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La Biblioteca Cochrane Plus


2011 Nmero 1 ISSN 1745-9990

Radioterapia postoperatoria para el carcinoma ductal in situ de mama Annabel Goodwin, Sharon Parker, Davina Ghersi, Nicholas Wilcken Esta revisin debera citarse como: Annabel Goodwin, Sharon Parker, Davina Ghersi, Nicholas Wilcken. Radioterapia postoperatoria para el carcinoma ductal in situ de mama (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 1 Art no. CD000563. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.).

Resumen
Antecedentes En primer lugar se demostr que el agregado de radioterapia (RT) luego de la ciruga conservadora de mama (CCM) disminua el riesgo de recidiva ipsilateral en el tratamiento del cncer de mama invasivo. El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una lesin preinvasiva. La recidiva de enfermedad ipsilateral luego de la CCM puede presentarse tanto en forma de CDIS como de cncer de mama invasivo. Los ensayos controlados aleatorios (ECA) indican que la RT puede reducir el riesgo de recidiva, pero no se ha informado una evaluacin de las potenciales complicaciones a largo plazo del agregado de RT luego de la CCM para CDIS en las mujeres que participaron en los ECA. Objetivos Resumir los datos de ECA que evaluaron el agregado de RT a la CCM para el tratamiento de CDIS a fin de hacer un balance entre los beneficios y los daos. Estrategia de bsqueda Se hicieron bsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (enero 2008), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2008, nmero 1), MEDLINE (febrero 2008) y en EMBASE (febrero 2008). Se examinaron las listas de referencias de los artculos y se realizaron bsquedas manuales de ASCO (2007), ESMO (2002 a 2007) y los congresos de St Gallen (2005 a 2007). Criterios de seleccin

ECA de ciruga conservadora de mama con y sin radioterapia en mujeres con un primer diagnstico de carcinoma ductal in situ puro (sin presencia de enfermedad invasiva). Obtencin y anlisis de los datos Dos autores de forma independiente evaluaron cada uno de los estudios potencialmente elegibles para determinar su inclusin y su calidad. Dos autores, tambin de forma independiente, extrajeron los datos del anlisis de Kaplan-Meier publicado (curvas de supervivencia) e informaron las estadsticas de resumen. Se extrajeron y se agruparon los datos de cuatro ensayos. Se extrajeron los datos de los subgrupos planificados y se agruparon para el anlisis. No hubo suficientes datos para agrupar sobre la toxicidad a largo plazo de la radioterapia. Resultados principales Cuatro ECA con 3925 mujeres fueron identificados e incluidos en esta revisin. Todos eran de alta calidad con riesgo de sesgo mnimo. Tres ensayos compararon el agregado de RT a la CCM. Un ensayo tuvo un diseo factorial de dos por dos que comparaba el uso de RT y de tamoxifeno, cada uno por separado o juntos, en el cual las participantes se asignaron al azar a al menos uno de los brazos. El anlisis confirm un beneficio estadsticamente significativo del agregado de radioterapia en todos los eventos de mama ipsilateral (cociente de riesgos instantneos [CRI] 0,49; IC del 95%: 0,41 a 0,59; p < 0,00001) y recidiva de CDIS ipsilateral (CRI 0,64; IC del 95%: 0,41 a 1,01; p = 0,05). El anlisis agrupado de la recidiva invasiva no alcanz la significacin estadstica. Todos los subgrupos analizados se beneficiaron del agregado de radioterapia. No se encontr toxicidad significativa de la radioterapia a largo plazo. No se present informacin acerca de la toxicidad de la radioterapia a corto plazo o datos sobre la calidad de vida. Conclusiones de los autores Esta revisin confirma el beneficio del agregado de radioterapia a la ciruga conservadora de mama para el tratamiento de todas las mujeres diagnosticadas con CDIS. No se identific toxicidad a largo plazo del uso de la radioterapia.

Resumen en trminos sencillos


Radioterapia postoperatoria para el carcinoma ductal in situ El carcinoma ductal in situ (CDIS) se caracteriza por la formacin de clulas cancerosas en los conductos lcteos de la mama y habitualmente se diagnostica mediante la mamografa de control. La extraccin quirrgica de la mama ofrece un buen pronstico, sin embargo, muchas mujeres y mdicos prefieren la ciruga conservadora de mama (CCM), la extraccin del CDIS ms un borde de tejido mamario normal, ya que no hay ninguna garanta de que el CDIS vaya a transformarse en un cncer invasivo. Este enfoque implica que se preserva gran parte de la mama normal. El principal riesgo de una extraccin inadecuada de todo el CDIS es tanto una recidiva del CDIS como la aparicin posterior de un cncer de mama invasivo, con el riesgo de que el mismo se transforme en enfermedad metastsica (cncer que se ha diseminado). La radioterapia

(RT) es el tratamiento con radiacin ionizante. Se considera que la administracin de RT despus de la CCM reduce el riesgo de presentar enfermedad recurrente (ya sea CDIS o cncer de mama invasivo). Esta revisin tuvo por objetivo evaluar el beneficio del agregado de RT al tratamiento, as como el posible dao que la misma puede causar a corto o largo plazo. El dao a corto plazo incluye la erupcin y el enrojecimiento cutneos, o la inflamacin del tejido pulmonar. Los posibles efectos secundarios a largo plazo de la RT comprenden la vasculopata (enfermedad del corazn y los principales vasos sanguneos), el dao a los pulmones, la aparicin de cncer de pulmn, o la osteorradionecrosis (dao seo que tiene como resultado la muerte del hueso). La revisin identific cuatro ensayos controlados aleatorios, con un gran nmero de participantes (3925 mujeres), que compararon el tratamiento nicamente con ciruga conservadora de mama y con ciruga conservadora de mama ms el agregado de RT. El agregado de RT redujo el riesgo de una recidiva en la mama tratada, ya sea CDIS o cncer invasivo, en un 51%. Los ensayos ms antiguos sobre ciruga conservadora de mama seguida de RT para el cncer de mama invasivo han revelado la toxicidad a largo plazo del agregado de RT. Los revisores no hallaron pruebas de un aumento de la toxicidad con el uso de RT, aunque algunos ensayos no informaron las causas de las muertes que no se debieron al cncer de mama (muertes que potencialmente podran estar relacionadas con efectos secundarios). El nmero informado de muertes no relacionadas con el cncer de mama fue similar en los grupos de radioterapia y control. Los cambios producidos en la administracin de la RT entre los ensayos ms antiguos y los ms recientes y una subsiguiente disminucin de la exposicin del tejido normal podran explicar este resultado. Se requiere un seguimiento ms prolongado de las participantes de los ensayos antes de que se pueda establecer una conclusin definitiva, sin embargo, las tcnicas de radioterapia continan mejorando y es probable que las futuras pacientes experimenten una disminucin adicional en la exposicin de los tejidos normales circundantes. La supervivencia general fue alta y similar entre los grupos, se haya utilizado radioterapia o no. No hubo informes de toxicidad a corto plazo debido al uso de radioterapia, ni datos sobre la calidad de vida.

Antecedentes
Descripcin de la enfermedad
El carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama es una enfermedad precancerosa definida por Harris y cols. como "un grupo de lesiones estrechamente relacionadas cuya caracterstica histolgica comn es la proliferacin de clulas cancerosas dentro de los conductos sin invasin del tejido estrmico circundante" (Harris 1992). El CDIS es un precursor del cncer de mama invasivo. Existen cambios cromosmicos comunes entre los cnceres adyacentes in situ e invasivos que demuestran su relacin evolutiva clonal (Burstein 2004). Se estima que hasta un 35% de las personas con CDIS pueden presentar carcinoma invasivo luego de diez aos (Levine 2001).

El CDIS en s mismo presenta un riesgo muy bajo de enfermedad metastsica. Sin embargo, cerca de la mitad de las recidivas locales posteriores (recidiva en la misma rea) sern invasivas. En el caso de una recidiva invasiva existe entre un 15% y 20% de riesgo de enfermedad metastsica a ocho aos (Solin 2001) y una disminucin de la supervivencia. La tasa de mortalidad especfica por cncer de mama a ocho aos informada por Silverstein y cols. (Silverstein 1998) de 35 pacientes con una recidiva local invasiva fue del 14,4%. El CDIS normalmente no es palpable (NBCC 2003) y antes de la introduccin de programas generalizados de deteccin con mamografa, la proporcin de pacientes diagnosticadas con cncer de mama que presentaba CDIS era relativamente baja. El CDIS a menudo se encuentra antes que los sntomas clnicos en las mujeres que se realizan una mamografa de control, mediante la deteccin de microcalcificaciones o una densidad de las partes blandas, o ambas. Los mtodos de deteccin han incrementado el nmero de mujeres diagnosticadas con CDIS de alrededor del 4% de todas las biopsias de mama a un 10% (Millikan 1995) y el CDIS ahora representa entre un 20% y un 30% de todos los cnceres de mama detectados mediante mamografa ( Mokbel 2002). La tasa general de recidiva del cncer de mama, incluida la enfermedad ipsilateral (la misma mama) y contralateral (la otra mama), es del 1% al 2% para todas las mujeres diagnosticadas con CDIS. En el caso de las mujeres diagnosticadas con CDIS que tienen mastectoma, la tasa es del 0,5% al 1% por ao en la mama contralateral (ya sea CDIS o enfermedad invasiva). Despus de la ciruga conservadora de mama la tasa de recidiva local es de aproximadamente un 16% a cinco aos, que se reduce a aproximadamente un 8% con el agregado de radioterapia (RT) (Burstein 2004). Se ha postulado que varios factores se asocian con un mayor riesgo de recidiva local despus de la CCM y RT. El factor ms importante es si el CDIS se ha extirpado completamente o no. Los mrgenes claros o mayores de 1 mm desde el margen se asocian con un riesgo menor de recidiva local que los mrgenes que estn implicados o tienen menos de 1 mm de ancho. Otro factor asociado con un mayor riesgo de recidiva local es la edad (menos de 40 aos); sin embargo, los mrgenes quirrgicos, un grado tumoral alto, o la necrosis y enfermedad clnica ms avanzada son todos posibles factores de confusin. Las caractersticas patolgicas que pueden aumentar el riesgo de recidiva local son CDIS de grado alto, especialmente con la presencia de comedonecrosis (ms grande, de crecimiento ms rpido, con un grado nuclear alto y con mayor probabilidad de producir microinvasin) y un rea del CDIS mayor de 4 cm. La presentacin de la enfermedad ms avanzada con sntomas clnicos como una masa palpable o secrecin del pezn, en lugar de una lesin detectada por mamografa, tambin se asocia con un mayor riesgo de recidiva local.

Descripcin de la intervencin
Cuando la RT postoperatoria se emplea despus de la ciruga conservadora de mama, la dosis estndar de RT que se administra en los campos tangenciales es de 44 a 50 Gy, aplicada a la mama entera en fracciones de 180 a 200 cGy, de forma diaria. Algunas pacientes pueden recibir un refuerzo en el sitio del CDIS (una dosis mayor de radiacin

que la dosis administrada al tejido mamario circundante). Se ha demostrado que un refuerzo de radiacin en el sitio tumoral reduce el riesgo de una recidiva local en las pacientes que presentan cncer de mama invasivo y se ha extrapolado el uso de esta tcnica al tratamiento del CDIS (Burstein 2004).

Por qu es importante realizar esta revisin


Se conoce poco acerca de la evolucin natural del CDIS. No es posible identificar qu casos de CDIS evolucionarn hasta dar lugar a un cncer invasivo, pero las estimaciones indican que las mujeres que han tenido CDIS tienen entre cuatro y 12 veces ms probabilidades de contraer un cncer de mama invasivo posterior (NBCC 2003). En cuanto al tratamiento, la mastectoma evita casi totalmente una recidiva (Morrow 2002) sin la necesidad de RT, pero requiere ms ciruga. La RT se utiliza con frecuencia debido al posible riesgo de recidiva luego de una ciruga conservadora de mama. Los ensayos controlados aleatorios han demostrado la disminucin del riesgo de recidiva con este enfoque. Lo que an no est claro es el balance entre la reduccin de la recidiva y los posibles daos a largo y corto plazo debido a la RT. La decisin de elegir la mastectoma, en lugar de la ciruga conservadora de mama seguida de RT, incluye la consideracin del impacto psicolgico de tener una mastectoma as como la reduccin del riesgo de recidiva de la enfermedad (Reaby 1998). Todas las pacientes pasan una cantidad significativa de tiempo asistiendo el hospital para el tratamiento, lo cual repercute en la vida cotidiana. Las complicaciones a corto plazo de la RT incluyen el malestar temporal de una reaccin cutnea (tal como una erupcin o enrojecimiento) y la neumonitis por radiacin. Las complicaciones a largo plazo reconocidas de la RT posterior a la ciruga conservadora de mama para el CDIS seran similares a las que se producen luego de una ciruga para el cncer de mama invasivo, ya que la RT para el CDIS sigue el mismo protocolo de tratamiento que para el cncer de mama invasivo. Estas complicaciones comprenden un aumento moderado de las muertes vasculares (EBCTCG 2000), la toxicidad pulmonar, incluido el cncer de pulmn y la fibrosis pulmonar (tos persistente o disnea), y el cncer de mama contralateral. Tambin se reconoce que las tcnicas de RT ms nuevas utilizadas en la actualidad, como la de campos conformales, tienen como resultado la aplicacin de una dosis ms baja RT a los tejidos normales circundantes y puede originar menos complicaciones a largo plazo. En los ltimos diez a 15 aos, las mejoras de la tcnica de RT han disminuido la incidencia de neumonitis y fibrosis pulmonar y, en gran medida, la probabilidad de problemas vasculares. Por lo tanto, es importante evaluar si el agregado de RT a la ciruga conservadora de mama tiene una influencia sobre la recidiva local y sobre la supervivencia general. Es tambin importante ponderar los beneficios, en trminos de control local y supervivencia, en relacin con los efectos secundarios que produce este tratamiento. No se encontr ningn ensayo controlado aleatorio prospectivo directo que comparara la ciruga conservadora de mama con la mastectoma para el CDIS. Se hallaron cuatro ensayos controlados aleatorios amplios que compararon el tratamiento nicamente con ciruga conservadora de mama o con el agregado de radioterapia. Estos ensayos son

NSABP B-17, EORTC10853, UKCCCR y SweDCIS. Todos concuerdan en que el agregado de radioterapia reduce el riesgo de recidiva local en todos los subgrupos. Otros cambios recientes en la radioterapia incluyen el agregado de un refuerzo de radiacin en el sitio del CDIS, que se utiliza especialmente en las pacientes con mrgenes implicados.

Objetivos
Resumir los datos de los ensayos controlados aleatorios que evaluaron el agregado de radioterapia (RT) a la ciruga conservadora de mama (CCM) en el tratamiento del CDIS, a fin de hacer un balance entre los beneficios y los daos.

Mtodos
Criterios para la valoracin de los estudios para esta revisin
Tipos de estudios
1. Ensayos clnicos controlados aleatorios (ECA). 2. Cualquier ensayo que incluy nicamente pacientes con CDIS puro (sin cncer invasivo), o cualquier ensayo que incluy pacientes con CDIS puro que estuvo estratificado segn la ausencia o presencia de CDIS y en el cual fue posible separar las pacientes con CDIS puro. 3. Cualquier ensayo que compar CCM (tumorectoma, cuadrantectoma, mastectoma segmentaria) con o sin RT. 4. Se incluyeron los ensayos en los cuales las pacientes recibieron tamoxifeno siempre y cuando el mismo se hubiera administrado en ambos brazos del estudio y las pacientes difirieran solamente en lo que se refiere a recibir o no radioterapia.

Tipos de participantes
Mujeres con un diagnstico histolgico de CDIS por primera vez (sin enfermedad recurrente o metastsica) sin antecedentes previos de cncer (con excepcin de carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de clulas basales [CCB] o carcinoma de clulas escamosas [CCE] de la piel). Sin cncer de mama invasivo. Sin lmite de edad.

Tipos de intervenciones
Cualquier ensayo en el cual la RT (de cualquier clase) fue el principal tratamiento de comparacin despus de la CCM. Es decir: CCM (ya sea tumorectoma, cuadrantectoma o mastectoma segmentaria) con o sin RT (cualquier esquema estndar de tratamiento).

Se incluyeron los ensayos en los cuales las pacientes recibieron tamoxifeno siempre y cuando el mismo se hubiera administrado en ambos brazos del estudio y las pacientes difirieran solamente en lo que se refiere a recibir o no radioterapia.

Tipos de medidas de resultado


Medidas de resultado primarias Eficacia

recidiva local ipsilateral (tanto CDIS como cncer invasivo); cncer de mama contralateral (tanto CDIS como cncer invasivo); enfermedad metastsica (de ser informada); mortalidad por cncer de mama; mortalidad por todas las causas.

Toxicidad:

complicaciones a largo plazo de la radioterapia; mortalidad vascular (incluidos el infarto agudo de miocardio, la muerte cardaca sbita, la insuficiencia cardaca congestiva y la enfermedad cerebrovascular); toxicidad pulmonar; cncer de pulmn; osteorradionecrosis.

Medidas de resultado secundarias

Evaluacin de la calidad de de vida (instrumentos de los ensayos individuales), de estar disponible.

Mtodos de bsqueda para la identificacin de estudios


Ver: Los mtodos del Grupo Cochrane de Cncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) utilizados en las revisiones. (1) Bases de datos electrnicas, no hubo restricciones de idioma o de publicacin (a) Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cncer de Mama Se hicieron bsquedas en el Registro Especializado (17 enero 2008). Los detalles de las estrategias de bsqueda utilizadas por el grupo para la identificacin de estudios para el Registro y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se esbozan en el mdulo del grupo (www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clabout/articles/BREASTCA/frame.html). Se extrajeron para su consideracin los estudios con las palabras clave "radiotherapy", "dcis" o "ductal carcinoma" o las palabras de texto "dcis", "ductal carcinoma in situ" o 'intraductal carcinoma in situ". (b) MEDLINE (2007 hasta febrero 2008) Ver Apndice 1.

(c) EMBASE (2002 hasta febrero 2008) Ver Apndice 2. (d) (Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados) (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), (The Cochrane Library 2008, nmero 1) Ver Apndice 3. (2) Referencias de estudios publicados Las mismas se revisaron en busca de ensayos adicionales. (3) Resmenes de congresos Regularmente se realizan bsquedas manuales de resmenes pertinentes de congresos sobre cncer de mama y los estudios identificados se incluyen en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cncer de Mama. Los resmenes de congresos que todava no se han incluido en el Registro y que por lo tanto se examinaron de forma manual fueron St Gallen (2005 a 2007), American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2007) y European Society of Medical Oncology (ESMO) (2002 to 2007). (4) Expertos en el rea Cuando fue necesario, se estableci contacto con expertos en el tratamiento de CDIS en un intento de identificar otras posibles fuentes de datos.

Obtencin y anlisis de los datos


A. Evaluacin de la elegibilidad de los ensayos
1. Dos autores (AG y NW) evaluaron de forma independiente cada ensayo potencialmente elegible para determinar: a) inclusin en la revisin (de acuerdo con los criterios de elegibilidad); b) calidad. Los estudios que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron evaluados de forma independiente para determinar su calidad segn los mtodos descritos en el Manual Cochrane (Cochrane Collaboration 2008). Dada la naturaleza de la intervencin, no fue posible ni factible esperar el cegamiento de la intervencin o la evaluacin de resultados. Un tercer revisor iba a resolver las discrepancias con respecto a la elegibilidad o la calidad (no hubo ninguna). Cuando fue necesario se solicit informacin al investigador principal del ensayo correspondiente.

B. Anlisis
1. Todos los anlisis se hicieron segn intencin de tratar (intention to treat). 2. Los anlisis del tiempo transcurrido hasta los eventos se realizaron del siguiente modo.

Dos autores (AG, SP) extrajeron el cociente de riesgos instantneos (CRI) y las varianzas asociadas de todos los eventos de mama ipsilateral indirectamente, mediante los mtodos descritos por Parmar 1998. En el caso de tres ensayos se utilizaron los datos extrados de las curvas de Kaplan-Meier publicadas (NSABP 1998; SweDCIS 2008; UKCCCR 2003). En el caso del otro ensayo (EORTC 2006) se emplearon las estadsticas de resumen disponibles para determinar los CRI y su varianza, ya que no haba curvas de supervivencia de todos los eventos de mama ipsilateral. Se realizaron anlisis del tiempo transcurrido hasta los eventos, cuando fue posible, de lo siguiente: i) tiempo transcurrido hasta la recidiva local (tanto CDIS como cncer de mama invasivo); ii) tiempo transcurrido hasta la recidiva de cncer de mama, incluidos el cncer de mama contralateral y la enfermedad metastsica (contando muerte como fracaso); iii) tiempo transcurrido hasta la muerte por cncer de mama; iv) tiempo transcurrido hasta la muerte (cualquier causa). 3. Se utiliz un modelo de efectos fijos para el anlisis primario. 4. Anlisis de subgrupos del riesgo de recidiva local: i) mrgenes quirrgicos claros o no; ii) edad inferior a 50 aos en comparacin con edad superior a 50 aos; iii) presencia documentada de comedonecrosis importante o no.

Resultados
Descripcin de los estudios
Ver: Caractersticas de los estudios incluidos; Caractersticas de los estudios excluidos; Caractersticas de los estudios en curso. Seis ensayos cumplieron los criterios de inclusin. Dos de los ensayos identificados han finalizado la acumulacin pero el seguimiento contina y no se dispone de datos de estos ensayos (NCT00077168; RTOG 98). Se incluyeron cuatro ensayos en la revisin (EORTC 2006; NSABP 1998; SweDCIS 2008; UKCCCR 2003).

Resultados de la bsqueda
Los ensayos fueron seleccionados para su inclusin por dos revisores (AG y NW) y no hubo desacuerdos con respecto a la inclusin de ensayos. La bsqueda en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (17 enero 2008) identific 35 ensayos potencialmente elegibles. La bsqueda en CENTRAL identific 150 ensayos potencialmente elegibles, la bsqueda en MEDLINE identific 124 ensayos potencialmente elegibles y la bsqueda en EMBASE identific 307 ensayos potencialmente elegibles. La revisin de los resmenes de congresos y las listas de referencias no identific ensayos adicionales.

Dos revisores (AG y NW) leyeron la Journal of Clinical Oncology e identificaron una actualizacin ms reciente de los resultados de un ensayo (SweDCIS 2008) que no se identific como parte de la estrategia de bsqueda. En total, se examinaron 617 referencias para la inclusin en el presente metanlisis (Figura 1). De acuerdo con los criterios de seleccin establecidos para esta revisin, se identificaron y se examinaron 45 referencias de ensayos potencialmente elegibles para la inclusin. Se excluyeron siete ensayos: cuatro ensayos incluan nicamente pacientes con cncer de mama invasivo (Assertohn 1999; Clark 1992; Goel V 1997; Lee 1994), dos eran referencias a registros de ensayos de los cuales no fue posible encontrar los resultados, un ensayo no era un ECA (Silverstein 1991). Dos ensayos identificados a partir de un registro de ensayos se hallan en curso y se estableci contacto con los investigadores, el Sr. Ronald Kaggwa (NCT00077168) y el Dr. Beryl McCormick (RTOG 98); no hay resultados disponibles (ver ensayos en curso). Diecisis eran informes duplicados del mismo ensayo. Se identificaron 20 referencias de ECA potencialmente elegibles. En total estas 20 referencias informaban cuatro ensayos que posteriormente fueron incluidos en este metanlisis.

Estudios incluidos
Se incluyeron cuatro estudios en la revisin (Ver tabla "Caractersticas de los estudios incluidos"). El ensayo EORTC (EORTC 2006): ECA que investig el papel de la RT despus de la escisin local del carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama. Las participantes en este ensayo multicntrico fueron 1010 mujeres reclutadas en Europa entre marzo 1986 y julio 1996. El ensayo ha publicado datos con una mediana de seguimiento de 10,5 aos. El ensayo NSABP (NSABP 1998): ECA que investig el papel de la RT despus de la tumorectoma para el CDIS de mama. Las participantes en este ensayo multicntrico fueron 818 mujeres reclutadas en los Estados Unidos de Amrica y Canad entre octubre 1985 y diciembre 1990. El ensayo tuvo un seguimiento medio de 7,5 aos. El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008): ECA que investig el papel de la RT despus de la reseccin segmentaria para el CDIS de mama. Las participantes en este ensayo multicntrico fueron 1067 mujeres reclutadas en Suecia entre septiembre 1987 y diciembre 1999. El ensayo present datos de seguimiento de una media de 8,4 aos. El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003): un ECA multicntrico que investig la efectividad de la RT adyuvante y el tamoxifeno para el CDIS de mama. Este ensayo tuvo un diseo factorial de tipo 2x2. Las pacientes fueron asignadas al azar a ambos tratamiento o asignadas al azar a uno de ellos con una decisin electiva con respecto al otro tratamiento. El reclutamiento, realizado a partir de programas de deteccin con mamografa, comenz en mayo de 1990 en el Reino Unido y en septiembre de 1991 en Australia y Nueva Zelanda y finaliz en agosto de 1998. En total, 1030 mujeres fueron asignadas al azar a radioterapia o ninguna radioterapia en este ensayo que incluy 1701 mujeres. El ensayo ha publicado datos de seguimiento de una mediana de seguimiento de 4,4 aos.

Estudios excluidos
Un ensayo no era un estudio aleatorio (Silverstein 1991). Dos referencias recuperadas eran informes de ensayos registrados y los autores no pudieron encontrar detalles adicionales acerca de estos ensayos. Cuatro ensayos incluan nicamente pacientes con cncer de mama invasivo (Assertohn 1999; Clark 1992; Goel V 1997; Lee 1994). Estudios en curso Dos ensayos estn en curso (ver tabla de estudios en curso). Un estudio es un ensayo aleatorio multicntrico de fase II (NCT00077168) para comparar la recidiva del cncer de mama ipsilateral y la metstasis del cncer de mama. Este ensayo incluye mujeres con escisin completa de CDIS receptor de estrgeno o progesterona positivo, de bajo riesgo, que estn recibiendo tamoxifeno o anastrozol adyuvante y fueron asignadas al azar a radioterapia adyuvante o a observacin. Se estableci contacto con un investigador del ensayo (Sr. Ronald Kaggwa). Este ensayo ha finalizado la acumulacin y el nmero de pacientes es bajo (63). No hay resultados actualmente disponibles. Se estableci contacto con un investigador (Dr. Beryl McCormick) del segundo ensayo (RTOG 98). Este ensayo ha finalizado el reclutamiento con poco ms de 600 pacientes. El objetivo de reclutamiento era de 1800 y, debido al limitado seguimiento, no hay resultados actualmente disponibles.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos


El riesgo de sesgo fue bajo, ya que la calidad de los cuatro estudios incluidos fue alta (ver tabla Riesgo de sesgo).

Seguimiento y exclusiones
El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) excluy del anlisis a 21 participantes que haban sido asignadas al azar debido a violaciones del protocolo, sin embargo, no es probable que este hecho afecte los resultados. El ensayo NSABP (NSABP 1998) excluy a cuatro participantes que haban sido asignadas al azar porque se perdieron durante el seguimiento (dos en cada brazo). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) incluy a todas las participantes asignadas al azar. El ensayo EORTC (EORTC 2006) excluy a ocho participantes que se perdieron durante el seguimiento pero incluy a participantes no elegibles que fueron asignadas al azar (el anlisis con y sin estas participantes no alter los resultados).

Efectos de las intervenciones


Beneficio de la radioterapia (RT)
La presencia de curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la recidiva de mama ipsilateral en tres ensayos (EORTC 2006; NSABP 1998; UKCCCR 2003) y de estadsticas de resumen (CRI, intervalo de confianza [IC] del 95% y eventos observados

en cada grupo) en el ensayo EORTC (EORTC 2006) posibilit el anlisis agrupado del CRI mediante los mtodos publicados por Parmar (Parmar 1998). Para esta revisin, en cada uno de los cuatro ensayos se calcul el CRI, y su varianza asociada, de todos los eventos de mama ipsilateral y se agrup este resultado mediante RevMan 5. El CRI agrupado de todos los eventos de mama ipsilateral (Anlisis 1.1; Figura 2) fue estadsticamente significativo a favor de la RT (CRI 0,49; IC del 95%: 0,41 a 0,59; p < 0,00001). Todos los resultados de los ensayos individuales coincidieron con el CRI agrupado de todos los eventos de mama ipsilateral. El ensayo EORTC (EORTC 2006) encontr que la tasa de pacientes libres de recidiva local a diez aos fue del 85% con radioterapia adyuvante en comparacin con el 74% sin radioterapia (CRI 0,53; log rank p < 0,001). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) hall que el riesgo absoluto de todos los eventos ipsilaterales se redujo en un 8,9% (del 13,7% en el grupo control al 4,8% en el grupo de RT). El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) encontr una reduccin del riesgo absoluto del 16% a diez aos, correspondiente a un riesgo relativo (RR) de 0,40 (IC del 95%: 0,30 a 0,54), para todos los eventos mama ipsilateral. El ensayo NSABP (NSABP 1998) hall que la incidencia acumulada de recidiva de tumor de mama invasivo, a ocho aos, fue del 26,8% en el grupo control en comparacin con el 12,1% en el grupo de RT (RR 2,44 sin uso de RT; IC del 95%: 1,72 a 3,45; p < 0,000005). Se hallaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de la recidiva invasiva ipsilateral en dos de los cuatro ensayos (NSABP 1998; UKCCCR 2003). El CRI agrupado de recidiva invasiva ipsilateral (Anlisis 1.2; Figura 3) no alcanz la significacin estadstica (CRI 0,64; IC del 95%: 0,38 a 1,06; p = 0,08). Los resultados agrupados de los dos ensayos mostraron una tendencia hacia el beneficio, que coincidi con el resultado de cada ensayo individual. El ensayo EORTC (EORTC 2006) encontr una reduccin del riesgo de recidiva local invasiva del 42% (p = 0,0065). El ensayo NSABP (NSABP 1998) hall que la recidiva de tumor de mama invasivo se redujo del 13,4% al 3,9% (p < 0,0001) (RR 3,45 sin el uso de RT; IC del 95%: 2,00 a 5,95; p < 0,000005). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) encontr que el CRI del uso de RT e incidencia de enfermedad invasiva ipsilateral fue de 0,45 (IC del 95%: 0,24 a 0,85; p = 0,01); en trminos absolutos, una reduccin del 5,3% al 2,5%. El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) hall que la incidencia de enfermedad invasiva ipsilateral disminuy del 12,3% al 7,2%. Se presentaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de la recidiva de CDIS ipsilateral en dos ensayos (NSABP 1998; UKCCCR 2003). El CRI agrupado de recidiva de CDIS ipsilateral (Anlisis 1.3; Figura 4) fue apenas estadsticamente significativo a favor de la RT (CRI 0,64; IC del 95%: 0,41 a 1,01; p = 0,05). Este resultado coincidi con los resultados de cada ensayo individual. El ensayo NSABP (NSABP 1998) encontr que la incidencia de recidiva de tumor de mama ipsilateral no invasivo disminuy del 13,4% al 8,2% (p = 0,007) (RR 1,87 sin el uso de RT; IC del 95%: 1,19 a 2,93; p = 0,007). El ensayo EORTC (EORTC 2006) hall que el riesgo de recidiva no invasiva se redujo en un 48% (p = 0,0011); en trminos absolutos, del 14% al 7%. El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) encontr que el CRI de CDIS ipsilateral fue de 0,36 (IC del 95%: 0,19 a 0,66; p = 0,0001). El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) hall que la incidencia de CDIS ipsilateral disminuy del 14,8% al 4,9%.

Todos los ensayos informaron una supervivencia excelente tanto en el grupo de tratamiento como en el grupo control. En el ensayo NSABP (NSABP 1998), la supervivencia general fue del 94% (control) en comparacin con el 95% (RT) a los ocho aos de seguimiento. En el ensayo EORTC (EORTC 2006), la supervivencia a los diez aos fue del 95% en ambos grupos y la supervivencia libre de metstasis a los diez aos fue del 96% en ambos grupos. El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) no inform la supervivencia, pero el nmero de mujeres con muerte por cncer de mama u otra muerte fue similar en cada grupo (8,4% en el grupo de RT en comparacin con 9,6% en el grupo control, correspondiente a una supervivencia del 92% y 90% respectivamente). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) no inform la supervivencia segn la asignacin a RT o no; incluidas todas las participantes del ensayo (no todas asignadas a RT) la supervivencia fue del 97,9% en el grupo control y 96,2% en el grupo de RT. Los eventos de mama contralateral fueron similares en los grupos de RT y control de todos los ensayos. En el ensayo NSABP (NSABP 1998) las tasas fueron del 3,3% en el grupo control y 5,7% en el grupo de RT (en total, tumor de mama contralateral invasivo 3% y no invasivo 1,5%). En el ensayo EORTC (EORTC 2006) las tasas fueron del 5,6% en el grupo control y 7,7% en el grupo de RT (IC del 95%: 0,87 a 2,30; p = 0,16). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) hall tasas similares de eventos de mama contralateral (2%) en cada grupo (CRI 0,82; p = 0,65). El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) notific un 6,5% de casos con carcinoma de mama contralateral en el brazo de RT y un 5,9% en el brazo de control. Anlisis de subgrupos del beneficio El ensayo EORTC (EORTC 2006) y el ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) realizaron anlisis de subgrupos del beneficio de la RT. El ensayo EORTC encontr, mediante un anlisis multifactorial, que menor edad (40 aos o menos), CDIS medianamente o mal diferenciado, patrn de crecimiento cribiforme o slido, o mrgenes dudosos eran factores de riesgo de recidiva; todos los subgrupos se beneficiaron del agregado de RT. El ensayo SweDCIS encontr (en un anlisis de subgrupos) un beneficio mnimo de la RT en las mujeres menores de 50 aos (que presentaron una reduccin del riesgo del 6%) pero un beneficio notorio de la RT en mujeres mayores de 60 aos (con una reduccin del riesgo del 18%) que no se vio afectado por la focalidad, el tamao de la lesin, la escisin completa o el modo de deteccin. Otro informe del ensayo NSABP (NSABP 1998) encontr un beneficio de la RT en todos los grupos segn la caracterstica patolgica estudiada, pero la presencia o ausencia de comedonecrosis fue una variable predictiva independiente del riesgo de recidiva. Cuando existi comedonecrosis moderada o importante el RR fue de 0,30 en comparacin con un RR de 0,52 en su ausencia. Se planific analizar el beneficio de la RT en los siguientes subgrupos: escisin completa o no del CDIS, menor o mayor edad y presencia o ausencia de comedonecrosis. En el ensayo UKCCCR no se proporcion informacin de ningn subgrupo (UKCCCR 2003). Se encontr informacin con respecto a la escisin completa en el caso de 2272 mujeres: el 73,5% de las participantes del ensayo EORTC (EORTC 2006), el 70,8% de

las participantes del ensayo NSABP (NSABP 1998), y el 89,2 % de las participantes del ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008). Los datos de estas participantes se extrajeron y se agruparon (Anlisis 1.4; Figura 5). En el grupo de escisin incompleta el RR calculado fue de 0,55 (IC del 95%: 0,38 a 0,78; p = 0,001) y en el de escisin completa el RR fue de 0,48 (IC del 95%: 0,39 a 0,59; p < 0,00001). Los ensayos definieron "menor edad" de manera diferente. El ensayo EORTC (EORTC 2006) inform datos de mujeres menores o mayores de 40 aos de edad. En el pequeo grupo de 41 mujeres menores de 40 aos, el CRI calculado a partir de las estadsticas de resumen informadas fue de 0,33 (IC del 95%: 0,13 a 0,88; p = 0,03) y en el caso de las mujeres mayores de 40 aos de edad, el CRI fue de 0,59 (IC del 95%: 0,43 a 0,81; p = 0,001). El ensayo NSABP (NSABP 1998) y el ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) informaron datos de mujeres menores o mayores de 50 aos de edad. Se agruparon los datos de estos dos ensayos (Anlisis 1.5; Figura 6). En el caso de las mujeres menores de 50 aos el RR fue de 0,67 (IC del 95%: 0,48 a 0,93; p = 0.02) y en el de las mujeres mayores de 50 aos el RR fue de 0,35 (IC del 95%: 0,27 a 0,46; p = 0,00001). Dos ensayos presentaron tasas de eventos de mama ipsilateral segn el subtipo histolgico: El ensayo NSABP (NSABP 1998), proporcion datos del 83,1% de las participantes del ensayo; y el ensayo EORTC (EORTC 2006), proporcion datos del 76,4% de las participantes del ensayo. Los datos se agruparon (Anlisis 1.6; Figura 7) y se encontr un beneficio de la RT tanto en presencia como ausencia de comedonecrosis. En presencia de comedonecrosis el RR general fue de 0,44 (IC del 95%: 0,33 a 0,59; p < 0,00001). En ausencia de comedonecrosis el RR fue de 0,60 (IC del 95%: 0,45 a 0,81; p = 0,0009). El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) inform sobre una cohorte de 271 mujeres (25,4% de las participantes del ensayo): si exista comedonecrosis el CRI fue de 0,40 (IC del 95%: 0,23 a 0,67) y en ausencia de comedonecrosis el CRI fue de 0,07 (IC del 95%: 0,01 a 0,42) con p = 0,068 para la prueba de interaccin. Nmero necesario a tratar Se agruparon los resultados de los cuatro ensayos (EORTC 2006; NSABP 1998; SweDCIS 2008; UKCCCR 2003) para calcular la incidencia total de recidiva de mama ipsilateral (Anlisis 1.7). La recidiva ipsilateral fue del 10,9% en las mujeres que recibieron RT, en comparacin con el 22,9% en las mujeres tratadas con ciruga sola. Se requiere que nueve mujeres reciban tratamiento con RT para prevenir una recidiva de mama ipsilateral.

Posible dao de la radioterapia (RT)


La toxicidad fue un resultado de inters y se analizaron los cuatro ensayos con respecto a esta informacin. El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003), no proporcion datos sobre la toxicidad segn los grupos de intervencin y control sino nicamente del grupo entero de 1694 participantes. No se pudo establecer contacto con los investigadores del ensayo. El ensayo SweDCIS no dio informacin sobre la causa de la muerte en los casos que no fueron por cncer de mama (SweDCIS 2008). Se estableci contacto con un investigador del ensayo y esta informacin todava no est disponible. En trminos generales, existi un bajo nmero de muertes en cada uno de los cuatro ensayos. Se reconoce que un seguimiento ms prolongado aumentar la incidencia de cualquier tipo

de toxicidad a largo plazo. La mediana de seguimiento vari de 4,4 aos a 10,5 aos en los cuatro ensayos. Tres ensayos presentaron informacin acerca de la causa de las muertes que no se debieron al cncer de mama. Hubo siete muertes debido a causas vasculares en el ensayo NSABP (NSABP 1998), seis en el brazo de control y una en el brazo de radioterapia; el primer informe del ensayo EORTC (EORTC 2000) notific dos muertes vasculares (una en cada brazo) y posteriormente (EORTC 2006) se notificaron siete muertes vasculares (brazo no especificado). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) inform seis muertes vasculares. Ninguno de los ensayos inform sobre la toxicidad pulmonar. Los informes de un segundo cncer no siempre especificaron el tipo de neoplasia. En el ensayo NSABP (NSABP 1998), una mujer muri de cncer de pulmn o cncer de mama metastsico (no pudo determinarse); se registraron diez casos de segundo cncer en el grupo control, incluidos dos casos de cncer de pulmn; y 14 segundos cnceres tuvieron lugar en el grupo de RT, incluido un cncer de pulmn, un cncer esofgico, un cncer seo, un cncer de partes blandas y un cncer en los ganglios linfticos. En el ensayo EORTC (EORTC 2006), se notific un linfoma mediastnico (brazo de RT) en el primer informe del ensayo (EORTC 2000) y en el informe posterior se notificaron 13 neoplasias diferentes del cncer de mama (tipo y brazo de estudio no especificado). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) inform nueve muertes debido a otra neoplasia (tipo y brazo de estudio no especificado). No hubo informes de osteorradionecrosis en ninguno de los ensayos. Ninguno de los cuatro ensayos present informacin sobre cualquier tipo de toxicidad a corto plazo asociada con la RT. Ninguno de los ensayos inform datos sobre la calidad de vida.

Discusin
La revisin bibliogrfica no identific metanlisis anteriores sobre este tema. Esta revisin sistemtica ha confirmado los resultados de los ensayos individuales del beneficio del agregado de RT a la ciruga conservadora de mama para el CDIS. Los resultados confirman una reduccin estadsticamente significativa de los eventos de mama ipsilateral, segn los datos extrados y agrupados de cuatro ensayos que se identificaron mediante una exhaustiva estrategia de bsqueda (CRI 0,49; IC del 95%: 0,41 a 0,59; p < 0,00001). Los cuatro ensayos fueron ensayos multicntricos amplios, con procedimientos de asignacin al azar excelentes, ocultacin de la asignacin y anlisis de intencin de tratar (intention to treat analysis). No se realiz el cegamiento del tratamiento y no es apropiado para un ensayo de intervencin con RT. No hubo heterogeneidad entre los ensayos. Las caractersticas de las mujeres incluidas en estos cuatro ensayos reflejan la poblacin de mujeres habitualmente diagnosticadas con CDIS (Tabla 1). En estos estudios, la mayora de las mujeres presentaba CDIS diagnosticado mediante mamografa, no palpable clnicamente. Las medianas de edad informadas de las mujeres fueron apenas superiores a los 50 aos. Este hecho aumenta an ms la aplicabilidad de los resultados de este metanlisis a la mayora de las mujeres que se observan en los consultorios para el tratamiento de CDIS.Ver Tabla 1

La validez de los resultados de esta revisin es alta debido a la calidad de los estudios incluidos y la exhaustiva estrategia de bsqueda. Se identificaron dos ensayos ms pequeos cuyos resultados todava no estn disponibles pero, cuando estn disponibles, es poco probable que los mismos afecten el resultado global. Es posible que existan ensayos elegibles no publicados que se hayan informado en resmenes de congresos no incluidos en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cncer de Mama, o en las fuentes en las que realizaron bsquedas manuales, y podran no haber sido detectados por la estrategia de bsqueda implementada para esta revisin. De ser el caso, ser bienvenido el contacto a travs de cualquier investigador del ensayo. Los revisores consideran improbable que existan otros ensayos con el nmero suficiente de pacientes como para afectar los resultados de la presente revisin. En algunos de los ensayos incluidos, un escaso nmero de participantes fueron excluidas del anlisis, pero todas las participantes se tuvieron en cuenta. Por consiguiente, es improbable que este hecho afecte los resultados de los ensayos. El beneficio del agregado de RT a la ciruga conservadora de mama fue homogneo entre los ensayos individuales y se confirm en la extraccin y el agrupamiento de los datos. Antes de la revisin, se planific el anlisis de los siguientes subgrupos: menor edad en comparacin con mayor edad mayor, presencia de comedonecrosis moderada o importante en comparacin con su ausencia y escisin quirrgica completa de CDIS en comparacin con escisin incompleta. El agrupamiento de los resultados de todos estos subgrupos mostr un beneficio del uso de RT. Los IC del 95% de los CRI coincidieron, con una excepcin, las mujeres mayores de 50 aos. El CRI de este grupo indic un beneficio aun mayor del agregado de radioterapia en comparacin con otros grupos (CRI 0,29; IC del 95%: 0,21 a 0,39). Aunque este intervalo de confianza no coincidi con las estimaciones del grupo entero, el verdadero IC podra coincidir con las estimaciones de otros grupos, ya que este anlisis de subgrupos se basa en un grupo pequeo de slo dos ensayos. En teora, este hecho podra evaluarse en un ECA prospectivo, sin embargo, como se ha demostrado un beneficio significativo del agregado de radioterapia, sera poco tico no administrar radioterapia en cualquier grupo de los ensayos futuros, a menos que el riesgo de enfermedad recurrente sea excepcionalmente bajo. Dos ensayos contenan datos que fue posible extraer sobre CDIS ipsilateral recurrente y enfermedad invasiva ipsilateral recurrente (un total de 1848 participantes). Con un nmero reducido de pacientes y una baja tasa de eventos, se registr una tendencia hacia un beneficio de la administracin de RT para la enfermedad invasiva ipsilateral, pero el mismo casi no alcanz la significacin estadstica. En el caso del CDIS ipsilateral recurrente el beneficio de la RT apenas fue estadsticamente significativo. Para ponderar la relacin entre el beneficio de la RT y la posible toxicidad del tratamiento, se evalu en todos los estudios la causa de muerte. En trminos generales, el dao a largo plazo no fue bien informado en estos ensayos. Segn la informacin disponible, no hubo pruebas de un exceso de muertes atribuible al agregado de RT, ya sea debido a vasculopata, toxicidad pulmonar o segunda neoplasia. La tasa de mortalidad por cualquier causa fue baja en ambos brazos de todos los ensayos y fue similar entre los ensayos. Sin embargo, si la toxicidad a largo plazo debido a la RT s tiene lugar, puede requerirse un perodo de seguimiento ms prolongado para mostrar tal efecto. No se inform qu enfermedad especfica se present (tal como vasculopata o neoplasia), sino solamente la causa de muerte. Dado que las tcnicas de RT continan

mejorando, la exposicin de los tejidos normales circundantes se reduce y cualquier dao a largo plazo asociado con el uso de RT puede disminuir an ms para las futuras pacientes. Un resultado tranquilizador fue el hecho de que no se inform un exceso de muertes en el brazo de RT en comparacin con el grupo tratado nicamente con ciruga. Ninguno de los estudios inform la toxicidad a corto plazo y la calidad de vida. Por lo tanto, esta revisin no fue capaz de evaluar el impacto de cualquier dao potencial a corto plazo del tratamiento con radioterapia. Sin embargo, los efectos secundarios a corto plazo de la radioterapia se han informado bien. En el futuro, sera beneficioso para las mujeres que reciben este tratamiento tener acceso a informacin integral sobre de estos efectos secundarios y los resultados de las diferentes opciones de tratamiento, que tienen un impacto en la calidad de vida e influyen en decisiones psicosociales complejas con respecto al tratamiento. Estos factores pueden estudiarse en ensayos controlados no aleatorios.

Conclusiones de los autores


Implicaciones para la prctica Este resultado confirma el beneficio de la radioterapia luego de la ciruga conservadora de mama para el CDIS y apoya su uso en todas las mujeres, ya que el beneficio general fue grande y todos los subgrupos analizados mostraron un beneficio con el uso de radioterapia. No se inform toxicidad a largo plazo del uso de radioterapia, ni un exceso de muertes por cualquier causa en los grupos tratados con radioterapia. La toxicidad a corto plazo y la calidad de vida no fueron informadas. Por lo tanto, los mdicos deben garantizar que las mujeres reciban informacin completa acerca de los posibles efectos secundarios de este tratamiento. Implicaciones para la investigacin Idealmente, debera realizarse un seguimiento a largo plazo de las pacientes tratadas en los ensayos clnicos para poder identificar cualquier tipo de toxicidad a largo plazo; que incluya una evaluacin de la salud general, tal como la aparicin de la vasculopata, adems de registrar la causa de muerte. La evaluacin de la toxicidad a corto plazo sera de beneficio en la evaluacin del efecto general del tratamiento para un grupo con pronstico excelente.

Agradecimientos
Los autores desean dar las gracias a Nicole Holcroft por su ayuda en el desarrollo de las estrategias de bsqueda. Tambin desean agradecer a Patrick Fitzgerald, a la Profesora Adjunta Dianne OConnell y al profesor Val Gebski por su asesoramiento en el desarrollo de la seccin de anlisis de este protocolo.

Datos y anlisis

Comparacin 1. Radioterapia postoperatoria versus ciruga sola Ttulo del subgrupo o Nro. de Nro. de Mtodo estadstico Tamao resultado estudios participantes de efecto 1 Todas las recidivas 4 3925 Cociente de riesgos 0.49 ipsilaterales instantneos (IC del [0.41, 95%) 0.59] 2 Recidiva invasiva 2 1848 Cociente de riesgos 0.64 ipsilateral instantneos (IC del [0.38, 95%) 1.06] 3 Recidiva de CDIS 2 1848 Cociente de riesgos 0.64 ipsilateral instantneos (IC del [0.41, 95%) 1.01] 4 Incidencia de recidiva 3 2272 Cociente de riesgos 0.50 ipsilateral segn la escisin (M-H, efectos fijos, [0.41, quirrgica IC del 95%) 0.59] 4.1 Escisin quirrgica 3 1890 Cociente de riesgos 0.48 completa (M-H, efectos fijos, [0.39, IC del 95%) 0.59] 4.2 Escisin quirrgica 3 382 Cociente de riesgos 0.55 incompleta (M-H, efectos fijos, [0.38, IC del 95%) 0.78] 5 Incidencia de recidiva de 2 1860 Cociente de riesgos 0.44 mama ipsilateral segn la (M-H, efectos fijos, [0.36, edad IC del 95%) 0.55] 5.1 Edad superior a 50 aos 2 1334 Cociente de riesgos 0.35 (M-H, efectos fijos, [0.27, IC del 95%) 0.46] 5.2 Edad inferior a 50 aos 2 526 Cociente de riesgos 0.67 (M-H, efectos fijos, [0.48, IC del 95%) 0.93] 6 Incidencia de recidiva 2 1395 Cociente de riesgos 0.52 ipsilateral segn la (M-H, efectos fijos, [0.42, histologa IC del 95%) 0.64] 6.1 Comedonecrosis 2 580 Cociente de riesgos 0.44 presente (M-H, efectos fijos, [0.33, IC del 95%) 0.59] 6.2 Comedonecrosis 2 815 Cociente de riesgos 0.60 ausente (M-H, efectos fijos, [0.45, IC del 95%) 0.81] 7 Incidencia de todas las 4 3925 Cociente de riesgos 0.48 recidivas ipsilaterales (M-H, efectos fijos, [0.41, IC del 95%) 0.55]

Appendices

Appendix 1. Search strategy - MEDLINE (Ovid 2007February 2008)


1. exp Carcinoma, Intraductal, Noninfiltrating.sh 2. carcinoma in situ.mp. or *Carcinoma in Situ.sh 3. exp breast neoplasm.sh 4. 2 and 3 5. dcis.mp. 6. ductal.mp. 7. in situ.mp. 8. intraductal carcinoma$.mp. 9. or/5-8 10. 9 and 3 11. 10 or 4 or 1 12. randomized controlled trial.pt. 13. controlled clinical trial.pt. 14. randomized controlled trials.sh 15. random allocation.sh. 16. double blind method.sh. 17. single-blind method.sh. 18. or/12-17 19. clinical trial.pt. 20. exp Clinical Trials.sh 21. (clin$ adj25 trial$).ti,ab. 22. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab. 23. placebos.sh. 24. placebo$.ti,ab. 25. random$.ti,ab. 26. research design.sh. 27. or/19-26 28. 18 or 27 29. 11 and 28 30. (animals not humans).sh. 31. 29 not 30

Appendix 2. Search strategy - EMBASE (Ovid 2002February 2008)


1. exp Carcinoma in Situ.sh 2. carcinoma in situ.mp. 3. exp Intraductal Carcinoma.sh 4. intraductal carcinoma.mp. 5. dcis.mp. 6. (ductal adj ca$).mp. 7. in situ.mp. 8. or/1-7 9. exp BREAST/ 10. breast.mp.

11. mammary.mp. 12. exp Breast Tumor.sh 13. exp Breast Cancer.sh 14. exp Breast Disease.sh 15. or/9-14 16. 8 and 15 17. (random$ or factorial$ or crossover$ or cross over$ or placebo$ or assign$ or allocat$ or volunteer$).tw. 18. (singl$ adj blind$).tw. 19. (doubl$ adj blind$).tw. 20. Crossover Procedure.sh 21. Double Blind Procedure.sh 22. Single Blind Procedure.sh 23. Randomized controlled trial.sh 24. or/17-23 25. 16 and 24 26. limit 25 to (human and yr="2002-2008")

Appendix 3. Search strategy - Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)


1. Carcinoma Intraductal Noninfiltrating (MeSH) explode all trees 2. Carcinoma In Situ (MeSH) this term only 3. Breast Neoplasm (MeSH) explode all trees 4. (#2 and #3) 5. "carcinoma in situ" 6. dcis 7. ductal 8. "in situ" 9. "intraductal carcinoma" 10. breast 11. mammary 12. (#5 or #6 or #7 or #8 or #9) 13. (#10 or #11) 14. (#12 and #13) 15. (#12 and #3) 16. (#1 or #4 or #14 or #15)

Antecedentes
Primera publicacin del protocolo: Nmero 1, 1998 Primera publicacin de la revisin: Nmero 1, 2009 Fecha Evento 7 abril 2008 Se requiri una nueva cita y se realizaron cambios menores 19 marzo Se realizaron correcciones Descripcin Se incorpor un nuevo autor al protocolo Se revis el protocolo

2008

Contribuciones de los autores


NW y AG revisaron los artculos para su inclusin en el metanlisis y evaluaron la calidad de los ensayos. AG y SP extrajeron los datos. AG redact la revisin y todos los autores contribuyeron a la versin final de la revisin. DG dise la revisin y redact el protocolo inicial. AG revis el protocolo en 2008. Todos los otros autores realizaron observaciones sobre el protocolo.

Declaraciones de inters
Ninguno conocido.

Sources of support
Internal source of support NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney, AUSTRALIA External source of support NHMRC National Breast Cancer Centre, AUSTRALIA

Sources of support
Internal sources

NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney, Australia.

External sources

No sources of support supplied

Differences between protocol and review


Subgroups were planned according to age less than or over 40 years. Data were only available according to age under or over age 50 years. Subgroup planned according to surgical excision with margins less than or more than 1 mm. Data were only available for complete versus incomplete excision.

Contact information
Authors: Annabel Goodwin2, Sharon Parker1, Davina Ghersi1, Nicholas Wilcken3

NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney, Systematic Reviews and Healthcare Assessment, Locked Bag 77, Camperdown, Australia
2

Westmead Hospital, Cancer Genetics, Hawksberry Road, Westmead, Australia

Westmead and Nepean Hospitals, Medical Oncology, Department of Medical Oncology and Palliative Care, Westmead Hospital, Westmead, Australia Contact: Sharon Parker1 sparker@ctc.usyd.edu.au. Editorial group: Cochrane Breast Cancer Group (HM-BREASTCA)

References
( * indicates the major publication for the study)

References to studies included in this review


EORTC 2006 {published data only}
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Tables Characteristics of studies


Characteristics of included studies [ordered by study ID]
EORTC 2006 Methods RCT Assessed the role of radiotherapy after local excision of ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast. Recruitment March 1986 to July 1996. Median follow up 10.5 years. Total N=1010 women treated for DCIS: 503 women surgery alone 507 women radiotherapy in addition to surgery. Multicentre trial in Europe. Surgical margins were required to be histologically free of DCIS (microscopically free of involvement). The mean age of participants was 53 years (range 25-76) and 64 (6.4%) were 40 years or younger. Information about the histological type of DCIS was available for 772 women (76.4%). Solid/comedo necrosis present for 229 women (29.7%). 50Gy in 25 fractions to the whole breast. No boost advised (5% of the treatment group received). Primary endpoint was incidence of ipsilateral DCIS and ipsilateral invasive disease. Secondary outcomes: metastasis, all cause death amd contralateral

Participants

Interventions Outcomes

Notes

breast cancer. No adverse events from surgery or radiotherapy reported. No quality of life data reported.

Risk of bias Item

Authors' judgement Adequate sequence Yes generation? Allocation Yes concealment? Blinding? No All outcomes Incomplete Yes outcome data addressed? Radiotherapy and surgical excision Incomplete Yes outcome data addressed? Surgical excision alone

Description Centrally randomised at EORTC data centre by minimisation and stratified according to institution. Centrally randomised Not appropriate 507 randomised - outcome data using all randomised patients including those who did not meet criteria for entry. 5 patients excluded from analysis due to lack of data. 503 randomised - outcome data using all randomised patients including those who did not meet criteria for entry. 3 patients excluded from analysis due to lack of data.

NSABP 1998 Methods RCT Role of radiotherapy after lumpectomy for DCIS of the breast. Recruitment October 1985 to December 1990. Mean follow up 7.5 years (range 5.6-10.8 years). Total N=818 women: 405 women surgery alone 413 women radiotherapy in addition to surgery. Multicentre trial - USA and Canada. Surgical margins were required to be histologically free of DCIS. 294 women (36%) were 60 years or older and 274 (33.5%) were 49 years or younger. Information about the histological type of DCIS was available for

Participants

680 women; 83.1% of trial participants. 381(56.0%) had marked/moderate comedo necrosis reported. 50Gy, 2Gy per day for 5 days in 5 weeks and 9% additional radiotherapy to the tumour site. Primary endpoint was event free survival - defined by the presence of no new ipsilateral or contralateral breast cancers, regional or distant metastases, other cancers, and by no deaths from causes other than cancer. No adverse events from surgery or radiotherapy reported. No quality of life data reported. Risk of bias Item Adequate sequence generation? Allocation concealment? Blinding? All outcomes Incomplete outcome data addressed? Radiotherapy and surgical excision Incomplete outcome data addressed? Surgical excision alone Authors' judgement Yes Description Stratified scheme at a biostatistical centre, stratified according to age, tumour type, method of detection and axillary dissection.

Interventions Outcomes

Notes

Yes No Yes Not appropriate 413 patients randomised and analysis based upon 411 patients with follow-up data.

Unclear

405 patients randomised and analysis based upon 403 patients with follow-up data.

SweDCIS 2008 Methods RCT Role of radiotherapy after sector resection for DCIS of the breast. Recruitment September 1987 to December 1999. Mean follow up 8.4 years. Total N=1067 women: 533 women surgery alone

Participants

534 women radiotherapy in addition to surgery. Multicentre trial in Sweden. Surgical margins were reported histologically free of DCIS for 80.3%, was not reported for 9.0%, and was positive for 10.7%. Mean age was 56 years. 252 women (24.1%) were under age 50 years and 240 (22.9%) were 65 years or older. Information about the histological type of DCIS was only available for a cohort of 271 women from this study, representing 25.4% of trial participants. In this cohort 170 (63%) had comedo necrosis present. The specified dose was 50Gy administered in 25 fractions over 5 weeks or 4Gy administered in two series with a gap of 2 weeks corresponding to a biological effective dose value of 46Gy for the tumour. Wedges were used to compensate the dose to the breast. The dose in the specification point should be 15.5 according to the International Commision on Radiation Units formulation, according to the protocol (which should be used to correct for departures of dose or overall time). Blocking of the heart was not employed. The target volume was the remaining breast parenchyma as defined by palpation. The specification of the absorbed dose was according to the International Commission on Radiation Units Report 50.6. The protocol allowed the treatment to be administered either continuously or as a split course treatment. However, none of the centres used split course as a routine, and it was used only in a few women (<50 patients in the whole study), according to their personal preference. Primary endpoint was new ipsilateral breast cancer events and distant metastasis-free survival. Contralateral breast cancer, breast cancer death, and all cause death reported. No adverse events from surgery or radiotherapy reported. No quality of life data reported. Risk of bias Item Adequate sequence generation? Allocation concealment? Blinding? All outcomes Incomplete Authors' judgement Yes Description The trial was nationwide and randomisation was stratified for healthcare region from one of six regional oncologic centres in Sweden. Allocation was given to the treating physician via telephone from oncologic centre. Not appropriate 534 randomised and 526 analysed. 8 people were

Interventions

Outcomes

Notes

Yes No Unclear

outcome data addressed? Radiotherapy and surgical excision Incomplete outcome data addressed? Surgical excision alone

excluded due to protocol violations: 5 excluded since invasive cancer was present, one received mastectomy and two were randomised after study closure.

Unclear

533 randomised and 520 analysed. 13 people were excluded due to protocol violatioins. 2 due to presence of LCIS only, 6 due to invasive cancer, 2 were randomised after study closure, 1 due to concurrent contralateral cancer and 1 due to a mastectomy.

UKCCCR 2003 Methods RCT 2 by 2 factorial design - effectiveness of adjuvant radiotherapy and tamoxifen for DCIS of the breast. Patients were either randomised to both treatments or randomised to either one with an elective decision regarding the other treatment. Multicentre trial: UK, Australia and New Zealand (breast screening programme). Recruitment May 1990 to August 1998. Median follow up 4.4 years (range of 0.2-9.9 years). Total trial of N=1701 women. Total n=1030 women were randomised for radiotherapy: n=508 women were randomised to surgery alone n=522 women were randomised to receive radiotherapy in addition to surgery (and some women received Tamoxifen as well). Surgical margins were required to be histogically free of DCIS. 0.7% were under 40 years, 9.5% were under 50 years, and 9.9% were 65 years or older. No information about the size of DCIS or the histological type of DCIS was available. The suggested dose was 50Gy in 25 fractions over 5 weeks (tumour dose fractionation [TFD]=82) prescribed at the isocentre or at the point of intersection of the two tangential fields. No boost was recommended. Patients who had radiotherapy were given supervoltage treatment with tangential fields including the whole breast and axillary tail but

Participants

Interventions

Outcomes

minimal inclusion of the lung. Primary endpoint was incidence of ipsilateral invasive disease. Ipsilateral invasive, ipsilateral DCIS, contralateral breast cancer, and all cause deaths were reported. No adverse events from surgery or radiotherapy reported. No quality of life data reported.

Notes

Risk of bias Item Adequate sequence generation? Allocation concealment?

Authors' judgement Yes

Description Use of common algorithim by trained staff in trial office. Stratified by screening assessment centre, and blocked in groups of four. Trial offices prepared their own randomisation schedules and these were only available to trial staff who were trained in the randomisation procedure. Not appropriate No incomplete outcome data. 522 randomised to radiotherapy and all were included in the analysis.

Yes

Blinding? No All outcomes Incomplete Yes outcome data addressed? Radiotherapy and surgical excision Incomplete Yes outcome data addressed? Surgical excision alone

No incomplete outcome data. 508 randomised to surgery alone and all were included in the analysis.

Characteristics of excluded studies [ordered by study ID]


Study Reason for exclusion Assertohn 1999 Invasive breast cancer only Clark 1992 Invasive breast cancer only Goel V 1997 Invasive breast cancer only Lee 1994 Invasive breast cancer only Silverstein 1991 Not randomised trial

Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

NCT00077168 Trial name or Adjuvant radiation therapy compared with observation after surgery in title treating women with estrogen receptor positive or progesterone receptor positive ductal carcinoma In situ of the breast who are receiving tamoxifen or anastrozole. Methods Randomised controlled trial Participants 40-70 year old women received breast conserving surgery with complete excision of ER or PR positive DCIS who are planned to receive adjuvant tamoxifen or anastrozole (may be part of ICR IBIS II trial). Interventions Patients randomised to undergo radiotherapy 5 days a week for 3 or 5 weeks or observation alone. Outcomes Primary outcome measures: local tumor control (invasive and in situ local recurrence). Starting date February 2004 Contact Ronald Kaggwa Institute of Cancer Research, United Kingdom information Notes Aimed to recruit 2000 patients in 5 years, but closed to recruitment in 2007 due to recruitment of just 63 participants.

RTOG 98 Trial name or Phase III trial of observation +/- tamoxifen versus RT +/- tamoxifen for title good risk ductal carcinoma in situ (DCIS) of the female breast. Methods Randomised controlled trial Participants Women >26 years of age with mammography detected low grade DCIS completely excised. Interventions All patients randomised to the radiation treatment arm to receive a total of 50.4Gy to the entire breast in 1.8Gy fractions x 28 fractions, or a total of 50.0Gy in 2Gy fractions x 25 fractions, or a total of 42.5Gy in 2.656Gy fractions x 16 fractions. Outcomes Ipsilateral breast events, secondary outcome survival. Starting date December 1999 Contact Dr Beryl McCormick information Notes Closed to accrual July 2006 after recruitment of approximately 600 participants.

Table 1. Summary of characteristics of women included in each trial EORTC NSABP UKCCCR SweDCIS Women under age 50 years NA 33.5% 9.5% 24.1% (% trial participants) Women under age 40 years 6.4% (% trial participants)

NA

0.7%

NA

Women over age 65 years

NA

NA

9.9%

22.9%

(% trial participants) Presence of comedo necrosis 29.7% (% trial participants) Mammographic lesion only 71% (% trial participants)

56%

63%

NA

80.4% 71%

78.7%

Figures

Figure 1

Figure 2 Forest plot of comparison: 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, outcome: 1.1 All ipsilateral recurrence.

Figure 3 Forest plot of comparison: 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, outcome: 1.2 Ipsilateral Invasive recurrence.

Figure 4 Forest plot of comparison: 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, outcome: 1.3 Ipsilateral DCIS recurrence.

Figure 5 Forest plot of comparison: 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, outcome: 1.4 Incidence of Ipsilateral recurrence by surgical excision.

Figure 6 Forest plot of comparison: 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, outcome: 1.5 Incidence of ipsilateral breast recurrence by age.

Figure 7 Forest plot of comparison: 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, outcome: 1.6 Incidence of Ipsilateral Recurrence by histology.

Analysis 1.1 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 1 All ipsilateral recurrence.

Analysis 1.2 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 2 Ipsilateral Invasive recurrence.

Analysis 1.3 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 3 Ipsilateral DCIS recurrence.

Analysis 1.4 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 4 Incidence of Ipsilateral recurrence by surgical excision.

Analysis 1.4.1 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 4 Incidence of Ipsilateral recurrence by surgical excision, Subgroup 1 Surgical excision complete.

Analysis 1.4.2 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 4 Incidence of Ipsilateral recurrence by surgical excision, Subgroup 2 Surgical excision incomplete.

Analysis 1.5 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 5 Incidence of ipsilateral breast recurrence by age.

Analysis 1.5.1 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 5 Incidence of ipsilateral breast recurrence by age, Subgroup 1 Age greater than 50 years.

Analysis 1.5.2 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 5 Incidence of ipsilateral breast recurrence by age, Subgroup 2 Age less than 50 years.

Analysis 1.6 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 6 Incidence of Ipsilateral Recurrence by histology.

Analysis 1.6.1 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 6 Incidence of Ipsilateral Recurrence by histology, Subgroup 1 Comedo necrosis present.

Analysis 1.6.2 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 6 Incidence of Ipsilateral Recurrence by histology, Subgroup 2 Comedo necrosis absent.

Analysis 1.7 Comparison 1 Post-operative radiotherapy versus surgery alone, Outcome 7 Incidence of All Ipsilateral Recurrence.

Traduccin realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
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