captulo

VI

fisiopatologa de la diabetes l
esde que Mering y Minkowski (1890) confirmaron, en 1889, por la pancreatectoma, el origen pancretico de la diabetes, se atribuy la incapacidad del organismo para utilizar la glucosa a la falta de una sustancia secretada por ese rgano. Recin en 1922 el descubrimiento de la insulina permiti iniciar el estudio de la accin de esa hormona, la cual sigue siendo motivo de intensas investigaciones experimentales y bioqumicas. El concepto de que los tejidos no pueden utilizar la glucosa sin la accin de la insulina no fue aceptado por todos los investigadores. Ya en 1917 von Noorden sostuvo que la diabetes poda ser ocasionada por una excesiva produccin de glucosa por el hgado (teora de la hiperproduccin). Los trabajos de Mann y Magath (1922) y Soskin (1927) demostraron que la hepatectoma impeda la hiperglucemia, aun en los animales sin pncreas. La diabetes, en estos animales, mejora tambin despus de la hipofisectoma, lo que fue demostrado por Houssay y Biassotti en 1930. Posteriormente, Long y Lukens (1936) comprobaron que la extirpacin de las suprarrenales produca el mismo efecto, con lo cual se demostr que ambas glndulas tenan una accin hiperglucemiante o diabetgena, que poda influir en la produccin de la diabetes. En 1937, Soskin y Levine realizaron una investigacin muy importante, utilizando perros eviscerados, con y sin pncreas, en los que mantenan la glucemia a distintos niveles, por infusin permanente de glucosa. En los animales sin pncreas con glucemias superiores a 6 g. :/LO se consegua la utilizacin de la glucosa en la misma proporcin que en los animales no diabticos con glucemias normales. A medida que se aumenta la glucemia en el animal sin pncreas, se obtiene una mayor utilizacin de la glucosa (ver figura 13).

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Esa experiencia, que tuvo una enorme repercusin, demostraba que los msculos podan fijar la glucosa sin necesidad de la insulina, siempre que el nivel glucmico estuviera aumentado. El efecto de la insulina consistira en descender el umbral por arriba del cual la glucosa era utilizada. Esas experiencias sirvieron de base para los trabajos posteriores de Levine, que demostraron que la insulina favorece el transporte de la glucosa a las clulas.

GLUCOSA UTILIZADA mg kg hora

500 400 -

300 200 100 --

1, 100

,
200

,
300

,
400 (mg

,
500 por

/
GGO clento)

,
ioo

/
so0

,
900

CLIJCEMIA

FIGURA 13. Relacin entre el nivel glucmico y la util i z a c i n d e l a g l u c o s a e n e l a n i m a l n o r m a l y el perro d e s p a n c r e a t i z a d o . ( S o s k i n y Levine : Am. J. Physiol., 120: 761, 1937.)

Como ya hemos dicho, la insulina no tiene, al parecer, el mismo mecanismo de accin para todos los tejidos, siendo necesaria para la utilizacin de la glucosa en los msculos y en el tejido adiposo, y no siendo indispensable en el hgado y en el sistema nervioso. Para estudiar la fisiopatologa de la diabetes humana, debemos tener en cuenta que los factores que intervienen en su produccin no son an conocidos. Hay muy pocos casos de pancreatectoma en el hombre y el requerimiento de insulina no es en ellos superior a 40 unidades diarias. La anatoma patolgica y las dosificaciones de insulina en la sangre y en el pncreas del diabtico indican que las condiciones de produccin de esta enfermedad son distintas a aqullas que la provocan experimentalmente. En este caso es necesario extraer o destruir la totalidad de los islotes para provocar la diabetes, mientras que en la diabetes humana no hay nunca una destruccin total de los islotes y, en la generalidad de los casos, hay slo una alteracin parcial o una reduccin variable en el nmero de clulas beta y en el tamao de los islotes. Podemos decir que la diabetes es una entidad clnica cuyo sustrato anatmico no explica la importancia de los trastornos metablicos que la caracterizan y que tiene un componente hormonal en que predomina la insuficiencia primitiva o secundaria de la hormona hipoglucemiante: la insulina.

mecanismo de produccin de la diabetes

as teoras que pretenden explicar su produccin son dos: teora de la no utilizacin de la glucosa por los tejidos por insuficiencia insulnica y teora de la hiperproduccin de glucosa por el hgado por accin de los factores contrarreguladores.

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TEORIA DE LA NO UTILIZACION. Esta teora es la que est ms en concordancia con los datos suministrados por la clnica en los distintos tipos de diabetes. El hecho de que los sntomas y signos clnicos mejoran en todos los casos con la limitacin en el consumo de la glucosa y con el tratamiento insulnico, parece demostrar que la causa de la insuficiente utilizacin de la glucosa se encuentra en la falta de insulina disponible por los tejidos. La insuficiencia insulnica bloquea el pasaje de la glucosa a las clulas musculares, impidiendo su almacenamiento y oxidacin ulterior. Eso determina la elevacin del nivel glucmico. Cuando ste sobrepasa el dintel renal, la glucosa es eliminada por la orina y aparece el sndrome diabtico. La severidad e intensidad de este sndrome estn relacionadas directamente con el grado de insuficiencia insulnica. TEORIA DE LA HIPERPRODUCCION. La exageracin del proceso de neoglucogenia determinada por la preponderancia de los agentes contrarreguladores producira la hiperglucemia. Esta se favorecera por la accin antiinsulnica de los agentes hormonales hipfisosuprarrenales. Veremos ms adelante el papel de estos agentes en la produccin de la diabetes.

insuficiencia insulnica

relativa, por inhibicin o destruccin de la insulina circulante por anticuerpos 0 enzimas. En la secundaria encontramos dos tipos: uno, por agotamiento del rgano insular por factores antiinsulnicos hormonales, o contrarreguladores y otro por aumento de la demanda de insulina por los tejidos, y de la neoglucogenia.

a insuficiencia ser o secundaria. primitiva 1 primitiva secrecininsulnicaLapuedebien a su vez absoluta, por falta de produccin o de insulina, o

puede estar en relacin con la reduccin en el tamao y el nmero de islotes. Este hecho fue comi probado por Mac Lean y Ogilvie (1955) en pncreas de diabticos con comienzo de la afeccin en la infancia o edad juvenil (growth onset). En los diabticos jvenes el contenido insulnico del pncreas est muy disminuido, habindose encontrado cifras inferiores a 20 unidades en lugar de las 120 a 200 encontradas en sujetos normales. La dosificacin de insulina en la sangre ha demostrado ausencia de insulina circulante en las diabetes de tipo juvenil. Este mismo hecho ha sido comprobado en diabticos adultos delgados, en los cuales las caracpermiten afirmar una falla tersticas clnicas y su sensibilidad insul.nica primitiva en la produccin de esa hormona.

insuf iciencia primitiva absoluta E sta

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insuf icilencia prhitiva relativa r

En las diabetes a comienzo en la madurez, maturity onset, que constituyen el 80 70 de los casos clnicos, el estudio de los islotes no revela modificaciones histologicas ni histoqumicas que indiquen una disminucin importante de su actividad. El nmero de granulaciones celulares est poco disminuido. Ogilvie ha comprobado que la relacin entre las clulas beta y alfa de los islotes, que normalmente es de 3 a 1, est disminuda en los pncreas de diabticos de todas las edades, llegando a un promedio de 1,5 para las clulas beta y de 1 para las alfa. Pese a esa reduccin de las clulas beta, el contenido insulnico de los islotes es casi el 50 o/o de las cifras normales en la mayora de los casos de diabetes del adulto. Por otra parte, Wrenshall (1952) ha encontrado aumento en el tamao de los islotes en diabetes de larga evolucin, lo que parecera sealar una tendencia a la regeneracin. La dosificacin de insulina en la sangre, segn Borstein y Lawrence (1951), Martin (1958) y otros autores, llega en este tipo de diabetes al 70 % de las cifras normales. La diabetes del adulto tiene modalidades evolutivas benignas y una menor sensibilidad frente a la insulina. Los hechos sealados parecen indicar que la produccin de insulina estuviera poco disminuda en estos diabticos. Lacy y Hartroff (1959), estudiando el tejido insular por medio del microscopio electrnico, sealaron la presencia, alrededor de las clulas beta, de depsitos de sustancias lipohialinas, que podran dificultar la liberacin de la insulina contenida en las granulaciones de las mismas. Esos mismos depsitos podran impedir la llegada de la glucosa a las clulas. Sin embargo, si el pasaje de la insulina a la sangre estuviera perturbado, la insulina circulante estara muy por debajo de los valores sealados. No se ha podido demostrar la existencia de insulinorresistencia en el suero de estos diabticos. Berson y Yalow (1957), han sealado la presencia en pacientes tratados varios meses con insulina, de una globulina que fija esa hormona. Esos anticuerpos ligados a la insulina no influyen en la actividad de esta hormona y no se produciran con la insulina endgena, sino con insulinas no humanas. Estudios recientes de los autores citados (Yalow y Berson, 1961) utilizando bioensayos han introducido nuevos conceptos sobre el estado y concentracin de la insulina en el plasma en los diversos tipos de diabetes, prediabetes y en individuos normales. La diabetes que comienza en la madurez, mejora generalmente con el rgimen diettico, sin necesidad de insulina inyectable. Las drogas hipoglucemiantes orales tienen su indicacin en este tipo de diabticos y se admite que ellas estimulan la produccion o la liberacin de insulina por los islotes. El resultado obtenido con estas drogas indica que en estos diabticos el pncreas puede liberar cantidades suficientes de insulina como para mejorar los trastornos metablicos, siempre que se limite la ingestin de glcidos. En las insuficiencias insulnicas relativas hay un contraste evidente entre el trastorno diabtico y la integridad aparente, desde el punto de vista funcional, de los islotes. Este tipo de diabetes tiene una evolucin insidiosa y un estado de latencia que puede ser muy prolongado, traduciendo la resistencia de los islotes a la accin de los agentes diabetgenos, que limitan la secrecin o inhiben la accin de la insulina a nivel de los tejidos.

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insuficiencia secundar ia

or agotamiento del rgano insular por factores antiinsulnicos hormonales o contrarreguladores. PAPEL DE LA HIPOFISIS. La influencia de los agentes hiperglucemiantes en la patogenia de la diabetes adquiri gran importancia a raz de los trabajos experimentales de Houssay y Biasotti (1933, 1936), Houssay y Di Benedetto (1933), Houssay (1945) y de Young (1937, 1938, 1939) sobre la accion diabetgena de los extractos de hipfisis anterior. La hormona somatotrfica tiene una accin anablica y necesita la presencia de la insulina cuya produccin estimula. Desde el punto de vista fisiolgico, la hormona de crecimiento no es diabetgena y este efecto lo produce solamente en condiciones experimentales y en una concentracin que no se alcanza ni aun en condiciones patolgicas. Como veremos ms adelante, la diabetes es poco frecuente en la acromegalia, afeccin en la cual existe una mayor produccin de esa hormona. Sin embargo, hay ciertos hechos que hablan a favor de una influencia diabetgena de la hormona de crecimiento. La diabetes se produce con ms frecuencia en perodos de la vida en que hay un aumento de la actividad de esa hormona: en el empuje del crecimiento puberal, en la mujer durante el embarazo y, tal vez, en el perodo climatrico. La similitud entre la diabetes experimental hipofisaria y la diabetes que se observa en la pubertad o en el embarazo ha sido sealada por Young (1951). El aumento de actividad de la hormona somatotrfica, en dichos perodos, podra provocar el agotamiento de las clulas beta en los casos donde hay una reduccin en su nmero o una labilidad latente debida a una causa gentica 0 congnita. En el sndrome prediabtico, el gigantismo fetal en embarazos repetidos y las pruebas de disminucin de la tolerancia a los glcidos pueden atribuirse a la accin de la hiperactividad hipofisaria en un terreno predispuesto a la diabetes. Esa misma hiperactividad hipofisaria podra producir, segn Young, la obesidad y, ms tarde, la diabetes en el adulto. Existen ya procedimientos para la determinacin de la concentracin srica de la hormona somatotrfica hipofisaria. Ehrlich y Randle (1961) han comunicado resultados preliminares con un mtodo inmunolgico con el cual han comprobado aumento de la hormona de crecimiento en algunos diabticos no tratados y en dos mujeres diabticas embarazadas. Esta hormona tiene una accin antiinsulnica, que se pone en evidencia con el aumento de la sensibilidad a la insulina en los animales hipofisectomizados y el mejoramiento de la diabetes de los animales sin pncreas, a los cuales se les extirpa la hipfisis (perros de Houssay). La hipfisis ejerce tambin accin hiperglucemiante por su hormona corticotrfica. Variaciones en la actividad adrenotrfica hipofisaria en relacin con la edad han sido sealadas por Blumenthal (1954), con aumentos en las edades entre los ll y 20 aos y entre los 61 y 70 aos. SINDROME DE OBESIDAD E HIPERGLUCEMIA HEREDITARIO. Este curioso sndrome ha sido comprobado por Bleisch y col. (1952) en una variedad de ratas, las cuales presentan una obesidad exagerada, hi-

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perglucemia, aumento del colesterol y de la lipognesis y resistencia a la insulina. Este sndrome se trasmite hereditariamente con carcter recesivo. Los islotes pancreticos de esos animales estn hipertrofiados y las clulas alfa y beta presentan signos de hiperactividad. El contenido insulnico del pncreas y la insulina sangunea estn aumentados. El papel de la hormona de crecimiento en este sndrome es fundamental, ella provoca los signos caractersticos estimulando la produccin de glucagn por las clulas alfa, la hiperglucemia producida por esta hormona activa el crecimiento y la funcionalidad de las clulas beta, las que seran, sin embago, insuficientes para contrarrestar el efecto del glucagn sobre la glucemia. Se ha conseguido disminuir la produccin de esta hormona administrando dietilditiocarbamato, que tiene accin txica sobre las clulas alfa Las drogas hipoglucemiantes no reducen la hiperglucemia de esos animales, lo que indicara que la actividad de las clulas beta no puede ser aumentada por ellas (Gepts y col., 1960). Se ha querido encontrar similitud entre este sndrome y la diabetes de los sujetos obesos. La obesidad en el hombre es consecutiva al aumento de la lipognesis, en cuyo proceso interviene, como ya sabemos, la insulina. PAPEL DE LA SUPRARRENAL. La influencia de la corteza suprarrenal en la produccin de la diabetes fue comprobada experimentalmente por Long y Lukens (1936), quienes demostraron que la extirpacin de la suprarrenal mejora la diabetes por pancreatectoma, la cual se exacerba por administracin de hormonas suprarrenales. Ingle (1945) provoc la diabetes en ratas normales, inyectndoles grandes cantidades de cortisona. La aparicibn de hiperglucemia y glucosuria fue comprobada en pacientes reumticos tratados durante mucho tiempo con cortisona o hidrocortisona en dosis elevadas [Bookman y col. (1953); Bunin y col. (1952)l. El mismo hecho se observ en pacientes tratados con hormona adrenocorticotrfica. La diabetes esteroidea se caracteriza por su resistencia a la insulina, por el balance nitrogenado negativo y por el descenso del umbral renal para la glucosa. Esta diabetes es reversible y desaparece fcilmente al suspender el tratamiento con glucocorticoides. La cortisona ha sido utilizada por Conn (1958) y Fajans (1954, 1959) en las pruebas de tolerancia a la glucosa, como veremos ms adelante, para el reconocimiento de diabetes latentes. Se admite que las diabetes provocadas por los glucocorticoides se produciran en casos en que hay una predisposicin potencial o latente a la diabetes. Se ha comprobado que pequeas dosis de glucocorticoides estimulan la produccin de insulina y esto sucedera espontneamente en situaciones fisiolgicas o stressantes (Bastenie, 1959). La accin diabetgena de los glucocorticoides se produce por estimulacin de la neoglucogenia y ella se observa en los sndromes de hiperfuncin crticoadrenal. Este tipo de diabetes lo estudiaremos ms adelante. La glucosuria provocada por la accin de los glucocorticoides no tiene relacin directa con la hiperglucemia por neoglucogenia y puede estar en relacin con el descenso del umbral renal provocado por estas hormonas.

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La accin antiinsulnica de ellas es poco marcada, por lo cual la diabetes, que acompaa a los sndromes hiperfuncionales corticales, no provoca acidosis. Estas hormonas se opondran a la utilizacin de la glucosa por los tejidos, estimulando la accin inhibitoria sobre la hexoquinasa del factor hipofisario de Cori. No se admite que las glucocorticoides intervengan en condiciones fisiolgicas en la patogenia de la diabetes humana, salvo como factores desencadenantes en ciertas circunstancias, como el embarazo o el climaterio, actuando en terrenos preparados hereditariamente. El papel atribuido al hipercorticismo [Becker (1952), Wortham (1954)I en la produccin de las complicaciones retinianas y renales de la diabetes, no ha podido ser comprobado. ACCION DE OTRAS HORMONAS. La hormona tiroidea tiene accin hiperglucemiante, la cual se pone de manifiesto durante el hipertiroidismo. Este puede provocar un sndrome diabtico que se corrige con el tratamiento del hipertiroidismo. En los casos de diabetes que anteceden al hipertiroidismo y que son agravados por l, la extirpacin de la tiroides mejora pero no hace desaparecer la diabetes. El mixedema espontneo o provocado por tratamiento can iodo radiactivo en diabticos no mejora habitualmente la afeccin. Los estrgenos, frenando la actividad hipofisaria favorecen la accin de la insulina y pueden mejorar ciertos casos de diabetes en que hay aumento de actividad hipofisaria: diabetes acromeglicas o diabetes climatricas. Se ha comprobado que ellos actan tambin directamente sobre los islotes provocando su hiperplasia.

insuficiencia secundaria

or aumento de la demanda de insulina por los tejidos y de la neoglucogenia. Esta teora fue sustentada primeramente por von Noorden (1917), quien atribuy la causa de la diabetes a la hiperproduccin de glucosa por el hgado. Esa teora encontr apoyo en las diabetes experimentales hipofisarias y crticq-drenales. La hiperglucemia por aumento de la neoglucogenia observada en esas diabetes es transitoria y slo se hace permanente cuando se produce una alteracin profunda de las clulas beta. Ella parece ser, sin embargo, el factor ms importante en la produccin de estas lesiones. En apoyo del papel que desempea la hiperglucemia, Lukens (1942) provoc la diabetes en gatos por la administracin permanente de glucosa por va intraperitoneab. La presencia del hgado es indispensable para producir hiperglucemia. La teora de la hiperproduccin podra explicar las diabetes que comienzan en la madurez, en las cuales, como hemos visto, no hay una insuficiencia tan marcada de insulina como para justificar por s sola la produccin de la diabetes. La concomitancia de la diabetes con la edad crtica y el aumento de su frecuencia en la mujer en esa poca hace presumible que el desequilibrio hormonal, con predominio del eje hipfisosuprarrenaltiroideo, pueda intervenir en la gnesis del dismetabolismo de los glcidos, pero la

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hiperproduccin por s sola no alcanza para determinar la diabetes. La produccin de sta exige la existencia de una falla latente o potencial del rgano insular. Hay un nexo comn entre la diabetes de tipo juvenil y la del adulto, constituido por su carcter hereditario y por la similitud de las lesiones degenerativas tardas. Es posible que la accin preponderante de los agentes contrarreguladores contribuya a poner en evidencia una insuficiencia gentica del tejido insular, al provocar una demanda mayor de insulina que lo llevara a su agotamiento. Es evidente que la hiperproduccin endgena, sea primitiva o secundaria, existe en todos los casos de diabetes. La insuficiencia insulnica exagera la neoglucogenia, establecindose un verdadero crculo vicioso: hiperglucemia + mayor demanda de insulina + menos insulina disponible + aumento de la glucemia. La insulina exgena frena la neoglucogenia, disminuye la hiperglucemia y permite, en muchos casos, la recuperacin de la funcionalidad insular.

resumiendo 1

os conocimientos actuales sobre fisiopatologa de la diabetes humana diremos:

TEORIA DE LA NO UTILIZACION. La causa fundamental es la insuficiente utilizacin de la glucosa por los tejidos provocada por la menor disponibilidad de insulina. La insuficiencia insulnica puede ser: absoluta, por falta de produccin e las clulas beta o de liberacin de esa

SUPRARRENAL

MUSCULO FALTA DE DE LA UTILIZACION GLUCOSA HIPERGLUCEMIA

GLUCOSURIA FIGURA 14. Esquema del mecanismo de produccin de la diabetes.

hormona; relativa, por inactivacin por protenas fijadoras, anticuerpos 0 agentes enzimticos, humorales o tisulares, y secundaria, por accin de los agentes hiperglucemiantes que exageran la neoglucogenia o que se oponen a la accin de la insulina en los tejidos (fig. 14).

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LA INSUFICIENCIA ABSOLUTA es, posiblemente, la causa de la diabetes de tipo juvenil y de la de los adultos delgados, porque: los islotes contienen muy poca insulina; no hay insulina circulante; tienen poca tolerancia por los glcidos; necesitan siempre insulina exgena, a la cual responden fcilmente; los trastornos metablicos son muy marcados, tienen gran tendencia a la cetoacidosis; no mejoran con los hipoglucemiantes orales sulfamidados. No se puede descartar la participacin de factores vulnerantes, agentes infecciosos, ni de la hormona de crecimiento, como agente coadyuvante o desencadenante en la aparicin de la diabetes, actuando en un terreno predispuesto hereditariamente. LA INSUFICIENCIA RELATIVA responde bien a las caractersticas de la diabetes de la madurez o de los obesos, porque: los islotes contienen y producen insulina; hay moderada cantidad de insulina en la sangre; tienen mejor tolerancia por los glcidos; mejoran con rgimen diettico, y no necesitan insulina exgena en la mayora de los casos; tienen menor sensibilidad insulnica; no hacen habitualmente acidosis; los islotes son estimulados por los hipoglucemiantes orales. La obesidad y la herencia son los factores etiolgicos ms importantes vinculados a este tipo de diabetes. LA INSUFICIENCIA SECUNDARIA no parece intervenir directamente en estos dos tipos de diabetes, que son los dos ms comnmente estudiados. Est, en cambio, vinculada a la diabetes acromeglica, a la del Cushing, a la adrenogenital y, posiblemente, a la diabetes del embarazo y del hipertiroidismo. TEORIA DE LA HIPERPRODUCCION. Segn esta teora el factor determinante de la diabetes es la hiperglucemia; sta es provocada por accin de los agentes hormonales hipfisosuprarrenaltiroideos que estimulan la neoglucogenia y se oponen al efecto metablico de la insulina. La hiperglucemia por aumento de la neoglucogenia, que se observa en los sndromes de hiperfuncin crticoadrenal, produce una diabetes transitoria. La acromegalia se acompaa de diabetes permanente en menos del 20 % de los casos; ella es debida a una insuficiencia insulnica secundaria por agotamiento tardo del tejido insular. Es posible que las hormonas hiperglucemiantes influyan en la aparicin de la diabetes del climaterio, poniendo en evidencia una falla hereditaria del rgano insular. -La hiperproduccin endgena de glucosa es favorecida y exagerada por la insuficiencia insulnica. La insulina exgena frena la neoglucogenia, cortando el crculo vicioso que agrava el dismetabolismo glucdico.

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