NEOGLUCOGENESE

1. INTRODUCTION
La néoglucogenèse est la synthèse du glucose à partir de précurseurs non glucidiques. pyruvate,
lactate, glycérol, certains acides aminés.
La biosynthèse du glucose est une nécessité absolue chez l’homme. le cerveau est extrêmement
dépendant du glucose ainsi que les érythrocytes, les tissus embryonnaires, les reins, etc qui utilisent le
glucose comme unique ou principale source d’énergie. Ils ont besoin d’un approvisionnement continu
en glucose. Les réserves du foie sous forme de glycogène sont évaluées à 190 g. Les besoins journaliers
en glucose sont estimés à 120 g pour le cerveau, 40 g pour le reste de l'organisme. Dans les fluides,
circulent 20 g de glucose à l'état dissout. On en déduit que les réserves en glucose hépatique ne couvrent
que les besoins d'un jour en l'absence d'alimentation glucidique.
Le glucose peut être synthétisé par la voie de la néoglucogenèse. 90 % du glucose néoformé est
synthétisée dans le foie. Les 10 % restants dans les reins. Les reins jouent ainsi un rôle mineur sauf dans
le cas de jeûne prolongé où leur contribution devient très importante.
La néoglucogenèse est activée dans le cas du jeûne et du diabète. En cas d'exercice physique
pendant lequel le glucose musculaire est dégradé en lactate, la néoglucogenèse hépatique est stimulée.
La néoglucogenèse et la glycolyse sont des voies métaboliques opposées mais non pas inverses. 7
réactions sont communes car elles sont réversibles, mais trois réactions de la glycolyse sont
irréversibles :
glucose + A TP Glucose 6-(P) + ADP (hexokinase)
Fructose 6-(P) + ATP Fructose-1,6-bis(P) + AD (Phosphofructokinase )
PEP+ADP Pyruvate + ATP (Pyruvate kinase)
Pour contourner ces 3 difficultés, la cellule fait appel à d'autres réactions thermodynamiquement
plus favorables avec la coopération des mitochondries. (Figure 1 )
figure 1 : Deux voies opposées : glycolyse et néoglucogenèse
2. ETAPES ENZYMATIQUES
La plupart des étapes qui conduisent du pyruvate au glucose sont catalysées par les enzymes de la
glycolyse qui interviennent en sens inverse (réactions réversibles). Les 3 réactions irréversibles de la
glycolyse sont remplacées par d’autres réactions plus favorables et catalysées par des enzymes
spécifiques de la néoglucogenèse, ces enzymes n’interviennent pas dans la glycolyse. Ces réactions sont
appelées voies de contournement. Deux pyruvates sont nécessaires pour faire un glucose.

2.1. Transformation du pyruvate en P.E.P

C’est la première étape de contournement. Les précurseurs sont : Pyruvate, alanine et lactate (figure 3)

2.1.1. Précurseur = pyruvate, alanine

La première des réactions de contournement de la néoglucogenèse est la conversion du pyruvate
en PEP.
Cette rection ne peut pas s’effectuer par inversion de la réaction catalysée par la pyruvate kinase,
qui a une variation d’E libre importante et négative, et qui n’est pas réversible dans les conditions qui
existent dans les cellules. En revanche, la phosphorylation est menée a bien par une séquence de réaction
qui nécessitent la coopération entre les enzymes du cytosol et celle des mitochondrie.

2.1.1.1. Phase mitochondriale :

Le pyruvate, exporté dans la mitochondrie, est d'abord carboxylé par la pyruvate carboxylase,
située dans la matrice mitochondriale. L'ATP est nécessaire. L’enzyme se rencontre dans mitochondries
du foie et des reins
pyruvate + CO2 + ATP oxaloacétate + ADP + Pi

L’oxaloacétate formé est ensuite réduit en malate dans la mitochondrie par la malate
deshydrogénase mitochondriale, aux dépens de NADH :
oxaloacétate + NADH,H+ malate + NAD+

Puis le malate est transporté de la mitochondrie vers le cytosol grâce à un transporteur.

2.1.1.2. Phase cytosolique

- Réoxydation du malate en OAA

le malate diffuse de la mitochondrie vers le cytosol où il est réoxydé en oxaloacétate par la malate
déshydrogénase cytosolique, avec production de NADH cytosolique
malate + NAD+ Oxaloacétate + NADH,H+

- Oxaloacétate converti en PEP :l'oxaloacétate est ensuite transformé en phosphoénolpyruvate, en

présence du GTP ( donneur du groupement phosphate) par la phosphoénolpyruvate carboxykinase
(PEPcarboxykinase), enzyme spécifique de la néoglucogenèse
Oxaloacétate + GTP Phosphoénolpyruvate + GDP + CO2
En résumé la réaction globale de la transformation du pyruvate en phosphoénolpyruvate est:
Pyruvate + ATP + GTP PEP + ADP + GDP + Pi
La réaction est irréversible.
Remarque :
La biosynthèse du glucose ne peut se faire tant que NADH cytosolique n’est pas disponible. Le
NADH cytosolique est en effet consommé lors de l’une des réactions de la néoglucogenèse or les
équivalents réducteurs, sous forme de NADH, dans le cytosol sont rares.
Le transport du malate depuis la mitochondrie vers le cytosol et sa conversion en Oxaloacetate
permet la production du NADH cytosolique.
Cette voie permet donc d’avoir un équilibre entre le NADH produit et consommé dans le cytosol

2.1.2. Précurseur : lactate

Lactate + NAD+ Pyruvate + NADH,H+
La réaction de la lactate déshydrogénase qui se déroule dans le cytosol produit du NADH,H+,
l’exportation du malate hors la mitochondrie n’est donc plus nécessaire. Le pyruvate passe dans la
mitochondrie où il sera transformé en oxaloacétate.
Cet oxaloacétate est converti directement en PEP par une forme mitochondriale de la PEP
carboxykinase. (figure 2)
Le P.E.P quitte la mitochondrie et continue dans la voie de la néoglucogenèse.

2.1.3. Comparaison des deux voies de passage du pyruvate au P.E.P

L’étape de la transformation du pyruvate en P.E.P est irréversible et plus courte quand le lactate
est le précurseur néoglucogénique (figure 3)
 figure 3 : comparaison des 2 voies de passage du pyruvate au phosphoenolpyruvate

2.2. Transformation P.E.P en glucose

2.2.1. Transformation P.E.P en Fructose 1,6 bisphosphate

La séquence des réactions qui vont conduire du PEP au glucose est cytosolique. La transformation
du phosphoénolpyruvate en fructose-1,6-bisP est réalisée par la séquence des réactions glycolytiques
réversibles ( 5 réactions) , fonctionnant en sens inverse, commençant par l’énolase et se terminant par l’
aldolase.

2.2.2. Transformation du fructose 1,6 biphosphate en fructose6-P

( deuxieme étape de contournement)
L’ hydrolyse du fructose 1,6-bisphosphate est catalysée par la fructose 1,6-bisphosphatase 1
(FBPase-1), enzyme clé et site de régulation principal de la voie. La réaction est irréversible.

Fructose 1,6-bisphosphate + H2O Fructose 6-phosphate + Pi

Enzyme: FBPase-1

2.2.3. Isomérisation du fructose 6-P en glucose 6-P

Le fructose 6-phosphate est transformé réversiblement en glucose 6-phosphate par la
phosphohexose Isomérase
Fructose 6-phosphate Glucose 6-phosphate
 2.2.4. Déphosphorylation du glucose 6-P en glucose
(3e étape de contournement)
Le départ du groupement phosphate du glucose 6-P est effectué par une hydrolase dont l'importance
est fondamentale dans le maintien de la glycémie car c’est elle qui fournit le glucose libre au sang. On
la trouve dans le foie et dans les reins mais pas dans les muscles striés ou le cerveau, donc ces organes
ne peuvent fournir le glucose libre au sang.
le glucose produit par la néoglucogenèse dans le foie est fourni aux autres organes par le système
sanguin.

Glucose 6-phosphate + H2O Glucose + Pi

Enzyme : glucose 6-phosphatase
Bilan moléculaire ( voir TD)

3. D’AUTRES PRECURSEURS DU GLUCOSE

3.1. Précurseur = Acides aminés glucoformateurs

Les acides aminés précurseurs du glucose, pouvant être transformé en glucose, sont ceux qui
peuvent etre convertis en pyruvate ou en certains intermédiaires du cycle de Krebs. Ils sont appelés
acides aminées glucoformateur. La leucine et la lysine sont les seuls acides aminés non glucoformateur.
(voir métabolisme AA)
Exemple : l’alanine par une réaction de transamination donne le pyruvate

3.2. Précurseur = Glycérol

La néoglucogenèse à partir du glycérol se produit essentiellement dans le foie. L’hydrolyse des
triglycérides dans les cellules adipeuses fournies le glycérol et les acides gras. le glycérol formé peut
donner naissance à la dihydroxyacétone phosphate à partir de laquelle la synthèse du glucose est
possible.
Triacylglycérol oxydé en acetyl CoA et en dihydroxyacétone phosphate

Remarque : Chez les mammifères, on ne peut pas synthétiser du glucose à partir des acides gras
car la PDH est unidirectionnelle et il n’existe pas d’autre voie permettant la conversion d’acetyl CoA en
pyruvate. Les acides aminés qui sont dégradé en acetyl CoA ne sont pas non plus glucoformateurs.

4. COOPERATION ENTRE LE MUSCLE ET LE FOIE : CYCLE DE CORI

Le muscle squelettique, en contraction rapide, fonctionne presque exclusivement avec l'ATP issu
de la glycolyse, soit 2 ATP par molécule de glucose avec formation de 2 lactate.
Ceci suppose la dégradation d’une énorme quantité de glucose pour satisfaire les besoins du muscle.
Le stock du glycogène musculaire étant limité, un approvisionnement en glucose extérieur s’avère
indispensable.
Il fait intervenir le processus connu sous le nom de cycle des CORI : Le lactate formé dans le
muscle est rejeté dans le sang qui le transporte jusqu’au foie. Dans le foie, la LDH réoxyde le lactate en
pyruvate, où ce dernier génèrera du glucose via la néoglucogenèse. Le glucose formé pourra retourné
au muscle. (figure 3)
Il y a donc coopération métabolique entre le muscle et le foie :cycle de Cori

Figure 3 : Cycle de Cori: le lactate formé par le muscle en action est transformé en glucose par
le foie