36-304-A-10

Principes de pharmacocinétique appliqués

à l’anesthésie
J.-P. Haberer

La pharmacocinétique étudie le devenir des médicaments dans l’organisme. La pharmacodynamie

décrit la relation entre la dose ou la concentration plasmatique et l’effet pharmacologique. La phar-
macocinétique descriptive identifie les paramètres, volumes de distribution et clairance plasmatique,
qui caractérisent la distribution et l’élimination. L’élimination des anesthésiques se fait principalement
par métabolisme hépatique et excrétion rénale et biliaire. Les modèles pharmacocinétiques décrivent
l’évolution des concentrations plasmatiques en fonction des modalités d’administration de l’anesthésique.
Le modèle tricompartimental est le plus adapté aux anesthésiques. La précision prédictive des modèles
standard est améliorée par certaines méthodes telles la cinétique initiale (front-end kinetic) et la
pharmacocinétique des populations associée à l’analyse bayésienne. L’effet pharmacodynamique est
lié principalement à la concentration de l’anesthésique au site d’action. Le concept pharmacociné-
tique/pharmacodynamie (PK/PD) décrit la relation entre la concentration au site d’action et l’effet
clinique. Ce principe est appliqué à l’administration des anesthésiques par les techniques d’anesthésie
intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC). L’interaction entre deux anesthésiques est le plus
souvent synergique. Le modèle des surfaces de réponse optimise l’administration simultanée de deux
anesthésiques. La pharmacogénétique décrit la variabilité inter-individuelle de l’effet des anesthésiques
liée surtout au polymorphisme de certaines enzymes du métabolisme.
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Mots-clés : Pharmacocinétique ; Pharmacodynamie ; Modèles pharmacocinétiques compartimentaux ;

Pharmacogénétique ; Métabolisme hépatique ; Cytochrome P450

Plan  Introduction
■ Introduction 1 La pharmacocinétique est l’étude quantifiée du devenir des
■ Pharmacocinétique descriptive 2 médicaments dans l’organisme depuis leur administration jusqu’à
Distribution 2 leur élimination [1–5] . Ainsi, elle s’intéresse directement à la
Élimination des médicaments 3 relation entre la dose administrée et la concentration du médi-
Effet de premier passage pulmonaire 5 cament dans le sang et au site d’action. La pharmacodynamie
Clairance plasmatique totale et aire sous la courbe 6 décrit la relation entre la dose administrée ou la concentration
Demi-vie d’élimination 6 plasmatique du médicament et son effet pharmacologique [6] .
Fixation aux protéines 6 L’intensité et la durée de cet effet dépendent de la concen-
■
tration du médicament au site d’action et de son évolution
Concepts pharmacocinétiques 7
dans le temps. L’objectif de la pharmacocinétique est d’améliorer
Processus d’ordre zéro et d’ordre 1 7
l’administration des agents anesthésiques en adaptant les doses
Modèles pharmacocinétiques 8
et les modalités d’administration (bolus, perfusion continue)
Cinétique terminale et demi-vie contextuelle 10
aux nécessités de la procédure chirurgicale (profondeur de
Pharmacocinétique de population 10
l’anesthésie, de la myorelaxation, de l’analgésie). Les modèles
■ Pharmacodynamie 10 pharmacocinétiques sont une aide à l’ajustement des doses
Interactions pharmacologiques des agents anesthésiques 11 des anesthésiques, permettant de réduire les risques de sous-
■ Pharmacogénétique 12 dosage ou de surdosage et les effets secondaires qui y sont
■ Conclusion 13 liés. En anesthésie, du fait de l’administration des médica-
ments pendant une durée limitée et de la nécessité de modifier

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Volume 13 > n◦ 2 > avril 2016
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36-304-A-10  Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie

souvent la concentration plasmatique, les modèles pharmaco- Tableau 1.

cinétiques conventionnels ont certaines limites. Pour optimiser Propriétés physicochimiques impliquées dans la diffusion passive des
l’administration des anesthésiques, la pharmacocinétique et médicaments.
la pharmacodynamie sont intégrées dans des modèles dits Poids moléculaire : le taux de diffusion passive est inversement
« pharmacocinétique/pharmacodynamie » (PK/PD) qui décrivent proportionnel à la racine carrée du poids moléculaire (loi de Graham)
la relation temporelle entre la dose, la concentration plasmatique
Ionisation : l’ionisation d’une molécule dépend de sa structure et du pH
ou au site d’action et l’effet pharmacologique [7] . Ces modèles sont
du milieu. La plupart des anesthésiques sont des acides ou des bases
indispensables lorsque les anesthésiques sont administrés selon faibles et le rapport forme ionisée/forme non ionisée varie avec le pH
la technique à objectif de concentration (target-controled infu- selon l’équation de Henderson-Hasselbalch
sion [TCI], anesthésie intraveineuse à objectif de concentration, accepteur de proton
 :
pH = pKa + log10 donneur de proton
[AIVOC]) [8–10] .  –
Pour un acide AH : pH = pKa + log10 AAH
 B

Pour une base B : pH = pKa + log10 BH+

“ Point fort Liaison aux protéines : seule la fraction libre non ionisée diffuse à travers
la membrane cellulaire
Liposolubilité : le taux de diffusion augmente avec la liposolubilité qui
Pharmacocinétique : ce que l’organisme fait au médica- est exprimée par le coefficient de partage entre la phase lipide
(membrane cellulaire) et la phase aqueuse
ment.
Pharmacodynamie : ce que le médicament fait à
l’organisme. Tableau 2.
Facteurs impliqués dans la distribution tissulaire des agents anesthésiques.
Diffusion passive (Tableau 1)
Gradient de concentration : le taux de diffusion est proportionnel au
gradient de concentration de part et d’autre de la membrane (loi de Fick)
 Pharmacocinétique descriptive Débits sanguins régionaux : la quantité de médicament transférée par
unité de temps augmente avec le débit sanguin de l’organe
En anesthésie, les médicaments sont pour la plupart admi-
nistrés par voie intraveineuse, ce qui supprime la phase
d’absorption et s’accompagne d’une biodisponibilité proche de sans nécessité d’énergie). Pour les agents anesthésiques c’est essen-
100 %. L’évolution de la concentration plasmatique en fonction tiellement le transport passif qui est en jeu et il dépend du gradient
du temps est le résultat de la distribution et de l’élimination du de concentration entre le sang circulant et les organes périphé-
médicament. Ces phénomènes de distribution et d’élimination riques. Pour les médicaments hydrosolubles, la diffusion passive
sont décrits par les concepts de volume de distribution et de clai- selon le gradient de concentration se fait par des canaux pro-
rance [3, 5] . téiques hydrophiles (par exemple, curares et canal ionique des
récepteurs cholinergiques).
En anesthésie, cette étape de distribution a une importance par-
Distribution ticulière : c’est elle qui est à l’origine des variations les plus rapides
de la concentration plasmatique de l’agent, et donc de la quantité
Après l’injection intraveineuse d’un anesthésique, la concen- d’agent qui est présentée à chaque instant devant les sites d’action.
tration plasmatique décroît selon une courbe exponentielle [11] Les variations de la concentration plasmatique modulent directe-
(Fig. 1). Injecté dans le sang circulant, le médicament quitte ment la cinétique d’action du médicament. Ainsi, deux agents
la circulation pour être fixé par les organes périphériques. Les dont la vitesse d’élimination est proche, par exemple le fentanyl
principaux facteurs qui régissent cette distribution tissulaire sont et le sufentanil, ont une cinétique d’action très différente par le
résumés dans les Tableaux 1, 2. Pour atteindre son site d’action, simple fait de leur distribution : le sufentanil distribué rapidement
l’agent anesthésique doit traverser les membranes cellulaires, et de façon extensive voit sa concentration plasmatique décroître
endothélium vasculaire et membrane de la cellule cible, par très vite au-dessous du seuil de concentration efficace, alors que la
exemple neurones du système nerveux central. Le transport à tra- concentration plasmatique du fentanyl distribué plus lentement
vers les membranes cellulaires peut se faire par trois mécanismes, reste plus longtemps dans la zone thérapeutique, même si secon-
passif, actif, et facilité (intervention d’une protéine de transport dairement les concentrations résiduelles des deux agents dimi-
nuent à la même vitesse du fait d’une élimination comparable.
Après un temps variable, en fonction du médicament, de la
8 dose et du mode d’administration (injection unique, perfusion),
Concentration plasmatique (µg ml-1)

Propofol 2,0 mg kg–1 la concentration tissulaire dépasse la concentration plasmatique,

7 le gradient de diffusion s’inverse et le médicament quitte les
organes périphériques. Dans les années 1960, la cinétique de
6
la distribution vers les organes périphériques a été décrite pour
5 le thiopental en regroupant les organes en trois groupes selon
l’importance de leur débit sanguin et de leur capacité de cap-
4 tage du médicament (Fig. 2) : organes richement vascularisés
Zone thérapeutique (vessel-rich group [VRG] : cerveau, poumons, reins), groupe des
3
muscles et circulation splanchnique, et organes faiblement vas-
2 cularisés (vessel-poor group [VPG] : tissu adipeux, os) [2, 11, 12] . Très
rapidement, c’est-à-dire quelques minutes après l’injection intra-
1 veineuse, les phénomènes de distribution et de redistribution se
déroulent simultanément. Après une injection unique, la redistri-
0
bution se fait essentiellement vers les muscles, le tissu adipeux
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
captant une fraction plus faible du médicament. En revanche,
Temps (min) lors des réinjections ou d’une perfusion continue, l’accumulation
Figure 1. Évolution de la concentration plasmatique du propofol après périphérique du médicament touche aussi le tissu adipeux. Cer-
l’injection d’un bolus de 2 mg kg−1 . La fourchette des concentrations tains médicaments, par exemple le fentanyl qui est une base faible,
nécessaires pour un acte chirurgical se situe entre 2 et 5 ␮g ml−1 . Le subissent un cycle entérohépatique, cette réabsorption digestive
réveil est habituellement observé pour une concentration inférieure à 1,5 pouvant s’accompagner d’une remontée de la concentration plas-
␮g ml−1 . matique.

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(Vc ) lorsqu’il est utilisé pour le calcul de la dose à administrer

70 pour atteindre une concentration plasmatique donnée selon
Quantité métabolisée
Muscle l’équation :
60 Graisse
VRG Dose de charge = Vc × concentration cible
Sang

Dose administrée (%)

50
Cette relation est une approximation car le volume qui permet le
calcul de la dose de charge avec le plus de précision est le volume
40 de distribution au pic de l’effet clinique (Vd peak-effect [Vdpe ]).
Au moment du pic de l’effet clinique, on observe un pseudo-
30 équilibre avec une égalité entre la concentration plasmatique et
la concentration au site effet (cf. infra) [8, 10, 13–15] .
20 Volumes de distribution périphériques
Le médicament injecté dans le volume sanguin circulant est dis-
10 tribué aux organes périphériques. Cette distribution est décrite par
l’adjonction au volume central de compartiments périphériques.
0 La liaison du volume central aux volumes périphériques est repré-
1 3
30 10100 300 sentée par un modèle dénommé modèle mamillaire (à l’image
Temps d’un système central de canalisation alimentant en dérivation
d’autres tuyaux et par analogie avec les mamelles d’une femelle
Figure 2. Distribution tissulaire, en % de la dose administrée, d’un
allaitante). La distribution du débit cardiaque détermine la vitesse
bolus de thiopental dans le groupe vessel-rich group (VRG), les muscles
à laquelle les différents organes sont exposés au médicament. Les
et les organes faiblement vascularisés (vessel-poor group), essentiellement
VRG sont les organes qui s’équilibrent le plus rapidement avec la
la graisse. Parallèlement aux phases de distribution et de redistribution, le
concentration plasmatique. Puis, l’équilibre se fait avec les organes
thiopental est métabolisé (d’après [12] ).
comme les muscles et le foie, et en dernier avec les VPG. L’équilibre
avec le VRG se fait en minutes, avec les muscles en heures et avec
le VPG en jours.
Dose = 100 mg
Le volume des compartiments périphériques reflète la solubilité
tissulaire du médicament. Plus un médicament est liposoluble,
plus important est son volume de distribution dans les tissus.
En pratique, la solubilité tissulaire exacte n’est pas connue et elle
est assimilée à la solubilité dans le sang. Une telle extrapolation
explique que le volume de distribution périphérique des médi-
Réservoir = 5 l caments liposolubles est très élevé et sans rapport avec la réalité
physiologique (par exemple 5000 l pour le propofol). Un volume
de distribution tissulaire très élevé s’explique aussi par la fixation
sur les protéines tissulaires. Il faut se rappeler que le volume de
Sang ou plasma distribution périphérique calculé est le volume virtuel dans lequel
Concentration = 20 mg l–1 le médicament devrait être dilué pour y être à la même concen-
tration que dans le plasma. À l’inverse, pour un médicament
Volume de distribution =
hydrosoluble, curares par exemple, le volume de distribution est
100/20 mg l–1 = 5 l
proche des volumes extracellulaires.
Au cours d’une perfusion intraveineuse, lorsque la concen-
Figure 3. Distribution du médicament dans un modèle à un compar- tration plasmatique reste constante, un état stable est atteint. À
timent. Un bolus de 100 mg est injecté dans un réservoir de 5 l. l’état stable, la quantité de médicament administrée est égale à la
La concentration, après distribution homogène, est de 20 mg l−1 ou quantité éliminée. Le volume de distribution à l’état stable (Vdss )
20 ␮g ml−1 . est le volume qui relie la concentration plasmatique à l’état stable
à la quantité totale de médicament présente dans l’organisme.

Volumes de distribution Qss

Le volume de distribution se définit comme le volume apparent
d’un réservoir dans lequel se dilue le médicament, le volume du
réservoir étant celui pour lequel la concentration est identique
à la concentration plasmatique (Fig. 3). La concentration dans
le réservoir est la quantité de médicament injecté divisée par le
volume. Si le volume est inconnu, mais que la concentration (C)
peut être mesurée, le volume (Vd) est calculé selon la formule :
volume = quantité (dose)/concentration :
dose
Vd =
C
Volume de distribution central
C’est le volume dans lequel se dilue le médicament au tout
début de son injection. Le volume central est calculé en extra-
polant la courbe de concentration en fonction du temps et en
appliquant la concentration plasmatique qui serait mesurée si
la circulation avait une vitesse infinie, c’est-à-dire si le mélange
était instantané. En pratique, cette dernière hypothèse n’est pas
vérifiée puisque le médicament n’apparaît dans le sang artériel
que 30 à 40 secondes après son injection intraveineuse. La notion
de volume central est utile au plan didactique, mais sa mesure
précise est difficile. Ceci explique les limites du volume central
Vdss =
Cp
Qss = quantité de médicament présente dans l’organisme à l’état
stable ; Cp = concentration plasmatique.
Vdss est égal au volume central plus les volumes périphériques.
En anesthésie, la durée d’administration est relativement brève
par rapport au temps nécessaire à l’obtention de l’état stable, ce
qui nécessite le recours à une approximation pour définir un état
pseudostable.
Élimination des médicaments
L’élimination désigne l’ensemble des processus qui abou-
tissent à la disparition du médicament de l’organisme [1, 16] . Le
médicament peut être éliminé sous forme inchangée ou après
métabolisme. Le foie et les reins sont les organes principaux de
l’élimination. Néanmoins, d’autres organes et tissus participent
au métabolisme (poumons, globules rouges, intestin).
Pour la plupart des anesthésiques, le métabolisme aboutit à des
métabolites inactifs. Le métabolisme peut aussi aboutir à des méta-
bolites qui conservent une activité pharmacologique proche de
la molécule mère (hydroxymidazolam, morphine-6-glucuronide).
Enfin, le métabolisme peut transformer une prodrogue en médi-
cament actif (déméthylation de la codéine en morphine).

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Tableau 3.
Élimination des anesthésiques par métabolisme.
Enzymes des réactions de phase I
Cytochrome P450 (CYP450) : oxydation (hydroxylation, O- et
N-désalkylation, désamination), réduction
Estérases : hydrolyse par les carboxylestérases, les cholinestérases
Enzymes des réactions de phase II (conjugaison)
Glucuronyltransférases : adjonction d’un radical acide glucuronique à
des médicaments lipophiles qui comportent un résidu phénol, alcool,
amine, carboxyle ou sulfhydrile. Il y a une quinzaine de
glucuronyltransférases dénommées UGT1, UGT2, etc.
– UGT1A9 : propofol
– UGT2B7 : morphine, codéine, naloxone, buprénorphine,
oxymorphone, hydromorphone ; 1-hydroxymidazolam
Glutathion-S-transférase : intervient dans la formation du composé A
lors de la dégradation du sévoflurane par certains absorbeurs de CO2
Sulfotransférases : chez le nouveau-né, métabolisme du paracétamol et
de la morphine
Réactions de biotransformation
La plupart des médicaments anesthésiques sont lipophiles et
nécessitent leur transformation pour être éliminés. Les réactions
enzymatiques qui transforment les médicaments sont classées en
réactions de phases I et II (Tableau 3). La phase I transforme le
médicament en un ou plusieurs composés polaires, plus faciles à
éliminer. La phase II rend le métabolite encore plus hydrophile en
conjuguant les sites polaires avec divers composés endogènes. La
plupart des médicaments subissent successivement les réactions
de phase I, puis de phase II. Néanmoins, certains médicaments
ne sont soumis qu’à un type de réaction, soit de type I, soit de
type II [16] .
Réactions de type I
Les principales réactions de type I sont l’hydrolyse, l’oxydation
ou la réduction de la molécule mère. L’hydrolyse qui dégrade
la molécule en deux métabolites par adjonction d’une molécule
d’eau est le mode de métabolisme des esters comme les anesthé-
siques locaux, la succinylcholine et le rémifentanil. L’oxydation,
réaction la plus fréquente, introduit un groupe OH dans la
molécule. L’hydroxylation initiale précède souvent une seconde
réaction qui est une désalkylation (suppression d’un radical car-
boné), une désamination (suppression d’un radical azoté), une
oxydation d’un radical azoté, une désulfuration, une déshalogé-
nation ou une déshydrogénation.
Cytochrome P450. Le cytochrome P450 (CYP) est une
superfamille d’enzymes qui catalysent la plupart des réactions
de type I [16] . Le CYP est aussi appelé oxydases à fonction mixte
ou mono-oxygénases. Le CYP est intégré au réticulum endo-
plasmique lisse (microsomes) des hépatocytes et à la membrane
des entérocytes de l’intestin grêle. Il existe aussi au niveau des
poumons, des reins et de la peau. Les isoenzymes du CYP oxydent
leur substrat essentiellement par insertion d’un atome d’oxygène
sous forme de radical hydroxyle. La réaction d’oxydation typique
implique une hydroxylation initiale, le nicotinamide adénine
dinucléotide phosphate (NADPH) fournissant deux électrons
pour réduire un atome d’oxygène moléculaire en eau et insérer
un autre électron dans le substrat selon la réaction suivante :
RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2 O + NADP+
RH = substrat ; ROH = métabolite oxydé.
Plus de 50 isoformes du CYP ont été identifiées, mais seules
quelques-unes sont responsables du métabolisme de la majo-
rité des médicaments. Les CYP ont une plus ou moins grande
spécificité vis-à-vis de leurs substrats. Dans le métabolisme des
anesthésiques, les CYP les plus importants sont les CYP2B6, 2D6,
2E1 et 3A. Le CYP3A4 est l’enzyme quantitativement la plus
importante, elle représente 40 à 45 % du métabolisme médié par
le CYP. Le CYP3A4 métabolise un large éventail de médicaments
dont plusieurs anesthésiques (Tableau 4). Chez certains sujets,
c’est le CYP3A5 qui assure une grande partie des fonctions du
CYP3A4.
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Tableau 4.
Principales enzymes de la famille des cytochromes P450 (CYP) et méta-
bolisme des médicaments utilisés en anesthésie (classement en fonction
de leur importance quantitative dans le foie).
CYP3A4 : fentanyl et dérivés (sauf rémifentanil), benzodiazépines
(midazolam), anesthésiques locaux, méthadone, codéine, inhibiteurs
calciques, ondansétron et dérivés
CYP2D6 : codéine, dextrométorphan, oxycodone, tramadol,
ondansétron et dérivés, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine, neuroleptiques, bêtabloquants, flécaïne
CYP2B6 : propofol, kétamine, benzodiazépines, méthadone,
mépéridine, lidocaïne, clopidogrel
CYP1A2 : ropivacaïne
CYP2A6 : halothane
CYP2C : barbituriques, diazépam
CYP2E1 : paracétamol, éthanol, anesthésiques halogénés
Tableau 5.
Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A.
Inducteurs : rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine,
dexaméthasone, nelfinavir, éfavirenz, millepertuis
Inhibiteurs : macrolides (troléandomycine, érythromycine,
clarithromycine), antifongiques (kétoconazole, miconazole,
itraconazole, fluconazole), agents anti-VIH (indinavir, ritonavir,
saquinavir, amprénavir, delavirdine), jus de pamplemousse
VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
Certaines enzymes (CYP3A4 et CYP2B6) subissent une induc-
tion ou une inhibition par divers xénobiotiques, dont des
médicaments (Tableau 5). Ces phénomènes d’induction ou
d’inhibition peuvent influencer la pharmacocinétique des anes-
thésiques. Ainsi, la troléandomycine diminue la clairance de
l’alfentanil de près de 88 % [16, 17] . Néanmoins, dans la plupart des
cas, l’incidence clinique de ces modifications n’est pas majeure
car c’est la phase terminale d’élimination qui est prolongée alors
que l’effet pharmacologique est surtout observé durant la phase
initiale de distribution. De plus, ces modifications sont en partie
masquées par les variations inter-individuelles de la pharmacoci-
nétique.
Autres enzymes. D’autres enzymes interviennent dans les
réactions de type I. Ce sont les estérases, carboxylestérases et
cholinestérases. Les carboxylestérases sont des enzymes micro-
somiales présentes dans de nombreux tissus, dont le foie. Elles
comportent deux types principaux, hCE-1 et hCE-2. La hCE-
1 métabolise la cocaïne, la mépéridine et l’héroïne. La hCE-2
hydrolyse l’héroïne en 6-monoacétylmorphine puis en morphine.
Les cholinestérases comportent l’acétylcholinestérase (AchE) et
la butyrylcholinestérase ou pseudocholinestérase plasmatique.
Cette dernière intervient dans le métabolisme de la succinylcho-
line, du mivacurium, des anesthésiques locaux de type esters dont
la cocaïne et l’héroïne. Le rémifentanil est hydrolysé par des esté-
rases plasmatiques et surtout tissulaires, non spécifiques.
Réactions de type II
Les réactions de type I introduisent des groupes polaires
dans la molécule, ce qui permet les réactions de conjugai-
son. La morphine comporte d’emblée des groupes polaires et
elle subit une conjugaison directe. Les principales enzymes de
conjugaison sont les méthyltransférases, les sulfotransférases, les
acétyltransférases, les acyltransférases, les glucuronosyltransfé-
rases ou glucuronyltransférases et les glutathion-S-transférases
(Tableau 3). Les métabolites conjugués sont hydrosolubles et
peuvent être éliminés par le rein et la bile.
Clairance
La clairance quantifie l’élimination du médicament du sang cir-
culant. Deux processus participent à cette clairance : la clairance
systémique et la clairance intercompartimentale. La clairance sys-
témique correspond à l’élimination définitive du médicament
de l’organisme, soit sous forme inchangée, soit sous forme de

Tableau 6.
Coefficient d’extraction hépatique (CE) des principaux médicaments
anesthésiques.
CE élevé (≥ 0,7) CE intermédiaire CE faible (< 0,3)
(0,3–0,6)
Lidocaïne, bupivacaïne Alfentanil Diazépam
Morphine Midazolam Lorazépam
Fentanyl, sufentanil Vécuronium Thiopental
Propofol Rocuronium Méthadone
Kétamine, étomidate Méthohexital
Naloxone Hydromorphone
Bêtabloquants : propranolol Mépivacaïne
alprénolol, métoprolol Ropivacaïne
métabolites. La clairance intercompartimentale représente les
transferts du médicament entre le sang et les organes périphé-
riques. La clairance systémique ou plasmatique totale, définie en
unité de flux, est le volume totalement épuré du médicament
par unité de temps (l min–1 ). La quantité de médicament réelle-
ment éliminée par unité de temps est obtenue en multipliant la
clairance plasmatique totale par la concentration plasmatique. La
clairance plasmatique totale est souvent indexée au poids ou à
la surface corporelle (ml min−1 kg−1 ou ml min−1 m−2 ). Cette clai-
rance est la somme de toutes les clairances des différents organes
périphériques. Pour la plupart des médicaments anesthésiques, le
foie est l’organe d’élimination principal, d’où l’importance de la
clairance hépatique.
Clairance hépatique
Le foie est le principal organe d’élimination des médicaments,
les exceptions notables étant les agents métabolisés par des
enzymes plasmatiques ou tissulaires (succinylcholine, rémifen-
tanil, curares benzylisoquinolines) et ceux excrétés par le rein
(rocuronium, néostigmine). Pour la plupart des anesthésiques, le
taux de métabolisme hépatique est proportionnel à la concentra-
tion du médicament dans le sang afférent (concentration qui est
la moyenne des concentrations dans l’artère hépatique et dans
la veine porte). Ceci veut dire que la clairance métabolique est
habituellement constante et indépendante de la dose, c’est-à-dire
qu’il n’y a pas de saturation des sites de métabolisme (cf. infra).
Cette hypothèse est vraie pour la plupart des situations et des
anesthésiques.
La quantité (R) d’un médicament éliminée par le foie corres-
pond au débit sanguin hépatique multiplié par la différence de
concentration entre le flux d’entrée (concentration afférente) et
de sortie (concentration efférente) [18–20] :
R = Qh (Caff − Ceff )
Qh = débit hépatique afférent (somme des débits de l’artère hépa-
tique et de la veine porte), valeur moyenne chez l’adulte :
1,4 l min−1 ; Caff = moyenne de la concentration dans l’artère hépa-
tique et la veine porte ; Ceff = concentration dans les veines
sus-hépatiques.
Si tout le médicament était capté par le foie lors d’un seul
passage, la clairance hépatique serait égale au débit sanguin hépa-
tique. Mais le plus souvent, une certaine fraction du médicament
n’est pas captée et quitte le foie par les veines sus-hépatiques.
La fraction captée par le foie est exprimée par le coefficient
d’extraction (CE) qui est le rapport :
Caff − Ceff
CE =
Caff
La clairance hépatique est :
C − C 
aff eff
Clh = Qh × CE = Qh
Caff
Le CE des anesthésiques est résumé dans le Tableau 6. La relation
entre la clairance, le débit hépatique et le coefficient d’extraction
est décrite dans la Figure 4 [18] . Si le CE est élévé (> 0,7) (proche
de 1 pour le propofol), la clairance est proportionnelle au Qh
(médicament à métabolisme débit-dépendant). Si le CE est infé-
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Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie  36-304-A-10
CE
2,5 1,0
Clairance hépatique (l min–1)
0,9
2,0
0,8
1,5 0,7
0,6
1,0 0,5
0,4
0,5 0,3
0,2
0,1
0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Débit sanguin hépatique (l min–1)
Figure 4. Relation entre le débit sanguin hépatique (Qh ) et la clairance
hépatique pour des médicaments ayant un coefficient d’extraction hépa-
tique (CE) variable. Les flèches indiquent la fourchette physiologique du
Qh . Les CE sont pour un Qh normal de 1,5 l min−1 . D’après [20] .
rieur à 0,3 (thiopental) ou intermédiaire (alfentanil), la clairance
est peu dépendante du Qh , mais elle dépend des capacités méta-
boliques des hépatocytes (métabolisme capacité-dépendant). Les
médicaments capacité-dépendants sont divisés en deux catégo-
ries selon leur taux de fixation aux protéines. Si la fixation aux
protéines est importante (fraction libre faible), leur métabolisme
hépatique est sensible aux variations de la fixation aux pro-
téines (capacité-dépendant et fixation sensible). Les médicaments
capacité-dépendants, mais peu fixés aux protéines, ne sont pas
sensibles aux variations de la fixation aux protéines. Le triangle
de Blashke [20] permet de situer les anesthésiques selon leur CE et
leur taux de fixation aux protéines (Fig. 5).
Clairance rénale
Le rein élimine la forme inchangée des médicaments hydroso-
lubles (vécuronium, rocuronium) et les métabolites hydrosolubles
des médicaments liposolubles. L’élimination se fait par filtration
glomérulaire et par sécrétion tubulaire. La pharmacocinétique de
la plupart des anesthésiques est peu influencée par une modifi-
cation de la fonction rénale. Seuls les curares non dépolarisants
stéroïdes sont partiellement éliminés par le rein. Certains médica-
ments comme le midazolam et la morphine ont des métabolites
conjugués (␣-hydroxymidazolam, morphine-6-glucuronide) qui
sont éliminés plus lentement en cas d’insuffisance rénale et dont
l’accumulation peut induire des effets secondaires.
Le rein contient de nombreuses enzymes dont le CYP (CYP3A4,
CYP3A5), la glutathion-S-transférase, les estérases et les glu-
curonyltransférases. Le rein contribue pour près de 30 % au
métabolisme du propofol par glucuronoconjugaison.
Clairance tissulaire
D’autres tissus tels le sang, les muscles, le poumon et l’intestin
possèdent les différentes enzymes (CYP, estérases, glucuronyl-
transférases, sulfotransférases, glutathion-S-transférases) capables
de métaboliser les médicaments. À l’exception de certains médi-
caments comme le rémifentanil, ces tissus ont un rôle limité dans
l’élimination des anesthésiques.
Effet de premier passage pulmonaire
Lorsqu’un médicament est administré par voie intraveineuse, il
doit traverser le filtre pulmonaire avant d’atteindre la circulation
artérielle systémique. Le poumon doté de fonctions métabo-
liques intervient dans le métabolisme de substances endogènes
comme l’angiotensine et les catécholamines. Son rôle dans le
métabolisme des anesthésiques est plus limité. En revanche, il
capte certains médicaments et les relargue secondairement dans
la circulation systémique par les veines pulmonaires. Cette cap-
tation transitoire réalise un véritable effet de premier passage
pulmonaire. Ce phénomène qui a été identifié pour les opiacés
et les anesthésiques locaux modifie la cinétique initiale de ces
5
36-304-A-10  Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie

Débit-dépendant (propofol) Figure 5. Triangle de Blashke. En fonction de leur

coefficient d’extraction hépatique (CE) et de leur fixa-
tion aux protéines, les médicaments peuvent être
placés sur ce triangle selon trois classes : débit-
C dépendant, capacité-dépendant et fixation sensible,
o 0,8 capacité-dépendant et fixation insensible. Les agents
e
f sont d’abord positionnés de bas en haut selon leur CE :
f en haut, pour les molécules fortement extraites dont la
i
c clairance est dépendante du débit, la liaison protéique
i 0,6 a peu d’influence sur l’élimination : la clairance est dite
e
n « non restrictive », débit-dépendante (exemple : propo-
t fol). Pour un médicament ayant un CE faible et une
d' 0,4 fixation faible aux protéines, la clairance hépatique est
e capacité-dépendante et insensible à la fixation aux pro-
x
t téines. À l’inverse, si le CE est faible et la fixation aux
r protéines importante, la clairance hépatique est sen-
a
c 0,2 sible aux variations du taux de fixation aux protéines
t (exemples : diazépam, alfentanil) (d’après [20] ).
i
o
Capacité-dépendant n Capacité-dépendant
et fixation insensible et fixation sensible
0 20 50 80 100
Fixation aux protéines (%)

médicaments. De plus, ce captage pulmonaire transitoire limite la Tableau 7.

toxicité systémique en cas d’injection intravasculaire accidentelle Liaisons aux protéines plasmatiques des anesthésiques (valeurs
d’anesthésiques locaux [21–25] . moyennes). Les médicaments acides faibles se lient surtout à l’albumine,
les bases faibles à l’alphaglycoprotéine acide (orosomucoïde).

Clairance plasmatique totale et aire Pourcentage de fixation (%)

sous la courbe Albumine

Thiopental 80–84
La clairance (Cl) plasmatique totale peut être calculée par
Propofol 98
la méthode de l’aire sous la courbe (ASC) (area under the curve
[AUC]) qui utilise l’aire sous la courbe de la concentration du Kétamine 26
médicament au cours du temps. L’aire sous la courbe correspond à Étomidate 71–75
la mesure de l’intégrale des concentrations instantanées pendant Midazolam 94
un intervalle de temps, par exemple de 0 à l’∞. Pour un modèle Alphaglycoprotéine acide
monocompartimental, l’équation est :
Anesthésiques locaux
∞ −kt X Cl
AUC = 0 C0 e dt ; en remplaçant C0 par V0 et k par V Lidocaïne 60–80
Bupivacaïne 95
AUC = V0 × Cl = Cl0 soit Cl = AUC
X V X X0
Ropivacaïne 94
x0 = dose de médicament administrée au temps 0 ; Opiacés
C0 = concentration au temps 0 ; V = volume de distribution Morphine 20–40
initial ; k = constante d’élimination.
Fentanyl 84
Le calcul de l’aire sous la courbe s’applique aussi aux modèles
multicompartimentaux pour les médicaments dont l’élimination Alfentanil 92
est d’ordre 1, c’est-à-dire dont la clairance est constante. Le calcul Sufentanil 92
de l’aire sous la courbe est indispensable pour définir la biodispo- Rémifentanil 80–92
nibilité d’un médicament administré par voie orale.

Demi-vie d’élimination
La partie terminale de la courbe de décroissance de la concen-
tration plasmatique est linéaire et elle définit la demi-vie
d’élimination (t1/2 ␤ ou t1/2 ␥ selon que le modèle est à deux ou
à trois compartiments) qui est le paramètre pharmacocinétique
couramment utilisé pour préciser la vitesse d’élimination du
médicament. La demi-vie est le temps nécessaire pour que la
quantité de médicament présente dans l’organisme diminue de
50 %. Les variations de la demi-vie d’élimination sont dépen-
dantes non seulement des processus d’élimination, mais aussi du
volume de distribution selon la formule :
t1/2 = 0, 693 × Vd /Cl
Vd = volume de distribution ; Cl = clairance plasmatique totale.
En anesthésie, cette demi-vie d’élimination a moins d’intérêt
puisqu’elle ne décrit pas la dissipation de l’effet pharmacologique.
Ainsi, la demi-vie d’élimination d’un bolus de propofol est de plu-
sieurs heures alors que son effet clinique n’est que de quelques
minutes.
Fixation aux protéines
La plupart des anesthésiques se lient peu ou prou aux protéines
plasmatiques (Tableau 7). L’albumine lie les molécules faiblement
acides (thiopental, midazolam, propofol) et l’␣1-glycoprotéine
acide lie les molécules basiques (anesthésiques locaux, fenta-
nyl et dérivés). D’autres constituants plasmatiques (lipoprotéines)
et cellulaires (globules rouges) fixent à un moindre degré les
médicaments [20, 26–28] . Dans la période périopératoire, les concen-
trations plasmatiques de ces deux protéines évoluent de façon
indépendante et souvent opposée, l’albumine baisse alors que
l’␣1-glycoprotéine, protéine de l’inflammation, augmente. La
concentration plasmatique de l’albumine (35 à 50 g l−1 ) est plus
élevée que celle de l’␣1-glycoprotéine acide (0,4 à 1 g l−1 ) et
donc ses capacités de fixation sont plus importantes. Dans une
même situation clinique, on peut donc observer une augmenta-
tion de la fraction libre des anesthésiques fixés par l’albumine
et une diminution de la fraction libre de ceux fixés par l’␣1-
glycoprotéine.

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“ Point fort
L’augmentation de la fraction libre a surtout une impor-
tance clinique pour les anesthésiques fortement fixés à
l’albumine et dont le coefficient d’extraction hépatique
est élevé, comme c’est le cas pour le propofol. Cette aug-
mentation de la fraction libre peut s’accompagner d’une
modification de l’effet pharmacologique. Cette action
est cependant difficile à identifier car l’état physiolo-
gique (nourrisson, grossesse) ou l’affection qui modifie la
concentration plasmatique de l’albumine induit des varia-
tions (circulatoires, métaboliques, rénales) qui influencent
plus nettement la pharmacocinétique que les variations de
la fraction libre de l’anesthésique.
Effets sur la pharmacocinétique
Un effet bien identifié de la liaison aux protéines est la modi-
fication des paramètres pharmacocinétiques calculés, volume de
distribution, clairance et demi-vie d’élimination. Si la fraction
libre augmente, le gradient de diffusion du médicament entre
le sang et les tissus augmente. La quantité de médicament
captée par les tissus augmente et il en résulte une augmentation
apparente du volume de distribution si celui-ci est calculé avec
la concentration plasmatique totale du médicament et non sa
fraction libre (fu , u pour unbound). L’augmentation du volume de
distribution calculé est surtout nette si la distribution tissulaire
est importante, c’est-à-dire si le Vdss est élevé, ce qui est le cas des
anesthésiques intraveineux.
fu p
Vdss = × Vtiss + Vp
[fu tiss ]
fu p = forme libre plasmatique ; fu tiss = forme libre tissulaire ;
Vtiss = volume des tissus ; VP = volume plasmatique.
Si le volume tissulaire est nettement plus élevé que le volume
plasmatique, la formule montre que toute variation de fu p
entraîne une variation du Vdss .
En revanche, le volume de distribution de la forme libre (fu p )
reste stable :
Vd (fu ) = Vd (total) /fu p
fu p = fraction libre plasmatique ; Vd(fu ) = volume de distribution
de la forme libre ; Vd(total) = volume de distribution de la forme
totale (libre et liée).
Par exemple, pour le thiopental, chez des patients en insuffi-
sance rénale chronique avec hypoalbuminémie, la fu augmente
de 15,7 à 28 %. Le volume de distribution calculé est de 3,0 l kg−1
si le calcul utilise la concentration plasmatique totale, mais de
1,5 l kg−1 si on utilise la fu , c’est-à-dire un Vd identique aux sujets
à fonction rénale normale [29] .
La variation de la fraction fixée aux protéines influence aussi
la clairance calculée. Si le coefficient d’extraction hépatique est
élevé, la fraction libre n’a pas d’influence sur le captage du médi-
cament par le foie. En effet dans ce cas : Clint u × fu p >>> Qh
(Clint u = clairance intrinsèque de la forme libre ; fu p = fraction plas-
matique libre) et la Clh ≈ Qh .
Si le CE est bas (Qh >>> Clint u × fu p ) la relation est :
Clh = fu p × Clint ; c’est-à-dire que la clairance dépend de la fu p et
de la capacité intrinsèque du foie à métaboliser le médicament.
Si la fu p augmente, la clairance augmente (médicaments dits
« capacité-dépendants » et clairance restrictive).
Les variations de Vd et de la clairance se répercutent sur la demi-
vie d’élimination. Pour les médicaments à CE élevé et si le volume
de distribution tissulaire est important, la t1/2 dépend de la fu p
selon l’équation : t1/2 ≈ [0,693 (fu p /fu tiss ) × Vtiss ]/Qh
Pour les médicaments à CE bas, la t1/2 est indépendante de fu p :
t1/2 ≈ [0, 693 (Vtiss /fu tiss )] /Clint
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Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie  36-304-A-10
Effets sur la pharmacodynamie
En théorie, l’augmentation de la forme libre s’accompagne d’un
effet clinique augmenté. Néanmoins, pour les anesthésiques dont
l’effet pharmacologique est surtout lié à la phase initiale de dis-
tribution, cette influence est limitée en raison de la dissociation
rapide de la forme liée selon la loi d’action de masse :
k1
[médicament libre] + [sites des protéines] −
→
← k2
[médicament fixé ]
k1 et k2 sont les constantes de dissociation. Lorsque la concen-
tration du médicament libre diminue, la réaction se déplace de la
droite vers la gauche, c’est-à-dire dans le sens de la dissociation de
la forme liée, et ainsi alimente le pool de la forme libre.
Un effet pharmacodynamique peut être observé pour les
médicaments fortement fixés aux protéines, ayant un CE élevé
et une équilibration pharmacocinétique/pharmacodynamique
rapide comme c’est le cas des anesthésiques (propofol par
exemple). Dans les modèles PK/PD intégrés dans les seringues
électriques pour l’administration des anesthésiques sur le mode
AIVOC, les équations pharmacocinétiques devraient utiliser
les concentrations sanguines libres et non les concentrations
totales. Peu de travaux ont évalué la précision améliorée de tels
modèles.
 Concepts pharmacocinétiques
Processus d’ordre zéro et d’ordre 1
Lorsque la variation d’un processus est constante en fonc-
tion du temps, le processus est dit « d’ordre zéro » (par exemple
métabolisme de l’alcool éthylique). La dénomination « ordre
zéro » signifie que la variation est proportionnelle à la puissance
zéro de la variable, c’est-à-dire que la variation est constante :
dx/dt = kx0 = k. La quantité de médicament éliminée est constante
et ne dépend pas de la concentration.
La plupart des médicaments anesthésiques sont soumis à un
processus d’ordre 1, ce qui signifie qu’une fraction constante
du médicament est éliminée pendant une période déterminée
et ceci indépendamment de la dose ou de la concentration du
médicament. Un processus d’ordre 1 indique que les enzymes du
métabolisme ne sont pas saturées. La fraction de médicament éli-
minée étant proportionnelle à la concentration plasmatique, la
quantité éliminée est élevée quand la concentration est élevée et
plus faible lorsque la concentration est basse. La fraction éliminée
est équivalente à la constante de vitesse d’élimination (rate cons-
tant) du processus. Les constantes d’élimination sont indiquées
par la lettre k et ont comme unité l’inverse du temps, min−1 ou
h−1 . Ainsi, si 10 % du médicament sont éliminés par minute, la
constante d’élimination k est égale à 0,1 min−1 .
La valeur de la concentration x au temps t, x(t), est une
intégrale du temps 0 au temps t :
x (t) = x0 × e–kt
xo = valeur de x au temps zéro.
Si k est supérieur à zéro, x(t) augmente exponentiellement, si k
est inférieur à zéro, x(t) diminue exponentiellement. En pharma-
cocinétique, k est négatif car la concentration diminue (Fig. 6, 7).
En coordonnées semi-logarithmiques, la courbe est une droite
dont la pente est –k. Le temps nécessaire pour que la concentration
xo diminue de 50 % est la demi-vie. En utilisant les logarithmes
naturels, l’équation x(t) = xo × e–kt permet d’obtenir la relation :
t1/2 = 0,693/k
Pour les processus d’ordre 1, la décroissance de la concentration
plasmatique du médicament étant exponentielle, l’élimination
atteint 97 % de la dose administrée en cinq demi-vies (Tableau 8).
Les phénomènes de distribution entre les compartiments
obéissent aussi aux lois des processus d’ordre 1 et le concept des
constantes de distribution et de demi-vie s’appliquent avec les
mêmes équations.
7
36-304-A-10  Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie

10 x0 = 10 Dose injectée Dose injectée

8
Dose injectée k12
Compartiment Compartiment
k = 0,5 Volume de
périphérique central
X (dose)

6 distribution k21

4 k k10

Modèle monocompartimental Modèle bicompartimental

2

0 Dose injectée
0 2 4 6 8 10
t (temps)
Figure 6. Décroissance de la concentration plasmatique en fonction Compartiment k12 k13 Compartiment
du temps. En coordonnées arithmétiques, la courbe est une exponen- Compartiment
d'équilibration d'équilibration
tielle dont l’équation est x(t) = xo × e–kt . Dans cet exemple avec des unités k21 central k31
rapide lente
arbitraires, x0 = 10 et k = 0,5.
k10

10 x0 = 10 Modèle tricompartimental
k = 0,5 Figure 8. Modèles compartimentaux. Le modèle bicompartimental
comporte un compartiment central et un seul compartiment périphé-
rique. Le modèle tricompartimental est le plus adapté à la description de
la cinétique des anesthésiques. Ce modèle comporte un compartiment
X (dose)

périphérique à distribution rapide et un compartiment à distribution lente

1 (cf. texte).

0.1
0 2 6 4 8 10
t (temps)
Figure 7. La courbe de la Figure 6 est une droite de pente –k en
coordonnées semi-logarithmiques (dose x = ordonnées en unités logarith-
miques et temps = abscisses arithmétiques).
Tableau 8.
Pourcentage de médicament éliminé en fonction du temps (demi-vies).
Demi-vies (n) % de médicament restant
0 100
1 50
2 25
3 12,5
4 6,25
5 3,125
Modèles pharmacocinétiques
L’objectif des modèles pharmacocinétiques est de prédire chez
un patient donné le plus précisément possible l’évolution des
concentrations du médicament dans l’organisme en fonction
de la dose et du mode d’administration. Même si les modèles
pharmacocinétiques sont établis à partir d’études réalisées chez
des patients représentatifs d’une population chirurgicale cou-
rante, il existe une discordance d’importance variable selon le
modèle entre les concentrations prédites et celles réellement
mesurées [10, 11, 14, 15] . Néanmoins, les modèles décrits ci-dessous
ont une précision acceptable en clinique pour le calcul de la dose
(en bolus ou en perfusion) nécessaire pour atteindre et mainte-
nir une concentration plasmatique prédéfinie. La prédiction de
la cinétique des concentrations plasmatiques et au site d’action
est encore améliorée par des ajustements appliqués aux modèles
pharmacocinétiques classiques (cf. infra).
Modèles physiologiques
La pharmacocinétique peut être décrite en utilisant un modèle
anatomique et physiologique basé sur la distribution du débit
cardiaque vers les différents organes périphériques. Il est ainsi pos-
sible d’analyser les volumes et les clairances pour chaque organe
et de construire un modèle pharmacocinétique pour l’organisme
entier en associant les différents organes [3, 5] . Ces modèles sont
complexes et difficiles à mettre en œuvre car les mesures de tous les
débits sanguins régionaux et des concentrations afférentes et effé-
rentes ne sont pas réalisables chez l’homme [2, 5] . De plus, il a été
montré que la précision de ces modèles physiologiques n’était pas
plus grande que celle des modèles compartimentaux. Un modèle
physiologique simplifié est décrit (cf. supra) (Fig. 2).
% de médicament
éliminé
Modèles pharmacocinétiques des compartiments
0
Les modèles compartimentaux simplifient les modèles phy-
50
siologiques. Dans ces modèles, les compartiments n’ont pas
75 d’équivalents anatomiques stricts. Le modèle le plus simple est
87,5 monocompartimental (Fig. 8) et contient un seul volume et une
93,75 seule clairance. Pour les médicaments anesthésiques, le modèle bi-
96,875
ou tricompartimental est plus adapté (Fig. 8). Ces modèles multi-
compartimentaux, appelés modèles mamillaires, comportent un
volume central sur lequel sont branchés des volumes périphé-
riques. La somme des volumes est le volume de distribution à
l’état stable, Vdss .
Modèle monocompartimental
L’organisme est représenté par un réservoir unique et homogène
dans lequel est injecté en bolus une quantité de substance xo (x
au temps zéro) (Fig. 3). La concentration initiale est xo /V (V est le
volume du réservoir). Si l’on veut obtenir la concentration cible
Ct (target), la dose à administrer est : dose = Ct × V
Si la substance est éliminée du réservoir à un taux constant
(clairance), on a l’équation suivante :
dx x
= Cl
dt V
dx/dt est le taux d’élimination de la substance en fonction du
temps, x est la quantité de médicament présente dans l’organisme
et Cl est la clairance.

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Dose initiale = 100 mg
Temps =
2 min
Volume du réservoir = 5 l
Sang ou plasma
–1
Concentration = 10 mg l
Volume de distribution =
50 mg/10 mg l–1 = 5 l
100
Rapide
Concentration (ng ml–1)
10
Intermédiaire
1 1
0 120 240 360
Temps après le bolus (min)
Figure 10. Courbe de décroissance en fonction du temps de la concen-
tration plasmatique après injection d’un bolus de fentanyl. La courbe
comporte trois parties correspondant à la distribution, à la redistribution
et à l’élimination. Le modèle hydraulique visualise ces trois phases. La
hauteur dans chaque réservoir correspond à la concentration du fentanyl.
Le tuyau partant du réservoir central vers l’extérieur représente la clai-
rance métabolique (élimination) (cf. texte). Durant la phase terminale, la
courbe devient linéaire car la diminution de la concentration plasmatique
est essentiellement liée à l’élimination par métabolisme.
Le processus d’élimination étant d’ordre 1 (Fig. 9), la pharmaco-
cinétique est linéaire et le volume et la clairance sont constants :
Cl/V = k
k = constante de vitesse d’élimination.
En introduisant la demi-vie (équation t1/2 = 0,693/k), on obtient
la relation :
V V
t1/2 = 0, 693 soit t1/2 ≈
Cl Cl
Modèles multicompartimentaux
La pharmacocinétique des anesthésiques nécessite un modèle
plus complexe que le modèle à un compartiment. La courbe
exponentielle qui décrit l’évolution de la concentration plasma-
tique après l’administration d’un bolus comporte trois parties
dont la pente diminue en fonction du temps (Fig. 10, 11). Les
trois phases correspondent schématiquement à une phase de
distribution rapide, une phase intermédiaire et une phase ter-
minale. La phase initiale correspond à la distribution à partir
du compartiment central (volume sanguin circulant et premier
passage pulmonaire) vers les tissus périphériques richement vas-
cularisés. La phase intermédiaire correspond à la distribution plus
lente vers les tissus moyennement vascularisés et au retour du
médicament à partir des tissus à équilibration rapide (début de la
redistribution). La phase terminale est essentiellement la phase
d’élimination, mais la redistribution a aussi lieu lors de cette
phase. Durant cette phase d’élimination, la concentration plas-
matique est inférieure à la concentration tissulaire, le médicament
est transféré des tissus vers le plasma et du plasma il est éliminé
par le métabolisme et l’excrétion.
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Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie  36-304-A-10
Dose initiale = 100 mg Figure 9. Modèle monocompartimental avec une élimina-
tion linéaire d’ordre 1. À deux minutes et à quatre minutes
Temps = après un bolus de 100 mg, la concentration dans le réservoir
4 min est respectivement de 10 et de 5 mg l−1 . En tenant compte
de l’élimination (50 % de la dose à 2 min, 75 % de la dose à
4 min), le volume du réservoir est de 5 l.
Sang ou plasma
Concentration = 5 mg l–1
Volume de distribution =
25 mg/5 mg l–1 = 5 l
100
Concentration
10
C(t ) = Ae–αt
C(t ) = Be–βt
C(t ) = Ce–γ t
C(t ) = Ae–αt + Be–βt + Ce–γ t
Lent
0 60 120 180 240
480 600 Temps après le bolus (min)
Figure 11. Courbe de décroissance en fonction du temps avec trois
parties et leur expression mathématique.
Le modèle tricompartimental peut être décrit par un modèle
hydraulique à trois réservoirs (Fig. 10). Ce modèle, très didac-
tique, a été développé par Mapleson pour les anesthésiques
halogénés [30, 31] . Il visualise l’évolution des concentrations et les
directions des flux entre les compartiments au cours du temps, la
taille des réservoirs et le diamètre des tuyaux de connexion étant
proportionnels, respectivement aux volumes des compartiments
et aux débits sanguins régionaux.
Dans le modèle tricompartimental, la courbe de décroissance
de la concentration plasmatique en fonction du temps est décrite
par la somme de trois exponentielles :
C (t) = Ae–␣t + Be–␤t + Ce–␥t
t = temps depuis le bolus ; C(t) = concentration au temps t après
une dose bolus ; et A, ␣, B, ␤, C, ␥ sont les paramètres du modèle
pharmacocinétique.
Au temps 0 (t0 ) l’équation se simplifie : C0 = A + B + C
La somme des coefficients A, B et C est égale à la concentration
immédiatement après l’injection d’un bolus.
Dans sa représentation figurée, ce modèle comporte des micro-
constantes de transfert qui définissent le taux de transfert entre
les différents compartiments (Fig. 8). Le compartiment 0 est
en dehors du modèle et correspond à l’élimination : k10 est la
microconstante de transfert qui définit l’élimination, c’est-à-dire
la sortie définitive du médicament de l’organisme. Les micro-
constantes k12 et k21 , k13 et k31 décrivent les transferts entre les
compartiments périphériques et le compartiment central. Dans
le modèle hydraulique, les microconstantes de transfert corres-
pondent aux tuyaux qui relient les réservoirs.
La raison principale de l’utilisation en clinique de l’équation
triexponentielle est qu’elle décrit assez exactement l’évolution
temporelle de la concentration plasmatique du médicament
administré en bolus. Cependant, ce modèle tricompartimental
est peu précis dans sa prévision de la concentration plasmatique
au tout début de l’injection (bolus ou perfusion). Durant cette
phase initiale, la concentration plasmatique varie rapidement et
le concept de cinétique précoce (front-end kinetics) introduit les
9
36-304-A-10  Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie

450 1,0
Fentanyl

Probabilité de l'effet analgésique

0,9
400 Alfentanil
Sufentanil 0,8
350 Propofol 0,7 Effet
Demi-vie contextuelle (min)

Midazolam analgésique γ
Thiopental 0,6 50 %
300
0,5
250 0,4

200 0,3
0,2
150
0,1
C50
100 0,0
0 1 2 3 4 5 6
50 Concentration de fentanyl (ng ml–1)
Figure 13. Relation entre la concentration plasmatique de fentanyl et
0
l’effet analgésique (0,0 = pas d’effet, 1,0 = effet analgésique maximal). La
4 60 82 10
courbe a une forme sigmoïde. La C50 est la concentration pour laquelle
Durée de la perfusion (h) l’effet analgésique est égal à 50 % de l’effet maximal. La pente de la courbe
Figure 12. Demi-vies contextuelles des principaux anesthésiques (cf. est ␥.
texte). D’après [33] .
écart entre les paramètres prédits et ceux réellement mesurés,
phénomènes de recirculation précoce et décrit la pharmacociné- une variation de près de 100 % n’étant pas rare. La variabilité
tique dans les premières minutes, période essentielle puisque c’est pharmacodynamique est même plus importante puisqu’il est
la phase d’installation de l’effet pharmacologique [32] . Le modèle fréquent d’observer que pour un effet donné, la concentration
classique admet que le médicament introduit dans le volume cen- plasmatique nécessaire varie de 1 à 5, voire plus chez certains
tral (Vc) est dilué presque instantanément et de façon homogène sujets [14, 15] . Cette variabilité n’est pas gênante pour les anesthé-
dans ce volume. Si initialement le volume central peut être assi- siques ayant une marge de sécurité importante. En revanche,
milé au volume sanguin circulant, dans la réalité il varie dans le lorsque l’anesthésique a des effets secondaires (dépression car-
temps et augmente en fonction des conditions physiologiques et diovasculaire, dépression ventilatoire), une titration plus précise
des propriétés physicochimiques du médicament. Ceci explique est nécessaire. Diverses solutions sont proposées pour amélio-
que plus la mesure de la concentration sanguine est précoce, plus rer la prévision statistique des modèles pharmacocinétiques.
petit est le volume central calculé. La plupart des modèles pharma- Parmi celles-ci, il y a la pharmacocinétique de population et
cocinétiques surestiment le Vc car ils ne prennent pas en compte la méthode bayésienne [34–36] . L’analyse de population a pour
la complexité de la mixique initiale. Si ces modèles où le Vc est objectif d’intégrer les variations inter-individuelles des para-
surestimé sont utilisés dans les logiciels de l’AIVOC, la concentra- mètres pharmacocinétiques et des effets pharmacodynamiques.
tion sanguine réelle dépasse la concentration cible au début de la L’approche bayésienne (Bayes 1702–1761) est une méthode
mise en route, mais aussi ultérieurement. Les modèles pharmaco- statistique qui pondère la contribution de chaque individu à
cinétiques qui tiennent compte de la recirculation précoce se sont l’estimation des paramètres de la population globale. La méthode
révélés plus précis pour une utilisation en mode AIVOC [32] . bayésienne utilise un modèle de régression non linéaire, dont
un logiciel d’application, dénommé par l’acronyme NONMEM
(non-linear mixed effects modeling), a été introduit par Sheiner et
Cinétique terminale et demi-vie contextuelle Beal en 1979 [37] . Cette méthode, très largement utilisée, analyse
En clinique, il est intéressant de connaître la cinétique de une population comportant un nombre important de sujets
décroissance de la concentration plasmatique à l’arrêt d’une per- et a pour avantage de ne nécessiter qu’un nombre réduit de
fusion continue car elle permet de prédire le délai de réveil. Cette mesures de la concentration sanguine du médicament chez
cinétique terminale (back-end kinetics) est représentée par le temps un sujet donné. En revanche, son inconvénient est de recourir
de décroissance ou temps nécessaire pour que la concentration à des calculs complexes. Néanmoins, cette méthode est très
plasmatique atteigne une certaine valeur, par exemple pour le pro- utilisée pour l’analyse des études pharmacocinétiques et leurs
pofol, la concentration pour laquelle le sujet répond aux ordres applications cliniques.
simples. Le temps de décroissance dépend de la durée de per-
fusion et s’allonge avec celle-ci. Cet allongement est le témoin
d’une accumulation du médicament dans les tissus périphériques.  Pharmacodynamie
Le temps de décroissance de 50 %, temps nécessaire pour que la
concentration plasmatique au moment de l’arrêt de la perfusion Ce qui intéresse le clinicien, c’est le profil cinétique de
diminue de moitié, est la demi-vie contextuelle (Fig. 12) [33] . Plus l’action pharmacodynamique de l’anesthésique, c’est-à-dire le
la demi-vie contextuelle est courte, plus rapide est le réveil. En délai d’installation, l’intensité de l’effet et sa durée. En grande par-
pratique, il est souvent plus intéressant de connaître le temps de tie ce profil cinétique dépend de l’évolution de la concentration
décroissance à 90 %, concentration plus proche de celle nécessaire efficace (CE ou EC effective concentration) de l’anesthésique au site
à la dissipation de l’effet clinique. d’action. Cette concentration n’étant pas mesurable en pratique,
elle est assimilée à la concentration plasmatique.
Pour la plupart des médicaments, dont les anesthésiques, la
Pharmacocinétique de population relation entre la concentration plasmatique et l’intensité de
Un des objectifs des modèles pharmacocinétiques est l’effet est décrite par une courbe sigmoïde (Fig. 13). L’équation
l’utilisation optimale des anesthésiques selon leurs diverses standard qui décrit cette relation est l’équation de Hill :
modalités d’administration (bolus unique, bolus itératifs, perfu- Cy
sion intraveineuse avec ou sans objectif de concentration). Les Effet = E0 + (Emax − E0 ) y
modèles pharmacocinétiques et leurs équations d’application C50+ Cy
décrits ci-dessus sont dérivés de mesures réalisées chez des sujets E0 = effet en l’absence du médicament ; Emax = effet maximal ; C
sains ou chez des groupes de patients définis. Lorsque ces modèles est la concentration ou la dose ; ␥ est le coefficient de Hill qui
sont appliqués à tous les patients chirurgicaux, on constate un représente la pente de la courbe dans sa partie dynamique ; C50

10 EMC - Anesthésie-Réanimation

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 Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie  36-304-A-10

est la concentration pour laquelle l’effet est égal à 50 % de l’effet

maximal.
À la phase initiale de l’administration d’un anesthésique (en
bolus ou en perfusion continue), il y a un délai dans l’installation
de l’effet clinique qui est lié à la distribution de l’agent, à sa
pénétration tissulaire, sa fixation au récepteur et à l’induction
des processus intracellulaires qui déclenchent l’effet pharmaco-
logique.
“ Point fort
Trois types principaux de récepteurs, localisés au niveau de
la membrane cellulaire, sont impliqués dans l’action des
agents anesthésiques. Ce sont les récepteurs liés à la pro-
téine G (opioïdes), les canaux ioniques ligand-dépendants
(hypnotiques, benzodiazépines, kétamine, myorelaxants),
les canaux ioniques voltage-dépendants (anesthésiques
locaux).
Ce décalage entre concentration plasmatique (Cp) et effet est
aussi observé dans la phase de régression de l’effet clinique.
Ce décalage entre Cp et effet clinique se traduit sur la courbe
concentration–effet par un hystérisis, c’est-à-dire que pour une
même concentration plasmatique, l’effet est plus important au
moment de la décroissance de la concentration plasmatique
(Fig. 14).
Le site d’action, le plus souvent un récepteur, est situé dans la
biophase qui est en dehors des compartiments du modèle phar-
macocinétique standard.
Pour décrire la relation PK/PD, il est nécessaire d’adjoindre
au modèle tricompartimental un compartiment supplémentaire
appelé compartiment « site effet » (Fig. 15). Les transferts de
l’anesthésique entre le compartiment « site effet » et le compar-
timent central sont décrits avec des microconstantes de transfert
k1e (transfert du volume central vers le site effet) et ke0 (élimi-
nation du site effet). La concentration au site d’action (Ce ) est
une concentration théorique car le compartiment « site effet » n’a
pas de volume estimé et la quantité de médicament transférée du
volume central vers le site effet est négligeable. L’équation qui relie
la concentration plasmatique à la concentration au site d’action
est :
dCe  
= ke0 × Cp − Ce
dt
“ Point fort
Les caractéristiques (délai d’installation, régression, inten-
sité) de l’effet pharmacodynamique d’un anesthésique
sont en grande partie dépendantes de l’évolution de sa
concentration au site d’action (concentration au site effet
Ce ). La Ce est dépendante de la pharmacocinétique de
l’anesthésique. En pratique, pour adapter les doses de
l’anesthésique à l’effet pharmacodynamique recherché, les
données cinétiques et dynamiques sont associées dans des
modèles désignés par le sigle PK/PD.
Ce = concentration au site d’action ; Cp = concentration plasma-
tique, ke0 = constante d’élimination du site d’action.
La demi-vie d’équilibration entre le plasma et le site d’action est
0,693/ke0 . Ainsi, la constante ke0 influence de façon importante la
cinétique d’installation de l’effet clinique, la dose requise pour un
certain effet clinique et le délai de dissipation de l’effet (Fig. 16).
L’évolution des concentrations plasmatiques et des concentra-
tions au site d’action du fentanyl et de la morphine objective les
propriétés PK/PD très différentes des deux opioïdes (Fig. 17).
Interactions pharmacologiques des agents
anesthésiques
L’interaction entre deux anesthésiques, habituellement de
classes pharmacologiques différentes, en fonction de leur dose est
illustrée de façon graphique par la méthode isobolographique.
Les isobologrammes sont les courbes des isoboles qui repré-
sentent l’évolution de l’effet pharmacologique en fonction des
Dose injectée
Compartiment k12 k13 Compartiment
Compartiment
d'équilibration d'équilibration
k21 central k31
rapide lente
k10
k1e
ke0
Site effet

Figure 15. Modèle tricompartimental avec adjonction d’un comparti-

ment effet (cf. texte).
100
Variation EEG (% du maximum)

90
80 8
70 ke0 0,2
Concentration au site effet (µg ml–1)

60 ke0 0,4
50 Régression 6
ke0 0,8
Installation
40
30
20 4

10
0
0 10 20 30 40 50
0 60 2
–1)
Concentration plasmatique ou au site d'action (ng ml
Figure 14. Courbe concentration–effet du fentanyl à l’installation et
à la régression de l’effet sur l’électroencéphalogramme (EEG). Pour un 0
même effet sur l’EEG, la concentration est très différente au début et à 4 6 0 8 2 10
la régression de l’effet clinique (hystérésis) (cf. texte). Les cercles bleus Temps (min)
correspondent aux dosages réalisés chez plusieurs sujets. La courbe mar- Figure 16. Effet de la constante ke0 sur le délai d’installation de l’effet
ron est la réponse moyenne obtenue par association des deux courbes, pharmacologique maximal. Lorsque ke0 diminue de 0,8 à 0,2, ce délai
ascendante et descendante (d’après [5] ). s’allonge et la concentration maximale au site d’effet diminue (d’après [5] ).

EMC - Anesthésie-Réanimation 11
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1
1
Fentanyl (concentration normalisée)

Morphine (concentration normalisée)

0,5 0,5

0,1
0,2
Site effet
0,03 Plasma
0,1
0,01 Site effet
Plasma
0,05
0,003

0.02 0,001
30 40 50 60 0 10 0
20 15 30 45 60 75 90 105 120
Temps (min) A Temps (min) B
Figure 17. Propriétés pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) du fentanyl (A) et de la morphine (B). La concentration de l’opiacé est normalisée
par le rapport Ce /Cpmax (Ce concentration au site d’action ; Cpmax = concentration plasmatique maximale après un bolus). Pour le fentanyl, la Ce atteint en
quelques minutes la valeur de la Cp et lui reste ensuite constamment supérieure. À l’inverse, la Ce de la morphine augmente lentement et ne dépasse la Cp
qu’après 105 minutes. On constate aussi que la morphine n’atteint que 1 % de la Cpmax . Néanmoins, malgré cette faible Ce , la morphine est un analgésique
efficace. La connaissance de la cinétique de la concentration au site d’action est dans ce cas plus utile que l’évolution de la Cp (d’après [17] ).

10
1,0
0,75
8
Concentration sanguine de

Effet
0,50
rémifentanil (ng ml–1)

0,25
6
0,00
3
Mé 2 6,0
4 dic 4,5
am
en 1 3,0
tA 1,5 nt B
0 icame
Méd

%
2

t 50
3
effe
0
Médicament A

ole

2 4 6 8 10 0 2
Isob

Concentration sanguine de propofol (µg ml–1)

Figure 18. Effet de l’association propofol et rémifentanil sur la sup-
pression de la réponse à la laryngoscopie. La courbe est l’isobole des
concentrations des deux anesthésiques administrés simultanément qui
suppriment la réponse chez 50 % des patients (isobole 50 %). Chaque
carré correspond à un patient ; carrés pleins = pas de réponse ; carrés
clairs = réponse (d’après [38] ).
concentrations plasmatiques (par exemple les CE50, concentra-
tion efficace 50 %) des deux anesthésiques. L’isobole représente
les différentes doses (ou concentrations) des deux anesthésiques
qui lorsqu’ils sont associés aboutissent au même effet (Fig. 18) [38] .
La forme de la courbe isobole identifie la nature de l’interaction
entre les deux anesthésiques : interaction additive si la relation
est une droite et synergique si la courbe est une hyperbole.
L’association propofol–rémifentanil est synergique comme le
montre la Figure 18.
La représentation tridimensionnelle du concept des isoboles
est la méthode des surfaces de réponse (response surface). Celle-ci
en regroupant différentes isoboles objective la relation entre une
variable dépendante (effet pharmacodynamique) et deux entrées
(concentrations plasmatiques de deux anesthésiques adminis-
trés simultanément). Cette représentation graphique précise les
concentrations plasmatiques de deux anesthésiques, qui lorsqu’ils
sont administrés simultanément, permettent d’obtenir l’effet
pharmacologique souhaité (Fig. 19, 20). Ce modèle est appliqué à
l’administration de deux anesthésiques en mode AIVOC. Il permet
d’adapter les doses aux différents temps opératoires (intubation,
incision, maintenance et réveil) en évitant les sous- ou surdosages.
Ce modèle est très pratique pour utiliser l’association optimale
permettant un réveil rapide [9, 13, 38] .
1
0
3,0 4,5 6,0 0 1,5
Médicament B
Figure 19. Interaction pharmacodynamique entre deux médicaments,
analysée par la méthode des isobologrammes et celle des surfaces de
réponse. Dans le cas de la figure, l’analyse par isobologramme ne four-
nit que l’effet 50 % (courbe du bas). La forme de la courbe indique que
l’interaction est synergique. La représentation tridimensionnelle des sur-
faces de réponse fournit la fourchette complète des réponses possibles
(aucun effet jusqu’à effet 100 %) (d’après [10] ).
 Pharmacogénétique
La variabilité interindividuelle de l’action des médicaments
est expliquée par de nombreux facteurs, pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques. Dans certains cas, cette variabilité est liée
au polymorphisme génétique des enzymes du métabolisme ou
des protéines régulant l’activité des récepteurs (Tableau 9) [39–41] .
Les variations des pseudocholinestérases plasmatiques ou butyryl-
cholinestérases, responsables de curarisations prolongées lors de
l’administration de succinylcholine, sont connues depuis 1956.
En anesthésie, les variations génétiques ayant un impact pratique
sont surtout celles qui modifient l’activité du système des CYP,
dont le CYP3A4. Celui-ci est le CYP le plus abondant dans le foie
et l’intestin et il intervient dans le métabolisme de nombreux

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Probabilité de non-réponse
100
75
50
25
0 n gu–1 )
10
8 6
4 2 2 t r ati l (µg
Conce
n nc
de rém tration sang 0
Co pro
ifentan uin
il (ng m –1e
l )
Figure 20. Effet de l’association propofol et rémifentanil sur la suppres-
sion de la réponse à la laryngoscopie. Le modèle des surfaces de réponse
est une représentation tridimensionnelle des relations entre d’une part les
concentrations de propofol et de rémifentanil et d’autre part l’effet cli-
nique (probabilité de non-réponse à la laryngoscopie). Les isoboles 25,
50 et 75 % sont identifiées (cf. texte) (d’après [38] ).
Tableau 9.
Polymorphisme génétique modifiant la pharmacocinétique et la pharma-
codynamie des anesthésiques.
Modifications pharmacocinétiques
Polymorphisme des CYP3A4 et CYP3A5 : élimination ralentie du
midazolam
Polymorphisme du CYP2C19 : action prolongée et effet exagéré du
diazépam
Polymorphisme du CYP2D6 : métabolisme ralenti de la codéine et du
tramadol
Polymorphisme de la UDP-GT2B7 (glucuronyltransférase) :
glucuronation plus rapide de la morphine
Modifications pharmacodynamiques
Modification des récepteurs mu des opiacés : mutation du gène OPRM1,
mutation A118G : moindre efficacité des opiacés dans la douleur aiguë
et chronique
anesthésiques (opiacés, benzodiazépines, anesthésiques locaux).
Parmi les nombreuses mutations du CYP3A4, seule la mutation
CYP3A4*18 qui diminue le métabolisme et le CYP3A4*19 qui aug-
mente le métabolisme ont une importance clinique. Des variants
génétiques ont été décrits pour le CYP2C19 et le CYP2D6 (aussi
appelé débrisoquine hydroxylase). Environ 10 % des sujets sont
homozygotes pour un variant inactif du CYP2D6. Chez ces indivi-
dus, la codéine, l’oxycodone et l’hydrocodone n’ont pas d’action
analgésique du fait de l’absence de transformation en métabolite
actif par O-méthylation. Une autre mutation du CYP2D6 accélère
le métabolisme (métaboliseurs rapides) de ces opiacés, aboutis-
sant à une concentration plasmatique augmentée et à un risque
de surdosage.
 Conclusion
Les modèles pharmacocinétiques et leur application pratique
permettent l’utilisation optimale des anesthésiques adminis-
trés en bolus ou en perfusion continue. L’introduction de
diverses modifications dont la pharmacocinétique des popula-
tions et l’application du concept PK/PD a amélioré la précision
des techniques d’administration, notamment selon le mode
AIVOC.
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Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie  36-304-A-10
“ Points essentiels
• Les processus pharmacocinétiques fondamentaux sont
la dilution dans des volumes de distribution et la clairance.
Ces processus sont dépendants des propriétés physicochi-
miques des médicaments et de la capacité métabolique de
l’organisme. La plupart des médicaments anesthésiques
10 sont métabolisés au niveau du foie.
8 • La pharmacocinétique des anesthésiques est décrite
de par des modèles mathématiques qui comportent un
6 ine
compartiment central et un ou plusieurs compartiments
4 a
s ml
on
périphériques. Ces compartiments ne correspondent pas
en pofo
à une structure anatomique ou physiologique précise. La
simulation par ordinateur permet de prédire l’évolution
temporelle de la concentration plasmatique en fonction
des différents modes d’administration (bolus ou perfusion
intraveineuse continue).
• La précision prédictive des modèles pharmacociné-
tiques standards est améliorée par certaines méthodes
telles la cinétique initiale (front-end kinetic) et la pharmaco-
cinétique des populations associée à l’analyse bayésienne.
• Les médicaments induisent leur effet en se liant à des
récepteurs. L’intensité et la durée de l’effet pharmacolo-
gique dépendent de la concentration au site d’action et
de son évolution en fonction du temps.
• La relation PK/PD décrit la relation entre la concentra-
tion au site d’action et l’effet clinique. Ce principe est
appliqué à l’administration des anesthésiques par la tech-
nique d’AIVOC.
• L’interaction entre les agents anesthésiques peut être de
nature pharmacocinétique (induction ou inhibition enzy-
matique, liaison aux protéines) ou pharmacodynamique
(effet additif ou synergique). Les techniques anesthé-
siques tirent avantage de la synergie entre les hypnotiques
et les opioïdes pour induire un niveau de profondeur
d’anesthésie pour des doses d’anesthésiques inférieures
aux doses nécessaires si chaque agent était utilisé seul.
• La pharmacogénétique, essentiellement le polymor-
phisme des enzymes du métabolisme, explique certaines
des variabilités interindividuelles de l’effet des agents anes-
thésiques.
Déclaration d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de déclaration de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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J.-P. Haberer, Professeur honoraire d’anesthésie–réanimation (jeanpierre.haberer@gmail.com).
Faculté de Médecine, Université René-Descartes Paris V, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Haberer JP. Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie. EMC - Anesthésie-Réanimation
2016;13(2):1-14 [Article 36-304-A-10].
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