CAPTULO 3

INFLAMAO COMO MECANISMO DE RESISTNCIA NATURAL A AGENTES INFECCIOSOS

INTRODUO No dia a dia, quando ocorre uma leso tecidual, microrganismos presentes na superfcie da pele ou mucosa, podem atravessar as barreiras de resistncia natural externas (Captulo 1). Quando o nmero destes microorganismos pequeno, clulas residentes do local, tais como os macrfagos e os neutrfilos, podem fagocit-los e elimin-los, sem desencadear um processo inflamatrio (Figura 1). No entanto, quando as clulas residentes no conseguem eliminar as partculas estranhas, modificaes teciduais ocorrem e levam passagem de clulas do sangue para os tecidos, onde ajudaro na eliminao dos invasores. A migrao de clulas, a passagem de lquidos (edema) e o aumento da temperatura no local da entrada dos microorganismos caracterizam o processo inflamatrio. As primeiras clulas que migram atravs do endotlio para o tecido infectado so neutrfilos (entre 4-12 horas) e posteriormente moncitos (entre 24-48h) que, ativados nos tecidos, tornam-se macrfagos (Figura 1).

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Figura 1Ativao das clulas no processo inflamatrio

Mucosa/Pele

Bactrias

Macrfago

Fatores quimiotticos
Mastcito Neutrfilo Endotlio

IL-8 IL-12 IL-1 TNF-

NK

IL-6

Histamina

TNF-

TNF-

Eosinfilo

Moncito

Hemcia

Linfcito B

Linfcito T

Basfilo

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FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BSICA E APLICADA

Se os macrfagos e os microorganismos entrarem nos capilares linfticos presentes no tecido, dar-se- a ativao dos linfonodos drenantes do local da infeco (Captulo 9). A ativao dos linfonodos consiste na reteno do material estranho por clulas fagocticas e proliferao de linfcitos T e B especficos. Estes linfcitos migraro posteriormente para o local da infeco (48-96h), desencadeando mecanismos de imunidade adquirida, com a produo de anticorpos e linfcitos T com receptores especficos. Neste captulo sero estudados os eventos que levam migrao dos neutrfilos e moncitos atravs do endotlio e o processo inflamatrio inespecfico, sem a participao dos linfcitos que sero estudados posteriormente (Captulos 8 e 9). O PROCESSO INFLAMATRIO E A MIGRAO CELULAR. Quando os agentes infecciosos entram num tecido lesionado, macrfagos ou neutrfilos presentes no local, comeam a fagocit-los (Figura 1). Macrfagos ativados durante este processo liberam citocinas, tais como o TNF- (Fator de Necrose Tumoral-alfa), a IL-1, a IL-6, a IL-8 e a IL-12. Os macrfagos tambm produzem outros mediadores tais como as prostaglandinas (PGs), os leucotrienos (LTs), o fator de ativao das plaquetas (PAF) e o xido ntrico (NO), este ltimo responsvel juntamente com a histamina (liberada pelos mastcitos teciduais), pelo aumento da permeabilidade vascular, propiciando o espaamento entre as clulas endoteliais (Figura 1). O TNF-, uma das primeiras citocinas produzida por macrfagos ativados, induz a produo de TNF- por outras clulas tais como as clulas NK, fibroblastos e clulas endoteliais. A produo desta citocina pelo endotlio aumenta a viscosidade do sangue, permitindo que as clulas do sangue fluam mais lentamente neste local com posterior migrao para o tecido (Figuras 1 e 2).

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A migrao celular ocorre em quatro etapas (Figura 2): A primeira etapa mediada pelas selectinas, molculas com afinidade por carboidratos. As clulas do endotlio, sob o efeito do TNF- ou do lipopolissacardeo (LPS) bacteriano, expressam selectina-E que se associa ao sialil-Lewis x (ligante de selectina E), expresso por neutrfilos, permitindo que estas clulas sofram um rolamento sobre o endotlio. Este tipo de associao de fraca afinidade e propicia um tipo de adeso temporria entre o endotlio e a clula fazendo com que ela v rolando sobre o endotlio (Figura 2A). A segunda etapa mediada por molculas com afinidade por protenas, as integrinas. O TNF- induz, na superfcie do endotlio e do neutrfilo, molculas protecas, o ICAM-1 e o LFA-1, respectivamente. Estas molculas so responsveis pela adeso da maioria das clulas do sistema imune ao endotlio. A liberao da IL-8 pelos macrfagos propicia que esta quimiocina (citocina com atividade quimiotctica), associada ao endotlio do vaso, aumente a afinidade de ligao entre o LFA-1 e o ICAM-1, porque os neutrfilos apresentam receptores para a IL-8 (Figura 2B). A terceira etapa consiste na passagem propriamente dita das clulas. As clulas aderidas ao endotlio, atravs destas interaes, faro a diapedese ou o extravasamento para o tecido atravs de interao homloga entre molculas CD31, expressas pelo neutrfilo e pela clula endotelial (Figura 2B). A ltima etapa consiste na migrao, dentro do tecido, das clulas provenientes do sangue. Quando as clulas chegam ao tecido, a migrao ocorre de acordo com o gradiente de concentrao dos fatores quimiotticos, processo denominado quimiotaxia. Estes fatores quimiotticos para neutrfilos so a IL-8, o leucotrieno B4 (LTB4), o PAF, peptdeos liberados pelos prprios agentes invasores e peptdeos oriundos da degradao tecidual. A migrao de moncitos provavelmente envolve a ativao das mesmas molculas de adeso mas as quimiocinas envolvidas so as MCP-1, 2 ou 3 (Protena Quimiotctica do Moncito) ou MIP-1 ou MIP-1 (Protena Inibitria do Macrfago).

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Figura 2 A. Rolamento dos Neutrfilos B. Diapedese e Migrao Celular

A. Tecido Endotlio

Selectina E

Sialil-Lewis x (s-Le)
Corrente sangunea

B. rIL-8
Corrente sangunea

LFA-1 ICAM-1 IL-8

Endotlio

CD31 IL-8 Tecido

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OUTRAS ATIVIDADES DAS CITOCINAS PR-INFLAMATRIAS. Em baixas concentraes, o TNF- tm atividade parcrina (ao sobre clulas vizinhas) e autcrina (sobre a prpria clula secretora) e, alm de aumentar a viscosidade do sangue e induzir a expresso de molculas de adeso no endotlio (Selectina-E e ICAM-1) e nos neutrfilos (LFA-1), induz a produo de outras citocinas tais como a IL-1, a IL-6 e a IL-8. As funes da IL-1 so similares s do TNF- em relao ao aumento da viscosidade do sangue e induo da expresso de molculas de adeso. No entanto, apesar destas duas citocinas apresentarem funes redundantes, existem diferenas na atividade de cada uma delas: enquanto que o TNF- pode induzir uma coagulao intravascular disseminada, quando em altas concentraes sricas, o mesmo no observado com o aumento da concentrao da IL-1. Uma outra caracterstica que estas duas citocinas apresentam em comum o fato de serem pirgenos endgenos, ou seja, quando em concentraes sricas elevadas chegam ao centro de controle de temperatura no hipotlamo e aumentam a produo de PGE2 e, consequentemente, a temperatura corporal. Este aumento de temperatura, alm de retardar a atividade bacteriana, aumenta a circulao sangunea e a atividade dos linfcitos T, que so mais ativos temperatura de 38oC. O TNF-, a IL-1 e a IL-6, quando em altas concentraes, tambm ativam hepatcitos aumentando a sntese de proteinas sricas. O conjunto de protenas sricas induzidas por estas citocinas constituem o que se denomina de resposta de fase aguda. A funo precisa da resposta de fase aguda no conhecida, no entanto, sugere-se que algumas protenas atuam no aumento da opsonizao (tipo de fagocitose Captulo 4) dos microorganismos enquanto que outras como as anti-proteases, protegem os tecidos contra injrias, destruindo enzimas que degradam protenas teciduais. A presena de protenas prprias degradadas no tecido pode gerar respostas auto-imunes, em que molculas prprias passam a ser reconhecidas como estranhas (Cap. 15).