peut entraîner une leucopénie, une thrombocytopénie ou une
pancytopénie. Cet effet apparaît dans 20 à 33 % des cas, et se développe
presque toujours après 2 à 4 semaines de traitement. Il est dose-dépendant et
concentration-dépendant, et conduit à la recommandation de ne pas dépasser
la dose de 150 mg/kg/j et/ou une concentration plasmatique de 100 mg/L. Les
intolérances digestives sont observées dans 6 à 18 % des cas et consistent en
diarrhées, anorexie, nausées, vomissements et douleurs abdominales. Dans
les cas extrêmes, une colite (atteignant surtout le côlon proximal) avec
perforation intestinale a pu être observée. Un mécanisme de toxicité fait
intervenir la formation de 5-FU. La 5-FC absorbée par le tube digestif ou
administrée par voie intraveineuse est en partie sécrétée dans la lumière
intestinale. Certaines bactéries du côlon, tel Escherichia coli, ont une
désaminase qui peut transformer la 5-FC en 5-FU. La 5-FU est responsable in
situ de la toxicité colique et une fois absorbée, de la toxicité médullaire (fig 2).
La flucytosine provoque une élévation des enzymes hépatiques dans 5 à 15 %
des cas, mais elle reste le plus souvent asymptomatique. Cependant, quelques
décès par hépatites nécrosantes ont été rapportés. Les réactions allergiques
cutanées sont peu fréquentes (moins de 5 %). En raison de son mécanisme
d’action, la flucytosine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte,
même si aucun cas de tératogenèse ne semble avoir été rapporté.
Antifongiques azolés
Interactions médicamenteuses
Les azolés sont des inhibiteurs enzymatiques qui agissent sur certaines
isoenzymes des cytochromes P-450 (CYP). Le fluconazole inhibe fortement
les isoenzymes de la famille CYP 2C, et faiblement les isoenzymes de la
famille CYP 3A. Le kétoconazole et l’itraconazole présentent un profil
d’inhibition inverse de celui du fluconazole. Le fluconazole a donc tendance
à majorer la concentration des médicaments métabolisés par le CYP 2C
(phénytoïne, tolbutamide), tandis que le kétoconazole et l’itraconazole
augmentent la concentration des médicaments métabolisés par le CYP 3A
(terfénadine, ciclosporine, astémizole, midazolam et triazolam).
En pratique :
– la posologie de la ciclosporine doit être réduite de 75 à 85 % sous
kétoconazole ;
– les antihistaminiques (terfénadine, astémizole) sont contre-indiqués avec
le kétoconazole et l’itraconazole, en raison du risque de torsade de pointe ;
Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES
– les benzodiazépines (midazolam et triazolam) doivent être évitées en raison
de la prolongation et de la majoration de leurs effets.
Effets indésirables
Les effets indésirables communs aux divers antifongiques azolés [77, 99] sont
les troubles gastro-intestinaux (nausées, douleurs abdominales, diarrhées,
parfois vomissements et constipation), les réactions allergiques (prurit, rash
cutané), les maux de tête et l’élévation transitoire des enzymes hépatiques.
La fréquence de ces effets indésirables dépend de la dose journalière et de la
durée de traitement. Par exemple, avec le kétoconazole, les traitements d’une
durée supérieure à 1 semaine génèrent l’un ou l’autre des effets indésirables
chez 5 à 10 % des patients aux doses usuelles, mais leur fréquence n’est que
de 2 % si la durée du traitement est inférieure à 5 jours. En revanche, à la dose
de 1 600 mg/j, plus de 50 % des patients présentent des nausées. Par ailleurs,
l’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux du kétoconazole est
moindre en cas d’absorption au cours des repas.
Les réactions d’hypersensibilité sont bénignes dans l’immense majorité des
cas. Un syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell survient exception-
nellement avec le fluconazole. Des cas d’angio-œdème ont été observés avec
le fluconazole et le kétoconazole.
L’hépatotoxicité se traduit par une élévation des enzymes hépatiques, parfois
avec ictère. Elle est dose-dépendante et fonction de la durée du traitement.
Une élévation modérée des transaminases survient chez 2 à 5 % des patients,
avec un retour spontané à la normale. Elle intervient dans un délai très
variable (5 jours à 195 jours pour le kétoconazole), et elle est réversible à
l’arrêt du traitement dans un délai tout aussi variable. Le traitement doit être
interrompu dès que le taux de transaminases s’élève à deux ou trois fois le
chiffre normal. L’incidence de l’hépatite symptomatique, pour le
kétoconazole, est de l’ordre de 1/10 000, toutes indications confondues, mais
elle peut varier de 1/1 500 à 1/50 000 selon les indications.
Les azolés, en raison de leur mécanisme d’action, inhibent faiblement la
synthèse du cortisol et de la testostérone. Cet effet est nettement plus marqué
pour le kétoconazole que pour les autres azolés, mais ici encore, il dépend de
la dose : l’effet est faible à 200 mg/j, mais la baisse de la cortisolémie et de la
testostéronémie est perceptible au-delà de 600 mg/j. Elle peut se traduire par
une baisse de la libido, une gynécomastie et une impuissance qui sont
réversibles à l’arrêt du traitement.
Une hypokaliémie a rarement été observée avec le fluconazole mais plus
fréquemment avec l’itraconazole. Le kétoconazole et le fluconazole ont
parfois été associés à une thrombocytopénie sévère. De manière
exceptionnelle, l’itraconazole et le fluconazole ont été démontrés
responsables d’une alopécie. Une hypertension artérielle et des œdèmes des
membres inférieurs ont été observés avec de fortes posologies d’itraconazole.
Son association aux antivitamines K ou aux sulfamides hypoglycémiants est
contre-indiquée, car l’effet biologique de ces médicaments est augmenté. Des
effets secondaires neurologiques centraux ont été observés à des posologies
(hors autorisation de mise sur le marché [AMM]) de 1 600 mg/j ou plus de
fluconazole.
Par ailleurs, les azolés sont responsables d’une fœtotoxicité chez le rat, mais
pas chez le lapin ; encore cet effet n’a-t-il été observé qu’à des doses élevées
(40 à 160 mg/kg), et le risque de toxicité pour le fœtus est considéré comme
faible chez l’homme. Cependant, les azolés sont contre-indiqués par principe
chez la femme enceinte [77, 99].
Les effets secondaires des antifongiques azolés locaux sont rares, car ces
formes galéniques sont très peu ou pas résorbées. On peut cependant observer
des phénomènes de sensibilisation ou d’irritation dus au principe actif ou à
l’excipient, en particulier au gaz propulseur des sprays.
Griséofulvine
Interactions médicamenteuses
La griséofulvine accélère le métabolisme des antivitamines K. L’efficacité de
la griséofulvine peut être diminuée par la prescription simultanée de
barbituriques. Le médicament exerce un effet anti-inflammatoire qui n’est pas
de type cortisonique ; il augmente le pH cutané et pourrait avoir une action de
type œstrogénique.
Effets indésirables
Le médicament est généralement bien toléré. Les céphalées, surtout en début
de traitement, et les éruptions cutanées avec ou sans photosensibilisation sont
les deux principaux effets indésirables. Ont également été signalés : des
troubles gastro-intestinaux, des modifications du goût, une asthénie, une
confusion, une instabilité, une leucopénie. Quelques cas de lupus
érythémateux disséminé ou d’hépatite ont également été observés. Il ne doit
pas être prescrit chez la femme enceinte, les porphyriques, les insuffisants
hépatiques et les lupiques.
8-004-M-10
Terbinafine
Les effets secondaires sont rares : troubles digestifs, réactions cutanées,
hépatites, neutropénies et thrombopénies. Des agueusies partielles ou totales,
réversibles à l’arrêt du traitement, ont été signalées.
Tests de sensibilité in vitro et résistance
aux antifongiques
Tests de sensibilité in vitro
Généralités
Les tests de sensibilité des champignons aux antifongiques posent d’une part
le problème de leur standardisation, mais également, et de manière plus aiguë
pour les thérapeutes, le problème de la relevance clinique du résultat.
Pour l’étude de la sensibilité des levures aux antifongiques, des efforts
importants de standardisation ont été réalisés au cours des dernières années,
notamment par le National committee for clinical laboratory standards
(NCCLS). Actuellement, la technique d’étude des CMI en microplaques est
proposée. Cependant, certaines étapes de la méthode (notamment
détermination de la taille de l’inoculum et lecture) peuvent rendre difficile son
interprétation [ 3 8 ] . De nombreux tests in vitro sont actuellement
commercialisés, permettant d’étudier la CMI elle-même pour certains
antifongiques (E-testt, ATB Fungust) ou de définir des zones de sensibilité,
basse, intermédiaire ou haute (Fungistestt, ATB Fungust). Le milieu de
culture optimal pour l’utilisation du E-testt reste à déterminer [140]. Quant aux
antifongigrammes, ils permettent de mesurer des diamètres d’inhibition.
La relevance clinique est bonne pour les candidoses oropharyngées des
patients infectés par le VIH chez lesquels une CMI élevée du fluconazole sur
C. albicans est associée à un échec clinique. Il importe de noter que
l’évaluation de l’échec thérapeutique dans ce contexte ne bénéficie pas d’un
consensus, notamment en raison des différences d’AMM, notamment pour le
fluconazole. Dans les candidoses systémiques, aucune corrélation n’a été
montrée entre la CMI et le résultat thérapeutique, que ce soit avec le
fluconazole ou l’AmB. Il en est de même dans la prise en charge de la
cryptococcose neuroméningée, en dehors d’une étude américaine qui montre
une corrélation entre les résultats de CMI obtenus avec une technique et
l’évolution clinique. Ces données contrastent avec d’autres obtenues dans des
modèles murins de cryptococcose ou de candidose. Si quelques observations
rapportent un échec clinique avec la présence d’une souche de champignon
ayant une CMI élevée, il importe de noter que ces résultats sont souvent
obtenus avec une technique utilisée dans un laboratoire donné et ne sont pas
forcément généralisables. On observe parfois, en pratique clinique, des échecs
thérapeutiques avec des souches ayant des CMI basses à l’antifongique utilisé
et des succès malgré une CMI élevée, notamment au cours de la
cryptococcose, justifiant de ne pas modifier le traitement après l’obtention du
résultat. Ceci souligne l’importance de la prise en compte d’autres paramètres
que les résultats des tests in vitro, comme la présence d’un matériel étranger,
le terrain sous-jacent, dans l’évaluation de l’efficacité d’un antifongique
systémique.
L’étude de la sensibilité in vitro des champignons filamenteux reste purement
du domaine de la recherche microbiologique. Des perspectives s’ouvrent dans
le futur grâce à des résultats récemment obtenus dans un modèle expérimental
d’aspergillose invasive et permettant d’apprécier in vivo la relevance d’une
CMI élevée de l’itraconazole.
L’étude des tests de sensibilité in vitro reste donc du domaine de la recherche
clinique et de la surveillance épidémiologique, en dehors du cas particulier
(dont l’incidence s’est effondrée avec l’arrivée des nouveaux antirétroviraux)
des candidoses cutanéomuqueuses des patients infectés par le VIH.
Nous donnerons cependant quelques indications relatives à chaque classe
d’antifongiques.
Polyènes
La méthode du NCCLS ne permet pas de bien séparer des souches de moindre
sensibilité in vitro à l’AmB. Le milieu utilisé influence le résultat de la CMI,
mais l’importance de l’inoculum intervient peu. La technique des disques ne
peut être recommandée pour les polyènes en raison de problèmes de diffusion.
La plupart des champignons pathogènes usuels ont des CMI entre 0,1 et
1 mg/L, en particulier les levures. Ainsi, il est impossible de prédire
l’efficacité de l’AmB dans une infection systémique à Candida sp. au vu du
résultat de la CMI [44]. Quelques champignons ont des CMI élevées, tels
Pseudallescheria boydii (Scedosporium apiospermum) et Scedosporium
inflatum. Candida lusitaniae et Candida tropicalis peuvent également avoir
une CMI élevée à l’AmB ou qui s’élève sous traitement. Il faut également
noter que l’AmB est active sur certains protozoaires : Leishmania,
Entamoeba, Naegleria, Trypanosoma, Trichomonas.
En clinique, certaines mycoses sont peu ou pas influencées par l’AmB, sans
qu’il y ait de lien précis avec une quelconque diminution de la sensibilité in
page 11
8-004-M-10 ANTIFONGIQUES
vitro : l’aspergillome, les mycétomes fongiques, les chromomycoses, les
entomophthoromycoses, les dermatophytoses et certaines formes de
coccidioïdomycose.
Flucytosine
La 5-FC a un spectre antifongique limité à un nombre restreint de
champignons jouant un rôle important en pathologie. Il s’agit essentiellement
de levures : C. albicans, C. glabrata, Cryptococcus, inconstamment et à un
moindre degré de champignons filamenteux : Geotrichum, Aspergillus,
Cladosporium trichoïdes, et des agents de la chromoblastomycose. La CMI
des levures sensibles se situe généralement entre 0,1 et 1 mg/mL et il existe
une bonne corrélation entre les diamètres d’inhibition et les CMI [44]. Pour C.
albicans, environ 95 % des souches isolées sont sensibles. Il est intéressant
de noter que dans l’espèce albicans, le sérotype A est en règle sensible, alors
que le sérotype B est souvent résistant, mais est plus rarement isolé. Pour les
espèces non albicans, en particulier C. tropicalis, C. krusei, 25 à 30 % des
souches sont résistantes lors de l’isolement. La grande majorité des souches
de C. neoformans et de C. glabrata sont sensibles.
En suivant la technique du NCCLS, les souches dont la CMI est supérieure ou
égale à 32 mg/L sont résistantes et celles dont la CMI est inférieure à 4 mg/L
sont sensibles [44]. Sous traitement, des mutants peuvent être sélectionnés par
l’antifongique ; il s’agit de résistance secondaire. Ce risque important contre-
indique la monothérapie dans les méningites à cryptocoques (même si son
efficacité est documentée), dans les mycoses digestives, et en règle dans les
mycoses à fort inoculum. Les traitements prolongés ou à posologie faible
(soulignant l’importance du dosage sérique) augmentent le risque
d’émergence d’un mutant résistant. La sensibilité des champignons
filamenteux est souvent limite, expliquant les médiocres résultats cliniques
sous 5-FC. Toutefois, certains champignons noirs (Dematiaceae) sont
sensibles. La 5-FC est l’antifongique pour lequel un antifongigramme est
nécessaire avant le traitement d’une mycose systémique.
Antifongiques azolés
Le spectre antifongique est pratiquement superposable pour tous les produits
dans leur utilisation en tant que topiques (tableau I). Il s’agit des agents
classiques des mycoses superficielles : Candida, dermatophytes :
Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton sp. et Malassezia sp.,
Geotrichum candidum et Scopulariopsis brevicaulis sont inconstamment
sensibles. C. glabrata est souvent résistant. Les différences de sensibilité
parfois notées in vitro ne permettent pas de hiérarchiser les produits quant à
leur activité in vivo. En outre, des différences de quelques microgrammes in
vitro ont peu de signification lorsque l’application locale sur les lésions
apporte quelques milligrammes de produit actif.
La méthode des disques peut être utilisée pour le fluconazole, mais elle n’est
bien corrélée à l’étude de la CMI que pour les souches sensibles [140]. Par
expérience, la résistance intrinsèque de C. krusei et celle de C. dubliniensis
contre-indiquent le recours aux dérivés azolés et donc rendent inutile l’étude
de la sensibilité in vitro.
Des valeurs critiques ont récemment été définies pour le fluconazole et
l’itraconazole, essentiellement pour le traitement des candidoses
oropharyngées à C. albicans des patients infectés par le VIH, en utilisant la
méthode du NCCLS. Pour le fluconazole, les souches sont sensibles si la CMI
est inférieure ou égale à 8 mg/L, sensibles dose-dépendantes si elle est
comprise entre 16 et 32 mg/L, et résistantes si elle est supérieure ou égale à
64 mg/L [111]. Pour l’itraconazole, dans ces mêmes circonstances, la souche
de Candida est dite sensible si la CMI est inférieure ou égale à 0,125 mg/L,
sensible dose-dépendante si elle est comprise entre 0,25 et 0,5 mg/L, et
résistante si la CMI est supérieure ou égale à 1 mg/L.
Griséofulvine
Les dermatophytes représentent l’indication majeure du traitement par la
griséofulvine. Selon le genre en cause, Microsporum, Trichophyton et
Epidermophyton, la CMI varie entre 0,14 et 2,5 mg/L. Hormis certains agents
de mycétome parfois sensibles, les bactéries, les levures et les agents des
mycoses viscérales profondes sont résistants. L’antifongique est sans action
dans le traitement du pityriasis versicolor.
Terbinafine
Le spectre in vitro concerne surtout les dermatophytes qui sont très sensibles,
les champignons Dematiae dont les agents des chromomycoses, certains
filamenteux comme Aspergillus, Fusarium, Penicillium, les dimorphiques,
Trichosporon sp., Malassezia sp. et C. neoformans sont sensibles.
Scopulariopsis sp., Scytalidium sp. et Onychoïola canadensis ont des CMI
basses. La sensibilité des Candida varie selon l’espèce et les méthodes
utilisées, C. parapsilosis étant le moins sensible. In vivo, l’efficacité a été
démontrée dans les infections à dermatophytes et dans les chromomycoses.
Comme la griséofulvine, la terbinafine est essentiellement un
antidermatophyte. C’est également un excellent traitement des
page 12
Maladies infectieuses
chromomycoses. Il n’y a toutefois pas d’AMM dans cette indication en
France. En raison de sa pharmacocinétique et du stockage dans les graisses,
des études sont en cours avec des posologies renforcées à 1 g/j, dans le but de
saturer les sites de fixation lipidique et d’obtenir des taux sériques plus élevés
permettant une diffusion viscérale. Cet antifongique, éventuellement en
association avec un azolé ou un polyène, pourrait ainsi participer au
traitement de mycoses systémiques, dont l’aspergillose.
Mécanismes de résistance
Les échecs des traitements antifongiques et les améliorations apportées dans
l’étude de la sensibilité in vitro des antifongiques ont permis de décrire des
souches de champignons résistant aux traitements usuels et d’en préciser le
mécanisme.
Polyènes
La résistance acquise à l’AmB est souvent associée à une modification des
lipides membranaires, notamment l’ergostérol. Des souches de Candida
résistant à l’AmB et présentant une modification du système de la delta-5-6-
désaturase ont été récemment décrites [127]. Une souche de C. neoformans
présentant un défaut de la delta-8-7-isomérase a également été décrite [127]. Un
autre mécanisme possible de résistance à l’AmB serait médié par une
augmentation de l’activité catalase, diminuant l’effet oxydatif induit par
l’antifongique.
5-flurocytosine
La résistance intrinsèque des champignons à la 5-FC peut être due à une
modification de la cytosine perméase. La résistance acquise peut être due à un
défaut de métabolisation de la 5-FC en 5-FUTP et 5-FdUMP, ou à une perte
du contrôle de la biosynthèse de la pyrimidine [127].
Azolés
De nombreux mécanismes sont à l’origine de la résistance des levures au
fluconazole
[127, 143]
:
– défaut d’accumulation cellulaire de l’antifongique. Ce mécanisme est
documenté pour C. albicans, C. glabrata et C. krusei. Pour C. albicans, les
système d’efflux de la superfamille de l’ATP-binding cassette (ABC) et de la
classe des facilitateurs majeurs (MF) en sont responsables. Deux gènes de ces
transporteurs (CDR1 pour ABC et BEN pour MF) sont surexprimés dans les
souches résistantes. D’autres gènes ont été plus récemment clonés ;
– modifications de l’affinité de CYP51 A1 (14-alpha-déméthylase) pour ces
médicaments. Ce mécanisme a été décrit chez C. albicans et C. neoformans ;
– élévation du contenu cellulaire de CYP51 A1. Ce mécanisme a été rapporté
chez quelques isolats de C. albicans et C. glabrata ;
– inactivation de la delta-5-6-désaturase. Ce mécanisme a été rapporté chez
C. albicans, avec une résistance croisée à l’AmB.
Utilisation des antifongiques en prophylaxie
chez l’immunodéprimé
Prophylaxie antifongique chez les neutropéniques
(non greffés de moelle)
Quand une prophylaxie antifongique est utilisée chez un patient
neutropénique, elle doit l’être idéalement dès le début de la chimiothérapie,
afin d’être active lors de la survenue de la neutropénie. Elle doit être ensuite
interrompue dès la réapparition d’un chiffre normal de leucocytes, en
l’absence d’infection fongique ultérieurement documentée lors de la phase
de neutropénie. Certains auteurs ont proposé de ne pas administrer de
prophylaxie antifongique si la durée prévisible de neutropénie était de moins
de 7 jours.
Les études récentes ont essentiellement porté sur les antifongiques azolés par
voie orale, en comparaison à un placebo, à un polyène oral, ou à l’AmB par
voie veineuse.
Le kétoconazole prévient habituellement la survenue d’une candidose
oropharyngée, mais ni le recours à l’AmB empirique [52], ni le risque de
survenue d’une candidose systémique et la mortalité ne sont diminués. De
plus, on ne note pas de supériorité nette du kétoconazole (200 ou 400 mg/j)
par rapport à celle des polyènes oraux [71]. Le kétoconazole présente par
ailleurs d’autres inconvénients potentiels chez les neutropéniques : son
inefficacité sur les Aspergillus et les mucorales, un risque de sélectionner des
espèces résistantes, une absorption réduite en cas d’achlorhydrie, et le risque
de toxicité, notamment hépatique [71].
Plusieurs études multicentriques ont démontré l’efficacité du fluconazole (50
à 400 mg/j) chez l’adulte, comme prophylaxie chez les patients
Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES
neutropéniques. Le risque de survenue d’une candidose oropharyngée est
particulièrement diminué, mais son efficacité sur la prévention des infections
fongiques systémiques et sur la nécessité du recours à l’AmB intraveineuse
empirique est plus controversée [71].
Trois larges études randomisées comparant le fluconazole à un polyène oral
ont été publiées, portant chacune sur un collectif d’au moins 500 patients. La
première a comparé le fluconazole (50 mg/j) versus l’AmB et/ou la nystatine,
et ne montrait pas de réduction de la colonisation oropharyngée, alors qu’il
existait une diminution des épisodes de candidose clinique (1,6 versus 8,6 %).
La fréquence des infections fongiques systémiques était identique dans les
deux groupes et le recours à l’AmB intraveineuse également [104] . La
deuxième réalisée chez des adultes neutropéniques atteints de leucémie aiguë
n’a pas montré d’efficacité supérieure du fluconazole (150 mg/j) à l’AmB
orale dans la prévention des candidoses oropharyngéees, sur l’utilisation
empirique de l’AmB et le risque de survenue d’une infection fongique
systémique [81]. Une troisième étude réalisée chez l’enfant (3 mg/kg/j), en
comparaison aux polyènes, montrait une réduction des infections fongiques
muqueuses, mais pas de la fréquence des candidoses systémiques [95].
L’utilisation du fluconazole doit être rigoureuse en raison de la sélection
potentielle de souches résistantes, comme C. krusei [23, 74, 144], ou de moindre
sensibilité comme C. glabrata [60, 145].
Un travail récent a montré que l’AmB administrée trois fois par semaine par
voie intraveineuse (0,5 mg/kg par dose) était aussi efficace que le fluconazole
(400 mg/j), chez 90 patients avec une leucémie aiguë [18]. Il y avait en
revanche plus d’effets secondaires dans le groupe recevant l’AmB ; 58 % ont
été compliants au traitement prophylactique dans le groupe AmB versus 80 %
dans le groupe recevant le fluconazole.
Une étude prospective randomisée versus placebo a montré une efficacité de
l’itraconazole (400 mg/j) sur le risque de survenue d’infection à C. albicans,
mais sans impact sur le nombre total d’infections fongiques, la durée de la
fièvre et l’utilisation empirique d’AmB [134]. Une autre étude a démontré que
l’utilisation prophylactique d’itraconazole (400 mg/j) réduisait l’incidence
des infections fongiques systémiques par rapport à un groupe contrôle
historique recevant la nystatine [71]. Une étude double aveugle, multicentrique,
comparant l’itraconazole solution à l’AmB orale dans la prophylaxie des
infections fongiques chez les patients neutropéniques, n’a pas montré d’effet
significatif sur la prévention des aspergilloses invasives [53].
En pratique clinique, il ne doit donc pas y avoir de prophylaxie systématique
par un antifongique azolé chez les patients neutropéniques non allogreffés.
Toute autre est la discussion sur la prophylaxie secondaire d’une mycose
invasive chez les patients neutropéniques. En effet, le risque de réactivation
d’une infection fongique antérieure, principalement l’aspergillose, a bien été
documentée en oncohématologie. L’utilisation d’antifongiques a donc été
évaluée dans la prophylaxie secondaire des mycoses systémiques,
principalement au cours des greffes de moelle. Une prophylaxie secondaire
de l’aspergillose doit être systématiquement réalisée en cas d’intensification
chimiothérapique ultérieure. L’AmB intraveineuse était classiquement
administrée durant les épisodes ultérieurs de neutropénie [63, 80, 121]. L’excision
chirurgicale d’une lésion persistante est recommandée avant d’envisager une
intensification thérapeutique ultérieure. Chez les patients pour lesquels la
chirurgie ou l’AmB sont contre-indiquées, l’itraconazole a pu être efficace,
mais le nombre de patients rapporté reste faible [27, 78]. Une surveillance
attentive des taux sériques doit être appliquée chez ces patients.
Prophylaxie antifongique chez les greffés de moelle
Chez les greffés de moelle, la prophylaxie doit être continuée, même au-delà
de la guérison de la neutropénie, en raison du risque de développer une
infection fongique invasive lors de la survenue d’une réaction du greffon
contre l’hôte (GVH). Une attention particulière doit être apportée aux patients
qui nécessitent de fortes doses de corticoïdes et ceux ayant une infection
évolutive à cytomégalovirus. La durée optimale de prophylaxie chez les
greffés de moelle n’est pas connue, mais une recommandation récente
propose une durée de 3 mois après la greffe [147].
Deux études portant sur au moins 300 patients ont montré que le fluconazole
(400 mg/j) réduisait le nombre de cultures fongiques positives, les infections
fongiques superficielles et systémiques. La mortalité globale n’était pas
modifiée, mais les décès attribués aux infections fongiques étaient
significativement diminués dans le groupe fluconazole. On ne notait en
revanche pas de diminution du recours à l’AmB parentérale dans le groupe
fluconazole [50]. Une deuxième étude a montré que le fluconazole (400 mg/j),
administré durant les 75 premiers jours après greffe de moelle, réduisait les
infections fongiques systémiques et superficielles, la colonisation fongique
et le recours à l’AmB empirique [116]. Aucune infection à C. albicans n’était
observée chez les patients recevant le fluconazole et on ne notait pas
d’augmentation de l’incidence des infections liées à des espèces non albicans.
La dose optimale de fluconazole reste en revanche mal définie. De plus faibles
doses ont en effet également montré une efficacité antifongique [5, 85].
8-004-M-10
Prophylaxie antifongique au cours
de l’infection par le VIH
Bien que certaines études aient montré une efficacité de la prophylaxie
primaire antifongique au cours de l’infection par le VIH, dans les candidoses
cutanéomuqueuses, la cryptococcose et l’histoplasmose, celle-ci ne doit pas
être utilisée en pratique clinique, compte tenu de son coût, du risque de
l’apparition de souches de levures résistantes et de l’absence d’effet sur la
survie [71]. Seules les prophylaxies secondaires des mycoses systémiques
restent utilisées. Des études cliniques comportant une méthodologie
rigoureuse ont démontré que le fluconazole est la molécule de choix dans la
prévention secondaire de la cryptococcose ; l’itraconazole est le traitement
de première intention pour prévenir les récidives de l’histoplasmose et de
l’infection à Penicillium marneffei. L’introduction, il y a 3 ans, des
antiprotéases dans l’arsenal thérapeutique antirétroviral s’est associée à une
diminution (voire à une disparition pour les patients compliants et bon
répondeurs sur le plan virologique) des mycoses. De plus, la remontée
importante de la lymphocytose CD4, associée à la suppression de la charge
virale, pourrait même théoriquement permettre d’interrompre la prophylaxie
secondaire antifongique après la survenue d’une mycose systémique sévère,
notamment anticryptococccique. Bien que des expériences ponctuelles
tendent à montrer le bien-fondé de cette attitude, aucune étude publiée ne
permet pour l’instant de le confirmer sur une échelle suffisamment large.
En cas de prophylaxie secondaire sur ce terrain (par le fluconazole ou
l’itraconazole), il importe, là encore, de surveiller les interactions
médicamenteuses, notamment avec les nouveaux antirétroviraux.
Prophylaxie antifongique chez les transplantés
d’organes
Peu d’études ont été réalisées sur l’efficacité prophylactique des antifongiques
dans ces populations. On retient cependant quelques études montrant
notamment l’efficacité du fluconazole dans la prévention des candidoses chez
les transplantés de foie, chez lesquels ces infections sont particulièrement
fréquentes dans les premières semaines suivant la transplantation. D’autres
molécules antifongiques ont également été utilisées avec succès, de manière
plus ponctuelle, et revues récemment [71].
Chez les transplantés cardiaques, pulmonaires ou cardiopulmonaires, la
colonisation du tractus respiratoire par Aspergillus sp. est un problème
fréquent, notamment en cas de mucoviscidose. Il est souvent difficile de
différencier la colonisation de l’invasion précoce, et pour certaines équipes,
cette situation est une indication à un traitement antifongique. En cas
d’utilisation de l’itraconazole, il importe de réaliser des dosages des
antifongiques et de tenir compte de l’interaction avec la ciclosporine.
En cas de transplantation rénale, de pancréas, ou rénale et pancréatique,
aucune recommandation prophylactique antifongique ne peut être proposée
actuellement.
Traitement curatif des infections fongiques
Apport des modèles expérimentaux
De nombreux modèles expérimentaux d’infections fongiques ont été
développés pour tester in vivo l’efficacité des antifongiques déjà disponibles
ou en cours de développement. La plupart des modèles sont réalisés chez la
souris, plus rarement chez le lapin. Il importe toujours de préciser l’espèce
animale utilisée et l’âge des animaux, mais aussi probablement leur sexe, car
la réactivité de l’hôte peut varier face à l’infection expérimentale. Certains
modèles utilisent une inoculation locale (intratrachéale ou intracérébrale dans
la cryptococcose ; intratrachéale dans l’aspergillose), ou systémique
(candidose, cryptococcose ou aspergillose). L’utilisation des modèles
expérimentaux permet notamment de clarifier les notions de doses efficaces
et de rythme d’administration, l’effet de la sévérité de l’infection sur
l’efficacité de l’antifongique testé, la toxicité, ainsi que la comparaison des
molécules entre elles dans un même modèle. De manière plus récente, ces
modèles ont permis de préciser l’impact d’une moindre sensibilité in vitro de
l’antifongique testé sur son efficacité in vivo, notamment avec les
antifongiques azolés. Ainsi, certains auteurs ont montré que les souris
infectées par une souche de C. neoformans de moindre sensibilité au
fluconazole, répondaient moins bien à l’antifongique. À l’inverse, nous avons
récemment montré qu’une CMI basse ne permettait pas de prédire l’efficacité
du fluconazole en cas d’infection fongique sévère (importance de l’inoculum
fongique in vivo). Dans l’aspergillose expérimentale, il a été montré une
bonne corrélation entre la présence de CMI élevées d’itraconazole chez A.
fumigatus et la moindre efficacité de la molécule in vivo.
page 13
8-004-M-10 ANTIFONGIQUES
Indications des antifongiques
Amphotéricine B intraveineuse
L’AmB déoxycholate reste le traitement de référence des mycoses
systémiques. Elle est donc le plus souvent utilisée comme la molécule de
comparaison au cours des études évaluant un nouvel antifongique à visée
prophylactique ou curative. La posologie journalière varie en fonction de
l’indication : 0,3 à 0,5 mg/kg dans les candidoses oropharyngées ou
œsophagiennes rebelles, 0,5 à 0,7 mg/kg dans les mycoses endémiques (en
dehors de l’infection par le VIH), 0,7 à 1 mg/kg dans les autres indications
(cryptococcose, candidoses systémiques, mycoses endémiques de
l’immunodéprimé, mucormycoses). Au cours de l’aspergillose invasive des
patients neutropéniques, il importe d’administrer une posologie quotidienne
d’au moins 1 mg/kg, jusqu’à l’amélioration (en général pendant au moins les
2 premières semaines de traitement).
Amphotéricine B lipidique
Compte tenu de l’introduction récente de ces dérivés dans l’arsenal
thérapeutique antifongique, il nous a semblé important de présenter les
résultats de quelques études cliniques.
La toxicité immédiate et cumulée de l’AmB déoxycholate a motivé le
développement de préparations lipidiques, liposomales ou non. Deux
préparations liposomales n’ont jamais abouti à un développement industriel.
La première a été développée par Lopez-Berenstein et al et consistait en des
vésicules lipidiques multilamellaires de 1 à 8 µm, contenant 5 % mol d’AmB.
L’analyse des résultats cliniques préliminaires montrait des pourcentages de
réponse complète allant de 41 à 76 %, en fonction de l’infection fongique. La
tolérance immédiate et rénale était satisfaisante chez les premiers patients
traités. Cependant, en raison de la survenue d’une intolérance respiratoire
chez un patient, le développement de cette préparation a été interrompu.
Sculier et al ont développé une autre formulation consistant en des petites
vésicules unilamellaires. Cette formulation était bien tolérée, mais le faible
nombre de patients évaluables n’autorisait aucune conclusion ferme.
De nombreuses études ont en revanche montré la meilleure tolérance des trois
nouvelles formulations (Abelcett, Ambisomet et Amphocilt-Amphotect),
en comparaison à la forme conventionnelle d’AmB vectorisée sur
déoxycholate [30].
L’analyse des résultats portant sur l’efficacité dans les études ouvertes testant
l’une de ces trois molécules est rendue difficile par la gravité clinique des
patients inclus (échecs de l’AmB déoxycholate), l’absence de définition claire
des infections fongiques, le délai souvent important entre le diagnostic de
l’infection fongique systémique et le début du traitement, la documentation
souvent médiocre des épisodes d’infections fongiques ou l’hétérogénéité des
pathogènes fongiques isolés, l’utilisation de faibles doses et la possibilité que
la poursuite de l’AmB conventionnelle aurait permis un contrôle identique de
l’infection. De plus, le coût élevé de ces molécules nécessite de hiérarchiser
leur prescription. Les résultats d’études récentes portant sur des effectifs plus
larges et réalisées avec une méthodologie appropriée permettent de mieux
définir la place de ces molécules.
• Ambisomet
Son efficacité a été documentée dans les modèles expérimentaux d’infections
fongiques.
Chez l’homme, plusieurs études ouvertes ont montré son efficacité dans le
traitement des mycoses systémiques chez les patients neutropéniques [83],
mais les problèmes méthodologiques sus-cités ne permettent pas clairement
de préciser son intérêt potentiel en première intention en comparaison à
l’AmB. On retient de ces études la possibilité de poursuivre le traitement en
cas d’insuffisance rénale sous-jacente, ou la possibilité de l’administrer avec
efficacité en cas d’échec antérieur de la Fungizonet. L’Ambisomet apparaît
particulièrement intéressante chez les transplantés recevant de la ciclosporine,
en raison du risque important de néphrotoxicité.
Plusieurs études récentes ont comparé l’Ambisomet à l’AmB, en
hématologie ou au cours de l’infection par le VIH.
Une étude récemment publiée a ainsi comparé deux posologies d’AmB
liposomale (1 et 3 mg/kg/j) à 1 mg/kg/j d’AmB dans les fièvres persistantes
chez des adultes et des enfants neutropéniques. Les conclusions de cet
important travail étaient que la forme liposomale, quelle que soit sa posologie,
était significativement moins toxique que la forme conventionnelle, et que
l’efficacité de la forme liposomale à 3 mg/kg/j était plus grande, sans que le
temps nécessaire pour obtenir l’apyrexie soit différent [107]. Ces résultats ont
été confirmés par ceux de deux études récemment présentées, comparant
l’Ambisomet à 3 mg/kg/j versus l’AmB (0,6 mg/kg/j). L’une était réalisée
chez des transplantés de moelle neutropéniques ayant une fièvre persistante.
Dans cette étude, l’incidence de la néphrotoxicité et de la survenue
d’infections fongiques documentées étaient significativement plus importante
dans le groupe recevant la Fungizonet. La différence était particulièrement
nette dans le sous-groupe des patients ayant une allogreffe de moelle. L’autre
page 14
Maladies infectieuses
étude était réalisée en double aveugle et montrait une survie comparable, un
délai d’obtention d’apyrexie identique. Le risque de toxicité immédiate et de
néphrotoxicité, ainsi que le risque d’apparition d’une infection fongique
confirmée, était significativement réduit dans le groupe recevant l’AmB
liposomale [136].
Au cours de la cryptococcose méningée chez les patients infectés par le VIH,
une étude randomisée comparant l’Ambisomet (4 mg/kg/j) à la Fungizonet
(0,7 mg/kg/j) pendant 3 semaines a montré un taux de négativation des
cultures significativement plus élevé à 15 jours avec l’Ambisomet, et une
moindre néphrotoxicité, mais on ne notait pas de modification de l’évolution
clinique et notamment de la survie. Il importe de noter que cette étude incluait
seulement un total de 28 patients évaluables [69].
La posologie optimale de l’Ambisomet reste discutée.
• Complexe lipidique d’amphotéricine B (Abelcett)
Une large étude ouverte récente réalisée aux États-Unis a rapporté l’efficacité
et la tolérance de l’Abelcett dans le traitement de 556 cas d’infections
fongiques invasives réfractaires (dont 291 prouvées sur le plan
mycologique) [138]. Chez les patients ayant une créatinine élevée lors de
l’inclusion, on observait une diminution significative de celle-ci sous
Abelcett. On notait une réponse complète ou partielle dans 42 % des 130 cas
d’aspergillose invasive confirmée, 67 % des 42 cas de candidose disséminée,
71 % des 24 cas de zygomycose et 82 % des 11 cas de fusariose [138]. Chez les
patients ayant une aspergillose invasive, le taux de réponse était plus
important chez ceux ayant une atteinte extrapulmonaire isolée ou sinusienne
(67 et 64 %).
Deux études comparatives par rapport à l’AmB libre ont été réalisées. Dans la
cryptococcose chez les patients atteints du sida, il a été montré que l’efficacité
de l’Abelcett (5 mg/kg/j) était identique à celle de l’AmB libre. Cependant,
les effectifs dans cette étude étaient restreints pour autoriser une conclusion
définitive [115]. Une large étude portant sur 231 patients ayant une candidose
invasive (194 évaluables) n’a pas montré de différence d’efficacité de
l’Abelcett (5 mg/kg/j) en comparaison à la Fungizonet (0,6 à 1 mg/kg/j), y
compris dans toutes les analyses réalisées dans les sous-groupes (maladie
sous-jacente, neutropénie) [10].
On peut schématiquement retenir une efficacité comparable de l’Abelcett en
première intention à celle de la Fungizonet dans le traitement des candidoses
invasives et de la cryptococcose au cours du sida. D’autres études sont
nécessaires pour le confirmer et surtout montrer l’efficacité de plus faibles
doses d’Abelcett. Son efficacité est documentée chez les patients réfractaires
et/ou intolérants à la Fungizonet (il importe d’être strict sur ces critères dans
la pratique clinique). Les effets secondaires liés à la perfusion sont identiques
ou diminués en comparaison à l’AmB, avec une néphrotoxicité moindre. Il
importe en revanche de surveiller la survenue possible d’une cholestase sous
Abelcett [146].
• Dispersion colloïdale d’amphotéricine B (ABCD)
L’ABCD est admis aux États-Unis dans le traitement de l’aspergillose
invasive chez les patients intolérants ou réfractaires à l’AmB. Peu d’études
cliniques utilisant une méthodologie appropriée sont disponibles. On
retiendra une étude rétrospective comparant l’ABCD (0,5 à 8 mg/kg/j) à
l’AmB (0,1 à 1,4 mg/kg/j) dans le traitement de l’aspergillose invasive [141],
avec des durées médianes de traitement comparables. Le nombre de patients
neutropéniques était en revanche plus important dans le groupe AmB. Les
résultats de cette étude montrent un taux de réponse global, un taux de
mortalité et une tolérance en faveur de l’ABCD, ces conclusions devant être
pondérées par les différences de gravité des patients. Une étude disponible
sous forme d’abstract n’a pas montré de différence d’efficacité de l’ABCD
(4 mg/kg/j) versus l’AmB (0,8 mg/kg/j) dans le traitement des fièvres
inexpliquées du patient neutropénique [142].
• AmB Intralipidet
Pour des raisons économiques et de tolérance immédiate et rénale, certains
thérapeutes utilisent l’AmB diluée dans l’Intralipidet. Il n’y a pas d’AMM
pour cette préparation.
En pratique clinique, les dérivés lipidiques sont donc à réserver aux patients
présentant une infection fongique systémique suspectée ou documentée et
intolérants ou réfractaires à l’AmB conventionnelle. Leur utilisation devra
probablement être plus large en transplantation en raison de la coprescription
d’immunosuppresseurs néphrotoxiques. Des études récentes ont montré un
intérêt particulier de l’Ambisomet dans les fièvres persistantes du sujet
neutropénique.
5-fluorocytosine
La 5-FC (Ancotilt) ne doit jamais être utilisée en monothérapie, car elle
expose au risque élevé de sélection d’une souche résistante sous traitement.
Elle est le plus souvent utilisée en association avec l’AmB, dans le traitement
des infections candidosiques sévères, notamment endovasculaires,
méningées ou articulaires. Elle est également utilisée, dans cette association,
Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES
comme le traitement de référence des cryptococcoses neuroméningées des
patients infectés ou non infectés par le VIH. Elle est utilisée de manière plus
ponctuelle dans le traitement des aspergilloses invasives, notamment en cas
de localisations neuroméningée, urinaire, osseuse, oculaire ou
endovasculaire. Son utilisation en association avec le fluconazole (à fortes
doses) s’est également montrée intéressante, notamment dans le traitement
des cryptococcoses méningées. Elle est enfin utilisée dans le traitement des
chromoblastomycoses, en association avec l’itraconazole. La 5-FC est contre-
indiquée en cas de grossesse.
Azolés
– Le kétoconazole est utilisé dans le traitement des histoplasmoses, de la
paracoccidioïdomycose et de la blastomycose des patients non
immunodéprimés. Il est également utilisé dans le traitement des
entomophtoromycoses et représente une alternative thérapeutique dans les
mycoses superficielles en cas d’intolérance ou d’échec avec les traitements
classiques, tout en tenant compte des effets secondaires. Il reste un bon
traitement, en cure brève, dans certaines formes de pityriasis versicolor.
– Le fluconazole [49] est indiqué dans les candidoses oropharyngées à la
posologie de 50 à 100 mg/j (gélules à 50 mg ou une cuillère-mesure de 5 mL),
dans les candidoses œsophagiennes (100 à 200 mg/j), et dans les candidoses
systémiques à la posologie d’au moins 400 mg/j. Il est maintenant bien
documenté que le fluconazole est aussi efficace que l’AmB dans le traitement
des infections candidosiques invasives chez les patients non
neutropéniques [41] . Chez les patients neutropéniques, l’efficacité du
fluconazole en première intention est moins bien documentée. Il importe
cependant de nuancer les résultats des études le démontrant par la prise en
compte d’un traitement antérieur par un azolé (risque de sélection d’une
espèce de moindre sensibilité [C. glabrata] ou résistante [C. krusei] aux
azolés, voire présence d’une souche de C. albicans présentant une CMI
élevée). La survenue d’une candidémie chez un patient récemment traité par
un antifongique azolé justifie la prescription initiale d’AmB avant d’obtenir
les résultats microbiologiques définitifs. Il importe également de tenir compte
dans le choix thérapeutique de l’épidémiologie fongique locale. Au cours de
la cryptococcose extraméningée chez les patients immunodéprimés, le
traitement de la phase aiguë nécessite une posologie de 400 mg/j pendant 8 à
10 semaines et un relais à la posologie de 200 mg/j. Il est également utilisé
dans le traitement de la coccidioïdomycose, notamment en cas de méningite
chronique ou d’atteinte ostéoarticulaire.
– L’itraconazole a un spectre antifongique large. Son efficacité sur les
Candida est variable, mais peut être intéressante dans le traitement des
candidoses cutanéomuqueuses liées à des souches de C. albicans résistant au
fluconazole, notamment avec la suspension orale. Il importe alors de vérifier
l’absence de résistance croisée à l’itraconazole. L’itraconazole est le premier
antifongique oral actif sur les Aspergillus sp., mais également sur d’autres
champignons filamenteux comme les Fusarium sp. et Alternaria sp. Il a
considérablement amélioré la prise en charge thérapeutique des mycoses
endémiques, notamment l’histoplasmose, la sporotrichose, la
coccidioïdomycose, la blastomycose, la paracoccidioïdomycose et l’infection
à P. marneffei.
Associations d’antifongiques
La bithérapie antifongique classique repose sur l’association de l’AmB
conventionnelle et de la 5-FC dans le traitement de la cryptococcose
neuroméningée (efficacité documentée au cours de l’infection par le VIH ou
non), des candidoses systémiques sévères, et plus ponctuellement de certaines
localisations de l’aspergillose invasive. Plus récemment, certains auteurs
américains ont proposé l’association du fluconazole à la 5-FC dans le
traitement de première intention de la cryptococcose neuroméningée des
patients infectés par le VIH. De même, l’association d’un dérivé azolé et de la
5-FC est parfois proposée dans le traitement de la chromoblastomycose. En
revanche, il est difficile de recommander actuellement une autre association
en thérapeutique humaine. La précaution usuelle incitant à ne pas prescrire
simultanément l’AmB et un dérivé azolé, en raison d’un effet antagoniste, n’a
en fait jamais été démontrée chez l’homme. Aucune étude ne permet en
revanche de recommander une telle association, mais l’expérience clinique
acquise dans l’aspergillose invasive (AmB et itraconazole) et dans le
traitement de la cryptococcose (triple association AmB, 5-FC et fluconazole)
ne montre pas d’effet délétère notable. L’association d’AmB et de
rifampicine, rapportée comme efficace dans quelques observations, ne peut
pas être recommandée systématiquement.
Traitement curatif des mycoses systémiques
Candidoses
Le traitement des candidoses oropharyngées repose principalement sur
l’éviction des circonstances favorisantes chaque fois que possible et sur des
soins locaux. Ceux-ci peuvent consister en l’administration de dragées
écrasées ou de comprimés gynécologiques de nystatine (Mycostatinet) à
8-004-M-10
sucer, ou mieux en bains de bouche d’AmB en suspension (Fungizonet). Les
associations au bicarbonate de sodium ou à l’Hextrilt ne sont pas justifiées.
Des mesures d’hygiène (brossage des dents, nettoyage des prothèses
dentaires) doivent être associées. En cas d’échec, un traitement systémique
peut être associé, par un azolé comme le kétoconazole à la posologie de
200 mg/j, ou le fluconazole (50 à 100 mg/j) per os. Les suspensions orales de
fluconazole et d’itraconazole se sont montrées très efficaces dans le traitement
des candidoses oropharyngées ou œsophagiennes chez l’adulte ou l’enfant
immunodéprimé [106] . Le clotrimazole utilisé aux États-Unis n’est pas
disponible en France.
Avant l’introduction des antiprotéases, les atteintes cutanéomuqueuses du
patient infecté par le VIH étaient facilement accessibles à un traitement
simple, réalisé en ambulatoire ; leur risque évolutif immédiat était faible, mais
le risque de sélection de souches résistantes élevé. Les rechutes étaient
fréquentes après un premier épisode. Le risque de survenue d’une souche
résistant au fluconazole fait préférer le traitement curatif de chaque épisode
en privilégiant les traitements topiques (en l’absence d’atteinte
œsophagienne) [72].
Le traitement des candidoses œsophagiennes repose sur le fluconazole qui est
plus efficace que le kétoconazole dans la plupart des cas. En cas de résistance
clinique au fluconazole à fortes doses, l’AmB intraveineuse est utilisée.
Toutes les candiduries ne nécessitent pas de traitement. Elles se résolvent
souvent spontanément ou après l’ablation de la sonde vésicale. Lorsqu’il
existe des signes patents d’infection chez l’immunodéprimé ou lorsque la
candidurie persiste, le traitement repose sur le fluconazole ou les instillations
intravésicales d’AmB. L’isolement de Candida du liquide péritonéal, en
l’absence de corps étranger, requiert le même traitement qu’une candidose
systémique et éventuellement une réintervention. Les candidoses péritonéales
sur cathéter de dialyse disparaissent souvent après ablation ou changement
du matériel. Dans le cas contraire, le fluconazole et les instillations
intrapéritonéales d’AmB par le liquide de dialysat sont efficaces.
Les septicémies survenant chez le patient neutropénique doivent être traitées
de première intention par l’AmB. La rapidité de mise en œuvre du traitement
conditionne le pronostic. La dose de 1 mg/kg/j doit être atteinte en moins de
48 heures. L’adjonction de la 5-FC peut être utile mais n’est pas dénuée de
risques du fait de sa toxicité médullaire. Le traitement doit être poursuivi une
quinzaine de jours après la positivité de la dernière hémoculture (ceci si la
porte d’entrée a été éradiquée et en l’absence de métastases septiques). Chez
les patients non neutropéniques, le fluconazole par voie intraveineuse à la
posologie de 400 mg/j (avec éventuellement une dose de charge de 800 mg/j)
est une alternative intéressante car nettement moins toxique et d’efficacité
équivalente à celle de l’AmB. Les résultats des principales études comparant
le fluconazole à l’AmB dans le traitement des infections sévères à Candida
sp. chez les patients non neutropéniques sont rassemblés dans le tableau VI [1,
8, 9, 93, 103, 110]. Les endocardites doivent être traitées par l’AmB intraveineuse
pour une durée minimale de 6 à 8 semaines en association à la chirurgie. Le
fluconazole (400 à 800 mg/j) est efficace dans les candidoses
hépatospléniques chroniques [7, 64].
Cryptococcose
– Chez les patients non infectés par le VIH, le traitement consiste en
l’association [14], pour une durée de 6 semaines, de l’AmB intraveineuse (au
moins 0,7 mg/kg/j) à la 5-FC (150 mg/kg/j per os en quatre prises). Une
surveillance des taux sériques de flucytosine est nécessaire afin de limiter les
risques de toxicité médullaire. Les rechutes sont fréquentes et une poursuite
du traitement au-delà de 6 semaines est parfois nécessaire. Elle nous paraît
indiquée chez tous les patients immunodéprimés. Une surveillance étroite
pendant 2 à 3 mois après l’arrêt du traitement, puis au moins trimestrielle
pendant 1 à 2 ans est indispensable. Le taux de stérilisation durable du LCR
est de 40 à 60 %. Le fluconazole est une alternative intéressante dont
l’efficacité a été documentée dans une large étude rétrospective [37].
– Au cours du sida, le traitement d’attaque repose en premier lieu sur l’AmB
intraveineuse [114]. La posologie doit être actuellement de 0,7 à 1 mg/kg/j, la
dose pleine devant être atteinte en 24 heures du fait du risque d’évolution
rapidement défavorable. Le relais par le fluconazole (400 à 800 mg/j) peut
être pris au bout de 2 à 3 semaines, si la clinique et le LCR s’améliorent, pour
une durée totale de 8 à 10 semaines. Avec ce traitement combiné, les taux de
stérilisation du LCR à 10 semaines sont de l’ordre de 40 à 50 %. L’association
à la 5-FC est utile lors de la phase initiale du traitement, à condition
d’employer des doses plus faibles que chez les autres patients (100 mg/kg/j),
mais une dose plus forte d’AmB (0,7 à 1 mg/kg/j) et de réaliser une
surveillance étroite [123]. Il faut peut-être prolonger la durée du traitement à
pleine dose, voire majorer celle-ci, tant que le LCR n’est pas stérilisé ou si un
foyer prostatique persiste, mais l’éradication de ce dernier est rarement
possible.
Les problèmes de toxicité, notamment rénale, liés à l’AmB, ainsi que la
nécessité d’un abord veineux central, ont motivé la recherche d’un traitement
plus simple à administrer et moins toxique. Malheureusement, le fluconazole
ne peut pas être proposé de première intention dans les formes
neuroméningées, car son efficacité est moindre que celle de l’AmB et la
page 15
8-004-M-10 ANTIFONGIQUES Maladies infectieuses

Tableau VI. – Principales études comparant le fluconazole à l’amphotéricine B dans les infections sévères à Candida sp. chez les patients non neutropéniques.
Critères Effets
Auteurs Réf Année Méthodologie Indication Patients Traitement de jugement Résultats indésirables
Rex 110 1994 Prospective rando- Candidémie chez 237 dont 206 éva- FCA 400 mg/j (103) Efficacité clinique FCA 72 % vs AB Troubles rénaux
misée comparative adulte non neutro- luables et mycologique en 79 %
pénique AB 0,5-0,6 mg/kg/j fin de TT jusqu’à p = 0,22 AB 37 %, FCA
(PNN > 500) (103) S12 après 2 %, p < 0,001
décès : 34 FCA 41
AB p = 0,2

Nguyen 93 1995 Ouverte prospec- Candidémies 446 dont 427 éva- FCA 100-800 mg Décès à 14/j Pas de différence FCA 12 %, AB
tive multicentrique consécutives (dont luables (67) de mortalité à 7 j, 44 %
neutropénies) AB 227 14 j et 30 j p < 0,001

Anaissie 8 1996 Prospective rando- Candidose inva- 164 (60 neutropé- FCA 400 mg/j (75) Disparition des Pas de différence FCA : 5 %, AB :
misée sive documentée niques) dont 142 signes cliniques et 35 %
Comparaison bila- ou présumée (neu- évaluables AB 25-50 mg/j (67) biologiques d’infec- FCA/AB (66 %, p < 0,0001
térale tropénies tion 64 %)

Anaissie 9 1996 Étude ouverte cas Candidose héma- 45 paires FCA 200-600 mg/j Disparition des Fin de TT : FCA FCA 9 %, AB 67 %
(FCA) - témoin togène signes cliniques et 73 %, AB 71 %,
(AB) biologiques d’infec- p = 0,78 pas de
AB 0,3-1,2 mg/kg/j p < 0,0001
tion différence survie
et de décès

Abele- 1 1996 Prospective rando- Candidose systé- Réanimation FCA (36) 400 mg/j Guérison clinique Guérison (FCA Troubles rénaux
Horn misée mique (y compris à J1 puis 200 mg/j et mycologique 56 %, AB 61 %) (créat) AB 31 %,
atteinte pulmonaire FCA 0 %
Comparaison par 25 % des patients) AB (36) 1-1,5 27 décès (14 AB,
Fisher bilatéral mg/kg/j tous les 2 j 13 FCA)
+ 5FC 3×2,5 g/j<

Philips 103 1997 Prospective rando- Candidémie chez 106 FCA 800 mg/j J1 Efficacité clinique ITT : FCA 50 % Troubles rénaux
misée adulte non neutro- puis 400 mg/j IV et disparition fon- AB : 58 % (p = significativement
pénique 4-8 semaines (53) gémie à 7/j 0,39) plus importants
Comparaison uni- (PNN > 500) AB 0,6 mg/kg/j Analyse d’efficacité dans le groupe AB
latérale dose cumulée n = 84 (42 FCA, 42 (p = 0,014)
Stratification en 12-20 mg/kg (53) AB) FCA 57 %, AB
fonction du score 62 % (p = 0,66)
Apache II
FCA : fluconazole ; AB : amphotéricine B ; TT : traitement.

mortalité initiale sous ce traitement est plus élevée. Si l’AmB ne peut être
utilisée, le fluconazole est proposé à la posologie de 600 à 800 mg/j,
éventuellement en association à la 5-FC. L’itraconazole, malgré une faible
diffusion méningée, semble également efficace dans les formes de bon
pronostic [35] à la posologie de 400 mg/j per os après une dose de charge de
600 mg/j pendant 4 à 7 jours, éventuellement en association à la 5-FC. Du fait
des problèmes majeurs d’absorption chez ces patients, une surveillance des
taux sériques d’itraconazole est indispensable. Ces deux antifongiques
triazolés peuvent être efficaces en cas d’échec de l’AmB [72].
Le traitement des formes sans atteinte neuroméningée au cours du sida n’est
pas codifié pour le moment. Plusieurs auteurs proposent un traitement par le
fluconazole (400 mg/j). Le traitement de l’hydrocéphalie est souvent
décevant. Les corticoïdes, la dérivation neurochirurgicale et les ponctions
lombaires itératives ont été proposés. La prise systématique de la pression du
LCR lors de la première ponction lombaire est essentielle pour décider de
ponctions évacuatrices ultérieures (30 mL deux fois par semaine), afin de
diminuer la mortalité précoce.
Aspergillose
Le principal traitement de l’aspergillome symptomatique (hémoptysie)
demeure la chirurgie qui reste néanmoins grevée d’un risque de dissémination
secondaire à la plèvre ou à la paroi thoracique et d’un risque opératoire
important chez les patients fragiles. Chez les patients inopérables, le
traitement antifongique repose sur l’AmB en instillation intracavitaire ou par
voie générale, ou sur l’itraconazole, mais l’efficacité n’est pas clairement
démontrée.
Dans l’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) et l’aspergillose
sur mucoviscidose, l’itraconazole à la posologie de 200 à 400 mg/j chez
l’adulte, de plus de 10 mg/kg/j chez l’enfant, pour une durée de traitement
d’au moins 6 mois, semble entraîner une amélioration clinique, spirométrique
et radiologique chez la plupart des patients, parallèlement à une diminution
des taux d’immunoglobulines (Ig)E totales et de précipitines anti-
aspergillaires. L’introduction de l’itraconazole peut parfois permettre une
diminution des besoins en corticoïdes, voire un arrêt de ceux-ci [68].
Dans les aspergilloses invasives, le traitement de référence reste l’AmB. Les
dérivés lipidiques d’AmB, en particulier la forme liposomale, sont également
utilisés. Leur supériorité par rapport à l’AmB libre n’est actuellement pas
démontrée au cours de l’aspergillose. Ils sont proposés chez les sujets
insuffisants rénaux ou chez ceux qui présentent une évolutivité de l’infection
sous AmB. Leur coût doit également être pris en compte dans la prescription.
Le taux de réponse global (succès et réponses incomplètes) sous AmB est de
35 %. Le taux de décès est très variable selon l’immunodépression sous-
jacente et la localisation de l’infection (en particulier, cérébrale). Le pronostic
de l’aspergillose invasive est très lié à la possibilité de contrôler la neutropénie
(neutropénie de 12 jours après diagnostic de l’aspergillose = mortalité de
13 % ; neutropénie de 28 jours = mortalité de 100 %). Les taux de succès avec
l’itraconazole sont au moins identiques à ceux obtenus avec l’AmB [33].
L’exérèse chirurgicale d’une lésion aspergillaire résiduelle (documentée par
scanner thoracique) est recommandée avant la reprise d’une chimiothérapie
aplasiante ou avant une greffe de moelle qui se fera sous couvert d’un
antifongique systémique. La chirurgie est également formellement indiquée
dans l’endocardite, l’endophtalmie (vitrectomie complète ou partielle avec
instillation locale d’AmB), en cas d’hémoptysie importante, d’abcès épidural
ou d’atteinte cutanée chez le brûlé. Les autres indications sont à discuter au
cas par cas : atteinte osseuse, otite invasive externe (mastoïdectomie), sinusite
(en l’absence de neutropénie), forme pulmonaire localisée [34]. Les lésions
situées à proximité des gros vaisseaux pulmonaires sont actuellement, pour
certains, une indication formelle à la chirurgie précoce pour éviter une
hémoptysie massive.
Histoplasmose à H. capsulatum [70, 73]
Chez l’immunocompétent, le traitement est indiqué dans les formes
disséminées, endovasculaires, neurologiques et repose alors classiquement
sur l’AmB. Il est également indiqué dans les formes pulmonaires chroniques
et dans les médiastinites symptomatiques. La durée du traitement est
dépendante de la forme clinique de l’infection. La primo-infection de l’adulte
ne nécessite habituellement pas de traitement, sauf si elle est symptomatique
pendant plus de 8 jours. L’itraconazole peut alors être administré pendant
3 mois. Dans l’histoplasmose pulmonaire chronique, l’AmB pendant
6 semaines à 4 mois donne des taux de réponses allant jusqu’à 75 %. Elle est
actuellement proposée chez les patients qui ne peuvent recevoir des azolés.
L’itraconazole ou le kétoconazole peuvent être donnés en première intention
pendant au moins 6 mois.
Chez l’immunodéprimé, l’AmB reste le traitement de choix des patients ayant
une forme disséminée sévère, à la posologie de 1 mg/kg/j pendant 14 jours,
avec relais par l’itraconazole. L’itraconazole en première intention (400 mg/j
pendant 3 mois) est très efficace dans les formes modérées, sans atteinte
neurologique, avec un taux de rémission de 85 %. Le fluconazole est moins
efficace que l’itraconazole et le kétoconazole ne doit plus être utilisé qu’à
fortes doses (supérieures ou égales à 800 mg/j) et en deuxième intention dans
cette indication.
Histoplasmose à H. duboisii [70, 73]
Le traitement classique est l’AmB avec une dose totale minimale de 2 g. Les
rechutes s’observent, même plusieurs années après l’arrêt du traitement. Le
kétoconazole (> 400 mg/j) est également donné en première intention
pendant plusieurs mois. L’efficacité de l’itraconazole a été documentée dans
quelques observations à la posologie de 200 à 400 mg/j pendant 12 mois. Un
traitement chirurgical associé est parfois indiqué, notamment dans certains
foyers ostéoarticulaires et ganglionnaires.

page 16
Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES 8-004-M-10

Coccidioïdomycose [70, 73]
Dans la coccidioïdomycose de l’immunocompétent, le traitement de choix de
première intention des formes disséminées graves repose sur l’AmB. Dans
les autres formes, le fluconazole peut être proposé à la posologie de 400 mg/j,
voire plus dans les atteintes neurologiques et dans les formes pulmonaires
chroniques. L’itraconazole est également une alternative thérapeutique
possible. Le traitement chirurgical peut être indiqué dans les formes
pulmonaires cavitaires rebelles, en association à l’AmB. Il est également
indiqué dans les complications ostéoarticulaires. Dans les hydrocéphalies
compliquant les méningites, un shunt peut être posé.
Chez l’immunodéprimé, l’AmB est le traitement de première intention des
formes disséminées. Dans les autres formes, le fluconazole est le traitement
de choix.
Blastomycose [70]
Le traitement repose sur l’AmB (dose totale 2 g), ou plus volontiers
actuellement dans les formes non immédiatement menaçantes, sur
l’itraconazole pendant au moins 6 mois. Les rechutes sont fréquentes.
Paracoccidioïdomycose [70]
Le traitement repose sur l’itraconazole ou le kétoconazole, voire l’AmB dans
les formes graves.
Sporotrichose [70]
Le traitement classique des formes cutanées est l’iodure de potassium. Celui,
difficile, des formes pulmonaires, ostéoarticulaires ou disséminées, repose sur
l’AmB ou plus récemment sur l’itraconazole, très efficace sur toutes les
formes.
Pénicilliose [70]
L’AmB est proposée dans les formes disséminées des patients infectés par le
VIH. L’itraconazole peut être utilisé dans les formes moyennement sévères.
La prophylaxie secondaire par l’itraconazole (200 mg/j) doit être administrée
à vie.
Mucormycoses
Le traitement est médicochirurgical et doit être très précoce. Il repose sur
l’AmB intraveineuse à posologie minimale de 1 mg/kg/j atteinte en 24 heures,
associée à un débridement chirurgical large qui est la part la plus importante
du traitement car les champignons sont peu sensibles aux antifongiques.
Certains succès inespérés ont été attribués aux formes lipidiques d’AmB.
Traitement curatif des mycoses superficielles
Le tableau VII présente les schémas thérapeutiques actuellement utilisés dans
les mycoses superficielles.
Nouveaux antifongiques
Un grand nombre de molécules non encore commercialisées sont en
développement clinique ou préclinique. Elles appartiennent aux triazolés et à
d’autres familles. Elles sont le produit d’une recherche active justifiée par
Tableau VII. – Schémas thérapeutiques des mycoses superficielles.
l’augmentation du nombre et de la diversité des mycoses, par la toxicité de
l’AmB et par la résistance de certaines espèces aux antifongiques
actuellement disponibles. Ces molécules ont généralement pour objectif
d’être disponibles par voie intraveineuse et par voie orale, d’être peu toxiques,
d’être actives sur les Candida sp., y compris ceux résistant au fluconazole,
sur C. neoformans, Aspergillus sp., et d’autres espèces telles que les
zygomycètes (mucorales), Scedosporium sp., Fusarium sp. et Trichosporon
sp. notamment.
Triazolés
Voriconazole
Le voriconazole (UK 109 496, Pfizer) est un triazolé à large spectre,
disponible par voies orale et intraveineuse. Il est in vitro actif sur de nombreux
champignons filamenteux incluant Aspergillus sp., Scedosporium sp. et
Fusarium sp., mais sans action sur les mucorales. Son spectre d’activité
concerne également les Candida sp., y compris ceux résistant au fluconazole
(certains C. albicans, certains C. glabrata, C. krusei), C. neoformans et
Trichosporon sp., et les champignons dimorphiques [13, 43, 59, 76, 79].
Le mode d’action est analogue à celui des autres dérivés azolés sur le
cytochrome P-450 de la 14-alpha-lanostérol-déméthylase, mais l’action du
voriconazole est plus sélective sur cette enzyme que celle du kétoconazole ou
de l’itraconazole.
La molécule s’est avérée efficace in vivo chez l’animal, sain ou
neutropénique, dans des modèles d’infection systémique à C. albicans,
sensible ou résistant au fluconazole, à C. krusei, à C. glabrata, à C.
neoformans, à Aspergillus sp. et à des champignons endémiques
dimorphiques. L’activité est voisine ou supérieure en comparaison avec le
fluconazole, l’itraconazole, voire l’AmB. Certains animaux peuvent avoir une
stérilisation des organes cibles. Dans ces études, le cobaye est souvent préféré,
car il existe chez le rat et la souris une auto-induction de la clairance
conduisant à une diminution des concentrations sériques. La demi-vie est
d’environ 1 heure chez la souris et le lapin, de 5,5 heures chez le cobaye, 3,6
chez le chien, et d’environ 6 heures chez l’homme. Le voriconazole voit sa
clairance diminuer au cours du traitement. Les études audioradiographiques
ont montré une très large distribution. Chez l’homme, la molécule est très peu
éliminée sous forme active par voie urinaire et la diffusion dans le LCR est
inférieure à celle du fluconazole. La liaison aux protéines plasmatiques est de
50 à 67 % et son volume de distribution (2 L/kg) suggère un passage tissulaire
important. L’élimination est rapide. Le produit est métabolisé par le foie et
éliminé essentiellement par le rein, sous forme de composés inactifs. Les
principales caractéristiques pharmacocinétiques du voriconazole sont
résumées dans le tableau IV.
Dans l’ensemble la tolérance chez les patients est bonne avec, dans un nombre
limité de cas, une perturbation des tests hépatiques notamment des
phosphatases alcalines, des rashs cutanés et des troubles visuels de type
hallucinatoire avec impression de brillance des objets ou d’anneaux colorés
chez environ 8 % des patients dont la pathogénie reste assez mystérieuse, qui
semblent sans gravité et qui disparaissent soit spontanément, soit après l’arrêt
du traitement.
Chez l’homme, avec des posologies de 50 à 400 mg par voie orale, la
molécule s’est avérée efficace dans le traitement des muguets, au cours de
l’infection VIH avec des Candida sp. soit sensibles, soit résistant au

Maladies Antifongiques Remarques

Candidoses

Buccales Amphotéricine B, nystatine L’antifongique doit rester au contact de la muqueuse

Miconazole gel Fluconazole dans les formes rebelles
Digestives Amphotéricine B Alternative chez l’immunodéprimé : kétoconazole, fluconazole
Nystatine
Génitales
- Balanite Imidazole local Traiter le (la) partenaire,
rechercher un diabète
- Vaginite Imidazole, Nystatine Kétoconazole et fluconazole indiqués dans les formes récidivantes
Cutanées Amphotéricine B, imidazole local, colorants Supprimer les facteurs favorisants et un éventuel réservoir digestif
Antiseptiques
Unguéales Cyclopiroxolamine ou azolés locaux Échec fréquent : fluconazole ou kétoconazole per os parfois indiqué

Pityrosporose

Pityriasis versicolor
- Forme classique Sulfure de sélénium Précédé de Mercryl LauryléT
- Si localisé Dérivé azolé spray liquide Alternative au sulfure de sélénium
- Si très profus Kétoconazole LP gel moussant Kétoconazole (comprimé) à discuter dans les formes très profuses et en cas d’échec
Pityriasis capitis Kétoconazole gel moussant

Dermatophytie

Herpès circiné Imidazole, griséofulvine, terbinafine Traitement local. Griséofulvine ou terbinafine per os à discuter si T. rubrum qui est le plus tenace
Intertrigo
Teigne Griséofulvine per os + traitement local
Onyxis Terbinafine, griséofulvine per os ± kératolytique (itraconazole) à discuter si échec

page 17
8-004-M-10 ANTIFONGIQUES
fluconazole. Les essais en cours ont également montré une efficacité notable
dans les aspergilloses invasives [32] ou d’évolution chronique [39], et dans les
infections candidosiques systémiques.
SCH 56 592 (laboratoire Schering Plough)
Le SCH 56 592 est un triazolé lipophilique à large spectre, disponible par
voies orale et intraveineuse. Son spectre d’activité est large [40, 42, 48, 96, 102],
voisin du voriconazole. Son action est parfois égale ou supérieure à celle du
fluconazole sur de nombreux Candida sp. Elle est parfois moins prononcée
vis-à-vis de C. glabrata, de certains Scedosporium sp., certains Fusarium sp.,
certaines mucorales, et certains champignons dématiés. En revanche, son
action sur Aspergillus sp. semble supérieure. Les dermatophytes sont
également sensibles. Enfin, cette molécule est efficace sur Trypanosoma
cruzi.
Le SCH 56 592 s’est avéré très efficace dans des modèles animaux
d’infection à Candida sp., y compris ceux résistant au fluconazole et à
Aspergillus sp. La molécule est très liée aux protéines, 93 à 96 %. La
répétition des doses entraîne une accumulation. La demi-vie chez l’homme
varie avec la dose ; elle est d’environ 24 heures. L’état d’équilibre est obtenu
en 2 semaines. La tolérance semble satisfaisante. Parmi les rares effets
secondaires signalés, les céphalées viennent en première position. Les essais
cliniques ont commencé dans des infections candidosiques et aspergillaires.
Les indications pourraient s’élargir à d’autres infections à pathogène
émergent, et notamment aux champignons dématiés, en raison de l’efficacité
dans des modèles d’infection expérimentale cérébrale.
BMS 207 147 (laboratoire Bristol Myers Squibb)
Cette molécule, déjà connue sous le code ER 303 46, a un spectre large
couvrant C. albicans et les espèces résistantes au fluconazole, ainsi que
Cryptococcus, Trichosporon sp. et Aspergillus sp. De nombreux
champignons filamenteux sont sensibles sauf Fusarium sp., Scedosporium
apiospermum et les zygomycètes ; les champignons dématiés sont
généralement sensibles. Les données sont encore trop fragmentaires pour les
autres espèces de champignons. Ce produit est au début de son
développement, et les données le caractérisant sont encore très réduites.
Itraconazole (Sporanoxt, laboratoire Janssen Cilag)
L’itraconazole existe déjà sous forme de gélules et en solution orale en
cyclodextrine. Ces deux formes galéniques comportent pour la première un
risque d’absorption intestinale insuffisant, et pour la seconde une posologie
limitée vers le haut par la tolérance à la cyclodextrine. L’absence de forme
intraveineuse vient d’être palliée par deux formulations, l’une solubilisée
grâce à une cyclodextrine, l’autre est une présentation de la molécule mère
sous forme de nanocristaux obtenus par des techniques de broyage très
particulières. Le spectre sera le même que celui déjà connu pour les formes
commercialisées, mais la voie intraveineuse permettra une plus grande
sécurité d’utilisation et peut-être, si la tolérance le permet, des posologies plus
élevées. Les essais cliniques sont en cours chez l’homme, peu de résultats sont
disponibles.
Échinocandines et pneumocandines
Ces molécules sont tout à fait originales par leur mode d’action nouveau. Il
s’agit de métabolites naturels présents dans les produits de fermentation des
champignons et mis en évidence dans la recherche de nouveaux antibiotiques
par les techniques de screening. Le mode d’action est l’inhibition non
compétitive de la bêta-1-3-glucane-synthase, située dans la membrane
cellulaire, et qui induit une déplétion en glucane de la paroi fongique
conduisant à la lyse fongique.
Le spectre concerne tous les champignons ayant l’enzyme cible. Ainsi, la
majorité des espèces est concernée, à l’exception des champignons
basidiomycètes tels que Cryptococcus neoformans et Trichosporon sp. qui en
sont dépourvus [42, 130]. P carinii est également sensible. Deux échinocandines
sont actuellement en développement : LY 303 366 (laboratoire Lilly) et MK
0991 (laboratoire Merck Sharp et Dohm) autrefois connue sous le code
L 743 872.
Les tests in vitro ne sont pas parfaitement standardisés pour ces nouvelles
molécules. Il existe de minimes différences entre elles. Il semble que C.
guilliermondii, C. krusei, C. lusitaniae aient des CMI plus élevées que celles
des autres espèces au MK 0991, et LY 303366 est moins actif sur C.
parapsilosis que sur les autres espèces de Candida.
Un nombre limité d’essais chez l’animal a montré l’efficacité de ces
molécules dans les infections candidosiques et aspergillaires. La tolérance
semble satisfaisante dans les premières études conduites chez l’homme. Les
essais cliniques commencent dans les infections superficielles et profondes à
Candida sp. et Aspergillus sp.
Le MK 463 (Fujizawa) est un lipopeptide analogue des échinocandines, qui
est au début de son développement et vient d’être présenté au congrès de
l’ICAAC 1998.
page 18
Maladies infectieuses
Pradimicine
Les pradimicines et les bénanomycines appartiennent à une nouvelle famille
de composés antifongiques produits par des actinomycètes. Leur mécanisme
d’action est original et semble passer par la formation de complexes avec le
calcium au niveau de la partie saccharidique des mannoprotéines de surface
qui induisent des modifications létales au niveau de la membrane cellulaire.
Leur spectre antifongique est large sauf Fusarium sp., certains zygomycètes
et des champignons dématiés.
Un composé (BMS 181 184) est arrivé au stade de développement clinique,
mais une toxicité hépatique avec élévation des transaminases chez des
volontaires a conduit à l’arrêt du développement de ce produit.
Le spectre de cette famille inclut la majorité des levures, Aspergillus
fumigatus, les dermatophytes, la sensibilité est parfois limitée pour les
zygomycètes, les champignons dématiés, ainsi que Fusarium sp. Il existe une
activité in vivo contre P. carinii. Ce nouveau mode d’action et le spectre
intéressant, ainsi que le bon index thérapeutique, justifient la poursuite des
recherches dans cette famille.
Polyènes vectorisés
La nystatine a été vectorisée sur des liposomes (Nyotrant). Le spectre est
analogue à celui de l’AmB [62]. La molécule était trop toxique pour être
administrée par voie parentérale, et son usage était limité en tant que topique.
Cette forme liposomale peut être utilisée par voie intraveineuse et semble
avoir des propriétés tout à fait comparables aux autres polyènes ayant subi
cette présentation destinée à diminuer leur toxicité.
Nykkomycines et polyoxines
Ces deux groupes d’antifongiques sont structurellement voisins et sont
produits par divers streptomycètes. Leur formule est un analogue structural
de la UDP-N-acétyl-glucosamine, substrat précurseur de la chitine,
constituant pariétal d’un grand nombre de champignons. Ils agissent par
inhibition compétitive avec les chitines synthases fongiques. Des altérations
pariétales conduisent à une inhibition de la formation des septum et à un
gonflement osmotique. Ces molécules sont difficiles à tester : il existe de
nombreuses discordances entre les tests in vitro et chez l’animal. Les tests
concordent vis-à-vis de Coccidioides immitis et de Blastomyces dermatitidis.
En raison du coût, ces molécules semblent réservées au traitement de la
coccidioïdomycose.
Sordarines
Elles sont constituées de plusieurs composés, dont le GR 135402 et le GM
193663 (laboratoire Glaxo Wellcome). Leur mode d’action original concerne
la synthèse protéique au sein de la cellule fongique. La cible des dérivés semi-
synthétiques de la sordarine est une protéine qui est un des facteurs
d’élongation (EF2 : facteur d’élongation 2) dans la synthèse protéique au
niveau du ribosome. Après l’action de EF1 qui apporte l’aminoacyl-RNAt sur
le site du ribosome, EF2 catalyse un changement de conformation libérant le
site précédant et permettant un nouveau site d’allongement de la protéine en
formation [21, 36, 57]. Ce mode d’action a été mis en évidence chez
Saccharomyces cerevisiae et chez C. albicans. Il n’interfère pas avec la
synthèse protéique des cellules des mammifères.
Les nombreux dérivés semi-synthétiques de cette classe ont un large spectre.
Les Candida sp. sont globalement très sensibles, il peut exister quelques
différences quant aux CMI, parfois un peu plus élevées pour certaines
espèces : C. glabrata et C. parapsilosis. Les cryptocoques sont sensibles. Il
en est de même pour P. carinii. Les différences de CMI variant de 1 à plus de
32 µg/mL existent vis-à-vis de Aspergillus flavus et Aspergillus fumigatus en
fonction du dérivé testé. De nombreuses levures et champignons filamenteux
émergents ont des CMI inférieures ou égales à 2 µg/mL, les zygomycètes ont
des CMI supérieures ou égales à 0,25 et jusqu’à 8 µg/mL, les dermatophytes
ont une CMI supérieure à 2 µg/mL. Le développement de ces composés est
en cours.
•
• •
La mycologie médicale a subi de très nombreuses évolutions au cours
des 10 dernières années. Les infections fongiques systémiques sont
devenues une source de morbidité et de mortalité importante chez les
patients immunodéprimés ou hospitalisés dans des unités de soins
intensifs. La réflexion sur les mesures générales de prévention des
mycoses invasives s’est accrue parallèlement. Les mycoses
superficielles restent gênantes en raison de leur retentissement
fonctionnel ou esthétique. Parallèlement, on a assisté à l’apparition de
souches de champignons résistant aux antifongiques, notamment
azolés, et à l’émergence en pathologie de nouveaux agents fongiques.
Maladies infectieuses ANTIFONGIQUES 8-004-M-10

De plus, il s’est avéré nécessaire de trouver des molécules moins
toxiques, voire plus efficaces que l’AmB, pivot de l’arsenal antifongique
systémique.
L’amélioration du pronostic des mycoses invasives passe par une
meilleure utilisation des antifongiques existants, mais aussi par
l’utilisation des nouvelles molécules en développement. Ces dernières
sont parfois disponibles par voies intraveineuse et orale, ont volontiers
un spectre antifongique large, et sont dans l’ensemble bien tolérées.
De larges études épidémiologiques et cliniques sont nécessaires pour
bien caractériser les populations de patients pouvant bénéficier d’une
prophylaxie antifongique, et pour comparer l’efficacité et la tolérance
des nouveaux antifongiques, en utilisant des critères diagnostiques
d’infections fiables.
L’amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients
atteints d’une mycose systémique passe aussi par l’obtention d’un
diagnostic plus précoce de ces infections et par l’utilisation d’autres
approches thérapeutiques, telles la chirurgie et l’immunothérapie.
Des progrès importants sont également nécessaires dans
l’amélioration de l’étude de la sensibilité des antifongiques in vitro et
dans la corrélation avec leur efficacité in vivo, dans les modèles
expérimentaux et chez l’homme.
Enfin, la caractérisation des phénotypes de résistance des
champignons aux antifongiques et de leur support génétique est
nécessaire afin de développer de nouvelles cibles thérapeutiques.

[1] Abele-Horn M, Kopp A, Sternberg U, Ohly A, Dauber A, Rus-
swurm W et al. A randomized study comparing fluconazole
with amphotericin B/5-flucytosine for the treatment of sys-
temic Candida infections in intensive care patients. Infection
1996 ; 24 : 426-432
[2] Adedoyn A, Bernardo JF, Swenson CE et al. Pharmacoki-
netic profile of Abelcet : combined experience from phase I
and phase II studies. Antimicrob Agents Chemother 1997 ;
41 : 2201-2208
[3] Al-Abdely H, Najvar L, Bocanegra R, Graybill JR. Activity of
SCH56592, itraconazole and amphotericin B in experimen-
tal murine cerebral phaeohyphomycosis due to Ramichlori-
dium obovoideum (R. makenziei). In : abstracts of the 38th
interscience conference on antimicrobial agents and chemo-
therapy, 1998 (n° J68)
[4] Al-Abdely H, Najvar L, Bocanegra R, Graybill JR. SCH56592
therapy of experimental murine cerebral phaeohyphomyco-
sis due to Cladophialophora bantinia. In : abstracts of 38th
interscience conference on antimicrobial agents and chemo-
therapy, 1998 (n° J69)
[5] Alangaden G, Chandrasekar PH, Bailey E, Khaliq Y. Bone
marrow transplantation team. Antifungal prophylaxis with
low-dose fluconazole during bone marrow transplantation.
Bone Marrow Transplant 1994 ; 14 : 919-924
[6] Amantea MA, Bowden RA, Forrest A, Working PK, Newman
MS, Mamelok RD. Population pharmacokinetics and renal
function-sparing effect of ABCD in patients receiving bone
marrow transplants. Antimicrob Agents Chemother 1995 ;
39 : 2042-2047
[7] Anaissie EJ, Bodey GP, Kantarjian H, David C, Barnett K,
Bow E. Fluconazole therapy for chronic disseminated can-
didiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B
therapy. Am J Med 1991 ; 91 : 142-150
[8] Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, Uzun O, Mera J,
Gentry LO et al. Management of invasive candidal infec-
tions: results of a prospective, randomized, multicenter study
of fluconazole versus amphotericin B and review of the lit-
erature. Clin Infect Dis 1996 ; 23 : 964-972
[9] Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D, Uzun O, Pinczowski
H, Kontoyiannis DP et al. Fluconazole versus amphotericin
B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched
cohort study. Am J Med 1996 ; 101 : 170-176
[10] Anaissie EJ, White M, Uzun O, Singer C, Bodey GP, Matzke
Det al. Amphotericin B lipid complex vs amphotericin B for
treatment of invasive candidiasis: a prospective randomized
multicenter trial. In : program and abstracts of the 35th inters-
cience conference on antimicrobial agents and chemothe-
rapy, San Francisco, 1995
[11] Ayestaran A, Lopez RM, Montoro JB, Estibalez A, Pou L,
Julia A et al. Pharmacokinetics of conventional formulation
versus fat emulsion formulation of amphotericin B in a group
of patients with neutropenia. Antimicrob Agents Chemother
1996 ; 40 : 609-612
[12] Barone JA, Moskovitz BL, Guarnieri J, Hassell AE, Colaizzi
JL, Bierman RH et al. Enhanced bioavailability of itracona-
zole in hydroxypropyl-b-cyclodextrin solution versus cap-
sules in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother
1998 ; 42 : 1862-1865
[13] Barry AL, Brown SD. In vitro studies of two triazole antifun-
gal agents (voriconazole (UK-109, 496) and fluconazole)
against Candida species. Antimicrob Agents Chemother
1996 ; 40 : 1948-1949
[14] Bennett JE, Dismukes WE, Duma RJ et al. A comparison of
amphotericin B alone and combined with flucytosine in the
treatment of cryptococcal meningitis. N Engl J Med 1979 ;
301 : 126-131
Références
[15] Berenguer J, Ali NM, Allende MC, Lee J, Garrett K, Battaglia
S et al. Itraconazole for experimental pulmonary aspergillo-
sis: comparison with amphothericin B, interaction with cy-
closporin A, and correlation between therapeutic response
and itraconazole concentrations in plasma. Antimicrob
Agents Chemother 1994 ; 38 : 1303-1308
[16] Bergan T. Pharmacokinetics of the azole antifungal agents :
distinguishing differences. Antiinfect Drugs Chemother
1995 ; 13 : 149-159
[17] Block ER, Bennett JE. Pharmacological studies with
5-fluorocytosine. Antimicrob Agents Chemother 1972 ; 6 :
476-482
[18] Bodey GP, Anaissie EJ, Elting LS, Estey E, O’Brien S, Kan-
tarjian H. Antifungal prophylaxis during remission, induction
therapy for acute leukemia, fluconazole versus intravenous
amphotericin B. Cancer 1994 ; 73 : 2099-2106
[19] Boucher BA, King SR, Wandschneider HL, Hickerson WL,
Hanes SD, Herring VL et al. Fluconazole pharmacokinetics
in burn patients. Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42 :
930-933
[20] Caillot D, Chavanet P, Casasnovas O, Solary E, Zanetta G,
Buisson M et al. Clinical evaluation of a new lipid-based de-
livery system for intravenous administration of amphotericin
B. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992 ; 11 : 722-725
[21] Capa L, Mendoza A, Lavendera JL, Gomez De Las Heras F,
Garcia-Bustos JF. Translation elongation factor 2 is part of
the target for a new family of antifungals. Antimicrob Agents
Chemother 1998 ; 42 : 2694-2699
[22] Cartledge JD, Midgely J, Gazzard BG. Itraconazole solu-
tion: higher serum drug concentrations and better clinical re-
sponse rates than the capsule formulation in AIDS patients
with candidosis. JClin Pathol 1997 ; 50 : 477-480
[23] Casasnovas RO, Caillot D, Solary E, Bonotte B, Chavanet
P, Bonin A et al. Prophylactic fluconazole and Candida krusei
infections. N Engl J Med 1992 ; 326 : 891-892
[24] Clements JS, Peacock JE. Amphotericin revisited: reassess-
ment of toxicity. Am J Med 1990 ; 88 (5N) : 22N-27N
[25] Clemons KV, Stevens DA. Comparison of Fungizone, Am-
photec, Ambisome and Abelcet for treatment of systemic
murine cryptococcosis. Antimicrob Agents Chemother 1998 ;
42 : 899-902
[26] Coker RJ, Viviani M, Gazzard BG, Dupont B, Pohle HD, Mur-
phy SM et al. Treatment of cryptococcosis with liposomal
amphotericin B (Ambisome) in 23 patients with AIDS. AIDS
1993 ; 7 : 829-835
[27] Cowie F, Meller ST, Cushing P, Pinkerton R. Chemoprophy-
laxis for pulmonary aspergillosis during intensive chemo-
therapy. Arch Dis Child 1994 ; 70 : 136-138
[28] Cruz JM, Peacock JE, Loomer L, Holder LW, Evans GW,
Powell BL et al. Rapid intravenous infusion of amphotericin
B : a pilot study. Am J Med 1992 ; 93 : 123-130
[29] Daneshmend TK, Warnock DW. Clinical pharmacokinetics
of ketoconazole. Clin Pharmacokinet 1988 ; 14 : 13-34
[30] De Marie S, Janknegt R, Bakker-Woudenberg IA. Clinical
use of liposomal and lipid-complexed amphotericin B. J An-
timicrob Chemother 1994 ; 33 : 907-916
[31] Debruyne D. Clinical pharmacokinetics of fluconazole in su-
perficial and systemic mycoses. Clin Pharmacokinet 1997 ;
33 : 52-77
[32] Denning D, Delfavero A, Gluckman E, Norfolk D, Ruhnke M,
Yonren Set al. UK 109496, a novel wide spectrum triazole
derivative for the treatment of fungal infections: clinical effi-
cacy in acute invasive aspergillosis. In : abstracts of the 35th
interscience conference on antimicrobial agents and chemo-
therapy, 1995 (n° F80)
[33] Denning DW, Lee JY, Hostetler JS, Pappas P, Kaufmann CA,
Dewsnup DH et al. NIAID mycoses study group multicenter
trial of oral itraconazole therapy for invasive aspergillosis.
Am J Med 1994 ; 97 : 135-144
[34] Denning DW, Stevens DA. Antifungal and surgical treatment
of invasive aspergillosis. Review of 2121 published cases.
Rev Infect Dis 1990 ; 12 : 1147-1201
[35] Denning DW, Tucker RM, Hanson LH, Hamilton JR, Ste-
vens DA. Itraconazole therapy for cryptococcal meningitis
and cryptococcosis. Arch Intern Med 1989 ; 149 : 2301-2308
[36] Dominguez JM, Kelly VA, Kinsman OS, Marriots MS, Go-
mes De Las Heras F, Julio Martin J. Sordarins: a new class
of antifungals with selective inhibition of the protein synthe-
sis elongation cycle in yeasts. Antimicrob Agents Chemo-
ther 1998 ; 42 : 2274-2278
[37] Dromer F, Mathoulin S, Dupont B, Brugière O, Letenneur L,
and the french cryptococcosis study group. Comparison of
the efficacy of amphotericin B and fluconazole in the treat-
ment of cryptococcosis in human immunodeficiency virus-
negative patients: retrospective analysis of 83 cases. Clin
Infect Dis 1996 ; 22 : 154-160
[38] Dromer F, Improvisi L, Dupont B. Les tests de sensibilité des
levures aux antifongiques. Option/Bio 1998 ; 199(suppl) :
45-46
[39] Dupont B, Denning D, Lode H, Yonren S, Troke P, Sarantis
N. UK 109496, a novel wide spectrum triazole derivative for
the treatment of fungal infections: clinical efficacy in chronic
invasive aspergillosis. In : abstracts of the 35th interscience
conference on antimicrobial agents and chemotherapy, 1995
(n° F81)
[40] Dupont B, Improvisi L, Dromer F. In vitro and in vivo activity
of a new antifungal agent SCH56592. In : abstracts of the
36th interscience conference on antimicrobial agents and
chemotherapy, 1996 (n° F93)
[41] Edwards JE Jr, Bodey GP, Bowden RA, Büchner T, De Pauw
BE, Filler SG, Channoum MA et al. International conference
for the development of a consensus on the management and
prevention of severe candidal infections. Clin Infect Dis
1997 ; 25 : 43-59
[42] Espinel-Ingroff A. Comparison of in vitro activities of the new
triazole SCH56592 and the echinocandins MK-0991 (L-743,
872) and LY303366 against opportunistic filamentous and
dimorphic fungi and yeasts. J Clin Microbiol 1998 ; 36 :
2950-2956
[43] Espinel-Ingroff A. In vitro activity of the new triazole voricona-
zole (UK-109, 496) against opportunistic filamentous and di-
morphic fungi and common and emerging yeast pathogens.
J Clin Microbiol 1998 ; 36 : 198-202
[44] Espinel-Ingroff A, Barchiesi F, Hazen KC, Martinez-Suarez
JV, Scalise G. Standardization of antifungal susceptibility
testing and clinical relevance. Med Mycol 1998 ; 36
(suppl 1) : 68-78
[45] Faergemann J. Pharmacokinetics of Terbinafine. Rev
Contemp Pharmacother 1997 ; 8 : 289-297
[46] Francis P, Walsh TJ. Evolving role of flucytosine in immuno-
compromised patients : new insight into safety, pharmacoki-
netics and antifungal therapy. Clin Infect Dis 1992 ; 15 :
1003-1018
[47] Fung-Tomc JC, Huczko E, Minassian B, Bonner DP. In vitro
activity of a new oral triazole BMS-207147 (ER-30346). An-
timicrob Agents Chemother 1998 ; 42 : 313-318
[48] Galgiani JN, Lewis ML. In vitro studies of activities of the
antifungal triazoles SCH56592 and itraconazole against
Candida albicans, Cryptococcus neoformans and other
pathogenic yeasts. Antimicrob Agents Chemother 1997 ; 41 :
180-183

page 19
8-004-M-10
[49] Goa KL, Barradell LB. Fluconazole. An update of its pharma-
codynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic
use in major superficial and systemic mycoses in immuno-
compromised patients. Drugs 1995 ; 50 : 658-690
[50] Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, Chandrasekar
PH, Fox B, Kaizer H et al. A controlled trial of fluconazole to
prevent fungal infections in patients undergoing bone mar-
row transplantation. N Engl J Med 1992 ; 326 : 845-851
[51] Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr
Opin Infect Dis 1997 ; 10 : 449-458
[52] Hansen RM, Reinerio N, Sohnle PG, Abrams RA, Ritch PS,
Libnoch JA et al. Ketoconazole in the prevention of candidi-
asis in patients with cancer. A prospective, randomized, con-
trolled, double-blind study. Arch Intern Med 1987 ; 147 :
710-712
[53] Harousseau JL, Stamatouillas A, Dekker A, De Bock B, Has-
saris H, Fassas Aet al. Prophylaxis of fungal infection in hae-
matological malignancy: a double-blind trial comparing itra-
conazole oral solution to amphotericin B capsules. In :
abstracts of 38th interscience conference on antimicrobial
agents and chemotherapy, San Diego, 1998 (n° J101)
[54] Heinemann V, Bosse D, Jehn U, Kähny B, Wachholz K, De-
bus A et al. Pharmacokinetics of liposomal amphotericin B
(Ambisome) in critically ill patients. Antimicrob Agents Che-
mother 1997 ; 41 : 1275-1280
[55] Heinemann V, Kähny B, Jehn U, Mühlbayer D, Debus A, Wa-
chholz K et al. Serum pharmacology of amphotericin B ap-
plied in lipid emulsions. Antimicrob Agents Chemother 1997 ;
41 : 728-732
[56] Herbrecht R. Safety of amphotericin B colloidal dispersion.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997 ; 16 : 74-80
[57] Herreros E, Martinez CM, Almela MJ, Mariott MS, Gomez
De Las Heras F, Gargallo-Viola D. Sordarins: in vitro activi-
ties of new antifungal derivatives against pathogenic yeasts,
Pneumocystis carinii, and filamentous fungi. Antimicrob
Agents Chemother 1998 ; 42 : 2863-2869
[58] Hiemenz JW, Walsh TJ. Lipid formulations of amphotericin
B : recent progress and future directions. Clin Infect Dis
1996 ; 22 (suppl 2) : 133-144
[59] Hitchock CA, Pye GW, Oliver GP, Troke PF. UK 109496, a
novel wide spectrum triazole derivative for the treatment of
fungal infections: antifungal activity and selectivity in vitro.
In : abstracts of the 35th interscience conference on antimi-
crobial agents and chemotherapy, 1996 (n° F72)
[60] Hoppe JE, Klingebiel T, Niethammer D. Selection of Can-
dida glabrata in pediatric bone marrow transplant recipients
receiving fluconazole. Pediatr Hematol Oncol 1994 ; 11 :
207-210
[61] Janknegt R, De Marie S, Bakker-Woundenberg IA, Cromme-
lin DJ. Liposomal and lipid formulations of amphotericin B:
clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1992 ; 23 :
279-291
[62] Johnson EM, Ojwang JO, Szekely A, Wallace TL, Warnock
DW. Comparison of in vitro antifungal activities of free and
liposome-encapsulated nystatin with those of four amphot-
ericin B formulations. Antimicrob Agents Chemother 1998 ;
42 : 1412-1416
[63] Karp JE, Burch PA, Merz WG. An approach to intensive an-
tileukemia therapy in patients with previous invasive as-
pergillosis. Am J Med 1988 ; 85 : 203-206
[64] Kauffman CA, Bradley SF, Ross SC, Weber DR.
Hepatosplenic candiasis successful treatment with flucona-
zole. Am J Med 1991 ; 91 : 137-141
[65] Khardori N, Nguyen H, Stephens LC, Kalvakuntla L, Rosen-
baum B, Bodey GP. Comparative efficacies of cilofungin
(LY121019) and amphotericin B against disseminated C. al-
bicans infection in normal and granulocytopenic mice. Anti-
microb Agents Chemother 1993 ; 37 : 729-736
[66] Klepser ME, Wolfe EJ, Jones RN, Nightingale CH, Pfaller
MA. Antifungal pharmacodynamic characteristics of flucona-
zole and amphotericin B tested against C. albicans. Antimi-
crob Agents Chemother 1997 ; 41 : 1392-1395
[67] Koks CH, Meenhorst PL, Hillebrand MJ, Bult A, Beijnen JH.
Pharmacokinetics of fluconazole in saliva and plasma after
administration of an oral suspension and capsules. Antimi-
crob Agents Chemother 1996 ; 40 : 1935-1937
[68] Le Moing V, Lortholary O, Casassus P, Guillevin L, Dupont
B. Traitement des aspergilloses par l’itraconazole. Méd Mal
Infect 1995 ; 25 (n° spécial bis) : 50-57
[69] Leenders AC, Reiss P, Portegies P, Clezy K, Hop WC, Hoy J
et al. Liposomal amphotericin B (AmBisome) compared with
amphotericin B both followed by oral fluconzaole in the treat-
ment of AIDS-associated cryptococcal meningitis. AIDS
1997 ; 11 : 1463-1471
[70] Lortholary O, Denning D, Dupont B. Endemic mycoses: a
treatment update. J Antimicrob Chemother 1999 (in press)
[71] Lortholary O, Dupont B. Antifungal prophylaxis during neu-
tropenia and immunodeficiency. Clin Microbiol Rev 1997 ;
10 : 477-504
[72] Lortholary O, Dupont B. Infections fongiques. In : Girard PM,
Katlama C, Pialoux G éd. Sida. Paris : Doin, 1998 : 229-239
[73] Lortholary O, Guillevin L, Dupont B, Drouhet E. Traitement
des histoplasmoses et de la coccidioidomycose. Méd Mal
Infect 1995 ; 25 (n°spécial bis) : 63-73
[74] Lortholary O, Launay O, Jarrousse B, Bouges-Michel C, Co-
hen Y, Guillevin Let al. Candidemia in a French university
hospital: analysis of 58 cases (1989-1995). In : Proceedings
of the 7th international congress for infectious diseases,
Hong Kong, 1996 : 10-13
[75] Louie A, Drusano GL, Banerjee P, Liu Q, Liu W, Kaw P et al.
Pharmacodynamics of fluconazole in a murine model of sys-
temic candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42 :
1105-1109
page 20
ANTIFONGIQUES
[76] Marco F, Pfaller MA, Messer S, Jones RN. In vitro activities
of voriconazole (UK-109, 496), and four other antifungal
agents against 394 clinical isolates of Candida spp. Antimi-
crob Agents Chemother 1998 ; 42 : 161-163
[77] Martindale. The extra pharmacopeia. In : Reynolds JE ed.
London : The pharmaceutical Press, 1993
[78] Martino R, Nomdedeu J, Altes A, Sureda A, Brunet S, Marti-
nez C et al. Successful bone marrow transplantation in pa-
tients with previous invasive fungal infections: report of four
cases. Bone Marrow Transplant 1994 ; 13 : 265-269
[79] McGinnis MR, Pasarell L, Sutton DA, Fothergill AW, Cooper
CR Jr, Rinaldi MG. In vitro activity of voriconazole against
selected fungi. Med Mycol 1998 ; 36 : 239-242
[80] McWhinney PH, Kibbler CC, Hamon MD, Smith OP, Gandhi
L, Berger LA et al. Progress in the diagnosis and manage-
ment of aspergillosis in bone marrow transplantation: 13
years’experience. Clin Infect Dis 1993 ; 17 : 397-404
[81] Menichetti F, Del Favero A, Martino P, Bucaneve G, Micozzi
A, D’Antonio D et al. The GIMEMA infection program. Pre-
venting fungal infection in neutropenic patients with acute
leukemia: fluconazole compared with oral amphotericin B.
Ann Intern Med 1994 ; 120 : 913-918
[82] Meyohas MC, Meynard JL, Poirot JL, Frottier J. Apport des
azolés dans le traitement des cryptococcoses. Méd Mal In-
fect 1995 ; 25 : 58-62
[83] Mills W, Chopra R, Linch DC, Goldstone AH. Liposomal am-
photericin B in the treatment of fungal infections in neutro-
penic patients: a single-centre experience of 133 episodes
in 116 patients. Br J Haematol 1994 ; 86 : 754-760
[84] Minguez F, Chiu ML, Lima JE, Nique R, Prieto J. Activity of
fluconazole : postantifungal effect, effects of low concentra-
tions and of pretreatment on the susceptibility of C. albicans
to leucocytes. J Antimicrob Chemother 1994 ; 34 : 93-100
[85] Momin F, Chandrasekar PH. Antimicrobial prophylaxis in
bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1995 ; 123 :
205-215
[86] Moreau P, Milpied N, Fayette N, Ramée JF, Harousseau JL.
Reduced renal toxicity and improved clinical tolerance of am-
photericin B mixed with Intralipid compared with conven-
tional amphotericin B in neutropenic patients. J Antimicrob
Chemother 1992 ; 30 : 535-541
[87] Morgan DJ, Ching MS, Raymond K, Bury RW, Mashford ML,
Kong B et al. Elimination of amphotericin B in impaired renal
function. Clin Pharmacol Ther 1983 ; 34 : 248-253
[88] Mozaffarian N, Berman JW, Casadevall A. Enhancement of
nitric oxide synthesis by macrophages represents and addi-
tional mechanism of action of amphotericin B. Antimicrob
Agents Chemother 1997 ; 41 : 1825-1829
[89] Mullen AB, Carter KC, Baillie AJ. Comparison of the effica-
cies of various formulations of amphotericin B against mu-
rine viceral leishmaniasis. Antimicrob Agents Chemother
1997 ; 41 : 2089-2092
[90] Nassar F, Brummer E, Stevens DA. Different components in
human serum inhibit multiplication of C. neoformans and en-
hance fluconazole activity. Antimicrob Agents Chemother
1995 ; 39 : 2490-2493
[91] Natarajan U, Brummer E, Stevens DA. Effect of G-CSF on
the candidacidal activity of polymorphonuclear neutrophils
and their collaboration with fluconazole. Antimicrob Agents
Chemother 1997 ; 41 : 1575-1578
[92] Negroni R, Arechavala AI. Itraconazole : pharmacokinetics
and indications. Arch Med Res 1993 ; 24 : 387-393
[93] Nguyen MH, Peacock JE Jr, Tanner DC, Morris AJ, Nguyen
ML, Snydman DR et al. Therapeutic approaches in patients
with candidemia: evaluation in a multicenter, prospective,
observational study. Arch Intern Med 1995 ; 155 : 2429-2435
[94] Nicolau DP, Crowe H, Nightingale CH, Quintiliani R. Bioavail-
ability of fluconazole administered via a feeding tube in inten-
sive care unit patients. J Antimicrob Chemother 1995 ; 36 :
395-401
[95] Ninane J, and the Multicentre Study Group. A multicentre
study of fluconazole versus oral polyenes in the prevention
of fungal infection in children with hematological or oncologi-
cal malignancies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994 ; 13 :
330-337
[96] Oakley KL, Moore CB, Denning DW. In vitro activity of SCH-
56592 and comparison with activities of amphotericin B and
itraconazole against Aspergillus spp. Antimicrob Agents
Chemother 1997 ; 41 : 1124-1126
[97] Odds FC, Van Gerven F, Espinel-Ingroff A, Bartlett MS,
Ghannoum MA, Lancaster MV et al. Evaluation of possible
correlations between antifungal susceptibilities of filamen-
tous fungi in vitro and antifungal treatment outcomes in ani-
mal infection models. Antimicrob Agents Chemother 1998 ;
42 : 282-288
[98] Pascual A, Garcia I, Conejo C, Perea EJ. Uptake and intra-
cellular activity of fluconazole in human polymorphonuclear
leukocytes. Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 :
187-190
[99] Perfect JR, Lindsay MH, Drew RH. Adverse drug reactions
to systemic antifungals: prevention and management. Drug
Safety 1992 ; 7 : 323-363
[100] Petitjean O, Jacolot A, Tod M. Pharmacologie des antifongi-
ques azolés systémiques. Méd Mal Infect 1995 ; 25 : 14-26
[101] Pfaller MA, Messer S, Coffman S. In vitro susceptibilities of
clinical yeast isolates to a new echinocandin derivative,
LY303366, and other antifungal agents. Antimicrob Agents
Chemother 1997 ; 41 : 763-766
[102] Pfaller MA, Messer S, Jones RN. Activity of a new triazole,
SCH 56592, compared with those of four other antifungal
agents tested against clinical isolates of Candida spp. and
Saccharomyces cerevisiae. Antimicrob Agents Chemother
1997 ; 41 : 233-235
[103] Phillips P, Shafran S, Garber G, Rotstein C, Smaill F, Fong I
et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus am-
photericin B for treatment of candidemia in non-neutropenic
patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997 ; 16 : 337-345
Maladies infectieuses
[104] Philpott-Howard JN, Wade JJ, Mufti GJ, Brammer KW, Eh-
ninger G, for the Multicentre Study Group. Randomized
comparison of oral fluconazole versus oral polyenes for the
prevention of fungal infection in patients at risk of neutrope-
nia. J Antimicrob Chemother 1993 ; 31 : 973-984
[105] Polak A, Eschenhof E, Fernex M, Scholer HJ. Metabolic
studies with 5-fluorocytosine-6-14C in mouse, rat, rabbit,
dog and man. Chemotherapy 1976 ; 22 : 137-153
[106] Pons V, Greenspan D, Lozada-Nur F, Mc Phail L, Gallant
JE, Tunkel A et al. Oropharyngeal candidiasis in patients with
AIDS: randomized comparison of fluconazole versus nysta-
tin oral suspensions. Clin Infect Dis 1997 ; 24 : 1204-1207
[107] Prentice HG, Hann IM, Herbrecht R, Aoun M, Kvaloy S, Ca-
tovsky D et al. A randomized comparison of liposomal ver-
sus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia
of unknown origin in neutropenic patients. Br J Haematol
1997 ; 98 : 711-718
[108] Pujol I, Guarro J, Sala J, Riba MD. Effects of incubation tem-
perature, inoculum size, and time of reading on broth mi-
crodilution susceptibility test results for amphotericin B
against Fusarium. Antimicrob Agents Chemother 1997 ; 41 :
808-811
[109] Ralph ED, Khazindar AM, Barber KR, Grant CW. Compara-
tive in vitro effects of liposomal AmB, AmB-deoxycholate and
free AmB against fungal strains determined by using MIC
and MLC susceptibility studies and time-kill curves. Antimi-
crob Agents Chemother 1991 ; 35 : 188-191
[110] Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, Van Der Horst
CM, Edwards JE et al. A randomized trial comparing flucona-
zole with amphotericin B for the treatment of candidemia in
patients without neutropenia. N Engl J Med 1994 ; 331 :
1325-1330
[111] Rex JH, Pfaller MA, Galgiani JN, Bartlett MS, Espinel-Ingroff
A, Ghannoum MA et al. Development of interpretive break-
points for antifungal susceptibility testing: conceptual frame-
work and analysis of in vitro-in vivo correlation data for flu-
conazole, itraconazole and candida infections. Clin Infect Dis
1997 ; 24 : 235-247
[112] Reynes J, Bazin C, Ajana F, Datry A, Le Moing JP, Chwetzoff
E et al. Pharmacokinetics of itraconazole (oral solution) in
two groups of HIV-infected adults with oral candidiasis. Anti-
microb Agents Chemother 1997 ; 41 : 2554-2558
[113] Ringden O, Andström E, Remberger M, Svahn BM, Tollemar
J. Safety of liposomal amphotericin B (Ambisome) in 187
transplant recipients treated with cyclosporin. Bone Marrow
Transplant 1994 ; 14 (suppl 5) : S10-S14
[114] Saag MS, Powderly WG, Cloud GA, Robinson P, Grieco MH,
Sharkey PK et al. Comparison of amphotericin B wiuth flu-
conazole in the treatment of acute AIDS-associated crypto-
coccal meningitis. N Engl J Med 1992 ; 326 : 83-89
[115] Sharkey PK, Graybill JR, Johnson ES, Hausrath SG, Pollard
RB, Kolokathis A et al. Amphotericin B lipid complex com-
pared with amphotericin B in the treatment of cryptococcal
meningitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1996 ; 22 :
315-321
[116] Slavin MA, Osborne B, Adams R, Levenstein MJ, Schoch
HG, Feldman AR et al. Efficacy and safety of fluconazole
prophylaxis for fungal infections after marrow
transplantation- a prospective, randomized, double-blind
study. J Infect Dis 1995 ; 171 : 1545-1552
[117] Sohnle PG, Hahn BL, Erdmann MD. Effect of fluconazole on
viability of C. albicans over extended period of time. Antimi-
crob Agents Chemother 1996 ; 40 : 2622-2625
[118] Stamm AM, Diasio RB, Dismukes WE, Shadomy S, Cloud
GG, Bowles CA et al. Toxicity of amphotericin B plus flucy-
tosine in 194 patients with cryptococcal meningitis. Am J
Med 1987 ; 83 : 236-242
[119] Swenson CE, Perkins WR, Roberts P, Ahmad I, Stevens R,
Stevens DA et al. In vitro and in vivo antifungal activity of
amphotericin B lipid complex: are phopholipases important?
Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42 : 767-771
[120] Turnidge JD, Gudmundsson S, Vogelman B, Craig W. The
postantibiotic effect of antifungal agents against common
pathogenic yeasts. J Antimicrob Chemother 1994 ; 34 :
83-92
[121] Uzun O, Anaissie EJ. Antifungal prophylaxis in patients with
hematologic malignancies: a reappraisal. Blood 1995 ; 86 :
2063-2072
[122] Van De Velde VJ, Van Peer AP, Heykants JP, Woestenbor-
ghs RJ, Van Rooy P, Be Beule KL et al. Effect of food on the
pharmacokinetics of a new hydroxypropyl-B-cyclodextrin for-
mulation of itraconazole. Pharmacotherapy 1996 ; 16 :
424-428
[123] Van Der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, Hamill RJ, Graybill
JR, Sobel JD et al. Treatment of cryptococcal meningitis as-
sociated with the acquired immunodeficiency syndrome. N
Engl J Med 1997 ; 337 : 15-21
[124] Van Etten EW, Chander HR, Snyders SV, Bakker-
Woundenberg IA. Interactions of liposomal amphotericin B
with extracellular and intracellular Candida albicans. J Anti-
microb Chemother 1995 ; 36 : 961-974
[125] Van Etten EW, Heuvel De Groot C, Bakker-Woundenberg
IA. Efficacies of amphotericin B-desoxycholate (Fungizone),
liposomal amphotericin B (Ambisome) and fluconazole in the
treatment of systemic candidiosis in immunocompetent and
leucopenic mice. J Antimicrob Chemother 1993 ; 32 :
723-739
[126] Van Etten EW, Otte-Lambillon M, Van Vianen W, Ten Kate
MT, Bakker-Woundenberg IA. Biodistribution of liposomal
amphotericin B (Ambisome) and Fungizone in uninfected im-
munocompetent mice and leucopenic mice infected with
Candida albicans. J Antimicrob Chemother 1995 ; 35 :
509-519
[127] Van den Bossche H, Dromer F, Improvisi L, Lozano-Chiu M,
Rex JH, Sanglard D. Antifungal drug resistance in patho-
genic fungi. Med Mycol 1998 ; 36 (suppl 1) : 119-128
Maladies infectieuses
[128] Vandewoude K, Vogelaers D, Decruyenaere J, Jaqmin P, De
Beule K, Van Peer A et al. Concentrations in plasma and
safety of 7 days of intravenous itraconazole followed by 2
weeks of oral itraconazole solution in patients in intensive
care units. Antimicrob Agents Chemother 1997 ; 41 :
2714-2718
[129] Van’t Wout JW, Mattie H, Van Furth R. Comparison of the
efficacies of amphotericin B, fluconazole and itraconazole
against a systemic C. albicans infection in normal and neu-
tropenic mice. Antimicrob Agents Chemother 1989 ; 33 :
147-151
[130] Vazquez J, Lynch M, Boikov D, Sobel JD. In vitro activity of
a new pneumocandin antifungal, L-743, 872, against azole-
susceptible and -resistant Candida species. Antimicrob
Agents Chemother 1997 ; 41 : 1612-1614
[131] Vazquez JA, Arganoza MT, Vaishampayan JK, Akins RA. In
vitro interaction between amphotericin B and azoles in Can-
dida albicans. Antimicrob Agents Chemother 1996 ; 40 :
2511-2516
[132] Viviani MA. Flucytosine-what is its future ? J Antimicrob Che-
mother 1995 ; 35 : 241-244
[133] Vora S, Purimetla N, Brummer E, Stevens DA. Activity of
voriconazole, a new triazole, combined with neutrophils or
monocytes against C. albicans: effect of GCSF and GMCSF.
Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42 : 907-910
[134] Vreugdenhil G, Van Dijke BJ, Donnelly JP, Novakova IR,
Raemaekers JM, Hoogkamp-Korstanje MA et al. Efficacy of
itraconazole in the prevention of fungal infections among
neutropenic patients with hematologic malignancies and in-
tensive chemotherapy. A double-blind, placebo controlled
study. Leuk Lymph 1993 ; 11 : 353-358
ANTIFONGIQUES
[135] Wallace TL, Paetznick V, Cossum PA, Lopez-Berenstein G,
Rex JH, Anaissie E. Activity of liposomal nystatin against dis-
seminated Aspergillus fumigatus infection in neutropenic
mice. Antimicrob Agents Chemother 1997 ; 41 : 2238-2243
[136] Walsh T, Bodensteiner D, Hiemenz J, Thaler S, Greenberg
R, Arndt C et al. A randomized, double-blind trial of AmBi-
some (liposomal amphotericin B) versus amphotericin B in
the empirical treatment of persistently febrile neutropenic pa-
tients. In : program and abstracts of the 37th interscience
conference on antimicrobial agents and chemotherapy, To-
ronto, 1997 (n° LM90)
[137] Walsh TJ, Garrett K, Feuerstein E, Girton M, Allende M, Ba-
cher J et al. Therapeutic monitoring of experimental invasive
pulmonary aspergillosis by ultrafast computerized tomogra-
phy, a novel, noninvasive method for measuring responses
to antifungal therapy. Antimicrob Agents Chemother 1995 ;
39 : 1065-1069
[138] Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL, Perfect JR, Horwith G,
Lee L et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal
infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin
Infect Dis 1998 ; 26 : 1383-1396
[139] Walsh TJ, Withcomb P, Piscitelli S, Figg W, Hill S, Chanock
SJ et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of ampho-
tericin B lipid complex in children with hepatosplenic candidi-
asis. Antimicrob Agents Chemother 1997 ; 41 : 1944-1948
[140] Warnock DW, Johnson EM. Antifungal drug susceptibility
testing. Curr Opin Infect Dis 1997 ; 10 : 444-448
[141] White MH, Anaissie EJ, Kusne S, Wingard JR, Hiemenz JW,
Cantor A et al. Amphotericin B colloidal dispersion vs ampho-
tericin B as therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis
1997 ; 24 : 635-642
8-004-M-10
[142] White MH, Bowden RA, Sandler E et al. Amphotericin B col-
loidal dispersion (ABCD) vs amphotericin B (AmB) in the em-
piric treatment of febrile neutropenic patients. [abstract].
Blood 1996 ; 88 (suppl 1) : 302A
[143] White TC, Marr KA, Bowden RA. Clinical, cellular, and mo-
lecular factors that contribute to antifungal drug resistance.
Clin Microbiol Rev 1998 ; 11 : 382-402
[144] Wingard JR, Merz WG, Rinaldi MG, Johnson TR, Karp JE,
Saral R. Increase in Candida krusei infection among patients
with bone marrow transplantation and neutropenia treated
prophylactically with fluconazole. N Engl J Med 1991 ; 325 :
1247-1274
[145] Wingard JR, Merz WG, Rinaldi MG, Miller CB, Karp JE, Sa-
ral R. Association of Torulopsis glabrata infections with flu-
conazole prophylaxis in neutropenic bone marrow transplant
patients. Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 :
1847-1849
[146] Wong-Beringer A, Jacobs RA, Gugliemo BJ. Lipid formula-
tions of amphotericin B: clinical efficacy and toxicities. Clin
Infect Dis 1998 ; 27 : 603-618
[147] Working party report. Chemoprophylaxis for candidosis and
aspergillosis in neutropenia and transplantation: a review
and recommendations. Working party of the british society
for antimicrobial chemotherapy. J Antimicrob Chemother
1993 ; 32 : 5-21
page 21