CICLO DE CORI

Esquema del ciclo de Cori. Las flechas en rojo muestran el sentido de las reacciones metablicas que tienen lugar en el ciclo en un estado de esfuerzo fsico. Las verdes indican las reacciones que tienen lugar en reposo. El ciclo de Cori es la circulacin cclica de la glucosa y el lactato entre el msculo y el hgado. Las clulas musculares se alimentan principalmente de glucosa de sus reservas glucognicas y sobre todo de la que llega a travs de la circulacin sangunea procedente del hgado. Durante el trabajo muscular, en presencia de una gran actividad glucogenoltica anaerobia, se producen grandes cantidades de lactato, que difunde a la sangre para ser llevado al hgado. Ello es debido a que las clulas musculares carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa, por lo que la glucosa fosforilada no puede salir a la circulacin. El lactato en el hgado es convertido nuevamente en glucosa por gluconeognesis, retornando a la circulacin para ser llevada de vuelta al msculo. Representa la integracin entre la gluclisis y gluconeognesis de diferentes tejidos del cuerpo. Descrito en 1929

por Gerti y Carl Cori (ganadores del premio Nobel de Medicina y Fisiologa, 1947). Contenido

1 Ciclo de Cori 2 El Ciclo de Cori y la actividad muscular o 2.1 Comienzo de Actividad Muscular o 2.2 En Actividad Muscular ardua y sbita o 2.3 En Recuperacin 3 Importancia Biolgica o 3.1 Ventajas y desventajas 4 Enfermedades Relacionadas o 4.1 Cncer Caquexia o 4.2 Diabetes Mellitus o 4.3 Enfermedad de Cori-Forbes o 4.4 Otras enfermedades relacionadas 5 Referencias

Ciclo de Cori El Ciclo de Cori es el ciclo de reacciones metablicas que envuelve dos rutas de transporte de productos entre los msculos y el hgado. A lo largo del ciclo, el glicgeno muscular es desglosado en glucosa y sta es transformada a piruvato mediante la gluclisis. Este piruvato se transformar en lactato (o cido lctico) por la va del metabolismo anaerbico (por falta de oxigeno en la clula) gracias a la enzima lactato deshidrogenasa. El cido lctico es transportado hasta el hgado por va sangunea y all es reconvertido a piruvato, y, despus, a glucosa a travs de la gluconeognesis. La glucosa puede volver al msculo para servir como fuente de energa inmediata o ser almacenado en forma de glucgeno en el hgado. Este reciclaje del cido lctico es la base del Ciclo de Cori. Teniendo en cuenta que es un consumidor neto de energa; gasta 4 ATP ms que los producidos en la gluclisis, no puede mantenerse de forma indefinida. Glucosa + 2ADP --> 2 Lactato + 2H+ + 2ATP + 2H20 (msculo) 2 Lactato + 6 ATP + 4 H20 --> Glucosa + 6ADP (hgado) CONSUMO NETO DE ATP: 4 ATP El Ciclo de Cori y la actividad muscular

Comienzo de Actividad Muscular Durante las contracciones musculares, el ATP almacenado en los msculos es rpidamente utilizado y ms ATP debe ser generado para abastecer el msculo con energa. Al empezar la actividad muscular, la medula adrenal libera epinefrina (1), hormona encargada de estimular la glucogenolisis (2) en el msculo. Como resultado, se libera glucosa-6-fosfato dentro del msculo. La glucosa se incorpora directamente en la glicolisis (3), para dar lugar a piruvato, 2ATP y NADH. Si los niveles de oxgeno son suficientes, el piruvato producido durante la gliclisis se convierte en acetil-coA y entra en el ciclo de Krebs (4)y ocurre la respiracin celular aerbica. Al mismo tiempo, se libera glucagn en el hgado, una hormona que estimula la glucogenlisis y la gluconeognesis en el hgado. La glucosa-6-fosfato producida en el hgado entra en el torrente sanguneo y va hacia los msculos. Durante el ejercicio, el msculo aumenta desde siete a 40 veces su captacin muscular de glucosa en comparacin con el estado de reposo. Esto supone un gran incremento en los requisitos de glucosa y energa. An con el agotamiento de las reservas de glucgeno muscular y heptico, la homeostasis de la glucosa se mantiene gracias al aumento de la actividad del Ciclo de Cori y otros procesos fisiolgicos. En Actividad Muscular ardua y sbita Si la actividad muscular contina, la disponibilidad de oxgeno en los mitocondrias como aceptor final de los electrones en la cadena respiratoria se convierte en un factor limitante. Pronto se agotan las reservas de oxgeno, lo que provoca un estancamiento de la respiracin celular y se empieza a acumular piruvato y NADH. Para que la glicolisis pueda continuar en situaciones anaerbicas, el piruvato entra en la va alternativa de fermentacin lctica (5), donde el enzima citoslico lactato deshidrogenasa (LDH) convierte el piruvato en lactato. Este proceso es imprescindible, ya que re oxida el NADH para que pueda volver a ser reducido en la glucolisis. A fin de mantener tasas adecuadas de ATP en este contexto con menos rendimiento de ATP, la gluclisis anaerbica y fermentacin lctica debe aumentar considerablemente, acelerando an ms la sntesis de lactato. Sin embargo, si no se recicla el lactato, rpidamente se acumulara este producto dentro del msculo y cuando los tampones no sean suficientes para compensar el incremento de iones de hidrgeno, se producira una

acidosis. Ya que los tejidos musculares producen ms lactato y piruvato de lo que pueden catabolizar, el lactato entra en el plasma y es transportado hasta el hgado (6). La segunda parte del ciclo ocurre en el hgado, donde el lactato es convertido en piruvato y luego, mediante la gluconeognesis (7), a glucosa una vez ms. Despus, la glucosa entra en el plasma y es transportada a los msculos, as terminando el ciclo. En esencia, la acidosis es el precio que se debe pagar para cubrir las necesidades energticas durante la hipoxia celular. Si sigue habiendo un alto requerimiento energtico, la glucosa procedente del hgado entra en la glucolisis una vez ms en el msculo. Sin embargo, si la actividad muscular ha terminado, la glucosa puede ser almacenada en forma de glucgeno por la glucognesis (10). Cabe mencionar, que la glucosa del hgado no siempre debe regresar al msculo; segn las necesidades corporales, la glucosa puede ser transportada a otros rganos, como el cerebro. Despus de una actividad muscular en la que msculos han trabajado anaerbicamente por cierto tiempo, el ritmo de paso del lactato del msculo al hgado no es suficiente y se empieza a acumular lactato dentro del msculo. Esta acumulacin eventualmente produce dolor muscular y calambres, que obligan la discontinuacin de la actividad muscular. Sin embargo, muchas veces, la actividad muscular ha acabado antes que esto ocurra. En Recuperacin Debido a que la gluconeognesis consume 2 ATP, el ciclo de Cori opera ms eficientemente cuando la actividad muscular ha acabado. Esto ocurre, ya que un paro en la actividad muscular permite que se reponga el dficit de oxgeno y que comience a funcionar una vez ms el ciclo de Krebs, cadena de electrones y fosforilacin oxidativa. La energa resultante de la oxidacin de acetil-coA es necesaria para que funcione la gluconeognesis y se transforme todo el lactato en glucosa. No obstante, no todo el lactato que entra al hgado se transforma en glucosa de nuevo. Al restablecerse los niveles de oxgeno, una parte se convierte en piruvato y acetil-coA y entra en el ciclo tricarboxlico. Este ATP resultante es utilizado en la gluconeogenesis . Asimismo, la gluconeogenesis no es el nico destino metablico de lactato liberado en el torrente sanguneo por los msculos. Adems de ir al hgado, el lactato puede transportarse al corazn y los riones. All

somete a la oxidacin de lactato a CO2 (respiracin celular aerobia) para donar energa al tejido.

Esquema representativo de la redistribucin del glucgeno muscular. Importancia Biolgica La importancia del Ciclo de Cori se basa en que es la fuente de obtencin de lactato (mediante la gluclisis y la fermentacin lctica) y la transformacin de ste nuevamente a glucosa (reaccin de gluconeognesis). El Ciclo de Cori tiene gran importancia fisiolgica, ya que juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa, tiene implicaciones vitales en el equilibrio cido-base y representa una manera de redistribucin de glucgeno muscular. En los primeros minutos de ejercicio intenso, la gluclisis y fermentacin lctica constituyen una manera de adaptacin celular, permite que los msculos trabajen anaerbicamente y representa una fuente de energa esencial hasta que los niveles de oxgeno se repongan y pueda ocurrir la respiracin aerobia. Segn el tipo de ejercicio, el reciclaje de lactato y la glucosa procedente del hgado es energticamente esencial, como por ejemplo para los nadadores en una competencia de 400 m. Sin embargo, como consecuencia, el hgado debe trabajar para reconvertir el lactato de regreso en glucosa. Se estima que en los seres humanos desde 1500 hasta 1900 mm de lactato se sintetizan todos los das. Sin embargo, gracias a la coordinacin entre el hgado y msculo del Ciclo de Cori, la produccin de lactato neta

es mnima, manteniendo el balance cido-base fisiolgico y se previene la acidosis lctica. La obtencin de glucosa es primordial para el buen funcionamiento del organismo, puesto que el cerebro depende de sta como combustible primario y es la fuente de energa de los eritrocitos. Adems, esta glucosa debe obtenerse tanto en condiciones aerbicas como anaerbicas para conseguir una aportacin energtica en situaciones de ejercicio muscular intensas. Durante el perodo de recuperacin despus de una actividad fsica, se ha demostrado que el Ciclo de Cori tambin es una manera en la que las reservas de glucgeno se pueden redistribuir. Ya que los msculos no tienen el enzima para liberar glucosa en la sangre, al degradar el glucgeno en msculos en reposo, pueden penetrar a la sangre solamente como piruvato o lactato. Luego, el hgado, tras regenerar el lactato en glucosa, distribuye la glucosa en los msculos previamente ejercitados, para que repongan sus reservas de glucgeno. As se repartimiento homogneo que restablece las reservas de glucgeno por todos los msculos corporales. El ciclo debe tener una ejecucin exacta. Su alto o bajo rendimiento provocan diferentes irregularidades en las vas metablicas que desembocan en patologas, algunas de ellas muy graves. Un mal funcionamiento del Ciclo de Cori que lo ralentice supondra una acumulacin excesiva de cido lctico y ante la presencia de iones hidruro libres el pH del organismo disminuira, produciendo una acidosis metablica. Por el contrario, un aumento de la funcionalidad del ciclo supondr un elevado gasto energtico y, por lo tanto, se padecer una deficiencia energtica. Ventajas y desventajas Las ventajas son:

regeneracin del NAD+ que hace continuar la gluclisis; produccin del ATP in situ, para que la clula muscular pueda obtener energa rpidamente; autonoma de la fibra muscular aunque haya baja concentracin de oxgeno en la sangre;

La desventaja que tiene es que el ion lactato es un catabolito txico para la clula porque produce acidosis lctica en los msculos y puede disminuir la eficiencia del sistema de buffer en la sangre y conduce al fatigamiento fsico, causado por la deuda de oxgeno. Adems de ser un ciclo que cuesta 6 ATP en el hgado, por lo que es un ciclo que no puede continuar indefinidamente. Por cada vuelta de ciclo de cori, se pierden 4 ATPs.

Enfermedades Relacionadas Cncer Caquexia El cncer caquexia describe un sndrome basado en una prdida progresiva de tejido adiposo y masa muscular, presencia de astenia, anemia y una persistente erosin de las clulas del organismo como respuesta a un crecimiento anormal. Es la manifestacin ms comn que aparece en estados de mximo desarrollo de cnceres malignos, puesto que el grado de caquexia est correlacionado con el tiempo de vida del paciente. No se ha descubierto cual es la patofisiologa ni mecanismo exacto de funcionamiento del cncer caquexia, pero se sabe de anomalas importantes en el metabolismo de los carbohidratos, lpidos y protenas que conllevan a un aumento de la deficiencia de energa del organismo. Los pacientes padecen cambios en el metabolismo de los nutrientes que producen una insuficiencia energtica a pesar de un adecuado soporte nutricional; afecta a la sntesis y desglose de las protenas, se presenta una intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina con un aumento de la actividad del Ciclo de Cori. La principal causa de la prdida de peso es la gluconeognesis heptica masiva a causa de la produccin de cido lctico, puesto que se induce una degradacin anaerbica del tumor y a una mayor generacin de glucosa a partir de esta va metablica. Para su tratamiento, estn siendo utilizados nuevos mtodos descubiertos en estudios experimentales recientes. Por ejemplo, si el suministro de oxgeno molecular en el tumor es mayor, el tumor inducido por la produccin de cido lctico disminuye y, por lo tanto, tambin la prdida de peso.

Diabetes Mellitus La diabetes, dada su frecuencia, es una de las enfermedades metablicas ms importantes. Afecta los procesos bioqumicos de carbohidratos, lpidos y protenas de todas las clulas del cuerpo. Se caracteriza por: poliuria (excrecin excesiva de orina), polidipsia (sed excesiva) y polifagia (hambre excesiva). La caracterstica ms importante de la diabetes mellitus es la falta de insulina. La insulina, interacciona en la membrana celular para conseguir la entrada de glucosa al interior de la clula. Adems, directa o indirectamente, la insulina aumenta la tasa de gluclisis, glucognesis, lipognesis y la sntesis de protenas y disminuye la tasa de glucogenlisis y gluconeognesis en el hgado. En el momento en que falta insulina, tienen lugar los procesos opuestos. As, cuando el organismo mantiene una falta de insulina constante, la cantidad de glucosa que debe realizar el Ciclo de Cori es mayor (la tasa de la gluclisis aumenta) y, en cambio, la cantidad de cido lctico transformado otra vez en glucosa es notablemente menor (la tasa de la gluconeognesis disminuye). El Ciclo de Cori no se realiza con normalidad dada la acumulacin de lactato en el hgado. Normalmente, ms del 80% de la energa producida por el cuerpo es derivada de la combustin de carbohidratos. Si el metabolismo de los carbohidratos est muy limitado, las clulas comienzan a oxidar las reservas de grasa para obtener energa. Adems, las protenas se degradan a los aminocidos que a su vez se convierten en glucosa. Si se produce un metabolismo de las grasas excesivo en relacin con el metabolismo inadecuado de los carbohidratos, hay cantidades insuficientes de cido oxalactico el cual reacciona con acetil-CoA en el espiral de los cidos grasos. Un exceso de acetil CoA conduce a una acumulacin de cuerpos cetnicos que lleva a la cetosis. Como los cuerpos cetnicos son cidos, esto lleva a una condicin conocida como acidosis. Una acidosis metablica severa, si no es contrarrestada, puede resultar en coma y la muerte.

Enfermedad de Cori-Forbes La enfermedad de Cori-Forbes es una patologa que aparece como resultado de la acumulacin de glucgeno en los tejidos y

esto conduce a un defecto en su metabolismo. Las consecuencia es una disminucin en la concentracin de la glucosa sangunea que, se ve compensada con la utilizacin de las protenas musculares y del tejido adiposo a travs de la gluconeognesis.

Otras enfermedades relacionadas Las enfermedades de almacenamiento de glucgeno (EAG) son un grupo de trastornos genticos hereditarios, cuya causa es un defecto de una enzima gentica (heredada de ambos padres). La base de esto conjunto de patologas se basa en que el glucgeno se forma o se libera del cuerpo de forma incorrecta. Como consecuencia, las cantidades anormales de glucgeno aumentan y, por lo tanto, estos trastornos afectan al funcionamiento del hgado o del tejido muscular. Los tipos principales de EAG:

Tipo I, enfermedad de Von Gierke: defecto en glucos-6fosfatasa. Tipo II, enfermedad de Pompe, carencia de maltasa cida. Tipo III, enfermedad de Cori, carencia de la enzima desramificante. Tipo IV, enfermedad de Andersen, carencia de la enzima ramificante. Tipo V, enfermedad de McArdle, carencia de fosforilasa de glucgeno en los msculos. Tipo VI, enfermedad de Hers, carencia de fosforilasa heptica. Tipo VII, enfermedad de Tarui, carencia de fosfofructocinasa muscular. Tipo IX, carencia de quinasa fosforilasa de glucgeno heptica.

Referencias 1. en diagnosticomedico.es Ciclo de Cori 2. Current perspectives of catabolic mediators of cancer cachexia 3. Cancer cachexia: metabolic alterations and clinical manifestations 4. The biochemical basis of metabolism in cancer cachexia

5. Mechanisms of cancer cachexia 6. Cancer cachexia 7. Cancer cachexia demonstrates the energetic impact of gluconeogenesis in human metabolism 8. Cori Cycle 9. Diabetes - Errors of Metabolism 10. Enfermedades de almacenamiento de glucgeno 11. Anatomy and Physiology: Animation: Energy Sources for Prolonged Exercise 12. The Cori Cycle 13. Exercise and the Glycogen-Lactic Acid System