Alumnos: Valentina Duhalde Patricio Flores Profesor: Patricio Proust

ndice
Introduccin .................................3

El antibitico y su produccin..4

La penicilina.....5

Produccin industrial de la penicilina.6

Produccin8

Economa de proceso ..15

Introduccin

El descubrimiento de los antibiticos ha sido algo que ha cambiado el curso de la humanidad significativamente, lo que antes eran enfermedades mortales que lograban matar miles de personas ahora son combatibles e incluso se llegan a ver insignificantes. Es por esto que el hombre durante los ltimos aos ha investigado e inventado nuevos procesos de produccin de antibiticos, logrando aumentar el rendimiento de las bacterias manipulando variables tales como la temperatura , presin , velocidad de agregado de

nutrientes , aireacin, entre otros. Por esto, nosotros como ingenieros qumicos, le hemos dado a esta investigacin un enfoque por el lado del proceso industrial de produccin de antibiticos, analizando los reactores que se ocupan, las variables que optimizan la produccin y los mtodos de purificacin del producto.

1. El Antibitico y su Produccin Industrial

Los antibiticos son sustancias medicinales seguras que pueden destruir o

detener el crecimiento de organismos infecciosos en el cuerpo. Los organismos pueden ser bacterias, virus, hongos, o los animales minsculos llamados protozoos. Un grupo particular de estos agentes constituyen las drogas llamadas antibiticos. Algunos

antibiticos son producidos por organismos vivientes tales como bacterias, hongos, y esporas. Otros son en parte o totalmente sintticos es decir, producidos artificialmente. La penicilina es quizs el mejor antibitico conocido. Su descubrimiento y su posterior desarrollo ha permitido a la profesin mdica tratar efectivamente muchas enfermedades infecciosas, incluyendo algunas que alguna vez amenazaron la vida Es por eso que ms adelante nos enfocaremos en la produccin de este medicamento. En general el proceso de produccin de los antibiticos es el mismo, las variables tales como temperatura, presin, sustratos, separacin del producto, entre otras van cambiando segn el organismo que los produzca.

En general, el diagrama para la produccin de antibiticos es el siguiente:

Principalmente el cultivo de los organismos es por lotes y cuando ya se llega a la cantidad de biomasa deseada, se optimizan las condiciones para sacar el mayor 4

rendimiento de produccin, luego al obtener el producto buscado se lo pasa por un filtro para luego pasar a la etapa de separacin

2. La Penicilina
2.1 Accin
La penicilinasa es una enzima bacteriana que antagoniza especficamente el efecto antimicrobiano de la penicilina, producindose destruccin por la apertura del anillo lactmico.

2.2 Usos
Es el antibitico ms usado, especialmente en infecciones estafiloccicas, como ntrax, en heridas y quemaduras infectadas, en el tratamiento de infecciones neumolgicas como neumona, pleuritis y endocarditis neumnicas, en enfermedades estreptoccicas como infeccin puerperal, peritonitis. En infecciones gonoccicas como la gonorrea. Se usa tambin en la sfilis, en la verruga peruana, profilcticamente en obstetricia y antes de las intervenciones quirrgicas. Aproximadamente el 38% de las penicilinas naturales producidas comercialmente se utilizan en medicina humana, el 12% en veterinaria y el 43% como material de partida para la produccin de penicilinas semisintticas.

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Precauciones

En general la penicilina es considerada como una droga antibitica de poca toxicidad, sin embargo puede producir reacciones alrgicas como dermatitis, urticaria, etc.

3. Produccin industrial de la penicilina

3.1 Preparacin de la materia prima.
3.1.1 Cepas Para la produccin industrial de la penicilina se utilizan cepas

del hongo

penicillium chrysogenum, mejoradas genticamente dan menor viscosidad en los caldos, incrementando la transferencia de 02. 3.1.2 Medios de mantenimiento e inculo Normalmente la cepa de produccin es mantenida como esporos, liofilizados o en nitrgeno lquido. Otra alternativa es mantener el desarrollo vegetativo en N2 lquido o congelado a -70 C. Antes de comenzar un proceso a partir de un cultivo, el operador debe realizar una exhaustiva evaluacin que asegure el mantenimiento de las caractersticas de la cepa, lo cual implica determinar el grado de esporulacin, la productividad y caractersticas morfolgicas, lo que incluye ensayos en agitadores y en fermentadores de laboratorio. Las etapas de desarrollo del inculo se llevan a cabo a 25 C en Erlenmeyers y fermentadores agitados. Los medios empleados en estas etapas incluyen "corn steep liquor" como fuente de nitrgeno, glucosa o sacarosa 2% (p/v), carbonato de calcio 0.5 1% (p/v) como "buffer" y sales inorgnicas. Cuando la fuente de carbono empleada en la escala de produccin es la lactosa, se la incluye a menudo en la etapa final con glucosa o sacarosa, de forma de inducir la B-galactosidasa y permitir as una rpida iniciacin del proceso en el fermentador de produccin. 3.1.3 Medio de cultivo El caldo de cultivo para la fermentacin se obtiene por infusin acuosa de maz, aadiendo de un 2 a un 3 % de lactosa, y tambin se adicionan compuestos inorgnicos conteniendo hidrogeno, oxigeno, fsforo, azufre, potasio, magnesio, nitrgeno y trazas de hierro, cobre y zinc.

Trabajando en cultivos alimentados y modificando la relacin nitrgeno/carbono en la alimentacin, se comprob que cuando el cultivo estaba limitado en nitrgeno cesaba la produccin de penicilina, la cual se restableca al ser la fuente de carbono la limitante. El requerimiento de grandes cantidades de NH4 podra reflejar su necesidad para la sntesis de glutamato, el cual es requerido para producir valina y cistena. El azufre se incorpora como (NH4)2SO4 y con la fuente de nitrgeno orgnica (como extractos o peptona). El fsforo en forma inorgnica se adiciona como sales de fosfato y se aconseja mantener su concentracin entre 250 y 500 mg/l con alimentacin continua. Adems se debe tener en cuenta que el "corn-steep liquor" es una fuente importante de fsforo. Si se desea obtener un determinado tipo de penicilina, se debe incluir inicialmente, o bien por alimentacin en los medios, una cantidad relativamente grande de precursor. El requerimiento terico de fenilacetato sdico, es 0.47 gramos por gramo de penicilina G cida, y de fenoxiacetato de sodio, 0.50 gramos por gramo de penicilina V cida.

4. Produccin.
Las cuatro fases principales de la fabricacin de la penicilina son:

1. 2. 3. 4.

Fermentacin Separacin del micelio del caldo fermentado y extraccin de la penicilina por medio de disolventes. Purificacin con disolventes y formacin de la sal sodica de la penicilina. Ensayos de control, almacenamiento y venta.

4.1 Fermentador Principal

Es en esta etapa en el cual el microorganismo se desarrolla, reproduce y propaga. Implica el crecimiento individual del microorganismo y el crecimiento de la colonia por medio de la reproduccin. Es un proceso exotrmico. la produccin empieza cuando cesa se crecimiento ( en el fermentador). Despus de ajustar el pH a 4,5-5,0, el medio de cultivo se pasa al fermentador. La penicilina G y la penicilina V son producidas utilizando procesos sumergidos en fermentadores de 40.000-500.000 litros. Estos fermentadores estn equipados con un agitador vertical, con un sistema de introduccin de aire esterilizado por filtracin y con serpentines para mantener la temperatura deseada. El hongo se introduce por medio de conducciones estriles y con ayuda de aire a presin. Durante el crecimiento, el medio se esteriliza con vapor a presin, y la temperatura se mantiene entre 23 y 25 C. El aire estril permite el crecimiento del hongo aerobio, y la agitacin facilita su uniforme distribucin en el seno del lquido. Durante el proceso se controla la temperatura, caudal de aire, velocidad de agitacin, pH y velocidad de agregado de nutrientes. El proceso se controla a intervalos que oscilan entre 3 y 6 horas; al cabo de unas 50 a 90 horas el crecimiento se va haciendo ms lento, lo que indica que el hongo se ha desarrollado por completo. Este proceso es aerbico y en general se emplea una relacin de 0,5 - 1,0 volmenes de aire (volumen de lquido)-1 min. En una fermentacin de penicilina tpica, la mayora de la masa celular es obtenida durante las primeras 40 horas de fermentacin, a partir de un inculo de 10% (v/v) de un cultivo vegetativo de 20 g/l. Luego el crecimiento contina a un valor mnimo de p, el cual se debe regular si se quiere mantener un qp elevado (velocidad especfica de produccin de penicilina). Durante la fermentacin se debe controlar si el suministro de oxgeno es el requerido para mantener el valor deseado de qp, es decir, que la duracin de la fermentacin de penicilina puede estar limitada por la capacidad de transferencia de oxgeno del reactor. Otro parmetro importante es la temperatura, y en este caso el diseo y operacin del reactor es importante por el calor generado por el crecimiento y la agitacin.

Los agitadores utilizados son en general de tipo turbina. La potencia introducida al cultivo es del orden de 1 - 4 W/l. La duracin de la etapa de produccin en el caso de operarse un sistema "batch" alimentado es del orden de 200 horas.

Unidad fermentadora (bioreactor) de tipo aerbico:

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4.2 Etapa Separacin y purificacin de la penicilina

4.2.1 Extraccin por solvente Actualmente la extraccin con solventes es la base para la separacin y purificacin de la penicilina. El primer paso consiste en separar el micelio del medio de cultivo, empleando un filtro rotatorio a vaco tipo cilndrico. El filtrado rico en penicilina es luego enfriado en un intercambiador de calor entre 0 - 4 C con el objeto de disminuir la degradacin enzimtica y qumica durante las etapas de extraccin posteriores. Las penicilinas G y V son cidos fuertes (pKa entre 2.5 - 3.1). Las formas cidas son solubles en muchos solventes orgnicos y se pueden extraer con un alto rendimiento en acetato de amilo o de butilo a pH 2.5 - 3.0. La extraccin se puede realizar en operaciones continuas, a contracorriente en extractores centrfugos en etapas mltiples, a temperaturas de 0 - 3 C. Otra posibilidad es el empleo de mezcladores estticos o decantadores, los cuales tienen en menor costo de inversin. Se debe tener en cuenta que tanto la penicilina G como la V se degradan en medio cido con una cintica de primer orden, a una velocidad proporcional a la temperatura y recproca con respecto al pH. Esto hace que la vida media en condiciones de eficiente extraccin en medio cido sea muy reducida. Sin embargo, como la forma V en tales condiciones es ms estable que la G, si el objetivo es obtener 6-amino penicilnico (6APA) la produccin de penicilina V es ms aconsejable. La extraccin de penicilina se puede realizar en una o ms etapas sucesivas, con una acidificacin del caldo filtrado con H2SO4 o H3PO4 al 10% P/V y con el agregado de un agente surfactante (0,003 - 0,1% P/P, en el solvente), realizndose la extraccin y concentracin en extractores centrfugos. Dependiendo de las especificaciones de uso final, el solvente conteniendo penicilina se puede tratar con carbn para separar pigmentos y otras impurezas. Esta etapa actualmente no se realiza debido a las bajas impurezas de los caldos y a los altos rendimientos obtenidos.

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 Filtros rotatorios de vacio:

Intercambiadores de calor tipo U:

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 Extractor Centrfugo:

4.2.2 Cristalizacin La cristalizacin se puede realizar desde la fase acuosa si se desea, siendo los valores crticos las concentraciones de sodio o potasio, la temperatura, la concentracin de penicilina y el pH. En caso de hacer la cristalizacin a partir de un solvente, se requiere tambin un exceso de Na+ o K+, siendo los cristales recuperados en un filtro rotatorio a vaco. Estos cristales son lavados (1) y presecados con un solvente voltil que tambin separa impurezas coloreadas. El secado (2) definitivo se puede realizar con aire caliente, vaco o calor radiante. La penicilina cristalina G o V as obtenida puede ser empleada como tal o como intermediario que es convertido a 6-APAm, para obtener nuevas penicilinas semisintticas, cuidando en todos los casos que los productos debern tener un grado farmacutico. El cido 6-APA puede ser obtenido por va enzimtica (penicilinacilasa) o qumica; sin embargo todas estas etapas escapan al alcance de este informe.

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(1) Cristales lavados en Decantador:

(2) Secador:

(3) Cristalizador:

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5. Economa del proceso.

Se atribuye un 80% del costo de produccin de penicilina al proceso de fermentacin y un 20% a las etapas posteriores de extraccin y purificacin. A su vez en el proceso fermentativo, un elevado porcentaje en los costos corresponde al medio de cultivo, en el cual la glucosa es el componente de mayor valor. El mximo rendimiento mencionado en esta fermentacin es aproximadamente 0.1 g de penicilina por gramo de azcar. El balance de materia para glucosa es el siguiente: Glucosa Consumida Consumo para Biomasa Consumo para Energa de mantenimiento Consumo para Penicilina

5.1 Almacenamiento y venta

La Penicilina cristalina, que una vez seca puede envasarse en bolsas de Politeno, o en recipientes de vidrio o de acero inoxidable, despus de eso es distribuida a miles de farmacuticas. Las penicilinas son medicamentos estables, y para mantener esta estabilidad su temperatura de almacenamiento no debe exceder de 25C. Su venta es con receta mdica.

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