DETERMINACIN DEL NDICE TERAPUTICO DE LA CURVA DOSISRESPUESTA DEL IBUPROFENO AL ADMINISTRARSE A RATAS WISTAR MACHO INDUCIDAS, INDUCIDAS A DAO

GASTRICO (GASTRITIS) . OBJETIVO GENERAL: Establecer el ndice teraputico del Ibuprofeno, por medio de la curva

dosis-respuesta para conocer su efecto farmacolgico y entender la farmacologa de este tipo de medicamentos. OBJETIVOS PARTICULARES: y y Cuantificar los efectos de los, antiinflamatorios no asteroideos (AINE), mediante el uso de curvas dosis respuesta. Obtener la curva dosis respuesta cuantal del frmaco ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO (AINE), IBUPROFENO por medio de un experimento In Vivo, para obtener el ndice teraputico correspondiente. Estudiar y comprender los Mecanismos de accin producidos por los antiinflamatorios no asteroideos (AINE), para relacionarlos con los efectos farmacolgicos que se observarn en la experimentacin. HIPOTESIS: Si al aumentar la dosis del medicamento (Ibuprofeno) el cual es un antiinflamatorio no asteroideo, este frmaco producir un efecto el cual se podr representar en la respectiva curva dosis-respuesta cuantal, la cual nos proporcionara los parmetros (Margen de seguridad, Margen de seguridad estndar, ndice teraputico, dosis eficaz media (DE50), dosis txica media (DT50), dosis letal media (DL50), Dosis mnima efectiva, Dosis mxima efectiva), lo que nos permitir dilucidar la correspondencia entre la cantidad de frmaco y la magnitud del efecto del antiinflamatorio no asteroideo administrado. MARCO TEORICO.

La Farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los frmacos sobre los distintos aparatos, rganos y sistemas y su mecanismo de accin bioqumico o molecular; es por tanto el estudio de la accin de las drogas sobre los organismos vivos, animales y humanos, y constituye la parte ms importante de la farmacologa, ya que el conocimiento de la accin farmacolgica es esencial para su aplicacin en el tratamiento o prevencin de las enfermedades. La farmacodinamia tambin requiere mtodos cuantitativos y anlisis matemticos para comparar los efectos de los frmacos, la farmacodinamia se ocupa de qu hacen los frmacos sobre el organismo. De manera que se tiene una segunda definicin de farmacologa que en su sentido restringido, es el estudio de la accin de las drogas sobre los organismos vivos. Curva dosis respuesta. Para tratar de establecer el mecanismo de accin de una droga analizando esta accin, es indispensable hallar primero las relaciones de magnitud entre la dosis del frmaco y la intensidad de los efectos producidos o respuestas, lo que da lugar a la llamada curva dosisrespuesta, que corresponde, a una expresin matemtica. Dicha curva puede establecerse mediante estudios efectuados en organismos enteros, rganos aislados o clulas nicas siendo mas exactos los realizados en estos dos ltimos dos casos, ya que se evitan las variables de absorcin, transformacin qumica y excrecin que ocurren en los seres vivos intactos. Por lo tanto se denomina curva de dosis-efecto curva dosis respuesta a la representacin grfica entre la concentracin el frmaco y la intensidad de repuesta o el efecto deseado. La respuesta ms comn que se obtiene tras la unin de un frmaco a su respectivo receptor es de tipo gradual, es decir dependiente de la concentracin de ligando (a diferencia de determinados frmacos que producen un efecto del tipo todo o nada o cuanta) por lo que la grfica representa un perfil hiperblico. Otra forma de representar este tipo de curva es la adaptacin a la escala logartmica, en la que se representa en el eje de abscisas el logaritmo de

la concentracin de frmaco y en el eje de ordenadas el efecto expresado en porcentaje, con lo que se obtiene una curva sigmoidea de ms fcil manejo. En esta ltima hay que destacar una serie de parmetros: el punto de interseccin representa la concentracin donde se consigue el 50% del efecto mximo. A dicha concentracin se le denomina dosis eficaz 50; la pendiente de la parte de la recta de la curva indica el margen de seguridad existente entre la dosis umbral y la dosis mxima. A mayor pendiente, menor margen de seguridad; la potencia del frmaco viene expresada como la posicin de la curva a lo largo del eje de abscisas y determina la afinidad de ste por su aceptor. Curva dosis respuesta cualitativa Grfico que muestra la fraccin de una poblacin que responde especficamente a dosis incrementales de frmaco. La gastritis puede ser aguda, es decir de inicio reciente o crnica. Las causas de la gastritis aguda son numerosas entre las que podemos enumerar a: a) Consumo excesivo de alcohol en cualquier presentacin. b) Consumo de alimentos picantes, condimentados, c) Agentes infecciosos bacterianos o virus. El Helicobacter Pylori es una causa frecuente de gastritis aguda que la mayora de las veces se hace crnica y ser mencionada posteriormente. d) Medicamentos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. Entre estos se encuentran todos aquellos que se utilizan para aliviar los dolores musculoesquelticos, lumbares, cervicales, los secundarios a golpes, artrosis, artritis, clicos menstruales, cefaleas y muchos otros. Su representante mas conocido es la aspirina, que si bien es una medicina extraordinaria uno de sus efectos colaterales no deseados es la inflamacin gstrica. Se debe aclarar que los efectos nocivos de los antiinflamatorios en el estmago no solo se observan cuando se ingieren por va oral, pueden tambin encontrarse secundarios a inyecciones intramusculares, intravenosa y supositorios. En los ltimos aos se han fabricado medicinas antiinflamatorias que tienen la caracterstica de ser

excelentes para aliviar el dolor y mucho menos irritantes para el estmago, los llamados inhibidores selectivos COX-2 . e) Ingesta de agentes custicos o corrosivos ( Generalmente accidentales ) f) Ingesta de cualquier medicamento. Muchos pacientes pueden referir sntomas de gastritis posterior al uso de medicinas aparentemente inofensivas como antibiticos, vitaminas, calcio etc. Recordemos que algunos de estos se pueden disolver en el estmago previa a su absorcin intestinal, otros son secretados en la mucosa gstrica y pueden causar irritacin. g) El stress. Hay numerosas investigaciones que han demostrado que las personas sometidas a formas severas de stress, como los pacientes con quemaduras extensas en el cuerpo, traumas fsicos o accidentes cerebrovasculares pueden desarrollar rpidamente gastritis aguda severa con formacin de erosiones y a veces lceras que pueden producir severas hemorragias. El stress habitual del individuo en su trabajo es tambin un factor que puede causar gastritis pero generalmente es leve. Absorcin: El ibuprofeno se absorbe rpidamente por va oral. Las concentraciones mximas en plasma se alcanzan de 30 minutos a 2 horas (su absorcin puede retardarse si se toma con alimentos). Su vida media plasmtica es de 2 horas y, en los ancianos, de 2.2 horas, hecho que carece de significancia clnica en los nios, dichos valores se reportan iguales que para los adultos. Se combina con las protenas plasmticas en un 99%. Distribucin: despus de su absorcin, el ibuprofeno se distribuye a razn de 0.14 a 1 kg/peso corporal, aproximadamente. Alcanza el lquido sinovial de 5 a 6 horas despus y puede pasar a travs de la plancenta. Eliminacin: despus de su oxidacin heptica, sin formacin epxica, el ibuprofeno es eliminado rpida y completamente en las primeras 24 horas, el 80% de una dosis se elimina por la orina. No activa la induccin enzimtica y, una vez que se ha conjugado con el cido glucurnico, se excreta rpidamente, por va renal. El 90% de la dosis administrada se recupera por esta va en 24 horas.

El ibuprofeno no se acumula en el organismo, an en pacientes con disfuncin heptica o renal. Sus dos metabolitos; cido (+)2, 4-(2hidroxi-2-metilpropil)-fenilpropinico y cido (+)2,4(2-carboxipropil)fenilpropinico, son farmacolgicamente inactivos. No se han observado sntomas graves de intoxicacin en humanos an con dosis superiores a 40 g. Mecanismo de accin: el ibuprofeno ejerce su accin analgsica al interferir con la sntesis de prostaglandinas, particularmente la tipo E, responsable de incrementar la sensibilidad de las terminaciones nerviosas, dicha interferencia se lleva a cabo mediante la protaglandino-transferasa, dando como resultado la analgesia perifrica y la disminucin del potencial de membrana por accin del calcio. Estas reacciones ocurren nicamente durante el tiempo en que se ejerce el efecto del ibuprofeno no se perpetan y son reversibles al suspenderlo.

MONOGRAFIA DEL IBUPROFENO La informacin farmacolgica contenida en esta revisin est concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del mdico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de informacin o advertencias para un frmaco especfico o para una combinacin de frmacos no debe ser interpretada como indicativa de que el frmaco o su combinacin es segura, apropiada o efectiva para todo paciente. INTRODUCCIN Es un antiinflamatorio no esteroidal derivado del cido propinico. usa como antirreumtico o como analgsico simple. CLASIFICACIN Se lo

El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroidal derivado del cido propinico. Pertenece al grupo de los AINE de vida media corta. FARMACOCINTICA Este frmaco es rpidamente depurado y se lo excreta por la orina. Tiene una vida media de eliminacin de 1 a 2 horas. hgado. FARMACODINAMIA Ver familia de los AINE. INDICACIONES Dependiendo de las dosis en los que se utiliza, el ibuprofeno puede ser usado como antirreumtico y en menores concentraciones como analgsico simple. Este frmaco esta indicado en artritis, osteoartritis; artritis reumatoide, dismenorrea, fiebre, dolor leve a moderado.(3) Podra ser utilizado en el tratamiento del ductus arterioso en neonatos. SITUACIONES ESPECIALES Es considerado de categora B en el embarazo y a partir del tercer trimestre se lo considera categora D. CONTRAINDICACIONES
y y

Se metaboliza en el

Personas que presentan plipos nasales, angioedema. Si se ha presentado reacciones alrgicas.

No usar conjuntamente con otros productos que contengan este frmaco.

No usar si consume al menos 3 tragos de licor diarios, puede producir sangrado gstrico.

EFECTOS SECUNDARIOS
y y

Efectos hematolgicos: agranulocitosis, anemia aplsica grave. Efectos renales: insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial, sndrome nefrtico. Ver familia de los AINE.

PRECAUCIONES Es muy importante evitar el uso de ibuprofeno durante los ltimos 3 meses de gestacin porque puede causar problemas al feto o complicaciones durante el parto. Las personas que muestran daos oculares deben suspender el uso de este frmaco. INTERACCIONES Se ha establecido una posible interaccin severa con cidofovir,

metotrexato, delavirdina. Una posible interaccin moderada con: Otra droga antiinflamatoria no esteroide: ketoprofeno, naproxeno,

diclofenac, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketorolac, nabumetona, oxaprozn, piroxicam, sulindac o tolmetn, aspirina u otro salicilato (forma de aspirina) tal como salsalate, salicilato de colina y salicilato de magnesio. Diurticos tales como: hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona,

bumetanida, cido etacrnico, furosemida, espironolactona y amilorida; Anticoagulante, tal como warfarina. Esteroide, tal como prednisona, betametazona.

edicacin oral para la diabetes, tal como glipizida o gliburida. Antibitico: Ciprofloxacina. Litio. SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO En casos de sobredosis se debe vaciar el estmago induciendo al vmito o lavndolo. Tericamente tomando en cuenta que el frmaco es cido y de buena excrecin por la orina sera benfico administrar lcalis e inducir a la orina. El uso de carbn activado por va oral puede ayudar a reducir la absorcin del ibuprofeno. CONSERVACIN Se debe conservar a una temperatura de 20 C a 25 C (68 a 77 F). POSOLOGA Adultos
y

Artritis reumatoide y osteorartritis: 400 a 800 mg 3 a 4 veces por da por una a dos semanas. Dolor leve o moderado: 400 mg cada 4 a 6 horas segn sea necesario. Dismenorrea: inicialmente se pueden usar 200 mg cada 4 a 6 horas pudindose incrementar la dosis a 400 mg cada cuatro horas para aliviar el dolor.(3)

Nios
y

Fiebre: se lo utiliza como antipirtico en nios de 6 a 12 meses en dosis orales de 5 10 mg/kg para temperaturas cercanas a los 39 C debindose utilizar solamente hasta un mximo de 40 mg/kg. En nios a partir de los dos aos se puede utilizar desde 100 hasta 200 mg con vigilancia de los padres.

COMERCIALES

IBUPROFENO FDA: 1985 IESS: No pertenece MSP: No pertenece Nombre Presentacin Comercial

Componente(s)

Concentracin

Casa Farmacutica Whitehall

Advil

Tabletas

IBUPROFENO

200 mg

Laboratorios Limited

Buprex Efficol Eufenil Femen H.G. Iprofen Ibuprofeno Ibuprofeno Bristol Ibuprofeno Farmandina

Suspensin Tabletas Comprimidos Comprimidos Cpsulas IBUPROFENO IBUPROFENO IBUPROFENO IBUPROFENO

100 mg / 5 mL 400 mg 200 mg 400 mg 200 mg

Life Chefar Gelcaps Grupo Farma del Ecuador H.G. Laboratorios Chalver Bristol Myers S Farmandina

Tabletas Tabletas Tabletas

IBUPROFENO IBUPROFENO IBUPROFENO

400 mg 400 mg 200 mg 400 mg / 600 mg 100 mg 800 600 400 200 / 5 mL mg mg mg mg

Tabletas Suspensin

IBUPROFENO

Ibuprofeno Genfar Tabletas

IBUPROFENO

Gefar

Ibuprofeno Mk Liderfeme Motrin

Tabletas Tabletas Grageas

IBUPROFENO IBUPROFENO IBUPROFENO

400 mg 600 mg 800 mg 600 mg 100 mg / 5 mL 600 mg 400 mg 100 mg / 5 mL

Mckesson Novartis Pharmacia & Upjohn Life

Probinex

Tabletas Suspensin Tabletas Suspensin

IBUPROFENO

Profinal Tenvalin Suspensin Termyl

IBUPROFENO

Julpharma

IBUPROFENO

Bag Recalcine Internacional Key Boehringer Ingelheim del Ecuador

Suspensin

IBUPROFENO IBUPROFENO PARACETAMOL IBUPROFENO

100 mg / 5 mL

Algitrin

Tabletas

Compofen Comprimidos ESCOPOLAMINA - HIOSCINA Efficol Pluss IBUPROFENO Comprimidos ACETAMINOFNPARACETAMOL

400 mg 20 mg

200 mg 165 m

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METODOLOGIA -MATERIAL --BIOLOGICO 50 ratas adulto Wistar Macho. --DE LABORATORIO y y y y y y y y y y y y 2 Estuches de Diseccin 1 Vaso de Precipitados 250 ml 2 Vaso de Precipitados 100 ml 1 Matraz Erlenmeyer de 10ml 2 Cajas petri 1 Pipeta de 5 ml 6 Jeringas de 3 ml 4 Frascos Viales Cnula oral Piseta Algodn, gasas Cubreobjetos

--EQUIPO

11

y y y y

Balanza Balanza para animales Jaulas para animales Microscopio

--REACTIVOS Y SOLUCIONES ter Etlico Ibuprofeno Agua destilada Eosina Azul de metileno -PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL Distribucin de lotes y condiciones generales 1. Las Ratas Wistar sern pesadas y en base a esto se realizar una distribucin de lotes de acuerdo al mtodo de Curva Culebra Japonesa (Obtencin de 10 lotes). 2. Las ratas Wistar sern sometidas a un marcado temporal con Acido Pcrico, adems de que sern sexados de a acuerdo a los parmetros de referencia establecidos. 3. Los sujetos de estudio no sern sometidos a una dieta especial previa a la investigacin ya que la nica condicin requerida para la medicin Plasmtica es ayuno. La distribucin de los lotes ser de acuerdo al siguiente esquema: 1. Administracin del frmaco: -Administracin del Ibuprofeno por medio de va oral, de acuerdo a la dosis correspondiente a cada lote. En base a

2.5mg (1/2 tableta) a 5 mg (1 tableta)

12

-Moler en mortero la cantidad correspondiente de la tableta. -Vaciar en matraz Erlenmeyer de 10ml -Agregar agua destilada a un volumen total -Llenar la cnula de va oral -Administrar de acuerdo a la curva dosis-efecto a obtener:
Para la obtencin de las curvas dosis-efecto Cuantal

Lote de 20 Ratas Wistar 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Dosis (mg/dia/70Kg) Blanco 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20 30

2. Toma de muestra por puncin cardiaca, se realizara en base los siguientes pasos: -Anestesiar con ter Etlico en dosis teraputica (1.0 ml/300g), de acuerdo a clculos basados en el peso del animal. -Palpar con el dedo ndice el torso de la rata para identificar la zona de mayor latido. -Con una jeringa puncionar cuidadosamente hasta introducir toda la aguja -Jalar el embolo con precaucin hasta obtener el volumen de sangre requerido (2 ml)

13

-Colocar la muestra en un tubo para centrifuga -Retirar animal a recuperacin 3. Elaborar un frotis sanguneo. 4. Observar al microscopio. 5. : Este examen revisa la presencia de sangre en las heces, lo cual es un signo de gastritis. 6 Diseccionar a las ratos observando su estomago.

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Observaciones y Resultados CURVA DOSIS-EFECTO CUANTAL. Tabla No. 1 Datos generales por lote

Rata 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 22 25 26 27 28 29 30

Marca

Peso

Dosis

Volumen administrado

15

Tabla No. 2 % de Efecto Obtenido de Gastritis

RATA BLANCO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 No. Ratn/20 % de Efecto

1.5

2.5

10

20

50

60

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La respuesta obtenida debe ser existente o inexistente, se obtendr por tanto inicialmente una curva en forma sigmoidea debido a que en el eje de las abscisas se tendr el logaritmo de la dosis y en eje de la ordenada se tendr el porcentaje de los animales con respuesta farmacolgica positiva que se manifestara con un descenso de sangre en las heces fecales a valores menores a si como una disminucin de glbulos rojos. Por lo tanto se obtendr una curva caracterstica del frmaco Ibuprofeno, observndose no solo efecto de Gastritis en las ratas sino tambin otro tipo de efectos como anemia, limitacin de la capacidad de accin y de atencin. Se obtendr por tanto una curva Dosis-Efecto Cuantal. En ella se calculara DE 50 y DL 50, entre otros parmetros anteriormente mencionados. Esto permitir el clculo de la eficacia y toxicidad respectiva del Ibuprofeno.

100 80

60 Efecto Gstrico Unidades (%) 20 40

0 1 1.5 2 2.5 5 10 20 30 50 60 Dosis

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Para obtener el margen de seguridad y el ndice Teraputico, se obtendr la curva Probit, la cual presentara una forma lineal, esta permitir conocer con mayor exactitud las dosis que producen respuesta en porcentajes bajos de la poblacin o en porcentajes cercanos a %.

20

10 Probits % Poblacin 5

0 Log Dosis

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BIBLIOGRAFIA: y y y ASPERHEIM, M. K, (1998), Farmacologa, octava edicin, Mc Graw Hill Interamericana, Mxico D.F.. KALANT, Harold. Principios de Farmacologa Medica. Editorial Oxford. Mxico, D. F. 6 edicin. 2002. 11-17, 620-630 p.p. KERR, M. G. (2002). Veterinary Laboratory Medicine. 2 edicin. Editorial Blackwell Sciencie. Londres, Inglaterra. 368 p. p. LOEB, Walter, F. , (1999). The clinical chemistry of laboratory animals. 2 edicin. Editorial Taylor and Francis. New York. U. S. A. 753p p. MENDOZA, Patio, N. Farmacologa Mdica. Editorial Mdica Panamericana. Mxico. 2008. 102-110 p. p. PANIGUA, l. g. Manual de Anlisis Clnicos. UNAM. Mxico. 2003. 25-27 p. p. VELZQUEZ, P, Lorenzo, (2004), Farmacologa Bsica y Clnica, 17 ed., Ed. Editorial Panamericana Mdica, Barcelona, Espaa. http://www.medicamentos.com.mx http://www.elergonomista.com/farmacologia/hip.htm http://www.imss.gob.mx/NR/rdonlyres/58F95D7B-B8AB-4E2E-

y y y y y y

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