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Antimicrobianos

Generalidades
Agentes antimicrobianos: Sustancias qumicas sintetizadas parcial o totalmente en laboratorio que son capaces de inhibir el crecimiento y/o destruir microorganismos. Antibiticos: Sustancias qumicas sintetizadas por microorganismos que poseen accin antimicrobiana. Desde el punto de vista prctico existen distintos tipos de antimicrobianos:

Desinfectantes: slo se aplican a sistemas inanimados y eliminan la carga microbiana total. Sanitizantes: slo se aplican a sistemas inanimados y disminuyen la carga microbiana total. Antispticos: reducen y controlan la presencia de microorganismos potencialmente patgenos, slo se pueden aplicar externamente en seres vivos (piel y/o mucosas). Antimicrobianos de uso sistmico: reducen y controlan la presencia de microorganismos que han invadido los tejidos. Actan en el organismo, pudiendo ser ingeridos (va oral), absorbidos por piel (apsitos) y/o inyectados.

Los agentes antimicrobianos de uso sistmico se puede clasificar segn su origen, efecto antimicrobiano, espectro de actividad y mecanismo de accin.

1. Origen:

Naturales: se obtienen a partir de microorganismos (hongos, Bacterias, etc.). Sintticos: se obtienen totalmente por sntesis qumica. Semisintticos: se obtienen por modificaciones qumicas de antimicrobianos naturales, con el fin de mejorarlos.

2. Efecto:

Bacteriosttico: la mxima concentracin no txica que se alcanza en suero y tejidos impide el desarrollo y multiplicacin de los microorganismos, sin destruirlos, pudiendo stos multiplicarse nuevamente al desaparecer el agente antimicrobiano. Sirven para complementar los mecanismos defensivos del husped. Bactericida: su accin es letal sobre los microorganismos, por lo que stos pierden irreversiblemente su viabilidad o son lisados.

3. Espectro de actividad:

Amplio: actan sobre un gran nmero de especies microbianas (ej. TETRACICLINA).

Intermedio: actan sobre un nmero limitado de microorganismos (ej. MACROLIDOS). Reducido: actan sobre un pequeo nmero de especies microbianas (ej. POLIMIXINA).

4. Mecanismo de accin:

Inhibicin de la sntesis de la pared celular. Alteracin de la permeabilidad celular. Inhibicin de la sntesis proteica. Inhibicin de la sntesis de DNA y RNA.

Los antimicrobianos de uso sistmico deben reunir las siguientes caractersticas:

Deben ser ms bactericidas que bacterioestticos. Deben mantenerse activos en presencia de plasma y lquidos corporales. Es deseable que sean efectivos frente a un amplio espectro de microorganismos. Los microorganismos susceptibles no se deben volver resistentes gentica o fenotpicamente. No deben ser txicos y los efectos colaterales adversos tienen que ser mnimos para el husped. La concentracin activa frente a los microorganismos se debe alcanzar con rapidez y debe mantenerse durante un tiempo prolongado. Deben ser hidro y liposolubles.

Antimicrobianos
Inhibidores de la sntesis de la pared

Penicilinas Cefalosporinas Monobactamas Carbapenemes Peptdicos Otros

Inhibidores de la sntesis de la pared > Penicilinas


Son antimicrobianos generalmente bactericidas que interfieren en la sntesis de la pared celular, debido a que se unen a receptores enzimticos situados en la cara externa de la membrana bacteriana que llevan a cabo la transpeptidacin de los polmeros de murena. El resultado bactericida se debe a la inactivacin de un inhibidor de enzimas autolticas de la pared bacteriana (autolisinas) que lleva a la lisis celular. Las autolisinas son enzimas finamente reguladas que en condiciones normales de crecimiento participan en el renovacin de la pared celular (cell wall turnover).

Los receptores enzimticos reciben el nombre Protenas Fijadoras de Penicilinas (PBPPenicillin Binding Proteins) y son carboxipeptidasas, transpetidasas y endopeptidasas, implicadas en la fase final de la formacin de la pared celular: la transpeptidacin entre las cadenas de glucopptidos que produce la formacin de puentes peptdicos entre cadenas de murena adyacentes. Las protenas PBP tambin tienen la funcin de reorganizar la pared durante el crecimiento y la divisin celular. Las penicilinas se pueden unir a una o varias de estas PBP porque actan como anlogos del sustrato de la transpeptidacin normal. Esto produce la inactivacin en forma irreversible de la PBP debido a que las penicilinas se comportan como agentes acilantes que actan sobre el sitio activo de las enzimas. Este tipo de agente antimicrobiano slo acta sobre microorganismos en crecimiento. Si se impide el crecimiento de los microorganismos por agregado de un bacteriosttico o por omisin de algn nutriente los penicilinas no ejercen efecto alguno. Todas las penicilinas tienen bsicamente la estructura del cido 6-aminopenicilnico que tiene un anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo -lactmico.

1. Grupo amino libre 2. Anillo -lactmico 3. Anillo de tiazolina R. Radical que determina las propiedades farmacolgicas

El efecto ltico de los -lactmicos se debe a dos factores:

Al contener las bacterias una pared celular defectuosa y poco rgida el microorganismo estalla por la entrada de agua que se produce como consecuencia de la alta presin osmtica interna. Provocan la prdida de un inhibidor de enzimas endgenas que hidrolizan murena (autolisinas), y que normalmente participan en el recambio de la pared celular y en la separacin de las bacterias despus de la divisin celular. La falta del inhibidor de las autolisinas provoca un metabolismo desequilibrado que lleva a la lisis bacteriana.

Clasificacin de penicilinas
Las penicilinas pueden clasificarse en relacin a su espectro de actividad antimicrobiana en:

1. Penicilinas: En este grupo se encuentran la Penicilina G sdica y la Penicilina


V. La Penicilina G es mal absorbida cuando se administra por va oral y es destruida por el pH cido del estmago. En cambio la Penicilina V es ms estable a pH cido y puede administrarse por va oral. Las concentraciones plasmticas de Penicilina G son de 0.9 g/ml luego de la administracin intramuscular de 300000 U, mientras que la administracin oral de 500 mg de Penicilina V produce una concentracin

plasmtica de 3 g/ml. La Penicilina G se distribuye muy bien por todo el organismo, pero sus concentraciones varan ampliamente entre los diferentes tejidos y lquidos. No penetran con facilidad en condiciones normales en LCR aunque su entrada est facilitada cuando existe una inflamacin de las meninges. Su va de excresin es principalmente renal. Se utilizan para el tratamiento de infecciones por Streptococcus (S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (no productoras de penicilasas), Treponema pallidum, Staphilococcus aureus no productores de penicilinasas, Anaerobios (Clostridium, Bacillus). No se utilizan para Gram negativos.

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2. Penicilinas resistentes a las penicilinasas: En este grupo estn la Meticilina,


Oxacilina, Cloxacilina y Nafcilina. Son menos potentes que la Penicilina G pero son efectivas contra Staphilococcus aureus productores de penicilinasas, aunque actualmente muchas de las cepas aisladas son "meticilina resistentes" lo que implica resistencia a todos las penicilinas penicilinasas resistentes. La Meticilina no se administra por va oral y puede alcanzar concentraciones plasmticas de 20 g/ml (dosis intramuscular 2 g). Las penicilinas isoxazlicas como la oxacilina pueden administrarse por va oral y alcanzan concentraciones plasmticas mximas de 5-10 g/ml (dosis oral 1 g) y de 15 g/ml (via intramuscular 500 mg).

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3. Aminopenicilinas: En este grupo se encuentran la Amoxicilina, Ampicilina,

Ciclacilina y Bacampicilina. Presentan un espectro de actividad ms amplio que las penicilinas pero son destruidas por -lactamasas. Son bien absorbidos cuando se administran por va oral. Con la Ampicilina se obtienen concentraciones plasmticas de 3 g/ml (dosis oral 500 mg) y de 7-10 g/ml (dosis intramuscular 500 mg-1 g), mientras que con la Amoxicilina se obtienen concentraciones plasmticas ms altas por va oral con igual dosis (4 g/ml luego de la administracin oral de 250 mg). Estos antimicrobianos son utilizados para el tratamiento de infecciones respiratorias altas producidas por Streptococcus (S. pyogenes, S. pneumoniae) y cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias producidas por algunas enterobacterias (Escherichia coli, Proteus mirabilis) y otras infeciones causadas por Salmonella spp., Shigella spp., Streptococcus faecalis (enterococo) y Listeria monocytogenes. No se utilizan para bacterias resistentes a penicilinas.

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4. Carboxipenicilinas: Son antimicrobianos que se utilizan en el tratamiento de

infecciones producidas por enterobacterias y por Pseudomonas aeruginosa que son resistentes a aminopenicilinas. No se absorben en el tracto gastrointestinal cuando se administran por va oral, y las concentraciones plasmticas mximas de Carbenicilina son de 100-150 g/ml (dosis endovenosa 1 g), mientras que las de Ticarcilina son de 300 g/ml (dosis endovenosa 4 g). No se utilizan para tratar infecciones producidas por Staphylococcus resistentes a la penicilina G, Klebsiella y Serratia.

Ticarcilina Click aqu para Ticarcilina en 3D

5. Acil Uredo penicilinas: Estos antimicrobianos como la Piperacilina tienen una


actividad similar a la de las Carboxipenicilinas frente a Pseudomonas y son activas contra Klebsiella.

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Resistencia a los antimicrobianos -lactmicos


Inactivacin de la droga debida a -lactamasas que dividen el anillo -lactmico: las -lactamasas son inducibles en bacterias Gram positivas y extracelulares, y son sintetizadas en grandes cantidades. En las bacterias Gram negativas, las -lactamasas generalmente son constitutivas, estn unidas a las clulas, se encuentran en el espacio periplsmico y se sintetizan en mucho menor cantidad que en las Gram positivas. Las -lactamasas pueden encuontrarse codificadas tanto en el cromosoma como en plsmidos. Dificultad en la captacin: se produce en las bacterias Gram negativas cuando los lactmicos no pueden cruzar con facilidad la membrana externa. Alteracin del blanco: se debe a variaciones que se producen en las PBP, generalmente a causa de mutaciones cromosmicas.

Efectos colaterales de los -lactmicos:


Los -lactmicos generalmente son bien tolerados por el organismo y son los antimicrobianos que presentan menor toxicidad directa. Dosis muy altas de penicilinas (mayores a 30 g/da) pueden ser irritantes para el Sistema Nervioso Central. Algunos lactmicos pueden causar granulopenia, diarrea y tendencia a hemorragias. El efecto colateral ms grave asociado a los -lactmicos es la alergia. Este efecto se debe a que los productos de degradacin del antimicrobiano, como el cido peniciloico, se combinan con

protenas del paciente y sensibilizan al Sistema Inmune. Generalmente se utilizan glucocorticoides para suprimir las manifestaciones alrgicas a los -lactmicos.

Inhibidores de la sntesis de la pared > Cefalosporinas


Estos antimicrobianos son similares a las penicilinas en relacin a la estructura y modo de accin. Poseen un anillo -lactmico fusionado con un anillo de dihidrotiazina de seis tomos en lugar del anillo de tiazolina de cinco tomos caracterstico de las penicilinas. Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas pues slo contienen un grupo metoxi en el carbono libre del anillo -lactmico, pero son ms resistentes frente a -lactamasas. Las cefalosporinas y cefamicinas son activas frente a muchos microorganismos susceptibles a penicilinas. Histricamente se las ha clasificado en generaciones segn su espectro de actividad frente a bacterias Gram negativas. Las cefalosporinas de 1 generacin presentan una modesta actividad contra microorganismos Gran negativos en relacin a la que presentan los de 3 generacin.

1 generacin: Cefalotina, Cefazolina, Cefalexima, Cefadroxil, Cefradina. 2 generacin: Cefuroxima, Cefoxitina, Cefonicid, Cefaclor 3 generacin: Cefotaxina, Ceftriaxona, Ceftacidima, Ceftizoxima.

Acido 7-aminocefalospornico

Mecanismo de accin
Se unen especficamente a las PBPs. Inactivan irreversiblemente a las PBPs impidiendo la transpeptidacin del peptidoglicano e inhibiendo la sntesis de la pared celular. Desregulan a las autolisinas de la pared celular.

Las Cefalosporinas se tienen diferentes vas de administracin y tiempos de vida media, y alcanzan distintas concentraciones plasmticas luego de su administracin. De 1 generacin: La Cefalotina y Cefapirina se administran por va intramuscular o endovenosa y alcanzan concentaciones plasmticas de 20 g/ml (dosis intramuscular 1 g). La Cefazolina se administra por va intramuscular o endovenosa pero alcanza concentraciones plasmticas de 64 g/ml (dosis intramuscular 1 g). La Cefalexina se administra por va oral y alcanza concentraciones plasmticas de 16 g/ml (dosis oral 500 mg). La Cefradina puede administrarse por va oral, endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de 10-18 g/ml (dosis oral o intramuscular 500 mg). De 2 generacin: El Cefamandol se administra por va endovenosa o intramuscular y alcanza

concentraciones plasmticas de 20-35 g/ml (va intramuscular 1 g). La Cefoxitina tambin se administra por va intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de 22 g/ml (va intramuscular). El Cefaclor se utiliza por va oral y alcanza concentraciones plasmticas de 8 g/ml (dosis oral 50mg). El Cefotetan se administra por va endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de 70 g/ml (dosis intramuscular 1 g). De 3 generacin: Todos estos antimicrobianos se administran por va intramuscular o endovenosa, y tienen, en promedio, una vida media ms larga. Las Cefalosporinas de 1 se utilizan en el tratamiento de infecciones producidas por cocos Gram positivos, cocos anaerobios y Staphylococcus resistentes a penicilina. No se utilizan para el tratamiento de meningitis porque no atraviesan barrera hemato-enceflica, ni para infecciones por Enterobacter, Pseudomonas, Serratia o Morganella. Las Cefalosporinas de 2 tienen el mismo uso que las de 1 y adems se utilizan para tratar infecciones por Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Proteus. No se utilizan con Pseudomonas. Las Cefalosporinas de 3 se utilizan en el tratamiento de infecciones hospitalarias debidas a bacilos Gram negativos, contra Pseudomonas y en meningitis (con la excepcin de Cefoperazona). No se utilizan en infecciones producidas por cocos Gram positivos (Staphylococcus y enterococos). Los efectos adversos de las cefalosporinas son similares a los de las penicilinas. Pacientes alrgicos a las penicilinas pueden ser afectados por la administracin de cefalosporinas. Entre los efectos colaterales ms notables se hallan las erupciones cutneas, urticaria, diarreas. Adems, pueden ser nefrotxicos a altas dosis.

Cefotaxima Click aqu para Cefotaxima en 3D

Resistencia a las cefalosporinas


Inactivacin de la droga por cefalosporinasas. Alteracin en las PBPs. Alteracin en la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram negativas.

Inhibidores de la sntesis de la pared > Monobactamas


Las monobactamas son antibiticos -lactmicos monocclicos que interactan con las PBP induciendo la formacin de largas estructuras bacterianas filamentosas. Presentan un alto grado de resistencia a las -lactamasas y son muy efectivos contra bacilos Gram negativos, pero no contra Gram positivos y anaerobios.

El primer antimicrobiano sintetizado de este grupo fue el Aztreonam. Se administra por va intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de 50 g/ml (dosis intramuscular 1 g). Se utiliza en personas alrgicas a las penicilinas y para tratar infecciones producidas por bacilos Gram negativos multirresistentes.

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Inhibidores de la sntesis de la pared > Carbapenemes


Son antimicrobianos relacionados estructuralmente con los -lactmicos. Tienen un amplio espectro de accin. Son activos contra numerosos bacilos Gram negativos, anaerobios y microorganismos Gram positivos. El Imipenem fue el primer compuesto de este grupo en sintetizarse (semisinttico). Es inactivado en los tbulos renales por peptidasas, por lo que se administra junto a Cilastatn, que es un inhibidor de peptidasas, cuando se requiere una alta concentracin en orina. El Imipenen se administra por va endovenosa debido a que no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmticas mximas que se alcanzan con este antimicrobiano son 30-33 g/ml (dosis intravenosa 500 mg). Es resistente a la accin de -lactamasas y atraviesa la barrera hemato-enceflica. Se utiliza ampliamente en muchos tipos de infecciones como las urinarias, respiratorias bajas, cutneas, ginecolgicas, intrabdominales, seas y articulares. Este tipo de antimicrobianos puede ocasionar diarrea y alergia, y los paciente alrgicos a las penicilinas tambin pueden presentar alergia al imipenem.

Imipenem

Inhibidores de la sntesis de la pared > Peptdicos


Bacitracina
Es un polipptido que impide el reuso del lpido transportador de la membrana citoplasmtica, por lo que inhibe el transporte del N-Acetil Murmico fuera de la clula. Se utiliza principalmente en infecciones superficiales producidas por microorganismos Gram positivos, incluyendo estafilococos penicilinoresistentes. Es txica para el rin, produciendo proteinuria, hematuria y retencin de nitrgeno. Estos efectos limitan su uso clnico y slo se administra tpicamente.

Bacitracina

Vancomicina
Es un glicopptido que forma un complejo con la regin D-Ala-D-Ala del precursor del peptidoglicano. El complejo formado impide la transglicosilacin del disacridopeptdico precursor y la cadena de peptidoglicano. En consecuencia se acumulan precursores en el citoplasma y en la membrana citoplasmtica unidos al lpido transportador. La vancomicina no penetra al citoplasma y slo interacta con el extremo terminal del pptido cuando el precursor es traslocado por el lpido transportador hacia la regin externa de la membrana citoplasmtica. La vancomicina, adems de impedir la transglicocilacin, inhibe la transpeptidacin de estos precursores al bloquear el sitio de ataque de las transpeptidasas y carboxipeptidasas. Se utiliza sobre microorganismos Gram positivos, especialmente en Staphylococcus, enterococos y algunos Clostridium. Los microorganismos Gram negativos son naturalmente resistentes a este antimicrobiano. Este antimicrobiano se absorbe muy deficientemente en el tracto gastrointestinal y slo se administra por va endovenosa. Se pueden lograr concentraciones plasmticas de 15-30 g/ml (dosis intavenosa 1 g) rpidamente. Se administra en caso de alergias a -lactmicos o resistencia a otros compuestos, ya que puede producir importantes efectos colaterales como fiebre, erupciones, tromboflebitis, ototoxicidad (en concentraciones plasmticas altas 80-100 g/ml) y nefrotoxicidad (que es rara en concentraciones adecuadas). La resistencia de los microorganismos a la vancomicina se debe al reemplazo en el pentapptido de la D-Ala terminal por D-Lactato. Esta sustitucin produce una muy marcada disminucin de la afinidad entre la vancomicina y la regin D-Ala-D-Lac, y no afecta a la transglicosilacin ni a la transpeptidacin. Esta resistencia esta codificada en transposones, el ms conocido es el Tn1546 de enterococos.

Vancomicina

Inhibidores de la sntesis de la pared > Otros


Cicloserina
Inhibe la transformacin de la L-Alanina en D-Alanina, a causa de su similitud estructural con la D-Alanina. Tambin inhibe la formacin del dipptido D-alanil-Dalanina. Al faltar este dipptido terminal se acumula el precursor incompleto de la pared celular y los polmeros de murena no se pueden entrelazar mediante cadenas peptdicas. Este antimicrobiano se absorbe fcilmente cuando se administra por va oral, distribuyndose en todos los lquidos y tejidos del organismo, includo el LCR. Se utiliza como tuberculosttico o en raras ocasiones para infecciones urinarias. Afecta en forma reversible al SNC produciendo somnolencia, cefaleas, nerviosismo, temblor, irritabilidad, vrtigo, etc.

Fosfomicina
Inhibe el primer estadio de la sntesis de murena impidiendo la formacin de UDPN-Acetil Murmico. Bloquea la enzima que une al Fosfoenol Piruvato (PEP) con el UDP-N-Acetil Glucosamina. La fosfomicina penetra en la clula bacteriana mediante permeasas que generalmente transportan D-Glucosa-6-Fosfato.

No interfiere con las reacciones que requieren PEP en animales, esto se debe a que en los animales el ataque enzimtico ocurre en un lugar diferente del PEP y la enzima no reconoce a la fosfomicina como sustrato.

Fosfomicina

Antimicrobianos
Alteracin de la permeabilidad de la membrana celular

Polienos Polimixinas Imidazoles

Inhibidores de la sntesis de Ac. nucleicos



Quinolonas Ansamicinas Sulfonamidas Diaminopirimidinas Otros

Inhibidores de la sntesis de protenas



Tetraciclinas Aminoglucsidos Anfenicoles Macrlidos Otros

Inhibidores de la sntesis de protenas > Tetraciclinas

Inhibidores de la sntesis de protenas > Aminoglucsidos


Son bactericidas activos sobre clulas bacterianas en crecimiento. Su efecto se debe a que se unen irreversible a la protena S12 de la unidad ribosmica 30s. Entre los aminoglucsidos ms utilizados clnicamente figuran la Estreptomicina, Neomicina, Gentamicina, Kamamicina, Tobramicina. La entrada de estos antimicrobianos a la clula procariontes es dependiente de energa oxgeno-dependiente, por lo que las bacterias anaerobias estrictas son naturalmente resistentes mientras que las anaerobias facultativas son mucho ms resistentes cuando crecen en anaerobiosis. Este mecanismo de entrada puede ser bloqueado o inhibido por cationes bivalentes como Ca2+ y Mg2+. La accin bactericida de los aminoglucsidos se debe a dos factores:

Inhiben la sntesis proteica: los aminoglucsidos se unen en forma irreversible a la unidad ribosmica 30S, provocando cambios configuracionales en los sitios dadores y aceptores, lo que da lugar a un complejo de iniciacin incapaz de formar uniones peptdicas. Esto implica que se bloquea el ciclo ribosomal en una etapa temprana. Provocan errores de lectura del RNAm: algunos aminoglucsidos interfieren en la traduccin cuando se unen a la unidad 30S y provocan errores de lectura del RNAm, lo que lleva a que se sintetice una cadena peptdica diferente a la que se debera sintetizar.

Son mal absorbidos por va oral, y sus concentraciones en lquidos y tejidos corporales son bajas y penetran poco en el lquido cefalorraqudeo. Slo se encuentran altas

concentraciones de estos antimicrobianos en la corteza renal, y endolinfa y perilinfa del odo interno. Son rpidamente excretados por el rin y alcanzan una importante concentracin urinaria (50-200 g/ml). Las concentraciones plasmticas mximas que se alcanzan con estos antimicrobianos difieren con el tipo de aminoglucsido. Con Gentamicina se alcanzan concentraciones mximas de 2-3 g/ml (dosis intramuscular 1 mg/kg), mientras que para Estreptomicina, Tobramicina, Amikacina y Netilmicina se obtienen 2530, 5-8, 20 y 5 g/ml (dosis intramusculares 1 g, 1, 7.5 y 2 mg/kg), respectivamente. La concentracin de aminoglucsidos en el plasma luego de una dosis inicial depende del volumen de distribucin de estos frmacos que es diferente entre los distintos aminoglucsidos. Mientras que la concentracin plasmtica luego de las dosis de mantenimiento est relacionada con el estado renal del paciente, ya que en pacientes con insuficiencia renal la vida media de estos antimicrobianos est aumentada debido a que stos son eliminados casi completamente por el rin. Los aminoglucsidos se utilizan en el tratamiento de diversas infecciones producidas por microorganismos Gram positivos y negativos. No se utilizan con microorganismos anaerobios. Estos agentes antimicrobianos presentan una importante nefro y ototoxicidad.

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Resistencia a aminoglucsidos
Inactivacin enzimtica: El mecanismo ms importante de resistencia a aminoglucsidos es su inactivacin por medio de enzimas especficas que modifican la estructura del agente antimicrobiano, impidiendo su entrada en la clula. Estas enzimas se encuentran en la membrana citoplasmtica. Los genes que codifican a estas enzimas modificadoras de aminoglucsidos son transportadas en factores R y transposones. Inactivan las drogas por acetilacin de los grupos amino (Acetiltransferasas-AAC), adenilacin de los grupos oxhidrilo (Adeniltransferasa-AAD) o fosforilacin de los grupos oxhidrilo

(fosfotransferasas-APH). Estas enzimas se sintetizan en forma constitutiva y se ubican cerca de la superficie celular. Modificacin del sitio blanco: Otro mecanismo de resistencia importante es la modificacin del sitio blanco donde actan los aminoglucsidos. Estas modificaciones del sitio receptor de la droga se deben a mutaciones en el DNA cromosomal. En el caso de la estreptomicina la resistencia se debe a una mutacin en el gen str A que codifica la protena S12 de la unidad 30S.

Los aminoglucsidos se unen a la protena S12 de la subunidad 30S. Inducen errores de lectura del RNAm e inhiben la formacin de cadenas peptdicas. No inhiben la formacin del Complejo de Iniciacin.

Inhibidores de la sntesis de protenas > Anfenicoles


Cloranfenicol Es un antimicrobiano bacteriosttico que inhibe la sntesis proteica. El cloranfenicol se une estereoespecficamente a las unidades ribosomales 50S inhibiendo la formacin de uniones peptdicas (no interfiere con la iniciacin de la sntesis proteica). El Cloranfenicol se administra generalmente por va oral como droga activa o como prodroga que se activa por la accin de lipasas pancreticas. Alcanza concentraciones plasmticas mximas de 10-13 g/ml (dosis oral 1 g). Se distribuye muy bien en todos los lquidos corporales includo el LCR, en donde la concentracin que se alcanza es del 60% respecto a la plasmtica. Este antimicrobiano se elimina principalmente por va heptica. Se utiliza en el tratamiento de meningitis peditricas, de fiebre tifoidea e infecciones por anaerobios como Bacteroides. El Cloranfenicol presenta importante efectos adversos a nivel de la mdula sea, generalmente pancitopenia (disminucin del nmero de elementos celulares en la sangre), que produce leucopenia, trombocitopenia y anemia. Otros efectos ms comunes son nuseas, vmitos y diarrea.

Cloranfenicol Click aqu para Cloranfenicol en 3D

Resistencia al cloranfenicol
Mutaciones en el cromosoma: provocan una modificacin de la subunidad ribosomal y una menor afinidad por la droga. Plsmidos: las bacterias se vuelven impermeables a la droga o adquieren la capacidad de degradarlo a travs de la enzima Cloranfenicol Acetiltransferasa. Esta enzima es intracelular y se sintetiza constitutivamente en Gram negativos.

El Cloranfenicol inhibe la formacin de uniones peptdicas. Se une exclusivamente a la subunidad 50S.

Inhibidores de la sntesis de protenas > Lincosamidas


Lincomicina y Clindamicina Se unen a la unidad 50S, compiten con el cloranfenicol por el sitio de unin al ribosoma y su accin bacteriosttica es similar, inhiben la formacin de las uniones peptdicas, pero adems producen una rpida destruccin de los polirribosomas. La Clindamicina es un derivado clorado de la Lincomicina, y se administra por va oral. Este antimicrobiano alcanza concentraciones plasmticas de 2-3 g/ml (dosis oral 150 mg) y se distribuye por muchos tejidos y lquidos del organismo pero no alcanza concentraciones teraputicas en LCR.

Se utiliza en el tratamiento de infecciones por Bacteroides y otros anaerobios. No se utiliza para el tratamiento de meningitis ni infecciones por Clostridium difficile. Entre los efectos adversos ms frecuentes se pueden mencionar diarreas y erupciones cutneas. El tratamiento con este antibitico debe suspenderse si se desarrolla colitis por Clostridium difficile.

Lincomicina

Clindamicina

Inhibidores de la sntesis de protenas > Macrlidos


Eritromicina Es un antimicrobiano macrlido generalmente bacteriosttico, pero puede ser bactericida, que acta sobre la unidad ribosomal 50S y compite por el sitio de unin con el Cloranfenicol, que aunque parecen ser diferentes interactan entra s. La Eritromicina bloquea la translocacin del ribosoma debido a que no permite que el RNAt descargado abandone el sitio P (Peptidil). Este antimicrobiano se absorbe incompletamente en el intestino cuando es administrado por va oral y es inactivado por el pH cido del estmago. Para evitar esta destruccin se utilizan comprimidos protegidos que se disuelven en el duodeno. Puede administrarse como Eritromicina o como Ester de Eritromicina. Las concentraciones plasmticas mximas de Eritromicina son 0.3-1.9 (dosis oral 500 mg), mientras que para los Esteres de Eritromicina son de 4 g/ml (dosis oral 500 mg). La administracin endovenosa de eritromicina permite obtener concentraciones plasmticas de 10 g/ml (dosis 1 g). La Eritromicina se distribuye bien por todos los lquidos corporales con excepcin del LCR y cerebro. Se elimina por va heptica. Este antimicrobiano es utilizado para el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos Gram positivos, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium, Mycoplasma, Chlamydias, Campylobacter y Clostridium tetanii en pacientes alrgicos a la penicilina. La Eritromicina puede producir como efectos adversos fiebre, erupciones cutneas, malestar epigstrico, nuseas, vmitos y diarreas. El Estolato de Eritromicina puede producir hepatitis colesttica.

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Resistencia a la eritromicina
Mutaciones en el cromosoma: provocan una modificacin de la subunidad ribosomal y una menor afinidad por la droga. Plsmidos: provocan una alteracin en el RNA 23S que origina una menor afinidad por la droga. Este tipo de resistencia puede ser constitutiva o inducible. Enzimas que inactivan al frmaco: esterasas sintetizadas en enterobacterias hidrlizan e inactivan al antimicrobiano.

Los Macrlidos actan sobre la subunidad ribosomal 50S.

Resistencia a antimicrobianos

1. Resistencia mediada por intercambio genetico:

La informacin gentica que controla la resistencia bacteriana hacia los agentes antimicrobianos se halla codificada en el DNA cromosomal y en DNA extracromosomal (plsmidos). La capacidad de resistencia se transmite por transferencia de genes mediante transformacin, transduccin y/o conjugacin. La forma ms eficaz y poderosa de propagacin de la informacin gentica se da por intermedio de los plsmidos (plsmidos R o Factores R). Los Factores R son plsmidos conjugativos que le confieren a los microorganismos resistencia frente a drogas. El Factor R posee dos componentes diferentes: el factor de transferencia de resistencia (FTR), que controla el proceso de conjugacin, y el determinante r, que est formado por uno o ms genes que confieren la resistencia frente a drogas especficas. Los determinantes FTR y r son replicones independientes que se unen para formar el Factor R, pero los determinantes r slo confieren resistencia a la clula que los posee. El factor FTR codifica la formacin de pelos especficos por los cuales se lleva a cabo el proceso de conjugacin. Tambin existen plsmidos que otorgan a los microorganismos la capacidad de resistencia frente a antimicrobianos y no poseen el factor FTR, por lo que son no conjugativos o "no autotransferibles". Estos tipos de plsmidos son incapaces de iniciar la conjugacin y no codifican el pelo sexual. Generalmente son transferidos por transduccin o por plsmidos conjugativos corresidentes. La transferencia de genes que codifican la resistencia a drogas tambin se puede realizar mediante transposones.

2. Resistencia debida a mutaciones cromosomicas:

Este tipo de resistencia se genera por mutaciones en los genes del microorganismo que controlan las estructuras o funciones sobre las que actan los distintos antimicrobianos, modificando la susceptibilidad del microorganismo a las drogas. Esta forma de resistencia por mutacin puede aparecer en una generacin (resistencia en un solo escaln) o en el transcurso de varias generaciones (resistencia en varios escalones). En el caso de la resistencia en un solo escaln el microorganismo que era inicialmente sensible a un determinado antimicrobiano se vuelve resistente en la prxima generacin. En cambio, en el caso de la resistencia en varios escalones la sensibilidad a la droga va disminuyendo progresivamente a medida que se forman nuevas generaciones, y llega un momento en el que el microorganismo se vuelve totalmente resistente a la droga.

Mecanismos Bioqumicos por los que se Expresa la Resistencia


Existen diversos mecanismos bioqumicos por los que se expresa la resistencia a ciertos antimicrobianos. Estos mecanismos se hallan codificados en el DNA cromosomal o en plsmidos.

a. Disminucin de la permeabilidad celular: se genera por cambios en receptores

especficos y/o prdida de la capacidad de transporte activo para una determinada droga. Tambin se pueden producir cambios estructurales en la membrana celular que influyen en la permeabilidad en forma no especfica. A causa del cambio en la permeabilidad celular los antimicrobiano no pueden penetrar en la clula, o lo hacen en muy pequeas concentraciones.

b. Inactivacin enzimtica de la droga: este tipo de resistencia se debe a ciertas

enzimas que producen cambios configuracionales o conformacionales en las drogas. Las enzimas pueden ser constitutivas o inducibles. Generalmente la aparicin de este mecanismo de resistencia se debe a plsmidos R.

c. Modificacin del sitio blanco donde acta la droga: este tipo de resistencia se
genera por mutaciones cromosmicas, o por la accin de plsmidos, que producen cambios en enzimas o sitios activos involucrados en reacciones metablicas esenciales para la clula. Estos cambios provocan que el antimicrobiano pierda afinidad por el sitio blanco.

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