UNIVERSIDAD AUTNOMA METROPOLITANA

Unidad Xochimilco
DIVISIN CBS PROCESOS CELULARES FUNDAMENTALES

LA CAPSAICINA COMO SUPRESOR TUMORAL DEL CNCER VESICAL

POR:

MATRCULA: FLORES VIZUET TATIANA LEYVA SNCHEZ PATRICIA CRUZ AVEDAO ANA LILIA DE LA LUZ CUELLAR YARIM ELIDETH 209357600 209357066 209326609 209359149

PROFESOR: ROMN ESPINOSA CERVANTES

TRIMESTRE II/ 10-Invierno GRUPO: BB12

Resumen El cncer de vejiga ocupa el 4 lugar del cncer ms comn en el sexo masculino, el carcinoma de la vejiga urinaria cuenta aproximadamente el 4.6% de todos los tumores malignos; el 80% del cncer de vejiga se presenta como cncer superficial. El desarrollo de un tumor puede ser inhibido o bloqueado por agentes fitoqumicos, en particular compuestos de frutas y verduras que pueden modular el complejo gradual de la carcinognesis; tales como la capsaicina que es una sustancia de naturaleza alcaloide presente en Capsicum (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) que puede suprimir la expresin de genes implicados en la carcinognesis, alterando sus procesos metablicos e induce la apoptosis de las neoplasias, para lograr un equilibrio en el ciclo celular. Una realidad es que el 90% de los cnceres podran ser prevenidos por una dieta rica en fitoqumicos, lo que a largo plazo evitara los costosos tratamientos para erradicarlo. Palabras Clave: Cncer, Cncer Vesical, Capsaicina, Apoptosis. ____________________________________________________________ Introduccin El cncer es un grupo de enfermedades genticas caracterizadas por un crecimiento incontrolado y metstasis de clulas anormales. Surge a travs de un proceso mediante el cual las clulas de cncer mutagnico adquieren un conjunto comn de propiedades, incluyendo la proliferacin potencial ilimitada, la autosuficiencia en las seales de crecimiento y la resistencia a las seales antiproliferativas y apoptticas (American Cancer Society, 2008; Lou, Solimini, 2009). El cncer es causado por factores externos (tabaco, qumicos, radiacin, y organismos infecciosos) y factores internos (factores hereditarios, hormonas, condiciones de inmunidad y mutaciones que ocurren desde el metabolismo); estos factores pueden actuar juntos o en secuencia para promover la carcinognesis (American Cancer Society, 2008). La carcinognesis generalmente es reconocida como un proceso que se compone de 3 etapas separadas, pero estrechamente vinculadas (iniciacin del tumor, promocin y progresin), en las cuales ocurren

distintas alteraciones moleculares y celulares; es til pensar en estas etapas como posibles oportunidades para el desarrollo de quimioprevencin (Surh, 2003). A nivel global y tomando como referencia el ao 2007, se estima que los costos del cncer sobrepasan los 219.2 billones de dlares al ao: de stos, 89 billones son destinados para gastos mdicos (total de todos los costos en salud); 18.2 billones son gastos de morbilidad indirecta (prdida de productividad debida a la enfermedad); y 112 billones son gastos de mortalidad indirecta (prdida de productividad debida a la muerte prematura) (American Cancer Society, 2008). Se han realizado estudios en donde se comprueba la existencia de alimentos que contienen activos (fitoqumicos) que inhiben la proliferacin del cncer y otras enfermedades crnicas (Aggarwal, et al., 2008), tales como el epigallocatechin-3-gallate (t verde), el lycopene (tomate), el resveratrol (uvas), el ndole-3-carbinol (col), la sulphoraphena (brcoli), el diallyl sulphine (ajo), y la capsaicina (chile), (Surh, 2003; Wu, 2006). En Mxico, los chiles (Capsicum) representan una tradicin culinaria y un smbolo cultural, adems de ser econmicamente importantes debido a su vasto consumo (Pino, et. al., 2006), pues ms de un cuarto de la poblacin mundial consume chile diariamente. (Chow, et. al., 2007). El gnero Capsicum comprende ms de 200 variedades, que se diferencian por su tamao, forma, sabor y picor; stos pueden comprimirse en 5 especies principales: Capsicum annuum (chile Nu.Mex, jalapeo y campana), Capsicum frutescens (pimiento y tabasco), Capsicum chinense (habanero y Scotch Bonnet), Capsicum baccatum (aj) y Capsicum pubescens (rocoto y manzano). (Pino, et. al., 2006) La capsaicina (trans-8-metil-N-vanilil-6-nonenemida) tiene un peso molecular de 305.42 moles y su concentracin varia del 0.001% al 1%, dependiendo del grado de picor del chile. (Aggarwal, et. al., 2008; Wu, 2006; Bhutani, 2007; Pino, et. al., 2006). Fue descubierta por L.T. Thresh en 1846, y desde entonces se han realizado miles de estudios sobre varios aspectos de la misma (Chow, et. al., 2007); en la actualidad, est confirmada su habilidad para aminorar el dolor y la inflamacin relacionados con algunos trastornos agudos y crnicos, y se utiliza frecuentemente como cremas tpicas y geles para mitigar el dolor neurognico (Jun, et. al., 2006); adems, el

dolor inhibir manifestado en el cncer se desarrolla como un primer sntoma, aproximadamente en un 20% y 50% de todos los cnceres, y de un 75% a un 90% se presenta el dolor en la etapa terminal de la enfermedad, manifestndose sndromes dolorosos en el tratamiento o progresin del tumor (Ghilardi, 2005). Del mismo modo, se han realizado estudios epidemiolgicos en animales (Aggarwal, et. al., 2008) que incrementan la evidencia de que la capsaicina induce la apoptosis en clulas cancerosas, incluyendo las de la piel, leucemia, colon, vejiga, hgado, seno y prstata, sin causar dao a las clulas circundantes. (Chow, et. al., 2007). El propsito de este estudio fue conocer las propiedades de la capsaicina, y determinar si el consumo de sta previene o inhibe el cncer. Para ejemplificar la accin de la capsaicina, tomamos como base las neoplasias desarrolladas en el cncer vesical. El cncer de vejiga Ocupa el 4to lugar del cncer ms comn en el sexo masculino (la incidencia es cuatro veces mayor en hombres que en mujeres, y dos veces mayor en caucsicos que en personas de raza negra). Sus sntomas pueden incluir sangre en la orina y aumento en la frecuencia urinaria. Las personas que trabajan en la industria del cuero, colorantes y de pegamentos, y las personas que viven en comunidades con altos niveles de arsnico en el agua potable, tienen un mayor riesgo de desarrollar cncer; beber ms fluidos y comer vegetales puede reducir este riesgo (American Cancer Society, 2008). El carcinoma de la vejiga urinaria representa aproximadamente un 4.6% de todos los tumores malignos; el 80% del cncer de vejiga se presenta como un tumor superficial, y que puede ser fcilmente tratado con cistectoma radical (lo cual sigue siendo un problema), aunque varios grupos de investigadores han demostrado el beneficio de una postterapia (quimioterapia intravesical), que incluye la administracin selectiva de una inmunoterapia (Yang, Z. H., et. al., 2009; Bamias, et. al., 2005; American Cancer Society, 2008; Lou, Solimini, 2009). Adems de ser un cncer producido por la exposicin a carcingenos especficos (como el tabaco), tambin se ha demostrado que la influencia de un componente gentico para el riesgo de la enfermedad; anlisis agregados sugieren que este componente consiste en muchos genes, cada uno conferido por un riesgo menor. Estudios epidemiolgicos han evaluado asociaciones potenciales entre variantes en genes candidatos para

el desarrollo del cncer de vejiga urinaria, especialmente en poblaciones de Islandia y Dinamarca; entre estos genes se encuentra el MYC, que presenta un polimorfismo rs9642880 en la regin BC042052 y en G175C (Kiemeny, 2008; American Cancer Society, 2008). En el cncer, el canal de iones de las membranas celulares tiene un rol crtico en la proliferacin celular, ya que contribuye a la estabilizacin de reacciones celulares (incluyendo la homestasis y la apoptosis) (Yang, Z. H., et. al., 2009). Desarrollo del tumor El proceso de tumorgnesis requiere de una transformacin celular: hiper-proliferacin, invasin, angiognesis (sta se asegura de que las clulas en el interior del tumor reciban suficientes nutrientes y oxigeno para sobrevivir, su bloqueo restringe severamente el crecimiento del tumor) y metstasis. Varios genes que intervienen en estos procesos estn regulados por el factor de transcripcin kappa NF-kB (protenas presentes en el citoplasma de todas las clulas) (Aggarwal, et. al., 2008; American Cancer Society, 2008) y AP1, que actan de forma independiente o coordinada. La activacin de NF-kB se ha asociado con la proteccin contra la apoptosis y la estimulacin de la proliferacin en clulas malignas, y la sobreexpresin del mismo factor est vinculada con los cambios fenotpicos que son caractersticos de la transformacin neoplsica. (Surh, Y-J., 2003). En las clulas no estimuladas, el NF-Kb se mantiene en un estado inactivo (por una familia de dominio que contiene protenas que incluyen IkB y k, IkB e IkB) en el citoplasma de los complejos con los miembros de la inhibicin de la familia de protenas INB, incluyendo INBA y INBh. La interaccin entre NF-kB y NF-INBA impide la localizacin nuclear de NB y la actividad de unin de ADN. Con la activacin INBA, la quinasa (IKK) estimula la ubiquitinacin del INBA, que resulta en su degradacin por el complejo proteasoma 26S. Es libre de translocarse al ncleo y actuar como un factor de transcripcin de una variedad de genes incluyendo citoquinas, protenas reguladoras del ciclo celular, as como anti-apoptticos. El NF-kB se compone de un heterodmero de p50, p65 e IkB en el citoplasma, y slo tras la activacin de p50 y p65 subunidades de translocacin al ncleo, conduce a una secuencia de acontecimientos. La mayora de los agentes carcingenos, agentes inflamatorios y promotores de tumor, activan el NF-kB. (Fig. 1) (Mori, et. al., 2006; Surh, 2003).

Fig. 1. En el NF-kB, la va sealada converge en el complejo de multiprotenas llamadas IkB quinasa (IKK) de sealizacin que conduce a la fosforilacin IkB (P), ubiquitinacin (V) y en consiguiente, la degradacin por el proteasoma 26S. El NK-Kb es entonces puesto en libertad y es translocado al ncleo donde se une a determinadas regiones promotoras de varios genes. La sealizacin IKK es activada por el NF-kB, que induce quinasa (NIK). Las vas que regulan las NIK es probablemente involucran la sealizacin a travs de una familia de protenas de quinasas activadas por mitgenos (MAPKs), tales como la quinasa MAPK quinasa-1 (MEKK1)-quinasa que se encuentra corriente arriba, reguladas por quinasas extracelulares (ERK)-MAPK/quinasa ERK (MEK1-2 y MAPK p38). Los informes recientes muestran que la activacin de NF-Kb tambin est regulada por la va de sealizacin. El AKT fosfatidilinositol quinasa-3 (PI3K) activa a la protena KT/la va de la fosforilacin de la protena quinasa B por la protena quinasa-1 dependiente del 3-fosfonoisitido (PDK1). La genistena inhibe especficamente la actividad del AKT y la activacin de NF-kB mediada por el AKT. El EGCG puede bloquear las actividades de la PI3K y el AKT. No hay interferencia entre la va de sealizacin de la AKT y NF-kB la fosforilacin de AKT conduce a la activacin de NF-kB, estimulando la activacin de la quinasa IkB (IKK). IKK tambin es un objetivo para los fitoqumicos quimiopreventivos, incluyendo el curcumin, resveratrol y EGCG. La familia de protenas MAPK tambin regula la expresin de AP1 -un conjunto heterogneo compuestas por los miembros c-JUN, c-FOS y familias ATF. En esta va, la activacin de ERK1/2 fosforila a ELK1; la quinasa terminal c-JUN NH2 (JNK) fosforila al c-JUN, y el p38 fosforila tanto al ELK1 como al ATF2. Esto conduce a l activacin transcripcional de los genes diana. Los estmulos externos incluyen ster de formol y la radiacin UV activan isoformas especficas de la protena quinasa C (PKC), que a su vez conduce a la estimulacin de la va de sealizacin RAF y MEK1/2 de la p21 RAS-ERK. La activacin del p38 y JNK est mediada por la MAPK quinasa-4 (MKK4), que est bajo control de la quinasa MEKK. (Surh, 2003)

Se ha observado una adiccin al oncogn, la cual describe que el mantenimiento del tumor depende de la actividad de determinados oncogenes (Luo, Solimini, Elledge, 2009). La mayora de los tumores expresan antgenos que podran provocar una respuesta inmune debido a la expresin de un eptopo. Sin embargo la gran mayora de los tumores son capaces de evitar el rechazo por la eficacia de una respuesta inmune en el microambiente tumoral ya que

muchas clulas tumorales liberan y sintetizan factores inmunomoduladores como las quimiocinas, citocinas -tales como TNF, receptor activado de factor nuclear kB ligado (Rank KL, interleuquinas, IL-1, IL-6, IL-8)- y prostaglandinas para suprimir la activacin de Tc (Clulas T citotxicas), adems del agotamiento de los metabolitos clave en el microambiente tumoral. Tambin captan glucosa y la metabolizan a travs de la gluclisis, incluso en presencia de oxgeno (Efecto Warburg), lo que permite a la clula tumoral desviar los recursos hacia la sntesis, reducir la generacin de ROS (Sustancias Reactivas de Oxgeno) a travs de la fosforilacin oxidativa mitocondrial, para hacer frente a las fluctuaciones de la disponibilidad de oxgeno cerca del tumor. La inhibicin de la va gluclica conducir a la sobrecarga de estrs lo que desencadena mltiples reacciones como la disminucin del ATP-citrato liasa, cada del RNA, de lactato deshidrogenasa A y los inhibidores contra Acetil-CoA carboxilasa y cido graso cintasa, dando lugar al crecimiento del tumor (Luo, Solimini, Elledge, 2009). La siguiente figura resume el estado tumorignico:

Fig. 2. Estado tumorignico resultado de distintas alteraciones, las cuales dan lugar a una serie de circunstancias potencialmente nocivas o vulnerables que podran ser letales para las clulas del tumor. (Lou, Solimini, Elledge, 2009).

Por otra parte, muchos de los tumores cancergenos han sido asociados a la activacin constitutiva de los STATs, en particular del Stat3 y 5. El Stat 3 est ampliamente expresado en tejidos normales; para activarse, requiere de fosforilacin de tirosina 705; puede ser inactivado por un grupo de protenas de sealizacin, como la SH2 conteniente de fosfotasas de tirosina

(SHP1 y SHP2), protenas inhibidoras de los STATs activados (PIAS) y supresoras de las cascadas de protenas de sealizacion de citoquina/sealizacin extracelular regulada por quinasa (SOCS/ERK). En una variedad de canceres humanos, los defectos en estos medios de sealizacin por la presencia persistente de activadores corriente arriba dirigiran a una activacin constitutiva del Stat3 y tumorgnesis. La interferencia del medio de sealizacin de Stat3 constitutivo suprime la resistencia a quimioterapias, el crecimiento tumoral y la metstasis, induciendo as la muerte de las clulas cancerosas y demostrando un gran potencial como terapia para el cncer. La fosforilacin del Stat3 es muy elevada y juega un papel central en el crecimiento celular y la supervivencia del cncer vesical (Chen, et. al., 2008.). El efecto de la capsaicina sobre los tumores La capsaicina se ha encontrado de forma selectiva como supresor del crecimiento de varias clulas tumorales humanas, incluyendo leucemia, tumor gstrico, heptico, glioma, de prstata y de vejiga. El mecanismo por el cual este vaniloide media los efectos anticancergenos no se entiende, pero se ha demostrado que altera el metabolismo de los carcingenos como la aflatoxina B1 y la nitrosamina especfica del tabaco (Aggarwal, et. al, 2008). A pesar de que la capsaicina se descubri hace ms de un siglo, su receptor, el TRPV1 (receptor potencial vaniloide tipo 1) o VR1, no fue identificado sino hasta fechas recientes (Chow, et. al., 2007). El receptor TRPV1 est ligado al flujo de un canal catinico o inico no selectivo, permeable a Na+, K+ y Ca+ (Yang, Z. H., et al, 2009), que puede ser activado por protones, altas temperaturas y sustancias endgenas pro-inflamatorias (tales como la anandamida, la N-araquidonoildopamina y algunos productos de la lipoxigenasa) (Snchez, et. al., 2005), adems de la capsaicina (CAP) (Yang, Z. H., et al, 2009); es expresado como un receptor nocivo que detecta mltiples estmulos, localizados sobre neuronas aferentes sensoriales. Los estudios demuestran que la capsaicina genera una corriente de entrada que despolariza la neurona. El TRPV1 induce respuestas trmicas de hipersensibilidad debido a la inflamacin tisular provocada por la acidosis de las neoplasias, ocasionando sndromes dolorosos, y el receptor disminuye stos sndromes (Ghilardi, et. al., 2005; Chen, et. al., 2006) tambin se conoce un receptor de la misma familia, denominado TRPV6, que est expresado mayormente en las clulas glandulares del tejido gstrico, y que se encarga de mediar la apoptosis inducida por la capsaicina en clulas

gstricas-(Chow, et. al., 2007). Para inducir la degeneracin de una neoplasia, el receptor TRPV1 se une especficamente al canal de iones mediante el calcio: trasciende, entra e incrementa las concentraciones de calcio, por lo que es expresado como un pptido en los nervios sensoriales en la vejiga urinaria, por lo que se demuestra que el TRPV1 es expresado como un anticarcingeno, un antimutagnico o un quimiopreventivo, y es funcional en el cncer de vejiga porque regula el calcio intraplasmtico. La correlacin entre el TRPV1 inmunorreactivo, la mitocondria y el tratamiento de resinferatoxina induce la alteracin del retculo endoplasmtico y de la mitocondria. La mitocondria participa en muchas reacciones metablicas como lo es la regulacin intracelular del calcio, el control del crecimiento celular derivando factores involucrados en el proceso de apoptosis y la activacin de la mitocondria se considera como el punto de no retorno apopttico; ste organelo es el blanco atractivo de la prevencin del cncer y la quimioterapia. La CAP es inducida por las sustancias reactivas de oxgeno (ROS), y la despolarizacin de la mitocondria propicia la muerte celular por apoptosis, que en consecuencia disminuye el tumor porque detiene el ciclo celular generando un efecto antiproliferativo (antitumoral). La CAP representa una droga que es explorada y adicionada a un uso teraputico. (Yang, Z. H., et al, 2009). La apoptosis es un evento crucial en una amplia variedad de procesos biolgicos, incluyendo la embriognesis, el desarrollo de rganos, el sistema inmune y el sistema homeosttico (Jun, et. al., 2006). Existen dos vas de apoptosis: la va extrnseca (mediada por el receptor de muerte) y la va intrnseca (mediada por la mitocondria) (Ver Fig. 3). La va extrnseca es activada en la superficie celular cuando un ligando especfico se une a su receptor de muerte de la misma superficie. Los receptores de muerte, como el factor de necrosis tumoral (TNF), el receptor TNF relacionado con un ligando inductor de apoptosis (TRAIL) y el Fas, pertenecen a una superfamilia de receptores TNF. El receptor APO1 (tambin llamado Fas o CD95) es activado por la unin del ligando Fas que conduce a su trimerizacin y al reclutamiento de la protena Fas asociada al dominio de muerte (FADD). Estos cambios resultan en la unin de las procaspasas 8 y 10 a un complejo supramolecular llamado complejo de sealizacin inducido por muerte. La caspasa-8 a su vez activa la caspasa-3, la caspasa ejecutora (Chow, et. al., 2007).

La activacin de la caspasa-8 puede ser bloqueada por la protena celular (FADD) inhibitoria de enzimas transformadoras de interleucina 1 (c-FLIP). A la inversa, la caspasa-8 tambin puede activar el dominio de interaccin del Bcl-2 (Bid), un miembro proapopttico de la familia de protenas Bcl-2 (Khan, Afaq, Mukhtar, 2006) que tambin incluye al Bax (Chow, et. al., 2007).

Fig. 3. Induccin de la apoptosis por fitoqumicos quimiopreventivos. La va extrnseca se inicia por la ligacin de los receptores de muerte de la transmembrana (CD95, receptor TNF y receptor de TRAIL), para activar la caspasa-8 proximal a la membrana (activador) a travs de la adaptacin molecular del FADD. Esto, a su vez, rompe y activa a la caspasa-3 efectora. Los agentes fitoqumicos bloquean al receptor de muerte y tambin bloquean importantes cascadas de caspasas. Esta va puede ser regulada por c-FLIP, que inhibe el activador de caspasas ascendentes y a las IAPs, que afecta tanto al activador como a las caspasas efectoras. La va intrnseca requiere la interrupcin de la membrana mitocondrial y la liberacin de protenas mitocondriales en el citoplasma. Las seales provocadas por fitoqumicos quimiopreventivos regulan las protenas pro-apoptticas y protenas anti-apoptticas, que conducen a la liberacin del citocromo c de la membrana mitocondrial interna. El citocromo c forma apoptosomas con Apaf-1 y la caspasa-9, iniciando as la cascada de las caspasas apoptticas, donde las Smac/DIABLO y la alta temperatura que requiere la protena A-2, se unen y antagonizan IAPs. La activacin de la cascada de caspasas se produce por el receptor TNF, y tambin la activacin de Bid, que activa la apoptosis mediada por la activacin de caspasas. Las Bax activadas liberan citocromo c y otras protenas mitocondriales. Los agentes fitoqumicos tambin pueden bloquear el factor de crecimiento mediado por seales anti-apoptticas a travs de la inhibicin directa de unin de factores de crecimiento, para el receptor o la inhibicin de fosfatidilinositol va 3-quinasa (PI3K)-AKT. El color azul denota a los agentes quimiopreventivos cuyos efectos han sido demostrados tanto in vivo como in vitro, y el color rojo indica slo los efectos demostrados in vitro. (Khan, Afaq, Mukhtar, 2006).

En la va intrnseca, el rol de la mitocondria en la apoptosis es complejo y ha sido extensamente revisado. Debido a que la activacin de la mitocondria ha sido considerada como un punto de no retroceso en el proceso apopttico, la manipulacin de la activacin mitocondrial con intenciones proapoptticas ha sido previsto como un potencial teraputico. En la va mitocondrial, la activacin de la mitocondria est acompaada por la translocacin del

citocromo c, desde el espacio intermembranal mitocondrial dentro del citoplasma. Los factores proapoptticos liberados de la mitocondria despus del colapso potencial de membrana incluyen procaspasas, citocromo c, factor apopttico 1 activador de proteasa (Apaf-1), endonucleasa G y factor inductor de apoptosis. El citocromo c, el Apaf-1, el trifosfato de adenosina y la procaspasa-9 forman un complejo supramolecular denominado apoptosoma, que activa a la caspasa-9 mediante la auto-catlisis. La caspasa-9 activada por mitocondria y la caspasa-8 activada con receptor de muerte parten a la procaspasa-3 y genera la caspasa-3 activa, que sirve como el ejecutor central de la apoptosis. La caspasa-3 activa a otras caspasas, parte al citoesqueleto o activa la DNase. La va de la caspasa est regulada por protenas inhibidoras de apoptosis (IAP), que conducen e inhiben la activacin de procaspasas y la actividad de las caspasas maduras. Durante la apoptosis los efectos inhibidores de las IAPs son neutralizados por el segundo activador de caspasa derivado de la mitocondria (Smac), la protena directa de unin de IAP con bajo pI (DIABLO), y/o el requerimiento de alta temperatura de la protena A2, los cuales son liberados desde la mitocondria (Khan, Afaq, Mukhtar, 2006). Una serie de estudios indican que la capsaicina altera la expresin gnica del Bcl-2 y la actividad de la caspasa-3 en hepatocarcinomas y en clulas tumorales de la vejiga. El Bcl-2 se localiza predominantemente en la membrana mitocondrial externa, y se encarga de mediar un efecto antiapopttico estabilizando a la membrana mitocondrial, inhibiendo la habilidad de permeabilidad y mediante la liberacin de citocromo c (Jun, et. al., 2006). Se han propuesto varios mecanismos de apoptosis inducida por capsaicina para distintos sistemas celulares (Chow, et. al., 2007); un ejemplo se remonta a un estudio realizado sobre clulas cancerosas uroteliales, donde la capsaicina indujo el arresto celular y la apoptosis en las fases G0 y G1 del crecimiento celular (Amantini, et. al., 2009). Tratamientos viables para el cncer de vejiga Se puede llevar a cabo una deteccin temprana del cncer vesical mediante la examinacin de clulas de la orina bajo un microscopio y con la examinacin de la pared de la vejiga con un cistoscopio (un delgado tubo equipado con un lente y luz que pueden insertarse a travs de la uretra). La ciruga, sola o en combinacin con otros tratamientos, es utilizada en ms del 90%

de los casos; los tumores localizados superficialmente pueden ser tratados con la administracin de inmunoterapia o quimioterapia directamente en la vejiga. La quimioterapia sola o con radiacin antes de la cistectoma ha mejorado los resultados en los tratamientos (American Cancer Society, 2008). Entre un 55% y un 66% de los pacientes que se someten a una cistectoma radical despus de 5 aos, reduce su calidad de vida (QOL). El uso de una neo-vejiga es un mtodo superior, pero presenta algunos problemas como incontinencia nocturna; por lo tanto, la terapia de la preservacin de la vejiga (BPT) est bajo investigacin como una alternativa a una cistectoma radical. Esta terapia es realizada en pacientes que quieren conservar su propia vejiga y se utiliza el mtodo de quimioterapia intra-arterial; en ste se introdujo la doxorrubicina (ADM) hasta el ao de 1990, cuando se reemplaz por una terapia con cisplatino (CDDP). El procedimiento completo para la BPT incluye entonces una reseccin transuretral completa del tumor vesical (RTU-BT) combinada con quimioterapia intra-arterial combinada con radioterapia. (Hashine, et. al., 2009). La mitomicina C, 334-kD, alquilante que inhibe la sntesis de ADN, es el agente quimioteraputico intravesical ms ampliamente utilizado (Lim, et. al., 2010). El cncer es una enfermedad que se desarrolla por mltiples factores, y a pesar de lo avances tecnolgicos hasta ahora logrados, an tiene niveles de incidencia muy altos a nivel mundial, estudios recientes demuestran que al incluir alimentos ricos en (fitoqumicos) permiten la atenuacin de malignos, a largo plazo. activos antineoplsicas

los niveles de riesgo para desarrollar tumores

Conclusiones Al entrar en contacto con el organismo, los fitoqumicos desencadenan una serie de reacciones a nivel celular y mantienen la homeostasis de importantes oligoelementos presentes en las clulas. Un ejemplo claro de stos es la Capsaicina, presente en el gnero Capsicum, que, aplicada hacia la neoplasia de la vejiga urinaria genera un receptor (TRPV1) el cual al correlacionarse con la mitocondria desporalizando la membrana de sta, lo que permite inducir la muerte celular por

apoptosis y en consecuencia disminuye el tumor. Este receptor tambin acta como mediador del dolor que se presenta en el cncer. Aunque existe la controversia de que la Capsaicina tambin puede actuar como carcingeno, sin embargo hasta ahora no hay estudios que lo confirmen.

Agradecimientos Damos las gracias a todas aquellas personas que hicieron posible y/o colaboraron para la realizacin de la misma: Dr. Romn Espinosa Cervantes por la orientacin y crticas

proporcionadas para encausar la investigacin; a Ur Emanuel, por las contribuciones que hicieron ms entendible nuestro tema de investigacin; a la Universidad Autnoma Metropolitana Unidad Xochimilco por propiciar sus servicios y finalmente a nuestros familiares, por el apoyo financiero.

Bibliografa

1. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures (2008). Atlanta: American Cancer
Society.

2. Luo, J., Solimini, N. L., Elledge, S. J. (2009) Principles of Cancer Therapy: Oncogene
and Non-oncogene Addiction, en revista Cell, Vol. 136, pp. 823-837.

3. Surh, Y. J. (2003) Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals, en revista

Nature, Vol. 3, Octubre, pp. 768-780.

4. Aggarwal, B.B., Kunnumakkara, A. B., Harikumar, K. B., Tharacan, S. T., Sung, B.,
Anand, P. (2008) Potential of Spice-Derived Phytochemical for cancer prevention, en revista Planta Mdica, Vol. 74, Julio, pp. 1560-1569.

5. Wu, C-C., Lin J-P, Yang, J-S., Chou, S-T., Chen S-C., Lin, Y-T, Lin, H-L., Chung, J-G.,
(2006) Capsaicin induced cell cycle arrest and apoptosis in human esophagus epidermoid carcinoma CE 81T/VGH cell through the elevation of intracellular reactive oxygen species and Ca2+ productions and caspase-3 activation, en revista ELSEVIER , No. 601, Agosto, pp. 71-82.

6. Bhutani, M., Pathak, A. K., Nair, A. S., Kunnumakkara, A. B., Guha, S., Sethi, G.,
Aggarwal, B. B. (2007) Capsaicin is a Novel Blocker of Constitutive and Interleukin-6Inducible STAT3 Activation, en revista Clin Cancer Res, Vol. 13, No. 10, Mayo, pp. 3024-3033.

7. Pino, J., Gonzlez M., Ceballos, L., et. al. (2006) Characterization of total
capsaicinoids, colour and volatile compounds of Habanero chilli pepper (Capsicum chinense Jack.) cultivars grown in Yucatan, en revista ELSEVIER, No. 104, Diciembre, pp. 1682-1686.

8. Chow, J., Norng, M., Zhang, J., Chai, J. (2007) TRPV6 mediates capsaicin-induced
apoptosis in gastric cancer cellsMechanisms behind a possible new hot cancer treatment, en revista ELSEVIER, No. 1773, Enero, pp. 565-576.

9. Jun, H-S., Park, T., Lee, K. C., Kang, K. M., Park, S. M., Kang, I. H., Surh, J.-Y., Kim, H.
O. (2006) "Capsaicin induced apoptosis of B16-F10 melanoma cells through downregulation of Bcl-2, en revista ELSEVIER, N0. 45, Octubre, pp. 708-715.

10. Ghilardi, R. J., Rhrich, H., Lindsay, H. T., et. al. (2005) Selective Blockade of the
Capsaicin Receptor TRVP1 Attenuates Bone Cancer Pain, en revista The Journal of Neuroscience, Vol. 25, No. 12, Marzo, pp. 3126-3131.

11. Yang, Z.-H., Wang, X.-H., Hu, L.-Q., Zheng, X.-M., Li, S.-W. (2009), Capsaicin
Mediates Cell Death in Bladder Cancer T24 Cells Through Reactive Oxygen Species Production and Mitochondrial Depolarization, en revista Journal Urology, Elsevier, Vol. 20, No. 10, Febrero, 7 pp.

12. Bamias, A., Tiliakos. I., Karali, M.-D., Dimopoulos, M. A. (2006) Systemic
chemotherapy in inoperable or metastatic bladder cancer, en revista European Society for Medical Oncology, Vol. 17, pp. 553-561.

13. Kiemeney, L. A., et. al. (2008) Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to
urinary bladder cancer, en revista Nature Genetics, Vol. 40, No. 11, Noviembre, pp. 1307-1312.

14. Chen, S.-C., Liu, B.-C., Chen C.-W., Wu, F.-S (2006) Intradermal pregnenolone sulfate
attenuates capsaicin induced nociception in rats, en revista ELSEVIER, Vol. 349, pp. 626-633.

15. Chen, C.-L., Cen, L., et. al. (2008) Signal transducer and activator of transcription 3
activation is associated with bladder cancer cell growth and survival, en revista Molecular Cancer, Vol. 7, No. 78, 12 pp.

16. Mori, A., Lehmann, S., et. al. (2006) Capsaicin, a Component of Red Peppers, Inhibits
the Growth of Androgen-Independent, p53 Mutant Prostate Cancer Cells, en revista Cancer Res, Vol. 66., No. 6, Marzo, pp. 3222-3229.

17. Hashine, K., Kusuhara, Y., et. al. (2009) Bladder Preservation Therapy Conducted by
Intra-arterial Chemotherapy and Radiotherapy for Muscle Invasive Bladder Cancer, en Jpn. J. Clin. Oncol, Vol. 39, No. 6, pp. 381-386.

18. Lim, D., Izawa, J. I., et. al. (2010) Bladder perforation after immediate postoperative
intravesical instillation of mitomycin C, en Canadian Urological Association, Vol. 4, No. 1, pp. E1-E3.

19. Khan, N., Afaq, F., Mukhtar, H. (2007) Apoptosis by dietary factors: the suicide
solution for delaying cancer growth, en revista Carcinogenesis, Oxford University Press, Vol. 8, No. 2, pp. 233-239.

20. Snchez, M. G., Snchez, A. M., Collado, B., Malagarie-Cazenave, S., Olea, N., Carmena,
M. J. (2006) Expression of the transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) in LNCaP and PC-3 prostate cancer cells and in human prostate tissue, en revista ELSEVIER, Vol. 515, pp. 20-27.

21. Amantini, C., Ballarini, P., et. al. (2009) Triggering of transient receptor potential
vanilloid type 1 (TRPV1) by capsaicin induces Fas/CD95-mediated apoptosis of

urothelial cancer cells in an ATM-dependent manner, en revista Carcinogenesis, Vol. 30, No. 8, pp. 1320-1329.

Glosario
Antgeno: Sustancias capaces de inducir una respuesta inmune especfica en un husped, y reaccionar especficamente con las clulas y las molculas. Las molculas de naturaleza proteica son los mejores antgenos, aunque tambin pueden actuar como antgenos otras molculas como los polisacridos. (De La Rosa, E., Prieto, P, J., Microbiologa para las ciencias de la salud (2003) ELSEVIER, pg. 49)

Apoptosis: Muerte programada de la clula que ocurre naturalmente como parte normal del desarrollo mantenimiento y renovacin de las clula, tejidos y rganos. (Diccionario OxfordComplutense (2007), Espaa)

Canales Inicos: Los potenciales elctricos necesarios para la funcin neuronal estn mediados por el flujo de iones a travs de poros que se encuentran en la membrana de la clula nerviosa. La membrana celular est compuesta por dos capas lipdicas atravesadas por protenas, algunas de las cuales forman los canales de la membrana. Estos poros estn formados por las protenas que los atraviesan y son llamados canales inicos. (Zuleta, B, E., El Sistema Nervioso: desde las neuronas hasta el cerebro humano, pg. 83)

Cncer: Proceso caracterizado por crecimiento celular excesivo independiente de los factores que controlan la proliferacin celular. Deriva de un tejido previamente normal en especial de aquellos con reemplazo celular rpido o aquellos expuestos a agentes nocivos repetidamente existe una serie de consecuencias patolgicas por esta proliferacin que son las que finalmente producirn la muerte del enfermo: invasin local o a distancia, esta invasin puede producir comprensin de estructuras vecinas infiltracin y destruccin del rgano afectado y disminucin funcional del organismo. La invasin a distancia puede ser por va linftica o hematogenia. La consecuencias generales son pirexia, sndrome toxico, anemia de diferentes causas inmunosupresin por labilidad por la infecciones neuropatas, miopatas, trastornos cutneos etc., existen probablemente muchos factores etiolgicos en el desarrollo del cncer, ambientales (geogrficos, dietticos, ocupacionales y socioeconmicos), fsicos (radiacin, carcingenos activos como alquilarte, arsenicales amiento o a travs de sus metabolitos como los hidrocarburos aromticos policclicos, aminas aromticas, nitrosaminas hidrasinas virus y parsitos. Algunos tumores como el retinoblastoma se heredan. Los canceres se clasifican segn el tejido del que se originan: Carcinoma es aquella neoplasia maligna de origen epitelial, que se clasifica como escamoso si es caracterstico de la epidermis y de las mucosas con epitelios escamosos o que han sufrido metaplasia escamosa, y adenocarcicoma si est formado a partir de la degeneracin del tejido fibroso, cartilaginoso seo, muscular de los vasos sanguneos y de los vasos linfticos. (Diccionario medico Zamora (2005), Colombia)

Capsaicina: Compuesto picante de naturaleza fenlica, que constituye del 0.5 al 1% de los principios activos del gnero Capsicum. (Colegio Oficial de Farmacuticos de Bizkaia (2000) Fitoterapia, 3 Edicin, Edit. MASSON, pg. 146)

Citocinas: Protenas o pptidos seal extracelular que actan como mediadores locales en la comunicacin clula-clula. (Alberts, et. al. Biologa molecular de la CLULA (2004) Ediciones OMEGA, pg. 10)

Eptopo: Regin especfica de una molcula de antgeno que se une a un anticuerpo o a un receptor de la clula T. (Alberts, et. al. Biologa molecular de la CLULA (2004) Ediciones OMEGA, pg. 14)

Fosforilacin Oxidativa: El acople entre el transporte de electrones y las sntesis de ATP en la cadena respiratoria, a partir de ATP+P1 (fosfato inorgnico). Para que sta ocurra debe existir un gradiente electroqumico, el cual depende del funcionamiento de la cadena respiratoria, que es la responsable de crearlo. (Fornaguera, J., Gmez, G., Bioqumica: La Ciencia de la Vida, EUNED, pg. 23)

Gen: Regin del DNA que controla una caracterstica hereditaria discreta, habitualmente corresponde a una sola protena o una solo RNA, abarcando las secuencias codificantes de DNA y las secuencias de DNA reguladoras no codificantes, y los intrones. Es la unidad bsica del material gentico, se encuentra en un lugar particular del cromosoma; se han descubierto varios tipos: genes estructurales (determinan la composicin bioqumica de las protenas), genes reguladores (controlan la proporcin en la produccin de las protenas), genes de arquitectura (responsables de la integracin de la protena en la estructura celular) genes temporales (controlan el tiempo y el lugar de accin de otros genes, tienen en gran parte el control de la diferenciacin de las clulas y de los tejidos del organismo). (Alberts, et. al. Biologa molecular de la CLULA (2004) Ediciones OMEGA, pg.22; Diccionario Oxford-Complutense (2007), Espaa)

Gluclisis: Reacciones inciales que descomponen la glucosa sin utilizar oxgeno (del griego separar lo dulce). Es una serie de reacciones que ocurren en la parte lquida del citoplasma y da por resultado la ruptura de una molcula de glucosa en dos molculas de piruvato. Produce relativamente poca energa: slo dos molculas de ATP y dos molculas del portador de electrones NADH+, pero sin ella la vida se extinguira rpidamente. Se compone de dos partes principales: activacin de glucosa y produccin de energa. (Audesirk, T., Biologa: ciencia y naturaleza (2004) Pearson Educacin, pg. 122)

Glucosa: (D-glucosa), es el azcar ms importante; se encuentra en libertad en los zumos de frutas. Sin embargo es mucho mayor la cantidad de glucosa combinada, sobre todo en forma de polisacridos celulosa y almidn, por lo que se cuenta entre las combinaciones orgnicas ms frecuentes. (Klages, F., Tratado de qumica inorgnica (1969), Reverte, pg. 317)

Homeostasis: Proceso fisiolgico por el que los sistemas internos del organismo se mantienen en equilibrio a pesar de las variaciones externas. (Diccionario Oxford-Complutense)

Inflamacin: Respuesta inespecfica del organismo, en la que participan los vasos sanguneos y el tejido conjuntivo, frente a la agresin de distintos microorganismos y agentes fisicoqumicos; se caracteriza clnicamente por la aparicin de calor, rubor, tumor, dolor y perdida o disminucin de la funcin. Los signos locales bsicos del proceso inflamatorio dependen de la reaccin de la microcirculacion en el foco lesionado; las alteraciones hemodinmicas forman una cadena de acontecimientos activados por mediadores qumicos, se inicia el proceso mediante dilatacin arteriolar precedida de vasoconstriccin pasajera. El incremento de la velocidad del flujo sanguneo, apertura de nuevos lechos capilares y vnulas, congestin de la circulacin venosa, aumento de la permeabilidad de microvasculatura y orientacin perifrica de los leucocitos en los vasos capilares. Terminada la fase vascular se produce la migracin de granulocitos, neutrfilos y monocitos a travs de las paredes de vasos, con el fin de eliminar el agente causal y las clulas lesionadas o necrticas. (Diccionario Mdico Zamora (2005), Colombia)

Inmunosupresor: Agente inmunosupresor: frmacos utilizados sobre todo para evitar los rechazos de trasplantes (azatioprina, un metabolito citotxico de la purina, y predmisona). El metotrexato citarabina, tioguanina. (Diccionario Mdico Zamora (2005), Colombia)

Inmunoterapia: Prevencin o tratamien6to de una enfermedad que pueden modular la respuesta inmune; se puede realizar utilizando fraccin inmunoglubulnica en la inmunodeficiencias, inmunosupresin en las afecciones autoinmunes y rechazo de trasplante vacunacin, BCG, en el melanoma, empleo de interfern, plasmateresis en las enfermedades inmunitarias y utilizacin de inmunotoxinas en el cncer. (Diccionario Mdico Zamora (2005), Colombia)

Metabolitos: Sustancia que participa en el metabolismo pueden ser tanto compuestos formados en las reacciones metablicas como componentes de los alimentos que posteriormente son metabolizados por el organismo. (Diccionario Oxford-Complutense)

Metstasis: Diseminacin a distancia de un tumor maligno fuera de su lugar de origen hay tres vas principales; a travs de la corriente sangunea a travs del sistema linftico a lo largo de las cavidades y conductos del organismo. (Diccionario Oxford-Complutense)

NF-kB: Es un factor nuclear presente en los linfocitos B que se une a un sitio especfico en el enhancer de la cadena kappa (k) de las inmunoglobulinas e induce su transcripcin. (Ravinovich, A, G., Inmunopatologa molecular: nuevas fronteras de la medicina (2004), Mdica PANAMERICANA, pg. 4)

No-Oncogn: gen en estado normal. (Diccionario Oxford-Complutense) Oncogn: Gen alterado cuyo producto puede alterar de forma dominante ayudando a que una clula se trasforme en cancerosa. Normalmente un oncogn es una forma mutante de un gen normal (pro-oncogn) que participa en el control del crecimiento o de la divisin celular. (Alberts, et. al. Biologa molecular de la CLULA (2004) Ediciones OMEGA, pp. 34)

Polimorfismo: Variacin entre individuos en el nucletido de una posicin determinada del genoma (SNP), situacin en la que un cromosoma o carcter gentico presenta ms de una forma, de modo que existe ms de un tipo morfolgico dentro de una poblacin. (Diccionario Oxford-Complutense (2007), Espaa)

Prostaglandinas: Sustancias semejantes a hormonas que se encuentran una amplia variedad de tejidos y fluidos del cuerpo, cumple varias acciones como contracciones de musculo liso, dilatacin de vasos sanguneos y median la inflamacin. Tambin estn involucradas en la produccin de moco en el estomago. (Diccionario Oxford-Complutense (2007), Espaa)

Proteasoma: Es un gran complejo de proteasas nucleares y citoslicas formado por un ncleo cataltico de 20 S compuesto por 28 unidades agrupadas en cuatro cilindros apilados. El cilindro inferior y superior est formado por 7 subunidades alfa, mientras que los dos cilindros centrales estn formados por 7 subunidades beta cada uno. (Ravinovich, A, G., Inmunopatologa molecular: nuevas fronteras de la medicina (2004), Mdica PANAMERICANA, pg. 4)

Quimiocina: Pequea protena secretada que atrae clulas, como los leucocitos, hacia el lugar de origen de esta protena. Es importante en el funcionamiento del sistema inmunitario. (Alberts, et. al. Biologa molecular de la CLULA (2004) Ediciones OMEGA, pg. 40)

Quimioterapia: Tratamiento de una enfermedad mediante productos qumicos; quimioterapia adyuvante: tratamiento sistmico con isostticos como complemento de una ciruga o reseccin no siendo detectables las masas tumorales; quimioterapia cclica: alquimioterapia administrada a intervalos regulares; quimioterapia regional: tratamiento con citostticos como agentes quimioteraputicos agresivos en casos de tumores slidos bien delimitados. (Diccionario Mdico Zamora (2005), Colombia)

Radioterapia: Tratamiento de las enfermedades con radiacin penetrante como rayos beta o gamma los cuales pueden ser producidos por maquinas o administrados por isotopos radiactivos. Los haces de radiacin pueden ser dirigidos a la parte enferma desde una distancia o el material radiactivo en forma de agujas, hilos metlicos o pldoras que pueden ser introducido en el cuerpo. Muchas formas de cncer son destruidas mediante radiactividad. (Diccionario Oxford-Complutense (2007), Espaa)

Reseccin: Extirpacin total o parcial de un rgano o tejido. (Diccionario Mdico Zamora (2005), Colombia)

Tumor: Abultamiento anormal de cualquier parte del organismo, el trmino se aplica de forma particular pero no exclusiva al crecimiento tisular anormal que puede ser benigno o maligno. (Diccionario Oxford-Complutense (2007), Espaa)

Vejiga: rgano cavitario, distendible. Vejiga accesoria: trmino poco preciso que define al divertculo de la vejiga urinaria, hernia de la pared de vejiga. (Diccionario Mdico Zamora (2005, Colombia)