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NOTA CLNICA

Ivermectina como alternativa teraputica en neurocisticercosis resistente al tratamiento farmacolgico convencional


J.A. Diazgranados-Snchez a, G. Barrios-Arrzola b, J. L. Costa e, J. Burbano-Pabon c, J. Pinzn-Bedoya d
IVERMECTINA COMO ALTERNATIVA TERAPUTICA EN NEUROCISTICERCOSIS RESISTENTE AL TRATAMIENTO FARMACOLGICO CONVENCIONAL Resumen. Introduccin. La neurocisticercosis es un problema de salud pblica con amplia distribucin en el mundo, especialmente en pases en vas de desarrollo, y cada vez ms creciente en pases desarrollados, debido a las altas tasas de inmigracin. El tratamiento cisticida en neurocisticercosis ha sido controvertido, porque su eficacia es parcial contra formas qusticas vesiculares y coloidales ante la persistencia del parsito despus de un curso de albendazol o praziquantel, las dos nicas opciones teraputicas disponibles actualmente. La ivermectina es un antiparasitario veterinario y humano de gran eficacia, seguro, con ocasionales y mnimos efectos colaterales, usada desde hace ms de 25 aos en endoparasitosis de difcil control, como filariasis, oncocercasis, estrongiloidiasis, etc., y tambin en ectoparasitosis, como pediculosis capitis y miasis. Acta en la unin mioneural sobre los receptores en el canal de cloro, aumentando su permeabilidad causando parlisis en gusanos adultos, o por un mecanismo inmune mediado cuando acta sobre formas inmaduras. Casos clnicos. Se presentan cuatro pacientes tratados previamente con albendazol en forma reiterada con evidencia radiolgica, que demuestra la persistencia de quistes viables en forma vesicular o coloidal y crisis epilpticas persistentes, a quienes se les suministr ivermectina 10 mg/da durante 15 das consecutivos o 10 mg/da por medio durante 30 das, con excelente evolucin clnica y radiolgica. Conclusiones. La ivermectina fue eficaz y careci de eventos adversos al tratar a estos cuatro pacientes resistentes al tratamiento convencional con albendazol y/o praziquantel. [REV NEUROL 2008; 46: 671-4] Palabras clave. Albendazol. Inmune. Ivermectina. Neurocisticercosis. Parsito inmaduro. Resistencia.

INTRODUCCIN La cisticercosis tiene una amplia distribucin en el mundo, especialmente en los pases en vas de desarrollo, y es cada vez ms frecuente en pases desarrollados, debido a la alta tasa de inmigracin procedente de zonas endmicas [1-3]. La contribucin que tiene la cisticercosis humana en las tasas de morbilidad y mortalidad es resultado del desarrollo del cisticerco en el sistema nervioso central, lo que frecuentemente causa discapacidad fsica y, en ocasiones, la muerte, calculada en 50.000 individuos en el mundo anualmente [4]. En Latinoamrica el problema es de gran magnitud, puesto que se calcula que hay 75 millones de personas infectadas y 400 millones en riesgo de contraerla [2]. El cuadro clnico en la neurocisticercosis depende de la cantidad, localizacin y estadio evolutivo del parsito; la forma de presentacin ms comn es la epilepsia de inicio tardo, que constituye la primera causa de epilepsia sintomtica en el mundo [1]. Tambin se presenta como sndrome de hipertensin endocraneal, habitualmente producido por hidrocefalia o meningitis y dficit neurolgico focal [3-5]. Los factores que se deben tener en cuenta en la decisin teraputica incluyen la localizacin anatmica, el estadio evolutivo, la cantidad de quistes, el grado de inflamacin asociados y la
Aceptado tras revisin externa: 16.04.08.
a Centro Mdico Imbanaco. b Centro Mdico de Cali. c Resonancia de Occidente. d Universidad Libre Seccional Cali. Cali, Colombia. e Psychophysical Rehab & Recovery. Hospital of Erie. Erie, PA, EE. UU.

Correspondencia: Dr. Jess Alberto Diazgranados. Centro Mdico Imbanaco. Carrera 38A, n. 5A-100. Torre A, consultorio 807. Cali, Colombia. E-mail: jesus.diazgranados@imbanaco.com.co Los autores declaran no haber recibido apoyo financiero alguno para la realizacin de este artculo. 2008, REVISTA DE NEUROLOGA

gravedad de los sntomas. Frecuentemente, la presencia de mltiples quistes en diferentes localizaciones y en varios estadios evolutivos tiende a dificultar esta decisin. Un tratamiento efectivo es complicado, debido a que por s mismo inicia en el husped una respuesta inflamatoria que puede tener por resultado un deterioro de la condicin neurolgica de los pacientes [6-8]. La teraputica con frmacos se introdujo a partir de 1979 con praziquantel, y en 1987 con albendazol, los cuales, por estudios de metaanlisis, han demostrado su efectividad en la resolucin de los quistes vesiculares y coloidales del cisticerco, disminucin de la recurrencia de convulsiones en pacientes con quiste coloidal y reduccin de las crisis generalizadas en pacientes con neurocisticercosis vesicular [9]. Se ha establecido que el tratamiento antiparasitario mata del 60 al 80% de los quistes viables, y las lesiones con aumento de la captacin se resuelven solas entre el 70 y el 75% de los casos, pero el tratamiento cisticida lleva a una ms rpida resolucin radiolgica [2], con disminucin en la frecuencia de las crisis convulsivas [9,10]. Su utilidad se ha demostrado especialmente en el tratamiento de neurocisticercosis intraparenquimatosas y en formas subaracnoideas [9,11]. A pesar de la abundante bibliografa sobre el tema, muchas preguntas permanecen sin respuesta, incluyendo el papel de la terapia antiparasitaria y su potencial a largo plazo en el control y eliminacin de la enfermedad en condiciones de campo despus de una intervencin activa [2,12]. Esto demuestra la necesidad de encontrar alternativas teraputicas, bien sea con mejores medicamentos o combinaciones de ellos [9]. La ivermectina es un antiparasitario veterinario y humano de gran eficacia, seguro, con ocasionales y/o mnimos efectos colaterales e indeseados; desde hace ms de 25 aos se ha usado ampliamente en el mundo para tratar parasitosis de difcil control, como la filariasis, la oncocercasis, la estrongiloidiasis, etc., as como tambin en ectoparsitos, como la pediculosis capitis y la mia-

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sis, tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunodeprimidos [13-16]. Los mecanismos de accin conocidos atribuidos a la ivermectina son: Acta como agonista de cido -aminobutrico (GABA). Estimula la liberacin presinptica de GABA. Potencia la unin de GABA a su receptor. En los nematodos y caros, interfiere la transmisin de las seales nerviosas por activacin de canales de cloro dependientes de glutamato o GABA, generando hiperpolarizacin y, consecuentemente, parlisis tnica. Otra forma de accin demostrada especialmente contra Figura 1. Caso 1: secuencia axial en T1 que muestra Figura 2. Caso 1: secuencia axial en T con gadolinio las formas inmaduras de la on- lesiones qusticas y ampliacin de la cisura interhe- en la que se aprecia la desaparicin de 1 lesiones en las cocercasis y la filariasis linfti- misfrica anterior y de la cisura de Silvio izquierda des- las cisuras interhemisfrica anterior y de Silvio, tres tratamiento con albendazol en tres ca es la modulacin de la res- pus de recibirlesiones semejan la variedad racemo- meses despus del tratamiento con ivermectina. ocasiones. Las puesta inmune del husped con- sa de la neurocisticercosis. tra el parsito [17-20]. No existen estudios que demuestren su utilidad en el tratamiento contra Caso 2. Varn de 69 aos que en marzo de 2006 presenta episodio convulsivo focal con generalizacin secundaria. La RM cerebral muestra, en setrematodos y cestodos [15,16]. Queremos mostrar cuatro casos de pacientes con neurocisti- cuencias T1 y FLAIR, lesin frontal derecha qustica con captacin anular cercosis, tratados en forma reiterada con albendazol y/o prazi- del contraste y edema vasognico. Se le inicia tratamiento anticonvulsionante con cido valproico, 1.500 mg/da, y cisticida con albendazol, 1.000 quantel en dosis y tiempo recomendados, quienes no tuvieron mg/da durante 15 das, con mejora transitoria de las crisis epilpticas, las respuesta a este tratamiento convencional, ni desde el punto de cuales recurren a los cuatro meses despus del tratamiento. Un nueva RM vista clnico ni radiolgico, razn por la cual se les instaur trata- muestra la persistencia de lesin frontal y una nueva occipital en estadio comiento con ivermectina en dosis variables, pero dentro del rango loidal, que llevan a un nuevo curso de albendazol, 1.000 mg/da durante 15 teraputico recomendado de 50 a 400 g/kg de peso por dosis das, sin disminucin en la frecuencia de las crisis convulsivas y persisten[15], quienes presentaron una excelente y rpida respuesta a esta cia de las lesiones frontal, occipital y aparicin de otra nueva lesin frontal teraputica, sin efectos indeseados y con gran mejora en su cali- izquierda. Se inicia un tercer curso de tratamiento con albendazol durante 15 das, sin mejora; por el contrario, el paciente se torna aptico, indiferendad de vida a los pocos das de haber iniciado el tratamiento. te, su pensamiento es lento, con prdida subjetiva de memoria, cansancio
CASOS CLNICOS Caso 1. Varn de 44 aos que en julio de 2004 presenta convulsin tonicoclnica generalizada, primer episodio; las imgenes de resonancia magntica (RM) en su secuencia T1 con gadolinio muestran lesin qustica del cisticerco cerca de la cisura de Silvio en el lado izquierdo, con captacin anular del contraste. Se le inicia terapia cisticida con albendazol, 600 mg/da durante 17 das, y anticonvulsionante con cido valproico, 1.500 mg/da. Con este esquema de tratamiento, el paciente clnicamente no mejora, ya que hay persistencia de crisis convulsivas, por lo menos una vez al mes. Se le vuelve a estudiar con RM en 2005, y se muestra la persistencia de las imgenes de cisticercosis de tipo racemoso, razn suficiente para dar un segundo ciclo de albendazol, 600 mg/da durante 10 das, sin mejora y con recurrencia de crisis epilpticas, las cuales se incrementan en 2006 a una frecuencia mnima de dos episodios al mes. Se le adiciona difenilhidantona, 300 mg/da, ms un tercer ciclo de albendazol, 600 mg/da durante 30 das, sin mejora. En febrero de 2007, previas imgenes de RM, que continan mostrando la presencia del neurocisticerco de tipo racemoso (Fig. 1), se decide dar ivermectina, 10 mg/da durante 15 das. Despus de la primera semana de tratamiento, hay una notoria recuperacin del estado general y las crisis desaparecen por completo hasta la fecha. Los exmenes de laboratorio clnico despus del tratamiento no presentan ningn tipo de alteracin hematolgica, heptica, o renal. La RM cerebral de junio de 2007 (Fig. 2) muestra la desaparicin total de las lesiones. fcil y persistencia de crisis epilpticas. En enero de 2007, despus de tres ciclos de tratamiento con albendazol y falta de mejora tanto clnica como imaginolgica (Fig. 3), se decide iniciar tratamiento con ivermectina, 10 mg tres veces por semana durante un mes. Rpidamente el paciente siente mejora de su condicin general, desaparecen las convulsiones, recupera la energa, mejora la concentracin, la memoria y se reincorpora a su actividad laboral. Tres meses despus, una nueva RM muestra la resolucin de las lesiones (Fig. 4). Hasta la fecha el paciente ha permanecido asintomtico. Caso 3. Mujer de 45 aos que consulta a urgencias por vrtigo, vmito y ataxia, y en el examen fsico presenta edema de la papila ptica. Se le realiza RM de cerebro y se le encuentra en el IV ventrculo un quiste que capta el medio de contraste en forma anular y con efecto de vlvula sobre el drenaje del lquido cefalorraqudeo, hallazgos sugestivos de neurocisticercosis. Se le trata con albendazol durante 15 das en dosis de 15 mg/kg/da, sin evidencia de mejora. Dos meses despus, los sntomas y signos persisten, y nuevas imgenes por RM continan mostrando una lesin de iguales caractersticas. Se realiza un nuevo ciclo de tratamiento con albendazol e ivermectina, 10 mg/da durante 15 das. En un nuevo control clnico a los tres meses, se encuentra a la paciente asintomtica, en buenas condiciones, y las imgenes por RM muestran la desaparicin de la lesin qustica intraventricular. Hasta la fecha ha permanecido estable. Caso 4. Varn de 37 aos que en 1990, a la edad de 20 aos, presenta un cuadro convulsivo focal con anartria y movimientos tonicoclnicos del

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en aquellos pacientes que no responden al tratamiento convencional con albendazol y/o praziquantel; adems, a diferencia de ellos, los pacientes tratados con ivermectina no presentaron ningn tipo de deterioro clnico y las imgenes de RM realizadas dos y tres meses despus del tratamiento muestran la desaparicin de la cisticercosis cerebral, lo que se asoci a una disminucin drstica en la frecuencia de las crisis convulsivas a pesar de no modificar el esquema de tratamiento anticonvulsionante. Otra caracterstica importante en nuestros pacientes fue la rpida recuperacin de su condicin normal y la pronta reinsercin a una vida familiar, soFigura 3. Caso 2: secuencia axial con gadolinio que Figura 4. Caso 2: secuencia axial con gadolinio, descial y laboral previas. muestra la presencia de lesiones qusticas con captapus del tratamiento con ivermectina, que muestra la cin anular del contraste y edema vasognico en el desaparicin total de las lesiones qusticas y el edeHasta la fecha no existen eslbulo frontal derecho. Hay hidrocefalia leve. ma circundante en los lbulos frontales. tudios que muestren la utilidad de la ivermectina en el tratamiento de la teniasis ni contra sus formas inmaduras, bien sean miembro superior derecho. Una tomografa computarizada muestra una imagen qustica frontoparietal izquierda, con edema perilesional, lo que llelarvas o quistes, probablemente por su reconocida falta de eficava a diagnosticar neurocisticercosis. Se le da tratamiento anticonvulsionancia contra cestodos. Es bien conocido que la ivermectina tiene te con carbamacepina y antiparasitario con albendazol, 800 mg/da durante un mximo efecto contra formas inmaduras en la filariasis linftres semanas. El paciente, durante el tratamiento, desarrolla un extenso edetica y en oncocercasis (microfilariasis), donde su accin, dema cerebral con afasia y hemiparesia derecha, que mejoran con la adicin mostrada por diferentes estudios, consiste en modular la resde esteroides; sin embargo, el paciente reincide peridicamente en crisis puesta inmune del husped, tanto de tipo celular como humoral, convulsivas focales hasta 1993, perodo durante el cual recibe tratamiento que est previamente deprimida en los individuos infectados con dosis plenas con praziquantel y albendazol en dos ocasiones ms, solos y en combinacin, sin obtener mejora de las crisis. Sucesivas imgenes [17-22], no por los mecanismos tradicionales conocidos, como muestran que el parsito no logra erradicarse totalmente. Ante esta trpida ocurre en nematodos adultos y caros, donde interfiere las seaevolucin, en 1993 se le trata con ivermectina, medicacin que el paciente les nerviosas estimulando la accin gabrgica o glutamatrgica, toma en pocas dosis y en forma irregular; sin embargo, clnicamente mejoque actan sobre receptores del canal de cloro y producen un inra, puesto que las crisis convulsivas desaparecen, lo que permite la reduccremento en su permeabilidad, o por un efecto directo en la concin gradual del anticonvulsionante, con su retirada definitiva en 1996. El ductancia a este ion en aquellos sitios donde no hay receptores paciente desarrolla una vida normal hasta finales de 2005, cuando nuevapara GABA, produciendo en ambos casos su parlisis. Por otra mente presenta dificultad para hablar y movimientos del miembro superior derecho, sin afectacin del estado de conciencia. El electroencefalograma parte, se sabe que tempranamente, en el curso de la infeccin muestra actividad paroxstica frontal izquierda, y el estudio de imgenes por por el cisticerco, la mayora de las larvas son destruidas esponRM nuevamente muestra lesin qustica frontal posterior izquierda en la tneamente por la respuesta inmune del husped, y las que lomisma localizacin anatmica descrita en los aos anteriores. Se le reinicia gran evadirla van a constituirse en quistes viables protegidos tratamiento anticonvulsionante con difenilhidantona, 300 mg/da, y tratapor la barrera hematoenceflica [2] y/o por el desarrollo de tolemiento antiparasitario con albendazol, 800 mg/da durante 15 das, con merancia inmune en el husped [23]. Pensamos que un mecanismo jora clnica y radiolgica; sin embargo, en abril de 2007 vuelve a convulsionar y una nueva RM muestra el mismo quiste rodeado por edema cereinmunolgico media la respuesta en la destruccin del quiste bral. Se le inicia ivermectina, 10 mg/da durante un mes, dada la gran difidel cisticerco en el estadio vesicular o coloidal. Esta tesis se recultad previa en la erradicacin del parsito. El paciente manifiesta mejora fuerza por el hecho bien conocido de que los receptores para notoria de su condicin a partir del dcimo da, y evoluciona en forma satisGABA en el husped no slo se localizan en el sistema nerviofactoria clnica y radiolgicamente. Hasta la fecha ha permanecido asintoso central, sino que se encuentran en mltiples tejidos perifrimtico tomando slo el anticonvulsionante. cos [24], entre ellos los linfocitos, y modulan la respuesta inmunolgica [25], lo que dara apoyo a este tipo de acciones de la ivermectina. DISCUSIN Con estos hallazgos pretendemos que la comunidad cienLos resultados en los casos previamente descritos muestran que tfica interesada en este tema profundice esta posibilidad terala ivermectina, un compuesto ampliamente usado en el mundo putica con el objetivo de determinar si podremos ofrecer una como antiparasitario humano, con gran eficacia y mnimos o es- nueva alternativa en un problema tan extendido con slo dos casos efectos indeseados, parece ser una excelente alternativa opciones de tratamiento farmacolgico disponibles, con eficateraputica en el manejo de la neurocisticercosis, especialmente cia limitada y no indicada en todas las formas de presenta-

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cin. Somos conscientes de que la aproximacin ms racional a la teniasis y cisticercosis es la prevencin, la cual debe constituirse en un foco primario de salud pblica en pases en vas de desarrollo [5]. Es as como en algunas naciones se realizan esfuerzos para eliminar esta enfermedad, bien sea a travs de

tratar con antiparasitarios a poblaciones endmicas, y/o desarrollando vacunas y mejorando las medidas higinicas [26]. Sin embargo, a pesar de implementarse estas medidas, an no hay evidencias que demuestren un control de la infeccin en humanos [2].

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IVERMECTIN AS A THERAPEUTIC ALTERNATIVE IN NEUROCYSTICERCOSIS THAT IS RESISTANT TO CONVENTIONAL PHARMACOLOGICAL TREATMENT Summary. Introduction. Neurocysticercosis is a public health problem that can be found in many parts of the world, especially in developing countries, and todays high rates of immigration are making it increasingly more common in developed countries. Cysticidal treatment of neurocysticercosis is a controversial issue because it is only partially effective against vesicular and colloidal-shaped cysts when the parasite persists after a course of albendazole or praziquantel, the only two therapeutic options that are currently available. Ivermectin is a very effective, safe veterinary and human antiparasitic drug, with occasional very mild side effects. It has been used for over 25 years in cases of endoparasitosis that do not respond well to treatment, such as filariasis, oncocerciasis, strongyloidiasis, etc. and also in ectoparasitoses, such as pediculolsis capitis and myasis. It acts in the myoneural junction on the receptors in the chloride channel by increasing their permeability and causing paralysis in adult worms or by a mediated immune mechanism when it acts on immature forms. Case reports. We report the cases of four patients who were previously treated with albendazole reiteratively with radiological evidence, which shows the persistence of viable vesicular or colloidal-shaped cysts. These patients were given 10 mg/day of ivermectin for 15 consecutive days or 10 mg/day as an average for 30 days, with excellent clinical and radiological progress. Conclusions. Ivermectin was effective and did not give rise to any side effects when used to treat these four patients, who were resistant to conventional treatment with albendazole and/or praziquantel. [REV NEUROL 2008; 46: 671-4] Key words. Albendazole. Immature-parasite. Immunology. Ivermectin. Neurocysticercosis. Resistance.

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