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INTERAES FRMACO-RECEPTOR

INTRODUO Frmacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores. RECEPTORES: macromolculas-alvo especializadas presentes na superfcie ou no interior celular. Interao: enzimas, cidos nuclicos ou receptores de membrana.

Frmaco + Receptor -------- Complexo FR ------- Efeito biolgico

Receptor reconhece o ligante (frmaco) causando uma alterao conformacional ou efeito bioqumico.

FASE FARMACUTICA

FASE FARMACOCINTICA

FASE FARMACODINMICA

Liberao do Frmaco

Absoro Distribuio Metabolismo Excreo

Interao com local de ao

EFEITO FARMACOLGIC O

Administrao de um frmaco NUNCA induz uma funo no existente na clula. Terapia Gentica -------- desafia esse conceito. Interao Frmaco-Receptor: TEORIA CHAVE/FECHADURA (Emil Fischer/1894). Ligaes Frmaco-Receptor envolve ligaes qumicas: ligaes eletrostticas, covalentes...

ESTRUTURAS DOS RECEPTORES

Existem quatro superfamlias de receptores. Trs superfamliasconsistem em receptores de membrana (transmembrana). O quarto tipo intracelular. 1. Canais inicos disparados por ligantes: Denominados receptores ionotrpicos. Participam principalmente da transmisso rpida. Protenas oligomricas dispostas ao redor de um canal. A ligao do ligante e a abertura do canal ocorrem em milissegundos Alguns exemplos: receptores nicotnicos, GABA

3 Receptores musculares Nicotnicos (Nm) presentes nas fibras musculares, causam influxo de Sdio/Clcio, provocando contrao muscular. Frmacos: Agonistas Colinrgicos (colinomimticos) ex. betanecol (Liberan), pilocarpina Antagonistas Bloqueadores ex. tubocurarina, vecurnio (Vecuron)
Canais Inicos

Receptores GABA GABA (cido gama-aminobutrico) um neurotransmissor inibitrio dos interneurnios cerebrais. Os receptores gabanrgicos circunda e regula o canal de cloreto. A ativao do receptor pelo GABA resulta em influxo de cloreto hiperpolarizando o neurnio. Frmacos Benzoadiazepinas: alprazolam, diazepam, clonazepam, midazolam.

2. Receptores ligados Protena G: Receptores metabotrpicos. Peptdios com sete regies que se estendem atravs da membrama. A protena G uma protena de membrana que consiste em trs subunidades ( ), em que a subunidade possui atividade GTPase. Protena G ---- interage com nucleotdoes guannicos GTP (trifosfato de guanosina) e GDP (difosfato de guanosina) Efetores : segundos mensageiros (adenililciclase, fosfolipase C) Alguns receptores: muscarnicos da ACh, dopamina, opiceos, 5-HT

Receptores acoplados Protena G

GDP

Frmacos: Simpatomimticos: adrenalina, dopamina, isoproterenol (Isuprel), anfetaminas Bloqueadores adrenrgicos: clonidina (Catapres), (Minipress), propranolol (Inderal) metildopa (Aldomet), prazosina

3. Receptores ligados a enzimas: Receptores com atividade enzimtica citoslica. Receptores de hormnios (Insulina) e fatores de crescimento. 4. Receptores intracelulares: Receptor inteiramente intracelular. Ligante difundi para o interior da clula Hormnios esterides

Receptores de Insulina Receptores de membrana com subunidades e . Insulina interage com a subunidade . Subunidade (citoslica) uma tirosina quinase. Mecanismo: A ligao da insulina s subunidades do receptor de insulina induz alteraes conformacionais, promovendo a fosforilao da tirosina quinase da subunidade . A tirosina quinase receptora fosforila outras protenas-alvo, conhecidas como Substrato do Receptor de Insulina ( IRS- "insulin receptor substrate"), a ativao desse sistema interage com diversas protenas-alvo, desencadeiando o movimento dos transportadores da glicose (GluT4) das vesculas internas at a membrana plasmtica, estimulando a captao da glicose do sangue e estimulando a sntese de glicognio.

Mecanismo Insulina-Receptor

Receptores controlados pela Protena G Duas vias chaves so controladas por receptores atravs de protenas G. Ambas podem ser ativadas (Ga) ou inibidas (Gi) por ligantes farmacolgicos. 1. Via da adenilato ciclase/AMPc: AMPc (3,5- adenosina-monofosfato cclico). Adenilato ciclase catalisa a formao do mensageiro intracelular AMPc. O AMPc ativa vrias protenas quinases.

Efeitos Regulatrios do AMPc: Metabolismo Energtico: A ligao de hormnios, como Glucagon ou Adrenalina, a receptores ligados a Protena G, sinaliza a necessidade do Glicognio ser degradado, seja para elevar o nvel de glicose sangunea ( Via Glucagon-hepatcito) ou fornecer energia no msculo em trabalho (Via Adrenalina/ -adrenorreceptor).

Glucagon/Adrenalina

Protena Quinase

Receptor Protena-G

Glicognio Sintetase

Fosforilase Quinase

Adenilato Ciclase Inibio sntese Glicognio Sntese AMPc Degradao Glicognio Glicognio Fosforilase

Protena Quinase

Msculo Cardaco: Receptores -Adrenrgicos (S.N.A.Simptico) Ativao AMPc Agonistas: Epinefrina e Anfetaminas Antagonistas: Propranolol e Atenolol

Receptores Muscarnicos/Ach (S.N.A.Parassimptico) Inibio adenilato ciclase Reduz formao da AMPc Antagonistas: atropina

2. Via Fosfolipase C / Fosfato de Inositol A Fosfolipase C ativada pelo complexo Frmaco-Receptor cliva o fosfatidilinositol 1,4,5-trifosfato ligado membrana, liberando dois mensageiros secundrios: Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).

Inositol 1,4,5-trifosfato: liga-se a receptores no retculo endoplasmtico, provocando liberao de ons Ca+2.

10 Diacilglicerol: ativa protenas quinase (PKC). Receptores: Muscarnicos/Ach Aes: secreo gtrica, motilidade gastrointestinal, contrao da musculatura lisa, vasodilatao. Frmacos Agonistas: Acetilcolina, Betanecol (Urecholine) Frmacos Antagonista: escopolamina, pirenzepina (Gastrozepine)

RECEPTORES INTRACELULARES Receptores que regulam a transcrio do DNA. Os receptores so protenas intracelulares, os ligantes devem penetrar nas clulas. Os ligantes incluem hormnios esterides, hormnios tiroideanos, vitmina-D, cido Retinico. Ligantes atravessam a membrana celular (lipossolveis). Resposta fisiolgica de horas a dias. Os efeitos so produzidos em conseqncia da sntese alterada de protenas.

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TRANSDUO DE SINAIS
Organismos multicelulares podem ser considerados sociedades celulares extremamente complexas, na qual cada indivduo (clula) possui funes especficas e dinmicas, objetivando o bem do organismo e no o de cada clula. Para que estas funes possam ser desempenhadas adequadamente, clulas recebem e emitem uma grande variedade de informaes, desde o contato com as clulas vizinhas at sinalizadores qumicos sintetizados por outras clulas.

Interao Receptor-Ligante ativa a transduo de sinais. Transmisso externa para o citoplasma da clula. Cascata de eventos bioqumicos. Amplificao do sinal.

12 Amplificao do Sinal: uma molcula ativada induz uma cascata que leva ativao de vrias molculas em seguida.

GTP

GTP

GTP

FORAS RELEVANTES PARA LIGAO COM RECEPTOR

Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligao micromolcula (stio-receptor) so determinados por foras intermoleculares: eletrostticas, ligaes de hidrognio, de disperso e ligaes covalentes. Em uma interao frmaco-receptor tpica normalmente ocorre uma combinao dessas foras, sendo, no entanto necessrio estud-las separadamente, de modo a reconhecer sua natureza e assim propor modelos para interaes ligante / stio receptor.

1. Foras Eletrostticas Resulta de uma atrao eletrosttica entre ons de sinais contrrios.

13 Grupos que podem se ligar aos Frmacos que se encontram na forma inica: Carboxilas, Hidroxilas, Fosfatos e Aminas.

frmaco ionizado

receptor ionizado

interao inica

2. Pontes de Hidrognio So interaes formadas entre heterotomos eletronegativos como Oxignio, Nitrognio, Enxofre, e o tomo de Hidrognio.

3. Foras de Van der Walls Estas foras atrativas so conhecidas tambm como Foras de Disperso de London. Resulta da interao de molculas apolares apresentando dipolos induzidos.

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4. Ligaes Covalentes Ocorre quando dois tomos compartilham um par de eltrons. Molculas importantes: Oxignio, Enxofre, Nitrognio.