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CONTRAO MUSCULAR INTRODUO O msculo pode ser comparado a uma mquina que transforma energia qumica em trabalho, produzindo

calor. Os msculos so dotados da capacidade de contrair-se e de relaxar-se, e, em conseqncia, transmitem os seus movimentos aos ossos sobre os quais se inserem, os quais formam o sistema passivo do aparelho locomotor. A contrao muscular o mais familiar e o mais conhecido de todos os tipos de movimento dos animais. Nos vertebrados, por exemplo, movimentos como correr, caminhar, nadar e voar, dependem da contrao rpida da musculatura esqueltica sobre o seu suporte sseo. Movimentos voluntrios, tais como batimento cardaco e peristaltismo intestinal, por outro lado, dependem, respectivamente, da contrao da musculatura cardaca e lisa. O ATP responsvel pelo fornecimento de energia para a contrao muscular. Toda contrao muscular controlada e coordenada pelo crebro. O estmulo para a contrao geralmente um impulso nervoso. Na clula muscular em repouso existe um mecanismo de transporte ativo de ons que retira do lquido intracelular sdio colocando-o para fora da fibra muscular e, em contrapartida, carreando potssio do lquido extracelular para dentro do sarcoplasma. Este mecanismo chamado bomba de sdio-potssio, o qual ser detalhado a seguir. 1. CONTRAO MUSCULAR 1.1. ESTRUTURA MOLECULAR Num msculo estriado esqueltico tpico, encontramos um eixo principal que liga os dois tendes, presos ao osso a nvel da articulao. As clulas musculares se orientam ao longo deste eixo, so clulas multinucleadas envoltas individualmente por tecido conjuntivo pelo qual chegam vasos capilares e nervos. O msculo contendo estas clulas envolvido por um tecido conjuntivo mais grosso. As fibras musculares longas e finas da musculatura esqueltica so clulas gigantes formadas, durante o desenvolvimento, pela fuso de muitas

clulas isoladas. Todos os ncleos foram mantidos e se localizam logo abaixo da membrana plasmtica. Dentro das clulas musculares encontramse feixes de estruturas quase to longas quanto a prpria clula as miofibrilas, que so os elementos contrteis da clula muscular. So estruturas cilndricas com 1 a 2 gm de dimetro, tendo, freqentemente, o mesmo comprimento da clula. Na clula muscular podem ser observados dois compartimentos individualizados: um contem miofribrilas, mitocndrias e lisossomas. O segundo, delimitado pelo retculo sarcoplasmtico, no contem organelas. Cada miofibrila consiste de uma cadeia de unidades contrteis finas, ou sarcmeros (vai da metade da banda I at a metade da banda I seguinte), cada um com 2,2 gm de comprimento, o que confere a aparncia estriada s miofibrilas dos vertebrados. Em cada sarcmero pode ser vista, em maior aumento, uma srie de bandas largas claras e escuras; uma linha densa no centro de cada banda clara separa um sarcmero do seguinte, sendo conhecida corno linha Z ou disco Z . As bandas claras no apresentam birrefringncia e so portanto isotrpicas (bandas I) e as bandas escuras, birrefringentes so anisotrpicas (bandas A). A banda A formada por miosina e a banda I por actina. Cada sarcmero compreende uma unidade altamente organizada, de filamentos paralelos e parcialmente sobrepostos. Os filamentos finos, compostos por actina com protenas associadas, esto ligados ao disco Z nas duas extremidades do sarcmero, estendendo-se at a sua parte mediana, onde se sobrepem aos filamentos grossos, formados por isoformas musculares especficas de miosina-II (disposta na figura acima). O exame, ao microscpio eletrnico, de um corte transversal da regio de sobreposio mostra que os filamentos de miosina esto organizados numa trama regular hexagonal, com os filamentos de acfina distribudos regularmente entre eles. O ATP responsvel pelo fornecimento de energia para a contrao muscular. miofibrilas isoladas podem ser contradas e observadas no microscpio comum na presena de ATP. Durante a contrao a banda I diminui de comprimento e a banda A permanece com aproximadamente o mesmo comprimento. As bandas Z se aproximam.

Na ausncia de ATP, a actina e a miosina permanecem ligadas. Na presena de ATP ocorre hidrlise da juno [ponte] miosina/actina, a energia liberada por esta hidrlise faz com que um filamento se desloque sobre o outro. O msculo se contrae atravs do deslizamento de dois filamentos um sobre o outro, sem que nenhum dos dois altere sua estrutura, composio qumica ou comprimento. A quantidade de ATP hidrolisada proporcional reciclagem das pontes . Quando a contrao realizada com alta velocidade e baixa tenso, a reciclagem de pontes alta e mais quantidade de ATP necessria. medida que a velocidade diminui, a reciclagem de pontes mais lenta e e menos ATP consumido, mesmo que a tenso seja aumentada. O msculo tambm est composto por fibras de contrao lenta (Ia e Ib), de contrao rpida (IIa e IIb) e intermedirias (IIc), sendo variada sua proporo, existindo pessoas com predominncia de uma ou outra (determinado geneticamente). Estmulos de baixa intensidade recrutam as de contrao lenta e estmulos de alta intensidade as de contrao rpida. As intermedirias s se esgotaro atravs de esforos de relativa intensidade e durao. Os msculos que possuem poucas fibras de contrao rpida, quando submetidos a estmulos de alta intensidade apresentam hipertrofia nestas fibras, mas no nas outras, ganhando em fora, mas com discreto aumento no corte transverso da massa muscular (hipertrofia). Assim, necessrio hipertrofiar os outros tipos de fibras, as intermedirias e/ou lentas atravs de estmulos de mdia intensidade (em relao as de contrao rpida), porm elevados em relao s intermedirias. Esses pesos permitem repeties entre 10 e 25. Vale lembrar que as fibras lentas tipo Ia no sofrem hipertrofia, mas melhoram o processo de oxidao, mas no a sntese proteica. Nas fibras lentas Ib h alteraes de hipertrofia quando estimuladas com um nmero de contraes superior a 25. Importante, as unidades motoras com mais alto teor de excitabilidade envolvem as fibras de contrao rpida tipo II. As fibras de contrao rpida so as que melhor se adaptam hipertrofia. Assim, pessoas com predominncia de fibras de contrao rpida obtm nveis superiores de hipertrofia em relao as pessoas com predominncia de fibras de contrao lenta (Rodrigues, 1990; 1992).

1. 2. Bases moleculares das pontes Miosina A miosina uma molcula longa com uma cauda e duas cabeas. As cabeas podem se mover em relao a si mesmas e em relao cauda. Miosina pode ser separada por enzimas proteolticas em dois pontos diferentes. Se tratada com tripsina, a miosina dividida em meromiosina pesada [fragmento que retem a atividade ATPsica] e meromiosina leve [que no possui atividade enzimtica]. Meromiosina pesada solvel em baixas concentraes de sal enquanto o fragmento meromiosina leve s solvel em concentraes salinas bastante altas. A meromiosina pesada pode ainda ser clivada em dois fragmentos pela papana, um chamado subfragmento S-1 [que retem atividade ATPsica] e o subfragmento S-2 sem atividade enzimtica. Para estudo dos polipeptdeos que compem a estrutura quaternria da miosina, basta romper as pontes dissulfeto e proceder a eletroforese para separao por peso molecular. Existem duas cadeias pesadas na cauda e dois ou trs pares de cadeias leves nas cabeas. As cadeias leves estariam relacionadas atividade ATPsica. O peso molecular e o nmero destas cadeias leves variam de acordo com o msculo estudado e o tipo de fibras [rpidas ou lentas]. Magnsio o nico ction com efeito acelerador da atividade ATPsica da miosina. O substrato realmente hidrolisado pela miosina parece ser Mg-ATP. A actina estimula de forma significativa a hidrlise de ATP, e in vivo, a interao destas duas protenas deve ser o fenmeno responsvel pela hidrlise do ATP durante uma contrao. Actina A actina uma protena globular com uma nica cadeia polipeptdica e peso molecular de 45KD. No estado monomrico (actina-G), possui uma molcula de ATP e uma de clcio incorporadas em sua estrutura. Em soluo de alta fora inica, a actina se polimerizar, ficando filamentosa com uma dupla fileira de monmeros enrolados sobre si mesmos. Na passagem da forma monomrica para a forma filamentosa, o ATP hidrolizado. A actina e a miosina se colocadas juntas numa soluo, com o passar do tempo a soluo se torna mais viscosa [formao de complexos actina/miosina] e h aumento de fosfato livre s custas da diminuio de ATP. O ADP formado estvel. A queda de ATP mantem as molculas de actina e miosina

juntas e colocao de novo ATP na soluo diminui sua viscosidade. Durante a contrao e distenso de uma clula muscular no ocorre um deslizamento livre sobre os dois tipos de filamentos. No relaxamento, uma lenta hidrlise de ATP ocorre e mantem uma certa tenso entre os filamentos. Com a constante regenerao de ATP, no se observa um estado de inextensibilidade das fibras musculares, a no ser nos casos de rigor mortis, onde no existe novo influxo de ATP para o complexo. A concentrao de ATP se mantem constante devido regenerao a partir de ADP e fosfocreatina, reao catalisada pela creatinoquinase. Uma fibra em contrao isomtrica em um dado comprimento, responde com mudana de seu comprimento em alguns milisegundos, e se estabiliza na nova situao. A alterao por que passa a tenso nesse tempo chamada de um "transiente". No transiente observa-se que a tenso varia de forma linear com a mudana de comprimento, at atingir um plateau. 1.3 REGULAO DA CONTRAO MUSCULAR Em 1947 foi demonstrado que a injeo de pequenas quantidades de Ca++ numa fibra muscular desencadeava contrao no s no local mas propagada por grande parte da fibra. Devido ao curto tempo que se observa entre a despolarizao da membrana plasmtica e a contrao muscular, concluiu-se que no se tratava de um simples processo de despolarizao e difuso de ons pela membrana. Atualmente sabe-se que com micropipetas suficientemente finas, pode-se estudar a contrao de determinados segmentos da fibra e estimular reas to restritas quanto bandas A, I e Z, dependendo da especialidade do msculo e do animal em questo. A membrana plasmtica das fibras musculares composta por um tubo cercado por duas vesculas de retculo endoplasmtico liso e que circunda toda as miofibrilas. Este tbulo o tbulo em T pois se coloca perpendicularmente membrana plasmtica. O estmulo eltrico levado ao interior da fibra muscular atravs dos tbulos e as bolsas de Ca++ encontradas no interior do retculo esto to prximas da unidade contrtil que o espao de tempo necessrio entre o estmulo e a contrao pode ser explicado desta forma [e no por difuso de ons, conforme se pensava originalmente].

Terminada a onda de despolarizao, o clcio ativamente rebombeado para dentro do retculo e o msculo relaxa. A regulao da contrao muscular depende portanto do nvel de clcio nas miofibrilas e no da quantidade de ATP presente. Como a bomba de clcio ATP-dependente, concluise que mesmo o processo de relaxamento exige gasto de energia.

1.4 SUBUNIDADES DA ACTINA A actina pura na verdade no tem grande sensibilidade ao clcio e foram as outras molculas isoladas de preparaes purificadas de msculos que mostraram uma capacidade maior de regulao pelo clcio. Estas duas protenas responsveis pela sensibilidade do complexo ao clcio costumavam contaminar as preparaes iniciais de actina, mas hoje sabe-se que so protenas independentes. A 1a destas protenas a tropomiosina (filamentosa) e a segunda a troponina (globular). A troponina pode ser dividida em 3 subunidades. A 1a, que apresenta ligaes relativamente estveis com a tropomiosina, chamada TN-T. A 2a subunidade tem grande capacidade de inibir a ATPase da actomiosina in vitro e chamada TN-I. A 3a subunidade tem como principal caracterstica sua afinidade com o clcio e denominada TN-C. Assim, cada molcula de troponina contem 3 subunidades, uma que mantm a ligao com a tropomiosina, outra que inibe as reaes da ATPase e outra responsvel pela ligao com o clcio. Acredita-se que nos sulcos formados entre duas fileiras de actina enroladas sobre si mesmas, se coloquem molculas de tropomiosina. Cada molcula de tropomiosina estaria em contato com 7 molculas de actina. Ligada a cada molcula de tropomiosina estaria uma molcula de troponina. Na ausncia de calcio, as subunidades TN-I e TN-T impediriam (devido sua localizao) a ligao da actina e da miosina, impedindo assim a contrao muscular. Quando o calcio fosse liberado , ele se ligaria subunidade TN-C deslocando a molcula de tropomiosina. Assim estariam liberados os stios de ligao actina/miosina. Quando o clcio fosse rebombeado para o retculo sarcoplasmtico, a TN-C perderia sua ligao e a molcula de tropomiosina se deslocaria novamente agora impedindo que os os stios de ligao actina/miosina ficassem livres.

Este sistema de contrao muscular estaria constantemente "armado" e por isso a descarga eltrica desencadearia uma resposta to rpida. 1.5. PROCESO DE CONTRAO MUSCULAR O encurtamento do sarcmero resultante do deslizamento dos filamentos de miosina dos filamentos de actina sem mudana no seu comprimento (figura 5). Este modelo do filamento deslizante, proposto pela primeira vez em 1954, foi crucial para a compreenso do mecanismo contrtil. A base estrutural da interao geradora de fora para o movimento visvel em micrografias eletrnicas de elevada ampliao. Os filamentos de miosina so vistos com numerosas extenses laterais, ou pontes transversais, com 13 nm de comprimento, que fazem contato com filamentos de actina adjacentes (figura 6). Estas estruturas so formadas pelas cabeas de miosina-II. Quando o msculo se contrai, os filamentos de actina e de miosina so puxados uns por sobre os outros pelas pontes transversais que atuam ciclicamente, como uma srie de finos remos. Conforme foi anteriormente exposto, a cabea globular, ou domnio motor da miosina-lI, liga-se aos filamentos de actina e hidrolisa ATP. Cabeas isoladas, preparadas por digesto com papana, conservam a atividade de ATPase e as propriedades de ligao aos filamentos de actina e podem ser usadas para analisar a interao entre a actina e a miosina. Cada molcula de actina num filamento de actina tem a capacidade de ligar uma cabea de miosina, formando um complexo que exibe a polaridade estrutural do filamento. Tais complexos, quando observados ao microscpio eletrnico aps colorao negativa, revelam uma morfologia regular e caracterstica: cada cabea de miosina forma uma projeo lateral e a imagem sobreposta de vrias dessas projees cria um aspecto de flechas ao longo do filamento. A extremidade penetrante da flecha de miosina corresponde extremidade "menos" de crescimento lento do filamento de actina, descrita anteriormente . A extremidade farpada da flecha corresponde extremidade "mais" de crescimento rpido . As cabeas da miosina se dispem em direes opostas em ambos os lados de uma regio central exposta do filamento de

miosina-II. Uma vez que as cabeas devem interagir com os filamentos de actina na regio de sobreposio, estes devem estar dispostos com polaridades opostas nos dois lados do sarcmero. Isto foi demonstrado ligando-se cabeas de miosina-II a filamentos de actina presos a discos Z isolados. Todas as flechas de miosina apontavam na direo oposta do disco Z. Portanto, as extremidades "mais" de cada filamento esto inseridas no disco 7, enquanto as extremidades "menos" apontam na direo dos filamentos de miosina . A contrao muscular dirigida pela interao entre as cabeas de miosina-II e os filamentos de actina adjacentes, durante a qual a cabea hidrolisa ATP. Esta hidrlise seguida da dissociao dos produtos (ADP e Pi) produz uma srie ordenada de alteraes alostricas na conformao da miosina. Como resultado, parte da energia liberada acoplada produo de movimento. A determinao da estrutura tridimensional da cabea da miosina, por anlise de difrao de raios X, permitiu o entendimento das mudanas combinadas na estrutura da protena e de como a hidrlise do ATP est acoplada ao movimento controlado da molcula de miosina. Desde que cada volta deste ciclo resulta na hidrlise e liberao de uma molcula de ATP, as alteraes conformacionais descritas so unidirecionais, pois so impulsionadas por uma grande mudana de energia livre favorvel. Cada cabea de miosina "caminha", portanto, numa nica direo ao longo de um filamento de actina adjacente, movendo-se sempre no sentido da sua extremidade "mais" . Ao mesmo tempo em que sofre as mudanas conformacionais cclicas, a cabea da miosina puxa o filamento de actina, fazendo-o deslizar contra o filamento de miosina. Logo que uma cabea se desliga do filamento de actina, ela impelida para a frente pela ao das outras cabeas no mesmo filamento de miosina, de tal forma que uma viso instantnea de um filamento de miosina completo num msculo em contrao, mostraria algumas cabeas ligadas aos filamentos de acima e outras desligadas. essencial que exista uma certa quantidade de elasticidade springlike na molcula de miosina para que isto ocorra. Cada filamento possui aproximadamente 300 cabeas (294 no msculo do sapo) e cada cabea faz 5 ciclos por segundos durante uma contrao rpida ; fazendo os filamentos de miosina deslizarem em uma velocidade de 15 m m/segundo.

A interao molecular geradora de fora recm-descrita, ocorre somente quando o msculo esqueltico recebe um sinal vindo do seu nervo motor, O sinal dispara um potencial de ao na membrana plasmtica da clula muscular e, esta excitao eltrica se espalha rapidamente por uma srie de dobras membranosas, os tbulos transversos, ou tbulos T que se estendem desde a membrana plasmtica para dentro, envolvendo cada miofibrila. O sinal atravessa um pequeno espao e alcana ento o retculo sarcoplasmtico, um conjunto de vesculas achatadas e anastomosadas que circundam, como uma rede, cada miofibrila . Na juno mioneural, grandes canais liberadores de Ca2+ estendem-se como pilares, a partir da membrana do retculo sarcoplasmtico, conectando-se com a membrana do tbulo T no lado oposto . Quando as protenas da membrana do tbulo T, sensveis voltagem, so ativadas pelo potencial de ao que est chegando, elas provocam a abertura de alguns dos canais de Ca2+, provavelmente por acoplamento mecnico direto. Os ons Ca2+ so liberados do retculo sarcoplasmtico (onde esto armazenados em alta concentrao) na fenda da juno mioneural provocando a abertura de mais canais amplificando, assim, a resposta. A entrada de grande quantidade de Ca2+ no citoplasma inicia a contrao das miofibrilas. Todas as miofibrilas contraem ao mesmo tempo porque o sinal proveniente da membrana plasmtica da clula muscular transmitido, para cada sarcmero, num intervalo de milissegundos (via tbulos T e retculo sarcoplasmtico). O aumento da concentrao do Ca2+ transitrio pois o on recaptado para o retculo sarcoplasmtico por uma Ca2+-ATPase existente na membrana do retculo. Em 30 milissegundos a concentrao do Ca citoplasmtico alcana nveis de repouso e as miofibrilas relaxam. A Troponina e a Tropomiosina Medeiam a Regulao pelo Ca2+ da Contrao do Msculo Esqueltico A dependncia de Ca2+ para a contrao do msculo esqueltico dos vertebrados e, portanto sua dependncia dos comandos motores transmitidos via nervos, inteiramente devida a um grupo de protenas acessrias intimamente associadas aos filamentos de actina. Misturando-se miosina com filamentos de actina puros num tubo de ensaio, verifica-se

que a atividade de ATPase da miosina estimulada mesmo na ausncia de Ca2+ numa miofibrila normal, por outro lado, na qual os filamentos de actina esto associados com protenas acessrias, a estimulao da atividade ATPsica da miosina dependente de Ca2+. A forma muscular da tropomiosina uma destas protenas acessrias, uma molcula com formato de basto e que se liga no sulco da hlice de actina . Outra protena acessria importante envolvida na regulao pelo Ca2+ do msculo esqueltico de vertebrados a troponina, formada por um complexo de trs polipeptdeos - troponinas T, I e C (assim denominadas devido a ligao Tropomiosina, atividade Inibitria e de ligao ao Clcio). O complexo da troponina apresenta um forma alongada, na qual as subunidades C e I formam uma regio globular e a T, uma longa cauda. A cauda da troponina T liga-se tropomiosina e, imagina-se que seja a responsvel pelo posicionamento do complexo no filamento fino . A troponina I liga-se actina e, quando adicionada troponina T e tropomiosina, forma um complexo que inibe a interao da actina com a miosina, mesmo na presena de Ca2+. A adio da troponina C completa o complexo tomando-o sensvel ao Ca2+ . A troponina C liga-se a quatro ons Ca2+, liberando, assim, a inibio da ligao da miosina actina provocada pelos outros dois componentes da troponina. Esta protena est intimamente relacionada com a calmodulina, que medeia as respostas dependentes de Ca2+ em todas as clulas, inclusive a ativao da miosina do msculo liso. A troponina C pode, portanto, ser vista como uma forma especializada de calmodulina que desenvolveu stios para ligao permanente das troponinas T e I, assegurando com isso, uma resposta extremamente rpida da miofibrila a um aumento na concentrao do Ca2+ Em um filamento de actina existe somente um complexo de troponina para cada sete monmeros de actina . Estudos estruturais sugerem que a ligao da troponina I com a actina, em um msculo em repouso, move a tropomiosina para uma posio sobre os filamentos de actina que ocupada pela cabea de miosina num msculo em contrao, inibindo assim a interao entre a actina e a miosina. Quando o nvel de Ca2+ aumentado, a troponina C promove a liberao da troponina I da actina, permitindo, com isso, uma leve mudana de

posio da tropomiosina, favorecendo, desta forma, a ligao da cabea da miosina ao filamento de actina . Outras protenas acessrias mantm a arquitetura da miofibrila e proporcionam elasticidade A rapidez e a fora extraordinrias da contrao muscular so dependentes da manuteno da distncia adequada e do correto alinhamento dos filamentos de actina e de miosina em cada miofibrila. Mais de uma dezena de protenas estruturais contribuem para que seja mantida essa arquitetura precisa: essas protenas tem sido estudadas com relao ordem na qual se organizam e ao controle do processo. Os filamentos de actina esto fixados ao disco Z por suas extremidades "mais", sendo mantidos por outras protenas num arranjo malha quadriculada. Uma das mais importantes protenas estruturais nessa regio a a -actinina, uma protena que faz ligao cruzada de actina, apresentada anteriormente, abundante na maioria das clulas animais e concentra-dano disco Z . Os filamentos de miosina esto tambm dispostos formando uma malha regular neste caso uma malha hexagonal - atravs de protenas associadas que se ligam ao longo dos filamentos bipolares grossos. O msculo esqueltico possui duas protenas extraordinariamente grandes, chamadas titina e nebulina, que formam uma rede de fibras associada aos filamentos de actina e de miosina. A tinina o mais longo polipeptdeo descrito at hoje, com um peso molecular de 3 x 10. Suas molculas tm forma semelhante a uma corda e se estendem desde o filamento grosso at o disco Z; imagina-se que funcionem como molas, mantendo os filamentos grossos centralizados no sarcmero. A nebulina, por outro lado, tambm grande estando intimamente associada aos filamentos finos de actina consistindo quase exclusivamente de um motivo repetitivo de 35 aminocidos. O nmero destes motivos e, por conseguinte, o comprimento da nebulina o necessrio para se estender desde uma extremidade do filamento at a outra. Portanto, a nebulina atuaria como uma "rgua molecular" para regular a organizao da actina e o comprimento dos filamentos durante o desenvolvimento do msculo. As miofibrilas so ligadas umas s outras, lado a lado, por um sistema de filamentos intermedirios de desmina e, todo o conjunto fixado membrana plasmtica da clula muscular por intermdio de vrias protenas, entre elas a distrofina, uma

protena flexvel e alongada que se liga actina. Esta protena, que est ausente ou defectiva nos pacientes com distrofia muscular, apresenta uma grande semelhana estrutural com a espectrina e tem a capacidade de ligar protenas de membrana especficas aos filamentos de actina na miofibrila. Uma forma modificada da mesma maquinaria contrtil encontrada na musculatura lisa e cardaca. At o momento foi descrito apenas um dos trs principais tipos de msculo presentes nos vertebrados - o msculo esqueltico. Os outros so o msculo do corao (cardaco), que se contrai cerca de 3 bilhes de vezes durante uma vida humana mdia e, o msculo liso, que produz as contraes lentas e prolongadas, caractersticas de rgos como os intestinos. Estes trs tipos de clulas musculares, juntamente com outra classe de clulas contrteis conhecidas como clulas mieloepiteliais , se contraem pelo mecanismo de deslizamento dos filamentos de actina e de miosina -II. O msculo cardaco, semelhana do esqueltico, estriado refletindo uma organizao muito similar dos filamentos de actina e de miosina. O mecanismo que provoca a contrao tambm similar : um potencial de ao libera ons Ca2+ do retculo sarcoplasmtico o que ativa a contrao por meio do complexo troponinatropomiosina. As clulas cardacas, no entanto no so sinciciais, possuindo ncleos individuais. So unidas pelas extremidades por meio de estruturas especiais chamadas discos intercalares que possuem, pelo menos trs funes: (1) Unem as clulas adjacentes pelos desmossomos; (2) Conectam os filamentos de actina das miofibrilas de clulas adjacentes (realizando uma funo anloga dos discos Z dentro da clula); (3) Contm junes espaadas que permitem a propagao rpida do potencial de ao de uma clula para a seguinte, sincronizando as contraes do msculo cardaco. O msculo mais "primitivo", no sentido de ser mais semelhante s clulas nomusculares, no possui estrias sendo, por isso, chamado de msculo liso. Ele forma as partes contrteis do estmago, do intestino, do tero, das paredes das artrias e de muitas outras estruturas nas quais necessria uma contrao lenta e sustentada. O msculo formado por camadas de clulas mononucleadas, bastante alongadas e em forma de fuso. As clulas contm filamentos de actina e de miosina-lI, mas estes no esto estruturados

de acordo com o padro ordenado encontrado nos msculos estriados e no formam miofibrilas caractersticas. Ao invs disso, os filamentos formam uma maquinaria contrtil com uma estrutura mais frouxa, mais ou menos alinhada com o eixo mais longo da clula - estando fixada obliquamente membrana plasmtica por junes semelhantes a discos que conectam clulas adjacentes. Embora a maquinaria contrtil do msculo liso no seja capaz de contrair to rapidamente quanto as miofibrilas do msculo estriado, ela tem a vantagem de permitir um grau muito maior de encurtamento podendo, por isso, produzir movimentos mais amplos, mesmo no possuindo a fora de alavanca proporcionada pela ligao do msculo estriado aos ossos. A organizao dos filamentos de actina e de miosina que torna isso possvel pouco conhecida. A ativao da miosina depende, de muitas clulas, da fosforilao da sua cadeia leve Os mecanismos contrteis altamente especializados descritos nas clulas musculares evoluram de mecanismos mais simples de gerao de fora encontrados em todas as clulas eucariticas. No deve causar surpresa que a miosina-lI das clulas no-musculares seja muito semelhante miosina-lI do msculo liso que o tipo muscular menos especializado. A contrao do msculo liso provocada pelo aumento da concentrao citoptasmtica de Ca2+ mas, diferentemente do mecanismo nos msculos esqueltico e cardaco, as contraes iniciam principalmente pela fosforilao de uma das cadeias leves da miosina-lI que, por sua vez, controla a interao da miosina com a actina. A atividade da miosina-II nas clulas-no musculares regulada por um mecanismo semelhante. As duas cadeias leves da cabea da miosina so diferentes, sendo que uma delas fosforilada durante a contrao do msculo liso e das clulas no-musculares. Quando isso acontece, a cabea da miosina pode interagir com um filamento de actina causando, assim, a contrao; quando desfosforilada, a cabea tende a se dissociar da actina tornando-se inativa. Em ambos os tipos celulares, a fosforilao catalisada pela enzima quinase da cadeia leve da miosina, cuja ao requer a ligao do complexo Ca2+/ calmodulina. Como resultado, a contrao regulada pelos nveis citoplasmticos de Ca2+ como acontece nos msculos esqueltico e cardaco . A fosforilao da cadeia leve pode

tambm influenciar o estado de agregao das molculas de miosina-lI na clula, conforme foi mencionado com relao mobilidade das clulas no-musculares . A fosforilao da miosina-lI um processo lento e, mesmo que a miosina esteja ligada a um feixe contrtil de actina, a contrao mxima freqentemente demora quase um segundo (comparada com os poucos milissegundos necessrios para a contrao de um msculo estriado). Mas, a ativao rpida da contrao no importante no caso do msculo liso ou das clulas nomusculares: nestas clulas, a miosina-lI hidrolisa o ATP numa velocidade 10 vezes menor do que no msculo esqueltico, produzindo um ciclo lento de formao de pontes transversais e uma contrao lenta. 1.6. TIPOS DE CONTRAO MUSCULAR Um msculo relaxado pode ser estendido at certo comprimento, quando ento oferece resistncia ao aumento do comprimento. Esta resistncia caracteriza a existncia de um componente elstico no msculo em repouso. No entanto, quando um msculo estimulado tetanicamente no se permitindo a mudana de comprimento (contrao isomtrica), observa-se a situao de tenso mxima. A tenso varia muito conforme o estado do msculo (relaxado, pouco contrado, muito contrado, contrao mxima). No caso de um msculo contrado ao mximo, a velocidade de contrao zero [peso infinito]. Quando diminuimos o peso aplicado ao msculo, existir um peso no qual a velocidade de contrao pode ser observada (mas ainda mnima e constante). Se o peso for diminudo gradativamente (diminuindo assim a tenso exercida pelo msculo), a velocidade de contrao ir aumentando proporcionalmente (peso prximo de zero implica em velocidade de contrao mxima). Na contrao isomrica (ou esttica), no h alterao do comprimento do msculo, existe a liberao de calor de manuteno. Esta quantidade de calor proporcional ao tamanho do msculo e corresponde energia necessria para manter a tenso. Apresenta uma fora capaz de ser desenvolvida durante uma tenso muscular voluntria esttica. E o desenvolvimento da fora ocorre sem movimento articular aparente. o tipo de contrao sem movimento visvel articular (embora existam encurtamento de fibras).

A contrao isotnica (ou dinmica) aquela em que a velocidade diferente de zero e a tenso constante. A produo de calor por um msculo em contrao isotnica proporcional mudana de comprimento do msculo e no depende da velocidade de contrao ou do peso que foi levantado. Os elementos contrteis do msculo so contrados. A contrao autotnica representa uma combinao das solicitaes isomtrica com isotnica. Na contrao muscular isotnica observa-se uma diminuio no comprimento do sarcmero e os filamentos tendem a se encontrar no centro da banda H. Neste ponto, existe tenso mxima e no h como deslizar mais os filamentos, atingindo uma situao isomtrica. No caso da contrao isomtrica [tetnica], onde no observa diminuio do comprimento do msculo, a energia liberada pelo ATP no pode ser transformada em trabalho devido incapacidade de deslizar mais os filamentos sobre os outros e h produo de calor mas no de trabalho. A tenso seria ento determinada pelas pontes. 1.7. bomba de sdio potssio A concentrao de K+ tipicamente 10 a 20 vezes maior no interior celular do que no exterior, enquanto o contrrio verdadeiro para o Na+. Essas diferenas de concentrao so mantidas por uma bomba de Na+ -K +que encontrada na membrana plasmtica de virtualmente todas as clulas animais. A bomba opera como um antiportador, bombeando ativamente Na+ para fora da clula, contra o seu forte gradiente eletroqumico, e bombeando K+ para dentro. O gradiente de Na+ produzido pela bomba regula o volume celular atravs de seus efeitos osmticos e tambm explorado como fonte de energia para o transporte de acares e aminocidos para dentro da clula. Quase um tero das necessidades energticas de uma clula animal tpica so consumidos na operao dessa bomba; em clulas nervosas eletricamente ativas, as quais, esto repetidamente ganhando pequenas quantidades de Na+ e perdendo pequenas quantidades de K+ durante a propagao dos impulsos nervosos, esse valor aproximase de dois teros dos gastos energticos da clula. Um grande avano na compreenso da bomba de Na+ -K+ ocorreu com a descoberta, em 1957, de uma enzima que

hidrolisa ATP a ADP e fosfato e requer Na+ e K+ para ter atividade mxima. Um indcio importante ligando essa Na+ -K+ ATPase bomba de Na+-K+ foi a observao que um conhecido inibidor da bomba, a ouabaina, tambm inibe a ATPase. Mas a evidncia crucial de que a hidrlise de ATP fornece a energia para a operao da bomba veio de estudos de espectros resselados de eritrcitos, nos quais as concentraes de ons, ATP e drogas em cada um dos lados da membrana podia ser variada e os efeitos sobre o transporte inico e a hidrlise de ATP observados. Observou-se que (1) o transporte de Na+ e K+ firmemente acoplado hidrlise de ATP, de modo que um no pode acontecer sem o outro; (2) o transporte de ons e a hidrlise de ATP podem ocorrer somente quando Na+ e ATP esto presentes no interior dos espectros e K+ est presente no lado de fora; (3) a ouabaina inibitria somente quando ela est presente no lado de fora dos espectros, onde ela compete pelo stio ligante de K+; e (4) para cada molcula de ATP hidrolisada (100 molculas de ATP podem ser hidrolisadas por uma molcula de ATPase a cada segundo), trs ons Na+ so bombeados para fora e dois ons K+ so bombeados para dentro (Figura 11-10). Se bem que esses experimentos proporcionaram evidncias fortes de que o ATP supre a energia para o bombeamento dos ons Na+ e K+ atravs da membrana plasmtica, eles no explicaram como a hidrlise de ATP acoplada ao transporte inico. Uma explicao parcial foi fornecida pela observao que, durante o ciclo de bombeamento, o grupo fosfato terminal do ATP transferido para um resduo de cido asprtico da ATPase e subsequentemente removido. A bomba de Na+-K+ de espectros de eritrcitos pode ser operada ao reverso para produzir ATP: quando os gradientes de Na+ e K+ so experimentalmente aumentados a tal ponto que a energia estocada em seus gradientes eletroqumicos seja maior do que a energia qumica da hidrlise do ATP, esses ons movem-se de acordo com seus gradientes eletroqumicos e ATP sintetizado pela Na+-K+ ATPase a partir de ADP e fosfato. Portanto, a forma fosforilada da ATPase (fase 2 na Figura 11-11) pode relaxar, ou por doar o seu fosfato ao ADP (fase 2 para fase 1) ou por mudar a sua conformao (fase 2 para fase 3). Se a variao total na energia livre usada para sintetizar ATP ou para bombear Na+ para fora do espectro, ela depende das concentraes relativas de ATP, ADP e

fosfato e dos gradientes eletroqumicos de Na+ e K+. A Na+-K+ ATPase foi purificada e descobriuse que ela consiste de uma subunidade cataltica transmembrana grande (com cerca de 1.000 aminocidos), multipasso, e de uma glicoprotena menor associada, unipasso. A primeira contm stios ligantes para Na+ e ATP em sua superfcie citoplasmtica e um sitio ligante para K+ na sua superfcie externa, e reversivelmente fosforilada e desfosforilada durante o ciclo de bombeamento. A funo glicoproteina incerta, com exceAo do fato de que ela necessria para o transporte intracelular da subunidade cataltica para a membrana plasmtica. Uma bomba de Na+-K+ operante pode ser reconstituida a partir do complexo purificado: a ATPase solubilizada em detergente, purificada e misturada com fosfolipdios apropriados. Quando o detergente removido, formamse vesculas de membrana que bombeiam Na+ e K+em direes opostas na presena de ATP. A Na+ -K+ ATPase necessria para manter o balano osmtico e estabilizar o volume celular. Como a Na+-K+ ATPase leva trs ons positivamente carregados para fora da clula para cada dois que ela bombeia para dentro, ela eletrognica; isto , ela conduz urna corrente resultante atravs da membrana, tendendo a criar um potencial eltrico, com o interior negativo em relao ao exterior. Esse efeito da bomba, contudo, raramente contribui com mais do que 10% do potencial de membrana. Os 90% restantes, como veremos posteriormente, dependem da bomba apenas indiretamente. Por outro lado, a Na+-K+ ATPase tem um papel direto na regulao do volume celular, ela controla a concentrao de solutos dentro da clula, desse modo regulando as foras osmticas que podem fazer uma clula aumentar ou diminuir de volume. Conforme explicado no Painel 11-1, as clulas contm uma alta concentrao de solutos, inclusive numerosas molculas orgnicas negativamente carregadas que esto confinadas dentro da clula (os chamados nions fixos) e seus ctions acompaahantes que so necessrios para o balano de cargas, e isso cria um grande gradiente osmtico que tende a "puxar" gua para dentro das clulas. Nas clulas animais esse efeito contrabalanado por um gradiente osmtico oposto devido a alta concentrao de ons inorgnicos principalmente Na+ e Cl - no lquido extracelular.

A Na+-K+ ATPase mantm o balano osmtico bombeando para fora o Na+ que vaza para dentro da clula ao longo de seu forte gradiente eletroqumico; o Cl - mantido fora pelo potencial de membrana. A importncia da Na+-K+ ATPase no controle do volume celular mostrada pela observao que muitas clulas animais incham, e algumas vezes arrebentam, se elas so tratadas com ouabaina, a qual inibe a Na+-K+ ATPase. Existem, claro, outras maneiras de uma clula resolver seus problemas osmticos. Clulas vegetais e muitas bactrias so impedidas de romperem pela parede celular semi-rgida que circunda suas membranas plasmticas; em amebas, o excesso de gua que penetra osmoticamente coletado em vacolos contrteis, os quais periodicamente descarregam o seu contedo para o exterior. Mas para a maioria das clulas animais, a Na +-K+ ATPase essencial. CONCLUSO A contrao muscular produzida pelo deslizamento de actina contra filamentos de miosina. A regio da cabea das molculas de miosina, que se projeta para fora dos filamentos, envolve-se num ciclo dependente de ATP, no qual, ao se ligar a filamentos de actina adjacentes sofre uma mudana conformacional que faz com que os filamentos de miosina sejam puxados contra os filamentos de actina, desligandose a seguir e fechando o ciclo. Este ciclo facilitado pela presena de protenas musculares acessrias especiais que fixam os filamentos de actina e de miosina em conjuntos paralelos sobrepostos mantendo a orientao correta e o espaamento adequado para que o deslizamento ocorra. Duas outras protenas acessrias troponina e tropomiosina permitem a regulao, pelos ons Ca+ da contrao da musculatura cardaca e esqueltica. A actina e a miosina promovem contrao nas clulas musculares lisas, assim como na maioria das clulas no-musculares, fundamentalmente da mesma maneira como nos msculos cardacos e esquelticos. As unidades contrteis dessas clulas so no entanto, menores e apresentam um nvel mais baixo de organizao; tanto sua atividade como seu estado de organizao so controlados pela fosforilao, dependente de Ca+ , da cadeia leve da miosina.