Dossier scientifique

Rôle du pathologiste dans le diagnostic de

la maladie cœliaque et de ses complications
Julie Bruneau1,*, Morgane Cheminant2, Shérine Khater3, Danielle Canioni1, David Sibon2,
Amélie Trinquand4, Elizabeth Macintyre4, Olivier Hermine2, Nadine Cerf-Bensussan5,
Christophe Cellier3, Georgia Malamut3, Thierry Jo Molina1
1 Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
(AP-HP), Paris, France.
2 Service d’Hématologie Adulte, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, AP-HP, Paris, France.
3 Service de Gastro-Entérologie, Hôpital Universitaire Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France.
4 Laboratoire d’hématologie, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, AP-HP, Paris, France.
5 Institut Imagine, INSERM1163, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, AP-HP, Paris, France.
*Auteur correspondant : julie.bruneau@aphp.fr (J. Bruneau).

RÉSUMÉ
La maladie cœliaque (MC), ou intolérance au gluten, est une pathologie multifactorielle développée sur un terrain génétique
prédisposant. Aujourd’hui encore sous diagnostiquée, elle toucherait près de 1 % de la population mondiale. La présen-
tation clinique classique d’entéropathie avec malabsorption n’est pas la plus fréquente, elle est souvent asymptomatique,
pauci-symptomatique ou de présentation clinique atypique. Son diagnostic est multidisciplinaire, et l’apport de l’histologie
bien que discuté, est souvent primordial, confirmant le diagnostic suspecté de MC et justifiant ainsi la mise en place d‘un
régime sans gluten (RSG) à vie. L’histologie est utile également lors du suivi de la MC, afin de mettre en évidence une
pathologie associée ou une évolution défavorable vers une MC réfractaire au RSG. Enfin, il faut savoir remettre en ques-
tion le diagnostic de MC si tous les paramètres biologiques ne sont pas réunis et notamment un typage HLA compatible.
En effet, la première cause d’atrophie villositaire est la MC, mais de nombreuses étiologies peuvent être associées à une
atrophie villositaire. Dans cette revue, les points essentiels du diagnostic, de la physiopathologie, de l’histopathologie et
des complications de la MC seront développés.

MOTS CLÉS ABSTRACT

◗ complications
de la maladie cœliaque Importance of histopathology in coeliac disease diagnosis and
◗ gluten complications
◗ histopathologie Celiac disease (CD) is a multifactorial disease developed on a predisposing ge-
◗ maladie cœliaque netic field. CD would affect nearly 1 % of people in the world, but it is mostly
◗ maladie cœliaque underdiagnosed. The classic clinical presentation as enteropathy with malabsorp-
réfractaire tion syndrome, is not so frequent. CD is often asymptomatic, pauci-symptomatic
or with atypical clinical presentation. It is a multidisciplinary diagnosis, and the
KEY WORDS contribution of histology, although discussed, is often crucial to confirm the dia-
◗ celiac disease gnosis of CD, and thus, justifying the implementation of a gluten-free diet (GFD)
◗ celiac disease for life. The histology is useful in the follow-up of CD patients, demonstrating
complications an associated pathology or an unfavorable development towards refractory CD
◗ gluten (RCD) to GFD. Finally, differential diagnosis should be discussed if all biological
◗ histopathology parameters and mostly HLA status required are not present. Indeed, the pri-
◗ refractory celiac disease mary cause of villous atrophy is CD but many etiologies may be associated with
villous atrophy. In this review, the essential points of diagnosis, pathophysiology,
© 2018 – Elsevier Masson SAS histopathology and complications of CD will be developed.
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30 REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 498 • JANVIER 2018


Anatomie et cytologie pathologiques
Introduction
La maladie cœliaque (MC) est un modèle pathologique
unique, dysimmunitaire et inflammatoire, intégrant une
rupture de tolérance antigénique, une auto-immunité,
une auto-inflammation, un rôle émergeant évident du
microbiome et des infections virales survenues dans la
première année de vie, des naissances par césarienne, de
l’allaitement maternel de courte durée, de l’introduction
précoce du blé, sur un fond génétique particulier [1-4].
La MC est une pathologie multifactorielle qui nécessite
une prise en charge diagnostique multidisciplinaire du
fait de manifestations cliniques multiples et variées, le
plus souvent non spécifiques de la MC, et s’intégrant
dans un cadre diagnostique plus large d’entéropathie
avec syndrome de malabsorption.
La MC n’est pas une allergie au blé. L’allergie au blé est
beaucoup moins fréquente que la MC. Il s’agit d’une
hypersensibilité immédiate IgE médiée entraînant des
manifestations allergiques (éruption cutanée, œdème
de Quincke, choc anaphylactique dans les formes les
plus graves, réaction accrue à l’effort). Les IgE
sont spécifiques des épitopes des oméga-5
gliadines et des gluténines de haut poids
moléculaire. Surtout, il n’existe pas
d’anomalie histologique associée.
La MC n’est pas synonyme d’hy-
persensibilité au gluten, patho-
150 000
logie plus récemment décrite et de maladie
bénéficiant aujourd’hui d’un effet en France, ils seraient
de mode du régime sans gluten
(RSG). Les manifestations cliniques
plus de
sont non spécifiques à type de en Europe ou aux
troubles fonctionnels digestifs clas-
siques : douleurs abdominales, alter-
États-Unis
nance diarrhée-constipation, ballonne-
ment abdominal. Elle se déclare chez des
sujets non-cœliaques, non allergiques au blé. Les
patients présentent une amélioration clinique sous RSG
cependant il n’y a, à ce jour, pas de rationnel scientifique intestinaux
clairement établi. Il n’y a pas non plus d’anomalie histo-
logique associée de la muqueuse intestinale ni de test
diagnostique spécifique de cette pathologie.
Dans cette revue, nous allons insister sur les différents
éléments du diagnostic clinique, biologique et histopa-
thologique de la MC chez l’enfant et chez l’adulte [5].
Épidémiologie
En France comme dans le reste du monde, la préva-
lence de la MC est proche de 1 % avec des variations
pouvant aller de 0.3 à près de 5 à 10 % dans certaines
régions du globe.
L’iceberg est la représentation la plus connue de la MC.
En surface, la MC symptomatique diagnostiquée chez
1/1 000 à 1/8 000 habitants en France, en profondeur,
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 498 • JANVIER 2018
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la MC asymptomatique ou de présentation clinique aty-
pique et de diagnostic difficile serait latente chez près
de 1/100 à 1/300 habitants. La MC touche aussi bien
les enfants que les adultes, les femmes étant plus fré-
quemment atteintes avec un ratio de 1 homme pour
2 femmes. Le risque de développer une MC est aug-
menté chez les apparentés.
Les estimations dénombrent environ 150 000 cas en
France, ils seraient plus de deux millions en Europe ou
aux États-Unis. Aujourd’hui, on estime que la MC n’est
diagnostiquée que chez 10 à 20 % des patients.
Diagnostic multidisciplinaire :
et si c’était une maladie
cœliaque ?
La présentation clinique classique et typique de la MC
associant diarrhée, amaigrissement, douleur abdominale
et syndrome de malabsorption ne survient en fait que
chez 10 à 20 % des patients. Le plus souvent, dans
près de 80 % des cas, il s’agit d’une présenta-
tion clinique atypique. Les manifestations
cliniques des patients présentant une
MC atypique sont variées et peu
cas spécifiques, et il est souvent diffi-
cile d’associer l’ensemble de ces
cœliaque symptômes au diagnostic de MC.
Chez l’enfant les délais moyens
de diagnostics de MC varient de
deux millions quelques semaines à quelques
mois, alors que chez l’adulte, les
délais atteignent parfois plusieurs
années. Il faut savoir que près de
20 % des cas sont diagnostiqués après
60 ans.
Sur le plan clinique, les manifestations
peuvent être très variées, les troubles fonctionnels
et le syndrome de malabsorption n’étant
pas toujours au premier plan. Ces symptômes extradi-
gestifs peuvent correspondre à des aphtes, à la derma-
tite herpétiforme assez fréquente, des troubles neuro-
logiques : migraine, épilepsie, ou ataxie dans les formes
graves ; des pathologies ostéo-articulaires : polyarthral-
gie ou arthrite, ostéoporose et ostéopénie sont fré-
quentes ; ou encore une cardiomyopathie dilatée idio-
pathique. On observe aussi des troubles de la fécondité
(stérilité, aménorrhée, fausses couches spontanées) et
chez les femmes enceintes une hypotrophie fœtale peut
survenir. Les manifestations auto-immunes sont égale-
ment associées telles le syndrome de Sjögren, la thyroï-
dite, le diabète ; certaines hépatopathies de diagnostic
étiologique complexe, et sur le plan biologique l’ané-
mie, l’hypertransaminasémie, l’auto-immunité… Néan-
moins, les patients atteints ne sont pas tous dénutris,
30 % des adultes atteints de MC aux USA sont obèses.
31
Dossier scientifique
Enfin, la MC augmente le risque de développer un
lymphome (risque relatif x6) ou un carcinome digestif
(risque relatif x 2), et ce risque augmente également
avec l’âge au diagnostic.
Le diagnostic de MC résulte d’une enquête pluridis-
ciplinaire. Les paramètres biologiques à prendre en
compte dans le diagnostic de maladie cœliaque sont
multiples.
Tout d’abord le terrain génétique : le statut HLA doit
être étudié. Les patients atteints de MC sont HLA
DQ2.5 dans plus de 90 % des cas, environ 10 % des
patients sont HLA DQ2.2 ou DQ8. Des cas plus rares
mais récemment rapportés sont HLA DQ7. Cet exa-
men a une excellente valeur prédictive négative.
La sérologie cœliaque est un examen important,
cependant, il faut savoir qu’elle peut être négative chez
près de 20 % des patients. Elle comprend la recherche
d’anticorps IgA préférentiellement et en l’absence
d’hypo-IgA (un dosage pondéral des immunoglogulines
doit être systématiquement associé) : anti-Transgluta-
minase tissulaire (Tgt), anti-endomysium et anti-glia-
dine et anti-gliadine déaminée. C’est la positivité de
la sérologie anti-Tgt qui est la plus sensible et la plus
spécifique. Cependant, cette sérologie varie parallèle-
ment à l’exposition au gluten et n’est jamais positive
chez les enfants HLA non DQ2 ou non DQ8.
Enfin, le syndrome de malabsorption associé à la mala-
die cœliaque n’est pas spécifique, mais les carences en
Fer, Calcium, Magnésium, Vitamines A, D, E ,K, B9 ou
encore B12 doivent être recherchées et traitées en
attendant l’amélioration des symptômes, la négativation
de la sérologie cœliaque et la repousse villositaire sous
régime sans gluten.
Physiopathologie
de la maladie cœliaque
La physiopathologie de la maladie cœliaque est com-
plexe et multifactorielle. Elle fait intervenir l’immunité
innée et adaptative, des mécanismes d’auto-inflamma-
tion et de stress épithélial sur un fond génétique parti-
culier. Schématiquement, le gluten est un ensemble de
protéines, de glucides et de lipides. Parmi les protéines
on retrouve notamment les gliadines et gluténines.
Ces protéines sont particulièrement riches en proline.
En effet, il s’agit d’une séquence de 33 acides aminés
particulièrement immunogènes et résistants à l’acidité
gastrique et à la protéolyse de la lumière intestinale.
Les peptides de la gliadine sont le substrat de la Trans-
glutaminase (Tg) 2 dont le rôle est de déaminer la glu-
tamine en glutamate. Les anticorps développés anti-Tgt
ne bloquent pas l’activité de la Tg, au contraire, ils la
stimulent. Ces résidus déaminés sont présentés aux
lymphocytes T CD4+ (LT CD4) « gliadine-spécifiques »
via les molécules HLA DQ2 (ou plus rarement DQ8)
des cellules présentatrices d’antigènes. Ces LT CD4
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alors activés, produisent des cytokines proinflamma-
toires, comme les interleukines (IL)-15, IL-7, IL-21,
l’interféron-gamma (IFN␥)… L’IL-15 en particulier,
entraîne la prolifération et la survie des lymphocytes
intra-épithéliaux (LIE), et permet l’acquisition d’un phé-
notype NK et cytotoxique [6]. Ainsi activés, les LIE vont
déclencher une atteinte cytotoxique sur l’épithélium
intestinal qui va augmenter la perméabilité intercellu-
laire et également transcellulaire via l’expression au pôle
apical du récepteur à la transferrine CD71 chez les
patients cœliaques actifs, favorisant le passage trans-
épithélial de la gliadine notamment via des complexes
immuns couplés aux IgA secrétoires.
Indications de l’endoscopie
et de la biopsie digestive
dans le diagnostic de maladie
cœliaque
Réalisation d’une endoscopie
digestive
Les indications à la réalisation d’une endoscopie diges-
tive dans le contexte de suspicion de MC sont encore
discutées. Schématiquement, chez l’enfant, la tendance
est plutôt à la non-indication dans les cas où le taux
d’anticorps anti-Tgt est supérieur à dix fois la normale.
Chez l’adulte, les recommandations sont moins claires et
favorisent la réalisation d’une endoscopie digestive avec
biopsies duodénales en cas de suspicion diagnostique.
Cependant, l’endoscopie est réalisée chez moins de
40 % des patients atteints ou diagnostiqués de MC.
La mise en place d’un RSG à vie, implique de lourdes
conséquences économiques et sociales pour chaque
patient atteint de MC. Ainsi, sans preuve histologique
et prise en charge diagnostique multidisciplinaire, le dia-
gnostic de MC peut être porté par excès ou par défaut.
Il est donc recommandé, en particulier chez l’adulte, de
porter le diagnostic de MC après confirmation diagnos-
tique histologique avant de débuter un RSG à vie [7-9].
Interprétation
de la biopsie digestive
L’histologie normale du duodénum est largement modi-
fiée au cours de la MC.
En premier lieu, il est important de rappeler que les
lésions histologiques associées à la MC sont, d’une part,
non spécifiques de cette pathologie, et d’autre part, les
lésions histologiques peuvent être hétérogènes, « pat-
chy ». De fait, il convient d’analyser de multiples biopsies
duodénales (préférables au bulbe), au mieux quatre à
six biopsies (figure 1). Afin d’évaluer correctement la
hauteur villositaire, il convient d’orienter parfaitement
et au mieux le prélèvement. En effet, un prélèvement
 Dossier scientifique
Anatomie et cytologie pathologiques

Figure 1. Analyse de multiples biopsies duodénales.

© J. Bruneau et S. Khater.
Aspects endoscopiques et morphologiques au D2 de patients contrôles (A, B zoom) et atteints de maladie cœliaque (C, D zoom). Histologie
correspondante avec biopsie duodénale (D2) normale (E) et immunohistochimie mettant en évidence des lymphocytes intra-épithéliaux peu
abondants, CD3+ CD8+. Biopsie duodénale (D2) d’un patient atteint de maladie cœliaque (F) présentant une atrophie villositaire totale avec
hyperplasie compensatrice des cryptes et hypercellularité du chorion. L’immunohistochimie souligne augmentation majeure des lymphocytes
intra-épithéliaux CD3+ CD8+ prédominant dans le revêtement épithélial de surface.

imparfaitement orienté, comportant des sections trans-
versales des cryptes peut donner un faux aspect d’atro-
phie villositaire. Il convient alors de répéter les niveaux
de coupes afin de voir apparaître des villosités longues
et grêles coupées tangentiellement, surtout s’il n’existe
pas de manière évidente d’hyperplasie compensatrice
des cryptes. La hauteur villositaire normale est évaluée
à trois à cinq fois la hauteur de la crypte.
La lymphocytose intraépithéliale normale est peu abon-
dante. La répartition des LIE peut être hétérogène avec,
le plus souvent, une lymphocytose supérieure au pôle
apical de la villosité. Les lymphocytes intra-épithéliaux
(LIE) ne doivent pas excéder 20 LIE pour 100 cellules
épithéliales (CE). Ils sont de phénotype CD103+ CD3+
CD8+ TCR␣␤ + (majoritaire) CD4 négatif.
Dans le chorion, la cellularité normale est peu abon-
dante, constituée essentiellement de cellules lymphocy-
taires et plasmocytaires. Ce sont les plasmocytes IgA+
(prédominants en surface) et les lymphocytes T CD4+
qui sont majoritaires, bien supérieurs aux plasmocytes
IgG+ prédominant en profondeur et aux rares plasmo-
cytes IgM+, dispersés. Les macrophages résidents sont
dispersés sur toute la hauteur de la muqueuse, de rares
polynucléaires éosinophiles peuvent être visualisés.
Dans le cadre diagnostique de la MC, les aspects his-
tologiques peuvent être variés, allant de la simple
lymphocytose intra-épithéliale sans atrophie villositaire
(AV, forme asymptomatique latente), à l’AV plus ou
moins totale, associant la lymphocytose intra-épithéliale,
l’hyperplasie compensatrice des cryptes et l’hypercellu-
larité du chorion, correspondant à une densité accrue
de cellules inflammatoires par rapport à la normale,
avec notamment une augmentation majeure des plas-
mocytes IgA+ (formes silencieuses ou actives). Dans
tous les cas, le diagnostic peut parfois être difficile à
faire, il s’agit avant tout d’un diagnostic multidisciplinaire,
surtout chez l’adulte, et il faut savoir l’évoquer.
Dans la MC, l’AV peut être variable et doit être éva-
luée selon la classification de Marsh (1992) (tableau 1).
Les lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) excèdent 30 LIE
pour 100 cellules épithéliales (CE). Ils sont de phéno-
type classique CD103+ CD3+ CD8+ TCR␣␤+ CD4
négatif. Cependant, de rares cas de MC peuvent pré-
senter un phénotype différent : CD103+ CD3+ CD8né-
gatif TCR␥␦+. La présence de LIE CD4+ lorsqu’ils sont
Tableau I. Classification de Marsh.
0 : muqueuse normale
I : entérite lymphocytaire isolée
II : entérite lymphocytaire avec hyperplasie des cryptes
sans atrophie villositaire
IIIA : atrophie villositaire partielle
IIIB : atrophie villositaire sub-totale
IIIC : atrophie villositaire totale
D’après [14].

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 498 • JANVIER 2018 33

Dossier scientifique
augmentés et visualisés doivent faire rechercher une
pathologie infectieuse associée (Helicobacter pylori...).
Classiquement, au diagnostic, on ne retrouve pas de gra-
nulomes, ni d’ulcérations ou encore d’excès d’apoptose
épithéliale dans les cryptes. Ces lésions, si elles sont
associées, doivent faire discuter d’autres diagnostics. En
effet, la MC est la première cause d’AV et d’augmenta-
tion des LIE, mais les lésions élémentaires histologiques
ne sont en aucun cas spécifiques de cette pathologie.
L’amélioration clinique « rapide » (3 à 6 mois) à l’exclu-
sion du gluten est un critère diagnostique et de réponse
thérapeutique majeur, tout comme la repousse villosi-
taire, la diminution des LIE (qu’on ne constate qu’après
12 mois de régime sans gluten) et la négativation de
la sérologie cœliaque (après 12 mois de régime sans
gluten également).
Persistance
de la symptomatologie
sous régime sans gluten
Diagnostics différentiels
Les résistances primitives au RSG doivent faire véri-
fier que le diagnostic de MC est confirmé (sérologie
cœliaque, statut HLA, histologie). Si ce n’est pas le cas,
d’autres diagnostics doivent être évoqués (figure 2).
Les diagnostics différentiels de l’AV avec augmentation
de LIE sont nombreux. Toutefois, le premier diagnostic
à évoquer devant une AV est celui de maladie cœliaque,
sous réserve d’une sérologie cœliaque et d’un statut
HLA compatible.
1. Les étiologies infectieuses sont nombreuses et à
évoquer en priorité : gastrites à Helicobacter pylori,
infections à Giardia intestinalis, à cryptosporidies, à
microsporidies, coccidioses, tuberculose, pullulation
microbienne. Les infections par le virus de l’immuno-
déficience humaine (VIH) en dehors de toute infec-
tion associée peuvent donner un aspect histologique
similaire.
2. La maladie de Crohn peut être également asso-
ciée à des duodénites lymphocytaires avec atrophie
villositaire.
3. Il faut penser aux étiologies médicamenteuses plus
classiques comme la prise d’inhibiteurs de l’angio-
tensine de type 2 (particulièrement olmesartan et
valsartan), l’abus de laxatifs (atrophie plutôt iléale)
est également à incriminer.
4. De nombreuses pathologies dysimmunitaires ou défi-
cits immunitaires peuvent également être associées
à une AV : pathologies autoimmunes, certains déficits
immunitaires comme les déficits en IgA ou les déficits
immunitaires communs variables (DICV) [10], et plus
rarement des déficits immunitaires de type dysrégu-
lation immune comme le syndrome d’IPEX.
34 REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 498 • JANVIER 2018
5. Certaines pathologies dans des contextes particuliers
comme les maladies de greffon contre l’hôte ou le
rejet d’organe greffé en cas de greffe intestinale.
6. Certaines allergies alimentaires sont également incri-
minées : l’intolérance aux protéines de lait de vache,
les gastroentérites à éosinophiles.
7. La lymphoprolifération T indolente du tube diges-
tif, nouvelle entité définitive incluse dans la classi-
fication révisée des lymphomes de l’OMS 2016
fait également partie des diagnostics différentiels à
connaître.
8. D’autres pathologies sont plus rares, voire excep-
tionnelles, comme les anomalies congénitales de
l’épithélium : l’atrophie microvillositaire et la dys-
plasie épithéliale, ou encore l’atrophie iléale pri-
mitive, la sprue tropicale, la maladie de Whipple,
l’abétalipoprotéinémie.
Autant d’étiologie que de mécanismes physiopatholo-
giques sont donc impliqués dans la modification archi-
tecturale de la muqueuse digestive.
Pathologies associées
à la maladie cœliaque
Certaines pathologies sont fréquemment associées à
la MC, il ne faut pas les méconnaître et il faut pen-
ser à les dépister. En effet, l’augmentation des LIE
peut atteindre l’ensemble du tube digestif et on peut
visualiser alors des lésions de gastrite lymphocytaire
(> 25LIE/100CE, N < 10LIE/100CE), chez près de 10 %
des patients atteints de MC, d’entérite lymphocytaire,
qui bénéficie des mêmes critères diagnostiques qu’au
duodénum, et de colite lymphocytaire (> 20LIE/100CE,
N < 5-7LIE/100CE). Enfin, il existe des épaississements
collagènes sous-épithéliaux : sprue / colite collagène. Les
colites microscopiques (lymphocytaires ou collagène)
touchent également environ 10 % des patients atteints
de MC.
Maladie cœliaque réfractaire
au régime sans gluten
et ses complications
Lors des contrôles endoscopiques de patients atteints
de MC, il faut s’assurer que le patient suit strictement
son régime sans gluten (RSG). Chez l’enfant comme
chez l’adulte, les écarts de régime sont fréquents, incri-
minés dans la réapparition des symptômes dans près de
50 % des cas. Cependant, les résistances primitives ou
secondaires au RSG ne sont décrites que chez l’adulte,
et le plus souvent pour des MC diagnostiquées tardive-
ment à l’âge adulte, ou en cas de mauvaise observance
du RSG [11-13]. La résistance primaire ou secondaire
au régime sans gluten est une complication majeure de
la MC. Aujourd’hui, il n’existe pas de données épidé-
miologiques précises, les complications de la MC étant
largement sous-diagnostiquée.
 Dossier scientifique
Anatomie et cytologie pathologiques

Figure 2. Diagnostics différentiels à évoquer devant une atrophie villositaire avec augmen-
tation des lymphocytes intra-épithéliaux, et pathologies associées à la maladie cœliaque.

© J. Bruneau

A : Hypogammaglobulinémie dans le cadre d’un déficit immunitaire commun variable et notamment hypo-IgA, l’atrophie villositaire
est difficile à évaluer sur ce prélèvement imparfaitement orienté, le chorion hypercellulaire comporte plusieurs follicules lymphoïdes
secondaires et l’anti-CD138 souligne la présence d’exceptionnels plasmocytes IgA+. B : Immunofluorescence indirecte, le sérum du
patient est apposé sur une coupe d’intestin grêle normal. Présence d’anticorps anti-entérocytes sous la forme d’un liseré fluorescent
visible à la surface du revêtement épithélial. C : Lésion inflammatoire granulomateuse dans le cadre d’une maladie de Crohn. D : Infection
à Giardia intestinalis. F : Lymphoprolifération indolente T du chorion (CD4+ non montré). G : Gastrite lymphocytaire fundique. Plus de
25 LIE pour 100 cellules épithéliales sont dénombrés dans le revêtement épithélial de surface. H : colite lymphocytaire. Plus de 20 LIE
pour 100 cellules épithéliales sont dénombrés dans le revêtement épithélial de surface. I, J : Colite collagène. Il existe un épaississement
collagène sous épithélial mis en évidence sur les colorations HES (liseré orangé sous épithélial) et la coloration Trichrome (liseré vert
sous épithélial). En regard, l’épithélium de surface est souvent desquamé.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 498 • JANVIER 2018 35

Dossier scientifique
On estime que près de 2 à 10 % des patients sont
résistants ou réfractaires au RSG. Ces pathologies sont
appelées sprues réfractaires (SR). Il existe deux types
de sprues réfractaires : la SR de type 1 (SR1) et la SR de
type 2 (SR2). Parmi les autres complications : la jéjunite
ulcéreuse survient dans près de 30 % des cas chez des
patients présentant une SR1 et dans près de 70 % des
cas chez des patients présentant une SR2. Il n’existe
pas de signe histologique de malignité, il s’agit d’un infil- CD3 et CD8. Ils n’expriment pas le CD4. L’étude du
trat inflammatoire abondant au sein duquel on peut
retrouver la population pathologique de la SR2, avec
réarrangement monoclonal des gènes du TCR␥ ; il s’agit
d’un diagnostic difficile pour lequel il ne faut pas porter
par excès le diagnostic de lymphome T primitif
du tube digestif associé à une entéropathie.
Cette pathologie bénéficie des mêmes
traitements que la SR2, associant sou-
vent une exérèse chirurgicale des
segments ulcérés.
Le lymphome T primitif du tube
digestif associé à une entéropathie
2 à 10 % des patients
(EATL, anciennement type 1) est
beaucoup plus rare mais de pro- sont résistants
nostic dramatique, il représente
moins de 5 % des lymphomes non ou réfractaires
hodgkiniens. C’est un lymphome au RSG
primitif du tractus gastro-intestinal.
Enfin, la survenue d’un adénocarcinome
de l’intestin grêle n’est pas rare dans le
contexte de maladie cœliaque, avec un risque
augmenté dans cette pathologie.
Enfin, le variant monomorphe du lymphome T primitif
du tube digestif associé à une entéropathie, aussi appelé
EATL de type 2 ou lymphome T monomorphe épithé-
liotrope (MEITL). La prolifération tumorale est com-
posée de plages diffuses de cellules de taille moyenne
à noyau arrondi, de phénotype le plus souvent CD8+
CD56+ TCR␥␦>>TCR␣␤, rarement double positive ou
double négatives pour le CD4 et le CD8. Il s’agit d’une
entité pouvant s’associer plus rarement à une entéro-
pathie, cependant moins fréquemment que l’EATL. La
morphologie, le phénotype et les anomalies oncogéné-
tiques les différencient de l’EATL.
Sprue réfractaire
La SR est définie par la persistance ou la réapparition
pendant plus de 6 à 12 mois de la symptomatologie et
de l’AV sous RSG strictement suivi. À nouveau, seul un
diagnostic multidisciplinaire, histopathologique, immuno-
phénotypique et moléculaire à la recherche d’un réar-
rangement monoclonal des gènes du TCR␥, permet de
poser avec certitude le diagnostic. Une technique parti-
culière par cytométrie de flux peut être réalisée dans le
but d’optimiser l’immunophénotypage, après isolement
des LIE et des lymphocytes du chorion à partir de biop-
sies digestives fraiches. Cette technique fastidieuse et
chronophage n’est aujourd’hui réalisée que dans de rares
centres hospitalo-universitaires en France.
36 REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 498 • JANVIER 2018
Histologiquement, les biopsies duodénales présentent
tous les critères diagnostiques de la MC : AV, augmenta-
tion des LIE et de la cellularité du chorion, hyperplasie
des cryptes. Seules les études immunophénotypiques
et moléculaires les différencient et sont donc indis-
pensables pour poser le diagnostic de SR1 ou de SR2.
Dans la SR1, le phénotypage en immunohistochimie met
en évidence des LIE de petite taille exprimant CD103,
clonalité lymphoïde T met en évidence un réarrange-
ment polyclonal des gènes du TCR␥.
Dans la SR2, le phénotypage en immunohistochimie
met en évidence des LIE de petite taille exprimant
CD103, CD3 et n’exprimant pas le CD8 pour plus
de 50 % d’entre eux, ni le CD4. L’étude du
clonalité lymphoïdeT met en évidence un
réarrangement monoclonal des gènes
du TCR␥.
Lymphome T primitif
du tube digestif associé
à une entéropathie
Le lymphome T primitif du tube
digestif associé à une entéropa-
thie (EATL) est une complication
rare mais de pronostic dramatique,
il touche principalement les adultes
âgés de plus de 50 ans, et le risque de
développer ce lymphome est multiplié
par 6 si le patient présente une MC. Il peut
révéler une MC dans 20-50 % des cas ou la compli-
quer dans 30 à 60 % des cas. Il peut se développer sur
une MC connue, une SR1 ou le plus souvent une SR2 ; et
l’ensemble de ces pathologies peut être de découverte
synchrone (MC, SR, jéjunite ulcéreuse et EATL). La cli-
nique est le plus souvent bruyante, mais non spécifique.
En effet, la SR2 et en particulier la jéjunite ulcéreuse
peuvent également se présenter cliniquement par un
amaigrissement, de la fièvre, des douleurs abdominales,
et une présentation clinique chirurgicale dans 40 à 70 %
cas (occlusion, perforation et péritonite). À l’endosco-
pie, on peut observer des ulcérations, une infiltration
ou une induration de la paroi digestive, des nodules,
des sténoses, des perforations. Histologiquement, sur
pièce opératoire, l’EATL est caractérisé le plus souvent
par une infiltration pan-pariétale, diffuse, de cellules de
grande taille, parfois monomorphes, pléomorphes ou
anaplasiques. L’analyse de la muqueuse digestive à dis-
tance de l’infiltration tumorale est indispensable pour
rechercher une atrophie villositaire, un épithéliotro-
pisme, une cellularité accrue du chorion et une hyper-
plasie compensatrice des cryptes afin d’identifier une
éventuelle MC ou SR associée (figure 3).
L’étude immunophénotypique doit être alors réalisée
sur les deux secteurs, afin de phénotyper au mieux la
prolifération tumorale et la population épithéliotrope à
distance. Ainsi, à distance, la population épithéliotrope
peut être de phénotype MC/SR1 ou SR2. Le phénotype
 Dossier scientifique
Anatomie et cytologie pathologiques

Figure 3. Critères histopathologiques, immunophénotypiques et moléculaires

des diagnostics de sprue réfractaire de type 1 et de type 2,
et du lymphome T primitif du tube digestif associé à une entéropathie.

des grandes cellules tumorales en immunohistochimie
est quant à lui un peu différent. Le plus souvent, elles
expriment CD3, CD103 et CD30, sans expression de
CD4 ni CD8,TCR␣␤ le plus souvent. Elles sont de phé-
notype cytotoxique (TIA1+) activé (Granzyme B+) et
n’expriment pas fréquemment CD5 et CD7. L’index de
prolifération évalué par l’anti-Ki67 est élevé, supérieur
à 80 %. L’anti-CD56 est le plus fréquemment négatif.
Il n’y a pas d’association à l’EBV, ce qui permet d’éli-
miner le diagnostic différentiel de lymphome NK/T
extra-ganglionnaire de type nasal. Enfin, un réarrange-
ment clonal des gènes du TCR␥ doit être recherché sur
la prolifération tumorale, mais également à distance,
orientant vers le diagnostic de SR2 associée.
Sur biopsies digestives parfois exiguës, peu abondantes,
ou encore nécrosées, se pose le problème du diagnostic
d’EATL développé sur MC/SR1 ou SR2 connue, et de
diagnostic différentiel avec une jéjunite ulcéreuse.
Dans ces cas de diagnostic difficile, la présence de
cellules de grande taille de phénotype T cytotoxique
CD30+ CD4- CD8- regroupées en amas de topo-
graphie intra-muqueuse ou rarement de topographie
intra-épithéliale, doit faire évoquer le diagnostic d’EATL.
Attention cependant à ne pas sur-interpréter le CD30,
© J. Bruneau et S. Khater.
qui peut être positif sur une sous-population de plas-
mocytes muqueux.
La survie de ces différentes pathologies est très diffé-
rente, avec une survie globale à 5 ans pour la SR1, la SR2
et l’EATL respectivement de 80-96 %, 44-58 % et <5 %.
Le réseau CELAC
Le réseau CELAC, Centre national expert des lym-
phomes associés à la maladie cœliaque, www.reseau-
celac.com, coordonne à travers les différents centres
régionaux français les avis diagnostiques et de prise en
charge thérapeutique de patients atteints de MC au dia-
gnostic difficile, et de patients atteints de complications
de la MC : pathologie associée ou évolution défavorable
sous RSG bien suivi (SR1, SR2, EATL). Il permet aussi
dans les cas complexes de proposer d’autres étiologies,
notamment en cas de non compatibilité du statut HLA,
d’une hypogammaglobulinémie associée, d’une infection
associée, d’une auto-immunité, etc.
L’ensemble des dossiers est discuté tous les deux mois
au sein d’une réunion de concertation pluridisciplinaire à
Paris, au sein du service de gastro-entérologie de l’Hôpital

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 498 • JANVIER 2018 37

Dossier scientifique
Universitaire Georges Pompidou, après relecture histo-
pathologique des dossiers discutés, en présence de
pathologistes, gastroentérologues, hématologues.
En effet, la prise en charge thérapeutique de certaines
complications de la MC comme certaines formes agres-
sives de SR2 ou l’EATL, sont pris en charge par les ser-
vices d’hématologie adulte, de même que le bilan d’un
éventuel déficit immunitaire associé.
Conclusion
La maladie cœliaque toucherait près d’un pourcent de
la population mondiale et est largement sous-diagnos-
tiquée. Elle est le plus souvent asymptomatique, pauci-
symptomatique ou de diagnostic complexe devant une
présentation clinique où la symptomatologie digestive
et le syndrome de malabsorption ne sont pas systé-
matiquement au premier plan. Il s’agit d’un diagnostic
multidisciplinaire, clinique impliquant parfois de mul-
tiples spécialités médicales en dehors de l’hépato-gas-
tro-entérologie, biologique (Ac anti-Tg très spécifiques),
génétique (HLA DQ2.5 dans plus de 90 % des cas),
histopathologique et immunophénotypique. Les critères
histologiques diagnostiques de la maladie cœliaque ne
sont pas spécifiques, mais le diagnostic de MC est la
première cause d’atrophie villositaire. Il faut donc pen-
ser à évoquer le diagnostic. La thérapeutique d’exclu-
sion du gluten en est le traitement et fait également
office de test diagnostique.
Il existe de nombreuses causes d’atrophie villositaire et
les nombreux diagnostics différentiels sont à connaitre
et à évoquer en cas de doute ou de bilan biologique
non compatible. Enfin, il faut savoir évoquer la présence
d’une de ses complications en cas de non amélioration
clinique sous RSG, comme la SR1, SR2, jéjunite ulcé-
reuse, ou l’apparition d’un EATL ou d’un carcinome.
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38 REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 498 • JANVIER 2018
Ainsi, le suivi régulier des patients atteints de maladie
cœliaque est primordial et de nouvelles biopsies diges-
tives doivent être réalisées régulièrement. QQ
Liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts.
Points à retenir
◗tLa maladie cœliaque est une pathologie fréquente
de diagnostic difficile dans la majorité des cas, il faut
donc savoir y penser. Il s’agit d’une intolérance au gluten,
non d’une allergie, ni d’une hypersensibilité au gluten.
◗tLe bilan biologique doit impérativement comporter
un dosage pondéral des immunoglobulines, la sérologie
cœliaque (IgA anti-Transglutaminase tissulaire, anti-
endomysium, anti-gliadine déamidée) et la détermination
du statut HLA (DQ2 dans plus de 90 % des cas).
◗tChez l’enfant et l’adulte la réalisation de biopsies
digestives au diagnostic n’est pas soumise aux mêmes
recommandations. Lorsqu’elles sont réalisées,
ces biopsies duodénales doivent être nombreuses
et les lésions élémentaires visualisées ne sont pas
spécifiques de la maladie cœliaque.
◗tLe traitement de la maladie cœliaque est le régime
sans gluten. Sa mise en place et son suivi strict sont
contraignants, socialement et financièrement, il ne doit
pas être instauré sans confirmation diagnostique.
◗tSi tous les éléments du diagnostic ne sont pas réunis,
si le patient ne répond pas au régime sans gluten, il faut
savoir évoquer les multiples diagnostics différentiels,
les pathologies associées ou les complications dont
la sprue réfractaire et plus rarement, un lymphome T
primitif du tube digestif associé à une entéropathie.tion
diagnostique.
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