UNIVILLE - UNIVERSIDADE DA REGIO DE JOINVILLE DEPARTAMENTO DE MEDICINA

ANATOMIA E FISIOLOGIA DA PELE

Cezar Augusto Suchard Davi Augusto Feldmann Jlio Gustavo Costa Mrcio Andrei Gil Monteiro Milena Furlin Rizzon Vera Lcia Braatz

JOINVILLE 2007

Cezar Augusto Suchard Davi Augusto Feldmann Jlio Gustavo Costa Mrcio Andrei Gil Monteiro Milena Furlin Rizzon Vera Lcia Braatz

ANATOMIA E FISIOLOGIA DA PELE

Trabalho apresentado disciplina de Dermatologia do Curso de Medicina da Univille como prrequisito parcial para aprovao no curso no ano letivo de 2007, sob orientao de: Prof. Msc. Eoda M. B. Steglich. Prof. Msc. Nalu I. M. de Oliveira.

Joinville, fev. de 2007. 2

SUMRIO

INTRODUO ............................................................................................................5 1. EMBRIOLOGIA DA PELE .......................................................................................6 1.1 Epiderme ...............................................................................................................6 1.2 Derme....................................................................................................................7 2. EPIDERME .............................................................................................................8 2.1 Histologia...............................................................................................................8 2.1.1 Camada basal.................................................................................................8 2.1.2 Camada Escamosa.........................................................................................9 2.1.3 Camada Granular .........................................................................................10 2.1.4 Camada Crnea ...........................................................................................10 2.2 Principais Tipos Celulares ...................................................................................10 2.2.1 Melancitos...................................................................................................10 2.2.1.1 A Produo da Melanina ........................................................................11 2.2.1.2 O Pigmento Melnico na Fisiopatologia da Pele....................................11 2.2.2 Clulas de Langerhans .................................................................................13 2.2.3 Clulas de Merkel .........................................................................................14 2.3 Ultra estrutura e Composio..............................................................................15 3. DERME .................................................................................................................23 3.1 Colgeno .............................................................................................................24 3.2 Tecido Elstico ....................................................................................................25 3.3 Matriz Intercelular................................................................................................26 3.4 Suprimento Sanguneo........................................................................................26 3.5 Sistema Nervoso .................................................................................................28 3.6 Gordura Subcutnea ...........................................................................................29 4. GLNDULAS.........................................................................................................30 4.1 Glndulas Holcrinas ..........................................................................................30 4.2 Glndulas Apcrinas ...........................................................................................32 4.3 Glndulas crinas ...............................................................................................33

5. UNHAS..................................................................................................................34 5.1 Embriologia .........................................................................................................34 5.2 Anatomia .............................................................................................................35 5.3 Microscopia .........................................................................................................37 5.3.1 Placa.............................................................................................................37 5.3.2 Prega Proximal .............................................................................................38 5.3.3 Matriz ............................................................................................................38 5.3.4 Leito Ungueal................................................................................................40 5.3.5 Hiponquio.....................................................................................................41 5.3.6 Pregas Laterais.............................................................................................41 5.4 Crescimento e Colorao ....................................................................................42 5.5 Suprimento sangneo ........................................................................................44 6. PLOS E CABELOS .............................................................................................44 6.1 Desenvolvimento, Crescimento, Distribuio e Composio dos Plos e Folculos Pilosos.......................................................................................................................45 6.2 Pigmentao dos Plos e Cabelos......................................................................47 CONCLUSO............................................................................................................48 ANEXO 1 EPIDERME (FIGURAS)................ ERRO! INDICADOR NO DEFINIDO. ANEXO 2 DERME (FIGURAS)...................... ERRO! INDICADOR NO DEFINIDO. ANEXO 3 GLNDULAS (FIGURAS)............. ERRO! INDICADOR NO DEFINIDO. ANEXO 4 PLOS E CABELOS (FIGURAS) . ERRO! INDICADOR NO DEFINIDO. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ..........................................................................49

INTRODUO A pele uma membrana dupla que reveste toda a superfcie corporal, sendo tambm contnua com as membranas mucosas. O peso da pele, o maior rgo do corpo humano, de aproximadamente 16% do peso corporal total, em um adulto, e sua superfcie pode chegar a 2m2. A pele mostra uma ampla variao de espessura conforme a regio corporal revestida. Nas plpebras, por exemplo, a sua espessura menor de 1mm, j em regies como o dorso, a planta do p e a palma da mo essa espessura pode superar os 4mm. A pele pode ser dividida em duas partes: uma parte externa, chamada de epiderme; e uma parte interna, chamada de derme, que est intimamente relacionada com o tecido adiposo subcutneo, tambm chamado de hipoderme. Esta considervel variao estrutural e anatmica da pele, conforme as diferentes regies da superfcie corprea, deixa claro que o conhecimento detalhado da antomo-histologia e fisiologia normais da pele um pr-requisito essencial para o pleno entendimento da fisiopatologia das leses dermatolgicas, independentemente das suas etiologias. A pele tambm exibe uma ampla lista de funes essenciais para a homeostase do organismo, tais como a manuteno da integridade do corpo, a proteo contra agresses externas, a absoro da radiao ultravioleta, o isolamento corporal da gua, a sensibilidade a estmulos externos, a funo de barreira contra os microorganismos, tem papel essencial na termorregulao, e, finalmente, a absoro e excreta de lquidos. No texto que se segue o leitor encontrar um relato detalhado e atual de toda a anatomia e histologia da pele normal, desde sua embriologia at as suas funes. O texto tambm detalha as estruturas chamadas de Anexos Cutneos, explicando antomo-fisiologia e funes de cabelos, plos, unhas, glndulas e receptores encontrados no tecido de revestimento externo do corpo humano.

1. EMBRIOLOGIA DA PELE 1.1 Epiderme A ectoderme d origem aos componentes epiteliais da pele, enquanto que o mesoderma prov os elementos mesenquimais da derme. (STERNBERG, 1992) Primeiramente o embrio coberto por uma camada simples de clulas ectodrmicas. Por volta da sexta oitava semana h o desenvolvimento de uma segunda camada, a periderme adicionada. A periderme a camada que se encontra em contato com o liquido amnitico. A atividade mittica da camada basal predomina sobre a periderme e to cedo camada basal comea a camada germinativa. A partir desta camada basal proliferativa grupamentos de clulas so adicionados para formar camadas adicionais entre a camada basal e a periderme. Na vigsima terceira semana, aproximadamente, a queratinizao tomou lugar no estrato superior e as clulas da periderme foram amplamente substitudas. (BREATHNACH, 1971) Em complemento, por volta do fim do primeiro trimestre a juno dermoepitelial com os seus componentes so ultraestruturalmente similares pele madura. Assim, a epiderme neonatal caracterstica est desenvolvida no quarto ms. (STERNBERG 1992) As clulas epidrmicas no queratinizantes como: melancitos, clulas de Merkel, e clulas de Langerhans, so vistas na pele de embries de 8 a 10 semanas. As clulas precursoras dos melancitos migram da crista neural para a derme e ento para a epiderme onde se diferenciam em melancitos durante os trs primeiros meses de desenvolvimento. (STERNBERG 1992) As clulas de Langerhans so derivadas da medula ssea. Elas assemelhamse na reatividade a fagcitos mononucleares na expresso de adenosina trifosfatase, tendo na superfcie de sua membrana celular antgenos leucocitrios humanos DR (antgeno HLA-DR). (FOSTER et al., 1986) As clulas de Merkel tambm podem ser vistas na epiderme de embries de 8 a 10 semanas de vida. Entretanto a sua origem ainda controversa. Alguns sugerem uma derivao da crista neural, enquanto outros sugerem um processo de diferenciao de queratincitos vizinhos na epiderme. (WILKELMANN et al. 1972)

1.2 Derme A derme derivada do tecido mesenquimal primitivo subjacente superfcie da ectoderme. A derme papilar e reticular reconhecida a partir dos 120 dias de vida uterina. (BREATHNACH, 1971) Trs tipos de clulas so reconhecidos em embries de seis a quatorze semanas. Clulas do tipo I so clulas dendrticas com processos longos e delgados. Estas so as mais numerosas e primitivas clulas mesenquimais, e provavelmente do origem as clulas endoteliais. As clulas do tipo II possuem processos menos extensos, os ncleos so arredondados e o citoplasma contm grandes vacolos. Elas so classificadas como macrfagos de origem yolk-sac. (BREATHNACH, 1971) As clulas do tipo III so recobertas por pouca ou sem extenses de membrana plasmtica, mas elas contm inmeras vesculas, algumas com caracterstica secretria ou de formao granular. Estas clulas poderiam ser melanoblastos em seu caminho para a epiderme ou elas poderiam ser precursoras das mast-cells. As clulas de Schwan associadas neuroaxnios, mas no aderidas lmina basal tambm so identificadas durante este perodo. (BREATHNACH, 1971) No intervalo de quatorze a vinte e uma semanas de desenvolvimento as fibras de colgeno do tipo III esto presentes de forma abundante na matriz. Eventualmente estas se tornam colgeno do tipo I vistos na pele adulta. Fibroblastos so facilmente reconhecidos como eixos alongados de clulas com retculos endoplasmticos grosseiros. (BREATHNACH, 1971) As clulas mesenquimais do tipo II so raramente vistas aps a dcima quarta semana de desenvolvimento. Contudo, outro tipo celular com caractersticas ultracelulares similares aos histicitos ou macrfagos livres so vistas frequentemente neste perodo. Tambm so amplamente visualizadas, neste perodo, as mast-cells bem formadas na derme. (LEVER et al. op citi. 1983) Fibras elsticas surgem na derme durante a vigsima segunda semana de desenvolvimento e por volta da trigsima segunda semana uma rede bem estruturada est desenvolvida no tecido subcutneo a partir das clulas mesenquimais. (LEVER et all. op citi. 1983)

2. EPIDERME A epiderme, derivada da ectoderme, um epitlio estratificado escamoso queratinizado, do qual se originam os anexos cutneos, como folculo pilosebceo, unhas, e as glndulas sudorparas. Alm dos queratincitos, a epiderme composta por melancitos, clulas de Langerhans e clulas de Merckel (essas ltimas de difcil visualizao atravs da colorao com hematoxilina-eosina). (MCKEE, 2005) Os queratincitos da epiderme so divididos em quatro camadas: a camada basal (stratum basale, stratum germinativum), camada espinhosa (stratum spinosum), camada granulosa (stratum granulosum) e camada cornificada (stratum corneum) (Fig. 2.1)1. (MCKEE, 2005) A epiderme est em constante renovao. dividida funcionalmente em quatro compartimentos: clulas tronco, clulas de transio, clulas de diferenciao e clulas funcionais. (MCKEE, 2005) Vrias linhas de evidncia indicam que a gama primria de clulas tronco da epiderme representa, ao final da diferenciao, o cabelo, a epiderme interfolicular e as estruturas sebceas relacionadas ao folculo piloso. (TAYLOR, 2000). Seu papel particularmente evidente na regenerao da epiderme aps trauma, onde h considervel evidncia para suportar o conceito de uma subpopulao epidrmica de clulas tronco, especialmente nas reas glabras da pele. Por definio so relativamente indiferenciadas, com capacidade ilimitada de multiplicao, podendo ser identificadas in vivo pela reteno de tiamina, alta expresso de integrinas e reduzida expresso de receptores de transferrina. (MCKEE, 2005) As clulas de transio possuem limitada capacidade de mitose (quatro a cinco divises) at iniciar a diferenciao terminal. As clulas diferenciadas perderam irreversivelmente a capacidade de auto-diviso e progridem inevitavelmente para a via de queratinizao (Fig. 2.8). (MORASSO, 2005) e (MCKEE, 2005) 2.1 Histologia 2.1.1 Camada basal

As figuras referentes parte de Epiderme encontram-se no Anexo 1 Epiderme (Figuras).

As clulas basais so mitoticamente ativas e originam os queratincitos. Os queratincitos basais so arranjados em uma nica camada de clulas colunares a cuboidais. Eles contm grandes ncleos, com nuclolos proeminentes, e citoplasma basoflico. So pigmentados por transferncia de melanina dos melancitos prximos. Contm em seu citoplasma citoqueratinas de baixo peso molecular. (STERNBERG, 1992) Uma membrana basal separa a camada basal da derme. Pode ser vista atravs de microscopia como uma camada delgada e contnua corada com o cido peridico de Schiff (PAS). As clulas basais so presas lmina basal por hemidesmossomos e aos queratincitos adjacentes por desmossomos. Da epiderme derme, respectivamente, h: a membrana plasmtica das clulas basais contendo hemidesmossomos e filamentos de ancoragem; a lmina lcida, uma rea eletronlucente composta de laminina; a lmina densa, uma rea eletron-densa composta de colgeno tipo quatro, e a sublmina densa (ou pars fibroreticularis), contendo estruturas que aderem a lmina basal ao tecido conectivo da derme. (STERNBERG, 1992) 2.1.2 Camada Escamosa A camada escamosa recebe este nome pela aparncia de suas clulas microscopia, onde se visualizam mltiplas projees se extendendo de clula a clula. Essas projees so resultado da retrao da membrana plasmtica durante a formao do tecido, enquanto os desmossomos permanecem relativamente fixos. (STERNBERG, 1992) formada por vrias camadas de clulas, com os queratincitos suprabasais polidricos, um pouco basoflicos e com ncleo circular. As clulas mais superficiais so grandes, achatadas, eosinoflicas, e orientadas paralelamente superfcie. Um espao intercelular constante mantido entre cada clula. O antgeno do pnfigo localizado na membrana dessas clulas. (STERNBERG, 1992) Na interface entre a camada escamosa e a granular, os queratincitos contm grnulos lamelares compostos de lipdios, acares neutros conjugados com protenas e lipdios, e hidrolases. Esses grnulos no so visveis microscopia convencional. Sua funo prover lipdios epidrmicos, aumentar as propriedades de barreira da camada crnea, e auxiliar o processo de descamao. (STERNBERG, 1992) 9

Casualmente, clulas com citoplasma plido ou claro que se assemelham ( e devem ser diferenciadas) das clulas neoplsicas da doena de Paget, so vistas na camada escamosa. As clulas benignas claras possuem ncleo picntico circundado por um halo claro e uma rea de citoplasma plido. Podem estar associdas a ppulas benignas ou ser vistas na epiderme mamilar (entendidas como elementos mamilares no-malignos). (STERNBERG, 1992) 2.1.3 Camada Granular A camada granular composta por uma a trs camadas de clulas achatadas contendo grnulos intensamente basoflicos conhecidos como grnulos queratohialinos, ricos em histidina e precursores da protena filagrina, que promove a agregao dos filamentos de queratina na camada crnea. (STERNBERG, 1992) 2.1.4 Camada Crnea A camada crnea composta por mltiplas camadas de clulas polidricas entrelaadas, sendo as mais diferenciadas do processo de queratinizao, que leva de vinte a quarenta e cinco dias. Nessa camada, as clulas perdem seus ncleos e organelas citoplasmticas, e so compostas quase que inteiramente por filamentos de queratina de alto peso molecular. Em cortes histolgicos feitos da pele das palmas das mos e plantas dos ps, possvel visualizar uma zona homognea eosinoflica acima da camada granular, chamada de estrato lcido. (STERNBERG, 1992) 2.2 Principais Tipos Celulares 2.2.1 Melancitos Os melancitos tm origem na crista neural; geralmente localizam-se pela camada basal da epiderme no folculo piloso, bem como nos olhos, ouvidos e meninges. So primeiramente detectados a partir do dcimo quinto dia de vida intrauterina. A migrao do melancito para a epiderme e sua sobrevida dependente da atividade de tirosina-quinase do receptor c-kit e seus ligantes, estimuladores de clulas tronco. A razo de melancitos e clulas basais de aproximadamente 1:4 na face e 1:10 nos membros. Aparecem como clulas vacuolizadas nos cortes corados com hematoxilina-eosina (Fig. 2.2). (HOLBROOK, 1998) 10

A funo dos melancitos produzir melanina, um pigmento que varia em cor do amarelo ao marrom ou preto, e responde pelas variaes de cor de pele entre as raas. (JIMBOW, 1991) 2.2.1.1 A Produo da Melanina Melanina, o produto final da complexa transformao da L-tirosina, formada por polimrficos e multifuncionais biopolmeros, representados por eumelanina, feomelanina, neuromelanina e um pigmento misto. Sua biossntese pode ser iniciada tanto pela hidroxilao de L-fenilalanina a L-tirosina ou diretamente a partir de Ltirosina, a qual ento hidroxilada a dihidrofenilalanina (L-DOPA, estgio orbigatrio in vivo e in vitro). L-DOPA precursor tanto de melanina quanto de catecolaminas, formadas a partir de diferentes vias. O prximo estgio, a oxidao de L-DOPA a dopaquinona comum tanto na via de eu- quanto de feomelanognese. A eumelanognese envolve a transformao de dopaquinona a leicodopacrome, seguindo de uma srie de oxidorredues com produo dos intermedirios dihidroxindole (DHI) e DHI carboxlico, que inicia a polimerizao para formar eumelanina. Feomelanognese tambm comea com dopaquinona, que conjugada com cisteina ou glutationa para formar cisteinildopa e glutationildopa, para ento se transformar em feomelanina. A melanina mista contm tanto euquanto feomelanina. In vitro, todos esses tipos de melanina podem se converter em neuromelanina atravs de reaes de oxidao/reduo; in vivo, apenas dopamina e cisteinildopamina podem ser usadas como precursoras desse pigmento. Eumelanina insolvel na maioria dos solventes e corresponde s tonalidades marrom a preto, enquanto a feomelanina lcali-solvel e corresponde a amarelo a marromavermelhado (Fig. 2.3). (SLOMINSKI, 2004) 2.2.1.2 O Pigmento Melnico na Fisiopatologia da Pele A melanina epidrmica importante evolutivamente e possui implicaes fisiolgicas, particularmente para homens no-vestidos. Os nveis de pigmentao e a origem antropolgica esto intimamente associados, com maior pigmentao em reas de menor latitude e maior radiao ultravioleta. (AHENE, 1995) Populaes humanas que vivem em reas com menor nvel de luz ultravioleta (UV) pode se adaptar com menor pigmentao, o que tambm facilita a converso cutnea UV-mediada de 7-dehidrocolesterol a pr-vitamina D3. De fato, a exposio 11

UV em humanos mais pigmentados limitada em durao e/ou intensidade; por isso, deficincias de vitamina D3 podem ser vistas em indianos que vivem nas cidades do norte da europa. A epiderme de mulheres adultas possui menos melanina se comparada a homens adultos, sugerindo um efeito gnero-mediado. Uma possvel explicao pode ser a necessidade maior de vitamina D nas mulheres, imposta pela maior absoro intestinal de clcio durante a lactao e a gravidez. (SLOMINSKI, 2004) A melanina fundamental para proteger as clulas basais mitoticamente ativas contra as injrias da luz ultravioleta. Por isso indivduos com menor pigmentao possuem riscos maiores de queimaduras solares e de desenvolver malignidades cutneas (carcinomas escamosos e basocelulares, bem como melanomas) quando expostos a excessiva luz ultravioleta, quando comparado com aqueles mais pigmentados. (FITZPATRICK, 1986) A principal ao da melanina consiste em atenuar a penetrao da radiao UV; quando exposta a melanina pode sofrer fotosensibilizao gerando radicais superxido e injria letal para a clula do indivduo. Paradoxalmente a essa ao, ela pode, entretanto, conferir proteo contra a conseqncia celular mais deletria, a neoplasia, atravs da reduo do ndice de proliferao de clulas altamente melanizadas, fechando o elo entre produo de melanina e fotoreparao de dano UV-induzido ao DNA. Esses dados em conjunto implicam que a melanina importante para o homeostasia da pele e que bronzear ela mesma representa um sinal de distress. (GILCHREST, 1999) Os elementos chave da regulao da melanognese so representados pela tirosinase e TYRPs. A nvel intracelular, a principal via reguladora envolve o mediador comum AMPc. Acredita-se que L-DOPA e L-tirosina, alm de substratos para melanina, so tambm agentes bioreguladores. As desordens mais comuns do pigmento no esto associadas qualidade da melanina, mas sim quantidade de pigmento produzido pela clula, que pode estar reduzida em nmero, ausente, ou hiperativa e, habitualmente, com localizao regional. Hipomelanose pode ser adquirida (como o vitiligo) ou congnita via herana de mutaes pigmento-relacionadas (como o albinismo e o piebaldismo). Pigmento em excesso pode estar associado a resposta inflamatria (como o quelide) ou com funo melanoctica anormal (como o nevo displsico e o melanoma maligno) (Fig. 2.4). (SLOMINSKI, 2004) 12

2.2.2 Clulas de Langerhans As clulas de Langerhans (Fig. 2.5), primeiramente descritas em 1868 pelo estudante de medicina Paul Langerhans, so clulas apresentadoras de antgeno intraepidrmicas, responsveis pelo desenvolvimento das reaes alrgicas (Fig. 2.6). Representam potentes estimuladores de uma gama de imunoreaes clula-T mediadas. So, por essa razo, a primeira clula envolvida na resposta a antgenos tumorais e microorganismos, e executam importante papel na rejeio a enxertos. So formadas nas camadas suprabasais da epiderme e tambm da derme, mas so difceis de identificar mesmo usando tcnicas adequadas. Clulas apresentando vacuolizao citoplasmtica acentuada nas camadas superiores da epiderme so, provavelmente, clulas de Langerhans. Podem ser demonstradas, entretanto, mais confiavelmente, atravs de mtodos enzimticos usando adenosina trisfosfatase e imunohistoquimicamente usando anticorpos monoclonais. Podem tambm ser identificadas no epitlio escamoso da cavidade oral, esfago, nus, cervix e vagina. (HAUSER, 1991) So caracterizadas por seus processos dendrticos, que se extendem acima entre os queratincitos at a camada granular e abaixo at a juno dermoepidrmica (Fig. 2.7). Ultraestruturalmente so distinguidas dos queratincitos pela ausncia de desmossomos e tonofilamento; e, enquanto eles podem conter melanossomos, as clulas de Langerhans jamais possuem melanossomos ou prmelanossomos em seu citoplasma. Possuem tipicamente ncelo lobulado e citoplasma claro, contendo grnulos caractersticos, cuja quantidade aumenta durante reaes de hipersensibilidade. Por muito tempo as clulas de Langerhans foram consideradas melancitos extenuados, mas agora sabido que derivam da medula ssea e que possuem funes imunolgicas. Aps estimulao antignica, as clulas de Langerhans sensibilizadas migram para a zona paracortical do linfonodo sob influncia de TNFalfa e integrina, e estimulam os linfcitos que, por sua vez, retornam epiderme para efetivar a reao imune contra o antgeno em questo. Alm disso, sua resposta importante para o desenvolvimento de neoplasias e displasias cutneas. Foi mostrado que a reduo no nmero ou na capacidade de apresentao de antgenos, que pode ser induzida por radiao UV ou carcingenos

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qumicos, pode representar importante papel nas etapas iniciais do desenvolvimento de tumores epidrmicos. (MULLER, 1991) 2.2.3 Clulas de Merkel Representam mecanoreceptores envolvidos particularmente com a sensao ttil, mediada mais atravs da liberao de neuromoduladores qumicos do que pela transduo mecnica direta. Essas clulas esto amplamente dispersas pela epiderme de mamferos, bem como j foi descrita em rpteis, peixes e anfbios. Esto presentes em maior quantidade em adultos humanos nos lbios, palato duro, palmas, dedos, regio proximal das unhas e dorso do p. So mais freqentes em reas expostas ao sol quando comparado s no expostas. So particularmente numerosos na queratose actnica. Sua origem precisa permanece incerta. Duas hipteses foram propostas: queratincito modificado com funo neuroendcrina ou, alternativamente, derivado direto da crista neural. A partir de consideraes de desenvolvimento, ultraestrutura (compartilha caractersticas com os queratincitos) e imunohistoqumica (primeiramente detectados na epiderme do que na derme), a primeira hiptese permanece mais convincente. (TACHIBANA, 1995) Possuem filamentos de queratina, particularmente os tipos 8, 18, 19 e 20, com caracterstica de epitlio simples e epiderme fetal. Sob condies normais aparenta no dividir-se, provavelmente relacionado ao fato de formar sinapses com terminaes nervosas intraepidrmicas, uma circunstncia onde mitoses devem no ocorrer. Entretanto seu nmero est aumentado em peles agredidas pelo sol. As clulas de Merkel no podem ser visualizadas na colorao convencional de hematoxilina e eosina. Atravs de imunohistoqumica, especialmente usando anticorpos anti-queratina, ou microscopia eletrnica, pode-se visualiz-las nas camadas inferiores da epiderme (onde fazem sinapses com neurnios mielinizados do tipo 1). caracterizada pela presena de espinhos citoplasmticos, grnulos densos, e junes sinpticas. Os grnulos so principalmente localizados na parte basal do ncleo, prximo juno sinptica. Filamentos intermedirios esto presentes em seu citoplasma. O ncleo lobulado. Apesar de formar adeses desmossmicas com os queratincitos vizinhos, ele no forma adeses hemidesmossmicas com a membrana basal.

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Esto usualmente em aglomerados na base da epiderme nas reas glabras ou associada aos folculos nas reas pilificadas. Alm de sua funo mecanoreceptora, foi recentemente sugerido que as clulas de Merkel executem papel primrio na induo de plexos nervosos subepidrmicos e perifoliculares. tambm postulado que so de importncia para o desenvolvimento e manuteno, e que sua funo parcrina pode influenciar o tecido conectivo drmico, nervos e vasos sanguneos. (NARISAWA, 1992) 2.3 Ultra estrutura e Composio Atravs da microscopia eletrnica, a regio da membrana basal convenientemente dividida em 4 zonas: - membrana celular e hemidesmossomos dos queratincitos basais - lmina lucida - lmina densa - lmina sub-basal da zona fibrilar. A nvel molecular, uma rede de filamentos intermedirios (queratina) esto conectados pela membrana nuclear atravs de fibrilas que estabelecem contato com os desmossomos e hemidesmossomos (Fig. 2.9). Atravs da matriz, caderinas estabelecem contato com os queratincitos adjacentes, e por ltimo, fibrilas de integrina transmembrana se estendem atravs da lmina lcida e lmina densa. Filamentos intermedirios tambm interagem com microfilamentos e microtbulos. Para fornecer uma estabilidade mecnica para a clula e para a epiderme, existem evidncias que sugerem que a rede de filamentos importante na transduo do sinal e possivelmente no mecanismo de transporte intracitoplasmtico. (DJABALI, 1999). Descries da estrutura molecular da membrana basal dentro de um contexto anatomo-funcional est na Tabela 2.1. Situado em intervalos regulares ao longo da membrana plasmtica dos queratincitos basais esto os hemidesmossomos, assim chamados pois sua morfologia semelhante aos desmossomos. Pode ser notado, entretanto, que a nvel molecular eles so completamente diferentes. Hemidesmossomos esto aderidos na epiderme atravs de filamentos que esto fixados na lmina densa, os quais esto ligados na derme adjacente atravs da fixao de fibrilas (Fig. 2.10). Os hemidesmossomos tm aproximadamente 500-1000 nm de dimetro e fornecem um local de fixao para os filamentos basais de queratina. Eles existem em grande 15

nmero, independente do local, do sexo e da idade. So compostos de uma placa interna a qual est associada a filamentos de queratina, e por outra placa intracelular a qual est ligada membrana celular dos queratincitos basais, e extracelular por uma densa lmina sub-basal que importante na adeso do filamento. Hemidesmossomos consistem de: - protenas transmembranas interpostas na matriz celular incluindo integrina 64 , 31, integrina 21, antgeno penfigide bolhoso 180 kD (BPAG2) -placa de protenas envolvidas e fixadas no filamento intermedirio incluindo o antgeno BPAG1 230 kD e plectina. (WOODLEY, 2001) - componentes adicionais da regio hemidesmossomal, incluindo IFAP 300 e p200. 64 integrina uma protena transmembrana que media a adeso da matriz celular, a estabilidade hemidesmossomal e a transduo do sinal epidermal. Integrinas so protenas de superfcie que fixam protenas na matriz extracelular incluindo laminina, colgeno, fibronectina e vitronectina. As integrinas tambm so importantes na sinalizao de mecanismos via tirosina quinases, iniciando e regulando a organizao do citoesqueleto, a proliferao dos queratincitos, a apoptose e a vias de diferenciao. O componente 4 da integrina 64 tem um longo cabo intracitoplasmtico (de aproximadamente 1000 aminocidos) que esto ligados nos filamentos intermedirios de queratina atravs de filamentos intermedirios associados a protena IFAP300. Os componentes extracelulares ligam-se a laminina-5 e laminina-1 dentro da lmina lcida. Integrinas 64 tambm de soberanal importncia na organizao do hemidesmossomo. Anticorpos contra integrina 64 constituintes das clulas epiteliais em tecido de cultura resultam em uma quantidade diminuda de hemidesmossomos. Mutaes nos genes de integrina 4 resultam em hemidesmossomos defeituosos, sendo tambm encontrados na atresia pilrica, variante de epidermlise bolhosa hemidesmossomal. Integrinas 31 so expressadas na superfcie celular nos locais de adeso focal em torno das clulas basais e suprabasais junto da base celular, indicando que muito importante em ambas as clulas e matriz celular de adeso. Entretanto, esto ligadas ao citoesqueleto de actina e acredita-se que desempenham papel importante na organizao da matriz extracelular. O antgeno penfigide bolhoso 180 kD (BP180, BPAG2, colgeno tipo VII) uma protena transmembrana de 155kD com propriedades de colgeno 16

extracitoplasmtico

carboxila-terminal

(colgeno

tipo

VII),

no-colgeno

intracitoplasmtico amino-terminal. Pensa-se que associado a 6 integrina via intracitoplasmtica. (HOPKINSON, 1995). A propriedade extracelular se encontra no interior da lmina lcida e provavelmente um importante componente da ancoragem filamentar. O gene BP180 tem sido localizado em 10q24.3. Mutaes neste gene resultam em um defeito ou ausncia de hemidesmossomos e a base molecular para uma atrofia hemidesmossomal generalizada ou epidermlise bolhosa atrfica benigna generalizada (GABEB). Anticorpos contra esse mesmo antgeno so responsveis pela dermatose auto-imune, como pnfigo bolhoso, pnfigo gestacional, lquen plano penfigide, uma variante de doenas por Iga, e alguns casos de penfigide cicatricial. O antgeno penfigide bolhoso 230 kD um membro da famlia das plaquinas, onde tambm so includas a plectina, envoplaquina, periplaquina e desmoplaquina. Estes todos so caracterizados como um haltere - como uma estrutura com um centro paralelo e helicoidal enrolado em uma haste. Ele completamente intracitoplasmtico e localiza-se mais profundamente na placa hemidesmossomal relacionando funes dos filamentos intermedirios de queratina fixados. Anticorpos para BP230 so regularmente presentes no penfigide bolhoso, ainda que no paream causar o dano patognico. BPAG1 est localizado no cromossomo 6p11-12. Plectina uma protena intracitoplasmtica presente em muitos tecidos. Como a BP230, ela tambm est localizada mais profundamente do hemidesmossomo e de grande importncia na fixao dos filamentos intermedirios de queratina. Alguns pacientes com penfigide bolhoso tm anticorpos contra plectina. Mutaes nos genes da plectina ocasinam epidermlise bolhosa associada a distrofia muscular. A associao resulta do papel adicional da plectina de ancorar (fixar) os filamentos de actina das clulas musculares. Filamentos fixados passam atravs da placa sub-basal densa na lmina lcida antes de penetrar na lmina densa. Os constituintes da lmina lcida incluem na face extracelular o BP180 e lamininas 1, 5 e 6. Laminina-1 uma glicoprotena no-colgeno que media a fixao do queratincito e o liga com o colgeno tipo VII, entactina (nidogena) e proteoglicano sulfato de heparinana membrana basal. (WOODLEY, 2001)

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Laminina-5 (epiligrina, calinina, nicena), uma protena no-colgeno a maior constituinte dos filamentos de ancoragem e ento de particular importncia na adeso da membrana basal. Mutaes nos genes da laminina-5 (18q11.2 e 1q2531) resulta em ausncia de hemidesmossomos e ocasiona epidermlise bolhosa juncional. descrito tambm que anticorpos contra a laminina-5 podem causar penfigide cicatricial. (SEO et al., 2001) Laminina-6 um componente adicional dentre os filamentos de ancoragem. A lmina densa espessa, cerca de 30-55 nm, e consiste de materiais de finos filamentos. Constitui-se de colgeno tipo IV, entactina, e proteoglicano sulfato de heparina. Entactina uma glicoprotena sulfatada no-colagenosa. Isso sugere ligao com a funo da laminina-1, proteoglicano sulfato de heparina e colgeno tipo IV. Proteoglicano sulfato de heparina predominantemente um constituinte da lmina densa, ainda que pode tambm estar presente na lmina lcida e sub-lmina densa do tecido conectivo. responsvel pela carga negativa da membrana basal e em pequeno grau pela permeabilidade seletiva. Proteoglicano condroitina-6-fosfato est representado como um constituinte da membrana densa epidrmica. Tambm presente na lmina densa doas anexos e da vasculatura. Profundamente lmina densa temos a zona fibrilar, composta por filamentos de colgeno, micro-fios como fibrila, microfibrilas elsticas e 800 nm de fibrilas que aparecem na conexo da lmina densa com placas de ancoragem rico em colgeno tipo IV logo abaixo. As fibrilas fixadas geralmente tem a forma de gravatas amarradas na lmina densa, juntamente com um componente mais orientado verticalmetente, e esta forma de grande importncia para manter a adeso. As fibrilas esto intimamente associadas com os tipos I, III e V de fibras de colgeno e com a integridade estrutural da regio da membrana basal. Embora tenha sido pensado que as fibrilas esto inseridas dentro da placa no interior da derme papilar, esta concepo est mudando e agora sugere-se que muitas fibrilas comeam e terminam na lmina densa. (UITTO, 1996) Fibrilas de ancoragem tm caractersticas irregulares so estendidas e mostram projees como hlices em ambas as extremidades. As fibrilas de ancoragem so compostas por vrios tipos de molculas de colgeno tipo VII unidas 18

em par e carboxila- terminais. Os amino-terminais esto inseridos na lmina densa respectivamente. O colgeno tipo VII tem uma alta afinidade pela fibronectina, e isto um importante mecanismo de fixao da lmina densa derme. O gene do colgeno tipo VII tem sido localizado no brao curto do cromossomo 3. (3p21). Anticorpos contra a terminao amino no-colgenosa so responsveis pela epidermlise bolhosa acquisita, lupus eritematoso sistmico bolhoso, e alguns casos de doenas causadas por IgA. Mutaes no gene do colgeno tipo VII resultam em vrios subtipos dominantes e recessivos de distrofia epidermlise bolhosa. Microfibrilas elsticas esto presentes na rede fibroreticular e so responsveis pela flexbilidade e elasticidade dos tecidos. So estruturas complexas compostas por um nmero de protenas microfibrilares e glicoprotenas, incluindo a fibrilina de 350 kD. Por ltimo, localiza-se debaixo da lmina densa, em regio conhecida como feixes de microfibrila dermal. Estes representam a arborizao terminal do tecido elstico dermal. Muitas outras estruturas glicoproteicas que podem ser associadas com microfibrilas elsticas incluem o componente amiloide P, vitronectina e alguns componentes ns (manhas) de Orcein, mas somente a fibrilina estende-se para a lmina densa. A zona fibrilar da sub-lmina densa constituda pelos tipos I, III, V e VII de colgeno, fibrilina e linkina. As clulas basais contm agregados tonofilamentos dentro de pacotes ou tonofibrilas. Tonofilamentos so compostos de 8-10nm de filamentos intermedirios de queratina, isto , uma protena -helicoidal, responsvel pela estrutura do esqueleto citoplasmtico, e tambm presente em todas as clulas epiteliais. A queratina consiste de um grupo de mais de 30 subtipos de antgenos diferentes. A queratina epidermal dividida em dois grupos: - pequena queratina cida (tipo I): K10-k20 - grande queratina neutra, bsica (tipo II) K1-K9. In vivo, as queratinas apresentam-se em pares, cada uma sendo constituda por tipos diversos (e.g. queratinas basais contm tipos 5 e 14; suprabasal, tipos 1 e 10, (Fig. 2.11). Queratincitos do estrato crneo diferenciados consistem predominantimente (85%) em queratina 1 e 10. A epiderme superficial tambm contm queratina tipo 2, que sintetizada durante a diferenciao terminal. A regio plantar e palmar da epiderme caracterizada pela sntese de queratina suprabasal. Estados hiperproliferativos, como por exemplo cicatrizao de ferimentos, esto 19

associados com queratinas 6 e 16. O tipo I de queratina encontra-se no cromossomo 17q12-21, enquanto o tipo II encontra-se no cromossomo 12q11-12. (SMACK, 1994) As queratinas constituem 310 aminocidos alfa-helicoidal com uma poro amino terminal no-helicoidal e uma carboxila-terminal. Queratinas tipo I e II ligadas entre si formam um cabo de heterodmeros espirais, dois que so alinhados na forma estvel de heterotetrmeros. Mais que 5000 heterotetrmeros formam um solitrio filamento de queratina de 10nm de dimetro e 20-30m de comprimento. Filamentos de queratina formam uma cadeia ao redor dos ncleos e por toda parte do citoplasma antes de serem inseridos dentro do citoplasma do desmossomo e na regio basal dentro do hemidesmossomo. Em associao com os filamentos e microtbulos de actina, eles representam uma flexibilidade citoplasmtica (como um andaime) e so de grande importncia na manuteno da integridade estrutural de ambos queratincitos da epiderme. Ultra-estruturalmente eles so particularmente examinados na camada de clulas de prickle (Fig. 2.12; Fig. 2.13). Mutaes nos genes da queratina resultam em distrbios na organizao da queratina com conseqente fragilidade mecnica. Deste modo, essas mutaes na nos genes 5 e 14 da queratina associam-se com uma variante da epidermlise bolhosa simples. Mutaes nos genes da queratina 1 e 10 so responsveis pela eritroderma ictiosiforme bolhoso. Mutaes nos genes da queratina 2 so responsveis por ictiose bolhosa de Siemens, enquanto no gene 9 da queratina resultam em queratoderma epidermoltico palmo-plantar. A microscopia eletrnica mostra que a membrana celular das clulas adjacentes se interdigitam espontaneamente e em forma numerosa junes intercelulares chamadas de desmossomos (Fig. 2.14), consistindo de duas placas espessas adjacentes membrana celular entre vrias camadas. O desmossomo composto de membranas e de placas proticas no seu interior responsveis pela adeso intercelular. A forma representada por molculas de caderina desmossomo-especficas clcio dependentes, desmocolina e desmoglena 1 e 3. Estas so protenas transmembrana glicosiladas. As pores amino-terminais formam dmeros dentro do plano da mambrana e unem membranas celulares adjacentes. As intracitoplasmticas (carboxila-terminais) ligam-se a placofilina, que pertencente da famlia das caderinas. Ainda, desmocolinas ligam-se s desmoglenas e trs desmocolinas localizadas nos genes 18q21. (SIMRAK, 1995)

20

interior

das

placas

proticas

contm

placoglobina,

placofilina

desmoplaquina. Junto com a interao dos filamentos, acredita-se que o placoglobina pode estar envolvida na regulao do controle do crescimento celular. Placofilina como uma molcula de placoglobina-like que tem funes adicinoais de ancoragem. Mutaes nos genes da placofilina esto associadas com fragilidade da pele e displasia ectodrmica. A desmoplaquina, em duas isoformas tambm importante na fixao dos filamentos que so mediados pela carboxilaterminal. Funo anormal do desmossomo vista na doena de Darier em funo de uma mutao no gene ATP2A2 localizado no 12q23-24.1. Junes epidermais tambm incluem a E-caderina ligada actina no citoesqueleto atravs de e cateninas. As clulas de prickle e, em uma maior extenso, as clulas da camada granular, contm grnulos de revestimento ovais, tambm conhecidos como corpos de Odland, que por sua vez so ligados a uma dupla membrana e lamela paralela (que contm as pilhas de moedas). Grnulos da membrana de revestimento podem ser encontrados em qualquer parte do citoplasma mas particularmente mais encontrada adjacente membrana plasmtica. (Fig. 2.15). Eles encerram uma mistura de lipidios incluindo fosfolipdeos, esfingolipdeos e colesterol. O revestimento da membrana contm grnulos soltos no contedo lipdico em funo da exocitose que ocorre dentro do espao intracelular da camada crnea. Esta forma altamente eficiente para repelir a gua. Anormalidades herdadas da barreira lipdica epidrmica tm sido descritas ligadas a ictiose X. Grnulos de revestimento da membrana tambm mostram conter uma mistura de enzimas hidrolticas, incluindo fosfatase, glicosidases, proteases e lpases. provvel que a atividade dessas enzimas nos lipdeos e protenas desmossomais no meio extracelular (extracelular milieu) importante na formao da barreira e descamao natural. (MENON, 1992) As clulas da camada granular tambm contm grnulos queratohialinos, que no so ligados (pertencentes) membrana e consistem de agregados irregulares amorfos de partculas eletrodensas. (Fig. 2.16). Grnulos queratohialinos so intimamente associados a tonofibrilas. As clulas da camada de queratina consistem principalmente de agregados abundantes de tonofibrilas embutidas nos grnulos queratohialinos envolvidos por um envelope de clulas cornificadas espessa (Fig. 2.17). O desenvolvimento do 21

envelope celular em parte ditado pela atividade das transglutaminases epidrmicas 1 e 3 associadas a membrana, que so ligados a cadeia precursora via N--glutamillisina resultando na precipitaco de polmeros insolveis que formam muito desse envelope celular. Os maiores constituintes desse envelope incluem involucrina, cistatina-A, elafina, pequena prolina rica em protenas/cornifinas (SPRRs), anexina1, envoplaquina, ativador do plasminognio tipo 2, cristalina-alfa, protenas desmossomais, queratinas e loricrinas (o maior constituinte) (Fig. 2.18). Os genes de codificao para involucrina, profilagrina, tricohialina, SPRRs e loricrina tm sido mapeados relacionando-se com o complexo de diferenciao epidermal em 1q21. Clulas de formao do envelope representam a expresso terminal da diferenciao do queratincito. Embora a membrana celular persista no estrato crneo, ela perdida conforme os queratincitos se superficializam. Mutaes em um nmero variado de genes tm sido documentadas em correlao com anormalidades da formao do envelope. Por exemplo, mutao no gene da transglutaminase tipo 1 resultam em ictiose X, e mutao no gene da loricrina resulta em sndrome de Vohwinkels. Queratohialina contm grandes quantidades de molcula precursora de profilagrina. Profilagrina sofre protelise e desfosforilao para a forma ativa da molcula no estrato crneo. Acredita-se que a filagrina tenha funo ligeira de induzir ligao (ponte) de dissulfeto entre filamentos de queratina adjacentes, com isso produzindo correto alinhamento. Degradao da filagrina por enzimas proteolticas liberam aminocidos livres cido pirrolidonecarboxlico e cido urocnico. A primeira forma acredita-se que ajuda a manter o estrato crneo, enquanto o ltimo auxilia no papel da absoro de raio ultravioleta B (UVB). A molcula ativa de filagrina grandemente responsvel pela agregao do filamento de queratina e constitui uma matriz proteica breve dentro do estrato crneo. O gene da profilagrina tem sido mapeado e relacinado a 1q21. (LAVKER, 2000) Maturao da epiderme expressada na forma de queratinizao, as clulas basais indiferenciadas sendo transformadas na diferenciao terminal, embora clulas mortas do estrato crneo so compostas quase que inteiramente de fibras de queratina. O mecanismo de queratinizao no conhecido inteiramente, mas depende de uma interrelao complexa entre parada do crescimento irreversvel, ao nvel dos queratincitos suprabasais, e a ativao de genes de diferenciao que controlam a 22

queratinizao e a formao do envelope celular cornificado. Isso envolve a relao entre filamentos de queratina e produtos de grnulos queratohialnicos e grnulos da membrana de revestimento. A camada crnea forma uma membrana rgida (resistente) e outra flexvel que tem seu aspecto superficial espalhado continuamente como uma banda fortemente queratinizada de clulas escamosas. Consiste de protenas ricas em queratincitos envolvidos em uma rica matriz lipdica intercelular, que tem sido comparada a tijolos e um moedor (pilo). Previne a perda de fluidos corporais e influxo de gua dentro da pele por depsitos lipdicos entre as clulas cornificadas. Os lipdeos epidermais consistem principalmente de quantidades iguais de ceramidas, colesterol, e cidos graxos livre, e so em grande parte mas no exclusivamente derivados de corpos lamelares. Eles so covalentemente ligados ao envelope cornificado. A estabilidade e integridade da camada crnea so conseqentes s ligaes de pontes de dissulfeto entre as molculas adjacentes de queratina. As funes dos queratincitos so citadas na Tabela 1.1. Eles tm uma funo imune demonstrada pela habilidade de sntese e liberao de grandes quantidades de citocinas, incluindo interleucina (IL)-1, IL-6, TNF-, fator de estimulador de colnia de granulcitos-macrfagos (GM-CSF), fator de estimulao de colnia de macrfago (M-CSF), fator de crescimento de fibroblasto (B-FGF), fator de crescimento de transformao alfa (TGF- ), e beta (TGF-) (LUGER, 1990).

3. DERME A derme suporta a epiderme e composta de um elemento conjuntivo fibroso (fibras elsticas e de colgeno) em associao com o substrato de base (substncia amorfa composta por proteoglicanos, constituintes plasmticos, metablitos, gua e ons presentes entre as clulas e fibras). Com a derme esto os apndices epidermais, vasos sanguineos e nervos, e um componente celular constitudo de mastcitos, fibroblastos, miofibroblastos e macrfagos. Msculo liso tambm representado nos msculos eretores do plo. H uma variao muito ampla na espessura da derme de acordo com a regio, especialmente marcada nas palmas

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da mos e solas dos ps., e mais espesso nas costas que na frente do corpo. A derme dividida em camada papilar e reticular. (UITTO 1987) Derme papilar limitada superiormente pela epiderme, lateralmente pelas cristas epidrmicas, e inferiormente pelo plexo vascular superficial e derme reticular. Derme reticular estende-se entre a derme papilar e a gordura subcutnea. Fibras colgenas da derme reticular seguem uma orientao paralela, que segue as linhas de clivagem da pele. 3.1 Colgeno Colgeno um complexo protico sintetizado com uma variedade de clulas incluindo fibroblastos, miofibroblastos, osteoblastos, condroblastos, clulas musculares lisas, clulas endoteliais e vrias clulas epiteliais. Pelo menos 20 diferentes tipos antignicos so reconhecidos. Genes colgenos formam pelo menos 20 tipos codificados por mais de sete cromossomos. (BYERS 1989). A sntese de colgeno necessita de pelo menos 20 diferentes enzimas especficas. (Fig. 3.1)2. A molcula bsica do colgeno o monmero tropocolgeno, que tem um peso molecular de aproximadamente 300.000 daltons sendo composto com 3 cadeias alfa com peso molecular de 95.000 daltons. A sntese depende da produo de uma molcula precursora insolvel, protocolgeno, que secretado no meio intercelular e degradado por enzimas em um protena madura solvel. Protocolgeno sintetizado nas membranas ribossmicas e secretado nas cisternas do retculo endoplasmtico rugoso. Consiste de 3 pr-cadeias alfa, que difere das do colgeno por conter resduos de um polipeptdeo em ambos terminais, amino e carboxi. As molculas de colgeno tem forma de basto e mede aproximadamente 1,5X 300 nm. (PROCKOP, 1979) Colgeno no uma entidade homognea, mas consiste em uma variedade de tipos geneticamente distintos, designados tipo I XX de acordo com a morfologia, composio amino-cida e propriedades fsicas. A derme contm predominantemente colgeno tipo I (85-90%), colgeno tipo III (811%) e colgeno tipo IV (2-4%). Na derme largas faixas de colgeno reticular so do tipo I, enquanto finas fibras de derme papilar so do tipo III. (Fig 3.2) O tipo IV de

As figuras referentes parte de Derme encontram-se no Anexo 2 Derme (Figuras).

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colgeno est presente na lmina densa , na regio da membrana basal. Colgeno do tipo V est presente por toda a derme e tambm na lamina lcida. O tipo VI cerca os nervos dermais e vasos sanguineos.Quando so analisados seces de colgeno ao microscpio eletrnico so vistas estrias (d-spacing) com uma periodicidade de 64nm (Fig. 3.3). Estas estrias so devidas a sobreposio longitudinal de molculas de colgeno isoladas, que ocorre durante a maturao fibrilar. (PROCKOP 1987). Ocorrem algumas variaes dessa periodicidade, 90-120 nm, em fibras chamadas Long-Space (Fig. 3.4). So caracteristicamente vistas em nervos perifricos e em tumores do sistema nervoso central. Feixes de colgeno exibem anisotropia e so ento birrefringentes quando vistas com luz polarizada. 3.2 Tecido Elstico As fibras elsticas so essencialmente responsveis por propriedades retrteis da pele. Na derme normal elas formam um constituinte muito menor (2-4%). Elas esto intimamente associadas com o colgeno, mas no podem ser facilmente vistas com mtodo de colorao por hematoxilina e eosina (HE). Sua estrutura , estretanto, observada por mtodos de colorao especiais como GIESON. Na deme papilar as fibras elsticas so finas e tendem a correr em ngulos retos com a superfcie da pele enquanto na derme reticular so espessas e frequentemente orientadas paralelamente com a superfcie (Fig. 3.5, Fig. 3.6). Fibras elsticas so sintetizadas por fibroblastos e possivelmente por clulas musculares lisas. Ao microscpio eletrnico, as fibras elsticas so compostos de microfibrilas de aproximadamente 11nm de dimetro embebidas em um composto eletron-densa amorfo consistindo no complexo chamado elastina (Fig. 3.7). (UITTO, 1991). Este polipeptdeo de 800 aminocidos com um peso molecular de aproximadamente 72.000 daltons. (CHRISTIANO, 1992). A protena microfibrilar do tecido elstico composto por fibrilina. Existem no mnimo trs tipos de fibrilina, que uma protena de alto peso molecular rica em cistena e contendofator de crescimento comum as regies onde so importantes as ligaes de clcio. Exclusivos da elastina so os aminocidos desmosina e isodesmosina que ajudam a manter a estrutura integral das fibras. Durante a sntese da fibra elstica o componente microfibrilar o primeiro componente e ser formado e aps embebido em elastina. Enquanto as fibras elsticas prestam elasticidade cutnea, elas tambm so responsveis por preveno de sobre extenso da mesma. 25

3.3 Matriz Intercelular Matriz Intercelular encontrada em todos os tecidos do corpo, ordenando os arredores das clulas e os constituintes fibrosos. Consiste predominantemente de fibronectina e de glicosaminoglicanos, que so o cido hialurnico, condroitina -4 sulfato e dermatan-sulfato. So sintetizadas na parte externa no fibroblasto e ainda, possivelmente, por mastcitos e clulas musculares lisas. Pode ser detectada facilmente com o mtodo HE (Fig. 3.8). A matriz extracelular no deve ser vista meramente como embebedor para componentes celulares e fibrosos da derme. Alm disso, tem funes de transporte de gua e eletrlitos e intimamente relacionada com osmolaridade dos fluidos intersticiais. 3.4 Suprimento Sanguneo A pele recebe um rico suprimento dos vasos perfurantes da musculatura esqueltica e gordura subcutnea. (WENSTRUP, 1991). A maioria do fluxo sanguneo direcionado aos componentes mais ativos ou com maior necessidade metablica. Entre eles est especialmente a epiderme, papila capilar e estruturas anexas. Enquanto as papilas drmicas so ricamente vascularizadas, nenhum folculo piloso ira receber irrigao por difuso. Dos vasos subcutneos aparecem dois plexos vasculares interligados por vasos intercomunicantes (Fig. 3.9). O plexo vascular profundo repousa na regio de interface entre a derme e gordura subcutnea. O plexo vascular superficial repousa na posio superficial da derme reticular e supre a derme papilar com seu sistema de canais de comunicao tipo candelabro. Cada sistema consiste em uma tronco principal ascendente e um tronco descendente venoso. Os vasos da papila dermal englobam arterolas terminais, capilares venosos e artrias e veias ps-capilares. (KADLER, 1996). Com o plexo vascular profundo esto pequenas artrias musculares que do erguem-se at arterolas para suprir o plexo vascular superficial (Fig. 3.9). Histologicamente estes plexos so semelhantes, diferenciando no tamanho da estrutura. a permeabilidade e

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Arterolas: possuem um dimetro menor que 0,3mm. A partir do lmen dela consiste de uma fina ntima descansando contra uma lmina interna elstica conspcua. A seguir a mdia, consiste em duas camadas de msculo liso, com constituintes importantes para os vasos. As adventcias cerca a media com um tecido conjuntivo frouxo. Em pequenas artrias (no arterolas) a adventicia frequentemente contm fibras elsticas constituindo lamina elstica externa. Pequenas artrias tm endotlio cercado por camada simples de msculo liso. Capilares consistem em camada simples de clula endotelial, mas tem pericitos adjacentes (clulas mesenquimais pequenas associadas a vasos) que contm menos bem desenvolvido corpos densos e poucos filamentos quando comparados as clulas musculares lisas. Clulas endoteliais e pericitos formam junes estreitas. Capilares venosos tm numerosos pericitos e mltiplas camadas em constrate com vasos arteriais, onde aparecem poucas ou isoladas. (KADLER, 1996). Cada papila drmica suprida por um arco capilar nico. Clulas endoteliais contm um filamento de vimentina (um filamento intermedirio da famlia das protenas). Veias ps-capilares so maiores, mas tem a mesma e bsica estrutura dos capilares. Todos desprovidos de msculo liso. Veias so compostas de um endotlio cercado por msculo recoberto por vrias camadas grossas. Tipicamente a lamina elstica interna pobremente representada. H usualmente uma espessa adventcia, mas fibras elsticas esto ausentes. Apenas grandes veias tm tecido elstico. Tambm apresentam na derme clulas escondidas que cercam todos os microvasos e separam eles do tecido conjuntivo adjacente, porm sua funo ainda desconhecida. A rede capilar na papila dermal tem um componente arterial ascendente, um segmento intrapapilar e um segmento capilar venoso descendente. Correm perpendicularmente em relao a superfcie da pele exceto na unha onde tm orientao paralela. A derme ricamente suprida com anastomoses arteriovenosas. Especializados shunts, comunicaes chamadas Glomus bodies, achadas primeiramente na derme das impresses digitais, consistem em um segmento arterial que se conecta diretamente ao tronco venoso. O canal cercado de vrias camadas de msculo liso modificado (clulas glomus) com um suprimento nervoso particularmente rico. A funo dos glomus bodies de esfncter, permitindo aos capilares da superfcie dermal ser sobrepassada, aumentando o retorno venoso das 27

extremidades. O fluxo sangneo cutneo de extrema importncia para a regulao da temperatura corprea. (KRANNING, 1991). Mediados pelo sistema nervoso autnomo, a perda e calor pode ser aumentada ou diminuda pela variao do fluxo sangneo do plexo vascular superficial. Se a temperatura ambiente excede a do corpo, o fluxo sangneo para a papila drmica aumenta. O aumento concomitante da secreo glandular crina, o suor, evaporando e esfriando as partes internas do corpo, diminuindo a temperatura do sangue circulado e mantendo uma temperatura estvel. O controle de temperatura ento depende de um delicado relacionamento entre ambos, funo vascular e transpirao. A derme tambm contm um sistema linftico extenso que intimamente associado com o plexo vascular. Suas funes consistem principalmente em remover debris, macromolculas, fluidos e clulas diariamente usados. Eles tambm representam a verdadeira coleta dos microorganismos contaminantes. Os linfticos mostram fornecer uma rota para as clulas epidermais de Langerhans que alcanam o linfonodo regional por estimulao antignica. Sob circunstncias normais estes delicados vasos colapsam e dificilmente so detectados. So suportados por uma delicada armao de tecido elstico consistindo em uma fina porm fortificada alinhadas por um endotlio e presena de inmeras vlvulas. Sua presena muito mais obvia em situaes obstrutivas, tais como linfedema ou na presena de metstases. Os linfticos drmicos so imprecisamente agregados nos plexos superficial e profundo, e drenam para os troncos linftico musculares. Clulas endoteliais vasculares podem ser identificadas por anticorpo monoclonal CD 31 ou por fator anti Von-Willebrand. (CUMICK, 2002) 3.5 Sistema Nervoso A pele ricamente inervada, traduzindo a alta sensibilidade aos estmulos sensoriais que continuamente bombardeiam o exterior do corpo. A inervao compreende: um sistema eferente no mielinizado, responsvel pela funo da vasculatura cutnea e apndices da pele, sendo derivado do sistema da diviso simptica do sistema nervoso autnomo; outro sistema aferente mielinizado e no mielinizado responsveis pela avaliao da sensao cutnea. Os nervos cutneos ento suprem os apndices da pele e formam proeminetes plexos ao redor dos bulbos capilares e papila drmico. O receptor aferente consiste em terminaes nervosas livres, terminaes nervosas em relao 28

aos plos e terminaes nervosas encapsuladas. Terminaes nervosas livres, de ambas, mielinizadas e no mielinizadas e com baixa velocidade de conduo, so principalmente responsveis para avaliao da temperatura, dor e prurido. Os folculos capilares so supridos por uma intrincada rede de fibras, algumas com ramificao tipo terminaes nervosas na bainha perianexial do tecido fibroso. O disco capilar uma completa estrutura consistindo de clulas de Merkel situadas na base e em associao com fibras nervosas perifricas associadas (Fig. 3.10). No obstante o nome tem uma associao inconstante com o folculo piloso. Discos pilosos adaptam-se lentamente se comparados aos mecanorreceptores. H vrios tipos de nervos perifricos encapsulados incluindo os especializados corpsculos de Pacini e Meissner. Os corpsculos de Pacini so responsveis por avaliar a profundidade pressrica e vibrao e so encontrados predominantemente na gordura subcutnea da palma das mos e solas dos ps, superfcies dorsais dos dedos, ao redor da genitlia, em ligamentos e ligamentos capsulares. (LYNN, 1991). So redondos a ovais e inteiramente amplos, medindo at 0,5 x 2 mm. Eles compreendem um centro lamelar que engloba o nervo terminal e so cercados por camadas celulares com uma cpsula laminada (Fig. 3.11). Cada corpsculo ento suprido por uma terminao nervosa mielinizada. Os corpsculos de Meissner so envolvidos na avaliao de sensao tctil, atravs de mecanoreceptores rapidamente adaptveis, e so predominantes nas papilas dermais dos ps e das mos, nos lbios, e parte anterior do antebrao. De forma oval e medindo cerca de 80 x 30 m, eles compreendem uma cpsula perineural laminada derivada cercando uma rea central de clulas e fibras nervosas, e so supridas por fibras nervosas mielinizadas ou no (Fig. 3.12). Fazem contato ntimo com queratincitos basais. (SPEARMAN, 1982). Corpsculos de Meissner tm um suprimento nervoso mltiplo e cada nervo pode tambm suprir mltiplos corpsculos. 3.6 Gordura Subcutnea A gordura subcutnea dividida em lbulos por septos fibrosos e as clulas so caracterizadas pela presena de um grande glbulo lipdico, cada citoplasma e ncleo est rechaado para periferia da clula. O adipcito grande, medindo at 100m de dimetro. (RYAN, 1989). O citoplasma contm numerosas mitocndrias. Reticulo endoplasmtico liso proeminente e complexo de golgi conspcuo 29

(SPEARMAN, 1982). O preparo histolgico dissolve o lipdio, mas o uso de diferentes mtodos em cortes congelados pode mostrar sua presena. A gordura subcutnea pode conter grande nmero de mastcitos. Depsitos de gordura marrom podem ser vistos em recm nascidos e ocasionalmente em adultos, particularmente na regio interescapular, nas costas, trax e mediastino. Seu citoplasma contm numerosos, por vezes pleomrficas, mitocndrias. Complexo de golgi e retculo endoplasmtico no so habitualmente visveis. (SPEARMAN, 1982). Os adipcitos tm uma aparncia bolhosa com ncleos localizados em direo ao centro celular (Fig. 3.13). A gordura subcutnea est envolvida em termorregulao, isolamento, proviso energtica, proteo e suporte, tm emprego cosmtico e funo de estoque nutricional. (RYAN 1989)

4. GLNDULAS Compreendem as glndulas holcrinas, apcrinas e crinas. 4.1 Glndulas Holcrinas As glndulas holcrinas mais conhecidas e estudadas so as glndulas sebceas; as suas secrees dependem da completa desintegrao do cino (seu componente histolgico), que se mescla com o contedo lipdico das clulas para formar uma substncia conhecida como sebo. (BELL, 1974) Elas se desenvolvem como protruses laterais e externas raiz do folculo piloso. Em alguns locais, como as plpebras, lbios, arola mamria, mamilo e lbios vaginais menores, elas drenam sua secreo diretamente na superfcie da pele (Fig. 4.1; Fig. 4.2)3 . (BELL, 1974) As glndulas sebceas so distribudas por todo o corpo, porm a palma das mos e a sola dos ps so desprovidas destas glndulas; elas esto abundantes na face, no escalpo e no perneo e muito concentradas em volta dos orifcios do corpo. Em algumas regies, as glndulas sebceas recebem nomes prprios, com o caso das glndulas de Zeis e de Meibomius, nas plpebras. (BELL, 1974)

As figuras referentes parte de Glndulas encontram-se no Anexo 3 Glndulas (Figuras).

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As glndulas sebceas maiores esto associadas com os plos mais delgados, constituindo uma unidade pilosebcea especializada conhecida como folculo sebceo (tambm chamados de poros da face). (BELL, 1974) As glndulas sebceas so estruturas lobuladas, consistindo vrios lbulos com contedo lipdico, conectados ao folculo piloso (Fig. 4.3). Cada lbulo formado por uma camada externa de pequenas clulas cuboidais germinativas, com ncleo proeminente e citoplasma basoflico (Fig. 4.4). As secrees drenam para dentro do ducto sebceo, que se exterioriza na pele juntamente com o folculo piloso, em uma regio chamada de infundbulo. O ducto sebceo revestido por um epitlio escamoso estratificado queratinizado e contnuo com a parte externa da raiz pilosa (Fig. 4.5). (BELL, 1974) Ultraestruturalmente, as glndulas sebceas maduras mostram clulas de tamanhos variados, com numerosas mitocndrias, ribossomos e vesculas aderidas membrana. Tambm podem ser observadas numerosas gotculas lipdicas que se acumulam no citoplasma, comprimindo o ncleo localizado na regio central da clula. (BELL, 1974) As glndulas sebceas so muito pouco ativas durante a infncia, mas aumentam de tamanho e tornam-se funcionalmente ativas durante e aps a puberdade. (STEWART, 1989). O mecanismo de controle da atividade sebcea no completamente conhecido. A secreo parece respeitar um ritmo circadiano, altamente dependente da secreo de andrgenos (testosterona) e provavelmente inibido pelos estrgenos. (POCHI, 1982). Isto pode explicar o fato de as glndulas sebceas serem maiores e metabolicamente mais ativas nos homens do que nas mulheres. O sebo composto por uma mistura lipdica complexa, composta por triglicerdeos (57%), steres lipdicos (26%) e esqualeno (12%). Sua funo nos humanos, apesar de incerta, possivelmente inclui o controle da perda de gua pela epiderme, isolando-a, e uma funo protetora de inibio do crescimento de fungos e bactrias. Sem dvida, sua funo termoreguladora de suma importncia para o homem, funo realizada em conjunto com as glndulas crinas, apresentadas mais adiante. (BELL, 1974) A secreo sebcea pode sofrer significativas alteraes devido presena do Propionibacterium acnes (que faz a hidrlise dos triglicerdeos) no canal pilosebceo, e do Staphylococcus epidermidis (atravs da formao de steres de 31

colesterol) na pele perifolicular; essas alteraes aumentam consideravelmente a produo de sebo na pele. (BELL, 1974) 4.2 Glndulas Apcrinas As glndulas apcrinas so encontradas predominantemente na regio anogenital e nas axilas, mas tambm esto localizadas no meato auditivo externo (como glndulas produtoras de cermem), nas plpebras (glndulas de Moll) e nas arolas mamilares, conhecidas como tubrculos de Morgany ou tubrculos de Montgomery, quando sofrem pequenas modificaes de colorao, durante a gestao. (BELL, 1974) As glndulas apcrinas so derivadas da epiderme; surgem durante o quarto e o quinto ms de vida intra-tero, com funo no homem ainda pouco esclarecida. Em outros mamferos so responsveis pela produo de odores importantes na atrao sexual. (BELL, 1974) Tal como as glndulas sebceas, so pequenas durante a infncia e aumentam de tamanho, produzindo mais secreo, na puberdade. (BELL, 1974) Acredita-se que o cermem produzido pelas glndulas apcrinas do ouvido externo seja um lubrificante, que protege e mantm limpo o ouvido externo de infeces fngicas e bacterianas, j que na sua ausncia ou na sua hipoproduo tais infeces ocorrem mais facilmente. (BELL, 1974) As glndulas apcrinas possuem dois distintos componentes: o Um componente secretrio complexo situado na derme reticular ou na gordura subcutnea; o Um ducto tubular que liga a glndula com o folculo pilosebceo em um local acima do ducto sebceo. Microscopicamente, a poro secretria formada por uma camada descontnua de clulas mioepiteliais e uma camada interna de clulas eosinoflicas cuboidais a colunares (Fig. 4.6). A poro ductal formada por uma dupla camada de epitlio cuboidal. (BELL, 1974) A ultraestrutura das glndulas apcrinas revela clulas colunares com numerosos vacolos secretores (Fig. 4.7; Fig. 4.8) e mitocndrias em grande nmero. As clulas secretrias esto longitudinalmente orientadas, descansando na membrana basal. (BELL, 1974)

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O mecanismo de secreo das glndulas apcrinas incerto, mas elas recebem inervao simptica adrenrgica e, sabe-se que secretam por estimulao excitatria, como medo, estresse, etc. (BELL, 1974) 4.3 Glndulas crinas As glndulas crinas (tambm chamadas de mercrinas) so derivadas de um tecido especializado de crescimento da epiderme; surgem durante o terceiro e o quinto ms de vida intra-tero. Sua principal funo o controle de temperatura corporal, quando o corpo exposto a ambiente muito quente ou muito frio, como por exemplo, quando praticam-se exerccios extenuantes. Em circunstncias de muito calor, as glndulas so estimuladas a secretar suor, formando uma camada de lquido na superfcie corporal, auxiliando na perda de calor atravs da pele, por conveco. (BELL, 1974) Ao contrrio, em circunstncias de muito frio, como por exemplo, durante uma chuva gelada, so as glndulas sebceas (holcrinas) as estimuladas a produzirem sebo e afastarem a pele e os plos do contato com o lquido, justamente para no ocorrer perda de calor por conveco. Assim, 1974) As glndulas crinas esto presentes por toda a pele, com exceo das regies mucosas. Elas ocorrem em maior concentrao nas palmas das mos, solas dos ps, axilas e na testa. Medem aproximadamente 0,05 a 0,1 mm de dimetro, sendo maiores nas regies onde so mais concentradas. (BELL, 1974) Histologicamente, as glndulas crinas so divididas em quatro subunidades: o Uma poro secretria altamente vascularizada; o Um ducto drmico, em forma de bobina; o Um ducto drmico, reto; o Um ducto intraepidrmico A poro secretria das glndulas fica localizada mais inferiormente na derme reticular ou na interface entre a derme e a gordura subcutnea (Fig. 4.9) e cercada por uma densa membrana basal e um tecido conectivo rico em mucina. Ela incorporada por uma camada, externa, descontnua de tecido mioeptelial, ficando as clulas secretrias no interior (Fig. 4.10). As clulas secretrias compreendem dois tipos de clulas: clulas piramidais claras e largas, responsveis pela secreo de 33 as glndulas sebceas e as glndulas crinas tm papel de suma relevncia na nossa termorregulao. (BELL,

gua, e clulas pequenas e escuras, com contedo mucopolissacardeo, que provavelmente secretam glicoprotenas. Entre as clulas existem canais abertos para o lmen do tbulo (Fig. 4.11). (BELL, 1974) As clulas mioepteliais so responsveis pela contrao colinrgicaestimulada. Elas possuem um eixo e so distribudas em espiral ao longo do tbulo secretor. Em sua base, so expressos filamentos de queratina. (BELL, 1974) Os ductos drmicos consistem de duplas camadas de clulas cuboidais basoflicas (Fig. 4.12). Estes ductos no so meramente condutos, tm funes biologicamente ativas de modificar a composio da secreo crina quando necessrio e, particularmente, de reabsorver gua. A poro intra-eptelial dos ductos abrem diretamente na superfcie da pele. No existem clulas mioeptelais neles. (BELL, 1974) Morfologicamente, o ducto crino idntico ao ducto apcrino. (BELL, 1974)

5. UNHAS As unhas so complexas estruturas anatmicas, geralmente negligenciadas em livros anatmicos. So importantes em alguns animais para preenso e captura de presas, mas nos humanos, as unhas tm diversas funes. Diminuir a sensibilidade e dar proteo distal aos dedos apenas uma dessas funes. (SAMMAN, 1978) Embora as caractersticas patolgicas de unhas sejam mais conhecidas em algumas doenas, como a psorase, o lquen plano e alguns tumores malignos, elas podem ser encontradas e, logicamente, serem de grande auxlio diagnstico em outras diversas doenas. (SAMMAN, 1978). Por isso, indiscutvel a importncia de conhecer as caractersticas embriolgicas, morfolgicas e histolgicas das unhas e suas importantes variaes. 5.1 Embriologia O aparelho ungueal desenvolve-se a partir da epiderme primitiva. O desenvolvimento embriolgico das unhas do feto pode ser dividido em 5 estgios visualizados com auxlio da microscopia eletrnica: (SAMMAN, 1978). 34

1. Placa Base 2. Fase Fibrilar 3. Fase Granular 4. Fase Escamosa 5. Fase Definitiva ou Unha Final Os dedos da mo podem ser vistos no 42-45 dia de vida do embrio (16mm) e o incio da visualizao dos dedos dos ps possvel no 52-54 dia (18,5mm). Estudos de microscopia ptica indicam que a morfognese da unha inicia com aproximadamente 10 semanas, com uma superfcie quadrangular lisa, brilhante, delineada por sulcos rasos contnuos. Este incio a unha base de Zander ou a unha preliminar de Zaias. (SAMMAN, 1978) Alguns estudos que usaram microscopia eletrnica demonstraram que o incio da formao da unha ocorre muito cedo embriologicamente (7 semanas ou 27-29 dia de vida intra-uterina), com um acmulo ativo de clulas em fase de aceleradas mitoses, onde ocorrem danos celulares seguidos de necrose, com presena macia de macrfagos. Este mecanismo muito parecido ao que ocorre na formao de um folculo piloso, com a diferena que tal processo inicia no 2 para o 3 ms de gestao. (SAMMAN, 1978) Uma caracterstica interessante desse crescimento acelerado inicial da Unha Base que ela ocupa quase um tero do tamanho de cada dedo. (SAMMAN, 1978) At a 11 semana, a Base da Unha est formada, sendo a parte distal correspondente ao futuro hiponquio, completamente queratinizado aos 3,5 meses de vida uterina, chamado por alguns autores, nesta fase, de falsa unha. (SAMMAN, 1978) A orientao para produo da Unha Final (2, 3 e 4 fases), atravs de uma placa fibrilar, inicia com uma matriz celular proximalmente naquela Unha Base, podendo ser visualizada uma placa de unha no 6 ms de vida. (SAMMAN, 1978) 5.2 Anatomia A maior parte do aparelho ungueal consiste na lmina aderida ao leito, que recobre a parte distal da falange. Essa limitada pelas pregas ungueais proximal e laterais. Junto primeira, vemos a lnula, que corresponde poro mais distal da matriz ungueal e, adjacente a essa, a cutcula. (SAMMAN, 1978)

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As pregas ungueais laterais representam a continuao da poro epitelial dos dedos e se unem medialmente com o leito ungueal. Sob a parte livre da lnula ungueal est o hiponquio, contguio epiderme do dedo. (SAMMAN, 1978) A matriz ungueal costuma ser dividida em duas zonas: dorsal e intermediria, ou proximal e distal, segundo outros autores. Essa a poro responsvel pela formao da maior parte da lmina ungueal, uma vez que, atualmente, aceito que o leito ungueal tenha papel formador da parte profunda da lmina; ela, ento, se denomina matriz ventral. (SCHER, 1980) A prega proximal estruturalmente semelhante pele adjacente, porm sem dermatoglifos ou anexos pilosebceos. Aqui a queretinizao acontece com formao de queratohialina na camada granulosa, como no restante da epiderme. Pode ser dividida em dorsal, que forma a epiderme do dorso do dedo, e ventral, que est superposta lmina ungueal recm-formada. (SAMMAN, 1978) O leito ungueal possui uma poro epidrmica, a chamada matriz ventral, e uma poro drmica, aposta ao peristeo da falange distal, e compreende a regio que se estende da lnula at o hiponquio. A matriz ventral se compe de duas ou trs camadas de clulas e a zona de transio dos queratincitos ativos para a lmina ungueal morta, abrupta. medida que a queratinzao se completa, as clulas so incorporadas lmina para se mover com ela. O colgeno da poro drmica orientado verticalmente e aderido ao peristeo da falange e lmina basal epidrmica. No seu interior uma trama conjuntiva abriga tambm uma fina rede de adipcitos e glndulas sudorparas crinas. (SCHER, 1980) e (SAMMAN, 1978) A lmina ungueal, componente menos ativo, possui trs camadas horizontais: uma lmina dorsal, uma lmina intermediria mais espessa e uma camada ventral do leito ungueal. Em nvel microscpico, composta por clulas escamosas achatadas com membranas plasmticas tortuosas e entrecruzadas. Em pessoas idosas, podem ser encontrados os corpos pertinazes, identificados como massas acidfilas contrastando com a fina granulao encontrada normalmente no interior das clulas. (SAMMAN, 1978) A flexibilidade da lmina ungueal dada pela grande quantidade de fosfolipdeos. Ela rica em clcio, encontrado sob a forma de fosfato em cristais de hidoxiapatita. So encontrados ainda cobre, mangans, zinco e ferro. importante lembrar que o clcio no o responsvel pela dureza da unha, embora sua 36

concentrao aqui seja dez vezes maior do que a do cabelo. A anlise da queratina da unha, entretanto, mostra as mesmas evidncias do plo. A dureza da unha devida grande quantidade de matriz protica com alto teor de enxofre, que contrasta com a queratina mais suave da epiderme. (SAMMAN, 1978). No que diz respeito ao aporte sangneo, h uma importante rede originria das artrias digitais irrigando o leito ungueal e a matriz. Mesmo em caso de dano importante desses troncos, h um suprimento de vasos acessrios que pode compens-los. Um sistema capilar e muitas anastomoses arteriovenosas abaixo da unha (glomos) so responsveis pela termoregulao. Os glomos so muito importantes para manter a circulao acral em condies adversas, pois se dilatam quando as arterolas se contraem. (SCHER, 1980) e (SAMMAN, 1978) 5.3 Microscopia 5.3.1 Placa Microscopicamente, a placa da unha formada por pilhas de clulas agrupadas em pacotes; elas no possuem ncleos ou organelas. As clulas so interligadas por diferentes estruturas, mas os desmossomos so as principais. (DAWBER, 1980) A placa da unha composta de trs camadas: uma camada dorsal final, uma camada intermediria fina e uma camada ventral. As clulas so empurradas da regio proximal para a distal. Por esta razo, a superfcie da unha irregular, mostrando estrias longitudinais. (DAWBER, 1980) Alguns autores acreditam que a diminuio da espessura da unha com a idade seja causada pela diminuio no tamanho (e no no nmero) destas clulas. A composio bioqumica da placa de unha j foi bem estudada. O clcio um importante componente, encontrado como fosfato em cristais de hidroxiapatita. Outros metais, como ferro, zinco e mangans tambm so encontrados, mas com funes no muito bem esclarecidas. Contudo, suas quantidades so auxiliares em diagnsticos de muitas doenas, j que aparecem aumentadas ou diminudas suas quantidades. (DAWBER, 1980) Uma anlise da queratina da placa de unha revela vrias fraes da mesma, presentes tambm nos plos, em grande quantidade, contrastando

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proporcionalmente com pequena quantidade da queratina da epiderme. (DAWBER, 1980) 5.3.2 Prega Proximal A Prega Proximal uma invaginao da pele no dorso da placa de unha proximal. Consiste de duas camadas de epiderme: poro ventral e poro dorsal. A queratinizao dessa epiderme no difere do restante da pele. (DAWBER, 1980) A poro dorsal de prega proximal uma continuao da derme e da epiderme no dorso da placa de unha, com glndulas sudorparas, mas sem folculos ou glndulas sebceas. Na poro distal dela existe uma camada crnea grossa chamada de cutcula que pode ser vista na superfcie na placa da unha. Sua funo de proteo da base da unha, particularmente da matriz germinativa. A perda da cutcula aps doenas aguda ou crnicas envolvendo a matriz ungueal leva secundria distrofia da placa de unha. (DAWBER, 1980) e (SAMMAN, 1978) A poro ventral densa e escamosa e fica embaixo da parte dorsal. Seu epitlio tambm chamado de eponquio. Doenas que afetam tal poro, podem deformar a unha. Por esta razo, alguns autores acreditam que a poro proximal contribui para a forma achatada da unha. (DAWBER, 1980) 5.3.3 Matriz A superfcie ventral da poro proximal da unha d forma ao telhado da unha; a matriz da unha d forma ao seu assoalho e a placa da unha encontra-se entre os dois. A matriz dividida em trs partes: dorsal, intermediria e ventral. As partes dorsal e intermediria so as mais importantes na formao da unha. Na verdade, a verdadeira matriz a poro intermediria. Por esta razo, quando se discute histologia da matriz, a fundamental referncia a poro intermediria. (DAWBER, 1980) e (SAMMAN, 1978) A matriz facilmente identificada como um fino epitlio, situado imediatamente abaixo da poro ventral da superfcie proximal da unha. Pode ser vista por apenas alguns poucos milmetros. (SCHER, 1980) e (DAWBER, 1980) Como na epiderme da pele, a matriz possui enorme atividade, dividindo a camada basal dos queratincitos, que se diferenciam, endurecem, morrem e contribuem para a formao da unha. A placa de unha formada por um processo

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que envolve achatamento das clulas basais da matriz, fragmentao de ncleo e condensao do citoplasma das clulas. (DAWBER, 1980) A matriz da unha possui melancitos, como a matriz capilar. A matriz das pessoas brancas contm melancitos esparsos, em pequena quantidade, por isso difcil encontr-los ao microscpio, e o nmero progressivamente decrescente em direo parte distal. No obstante, o nmero de melancitos sempre menor que na pele normal. (DAWBER, 1980) Raios ultravioletas e traumas so fatores que poderiam influenciar uma maior distribuio deles. Em algumas raas, os japoneses, por exemplo, a matriz contm milhares de melancitos por milmetro. (DAWBER, 1980) O pigmento chega na matriz da unha assim como chega nos plos. (DAWBER, 1980) A pigmentao da unha mais evidente nos negros, onde aparecem linhas longitudinais, embora essa distribuio possa ser vista em algumas patologias, como nos nevos e melanomas subungueais da matriz. A distribuio dos melancitos na matriz relaciona-se diretamente com a posio das faixas pigmentadas, sendo a maioria originada da matriz distal, no cruzando a lnula. (DAWBER, 1980) Clulas de Langerhans e raras clulas de Merkel podem ser identificadas na matriz, no entanto, sem significado conhecido. (DAWBER, 1980) A matriz intermediria aparece na poro proximal da placa de unha com a forma de uma meia lua esbranquiada; a chamada lnula. Embora sempre presente, ela pode no ser visualizada em alguns dedos; mais visvel nos polegares. (SCHER, 1980) e (DAWBER, 1980) A matriz no possui camada granular. A lnula esbranquiada pela relativa avasculario epidrmica local e por sua formao colgena. (DAWBER, 1980). Alguns autores acreditam que por uma queratinizao incompleta no local, em conjunto com um tecido conectivo frouxo no tecido subjacente. (DAWBER, 1980). Outros autores acreditam que a lnula seja muito fina porque ela coincide com a zona queratognica e com a zona de condensao citoplasmtica logo abaixo dela. (SAMMAN, 1978) Outras caractersticas histolgicas especiais na zona da matriz incluem uma composio qumica diferente e uma diferente distribuio das fibras drmicas, apesar de nenhuma dessas caractersticas ter sido muito bem estudada.

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5.3.4 Leito Ungueal O leito ungueal inicia onde a matriz intermediria termina, e alguns autores preferem denomin-lo ainda de matriz ventral. (DAWBER, 1984) Uma visualizao do final da matriz intermediria e no incio do leito ungueal muito fcil. O leito ungueal geralmente um fino epitlio com no mais que trs ou quatro camadas de clulas. A transio da zona onde esto os queratincitos para a zona ventral morta da placa da unha abrupta, ocorrendo em uma nica camada de clulas horizontais. (DAWBER, 1980) No incio do seu desenvolvimento, o leito ungueal exibe um processo de queratinizao diferente do adulto, com predominncia de uma camada granular at a 17-20 semana de vida intra-uterina. No entanto, aps o nascimento, o leito ungueal, assim como a matriz, queratiniza sem uma camada granular. (DAWBER, 1980) O leito ungueal menos ativo que a matriz, com um turnover mais lento que ela e a prpria pele. (DAWBER, 1980) No leito ungueal, a derme se ajusta de forma longitudinal e paralela ao leito. Os finos capilares do leito ungueal correm paralelos derme e sua ruptura aparecem como lascas hemorrgicas em algumas doenas que ali atingem. (DAWBER, 1980) No h tecido gorduroso no leito ungueal, embora possam ser visveis microscopicamente pilhas de gordura na derme. (DAWBER, 1980) A epiderme do leito ungueal move-se distalmente em direo ao hiponquio. Isso explica porque, durante o desenvolvimento, o leito ungueal parece perder concomitantemente camadas no sentido proximal para o distal, formando o leito primitivo. (DAWBER, 1980) O leito ungueal apresenta uma camada granular em algumas patologias, quando a atividade do leito esta diminuda, como ocorre na onicogrifose, na paronquia congnita e na psorase. Nesses casos, as clulas crneas empurram o leito ungueal para cima, dando para a unha uma aparncia de garra. (DAWBER, 1980) Estudos histoqumicos do leito ungueal demonstram que existem poucos fosfolipdeos na epiderme do leito ungueal. Certa quantidade de cistena pode ser detectada nas zonas de transio; cidos de fosfato e esterases no ocorrem na zona dorsal e na zona intermediria. (DAWBER, 1980) 40

5.3.5 Hiponquio A parte mais distal do leito ungueal o hiponquio, representando a simples unio entre o leito ungueal e a ponta do dedo. Ele possui caractersticas histolgicas, no entanto. (DAWBER, 1980) A zona de transio apresenta notvel mudana de aparncia em poucos milmetros em relao ao restante da unha porque submetida a queratinzao. (DAWBER, 1980) Uma rea de abundantes grnulos queratoialinos est presente e a camada crnea produzida tende a acumular abaixo da borda do leito ungueal, produzindo uma queratina crnea similar a da cutcula. O hiponquio o primeiro stio de queratinizao da unidade ungueal e de toda a epiderme do embrio. (DAWBER, 1980) A funo desta formao anatmica proteger o leito ungueal, deixando-o impermevel a agentes externos. Se esta proteo falhar, tornam-se freqentes as onicomicoses. (DAWBER, 1980) Alguns autores descreveram uma zona intermediria entre o leito e o hiponquio, chamada de banda onicodermal. Esses mesmos autores especularam que esta rea, de aproximadamente 0,5 a 1,5mm, tem um suprimento sangneo diferente do restante do leito ungueal. Por essa razo mais plido que cor-de-rosa e ligeiramente mais amarelado que translucente. Essa banda onicodermal muda de colorao ocasionalmente, especialmente na cirrose e em outras doenas crnicas. (DAWBER, 1980) 5.3.6 Pregas Laterais As pregas laterais da unha tm estrutura similar pele adjacente, mas so normalmente desprovidas de marcas dermogrficas e glndulas pilosebceas. A queratinizao tambm semelhante. A epiderme dessas pregas no contribui para a formao da unha, exceto nas partes mais proximais, onde so contnuas com a epiderme da matriz, por exemplo. (DAWBER, 1980) Quando a borda lateral do leito ungueal se rompe patologicamente, abundantes grnulos formados ali, constituindo a onicocriptose, uma freqente alterao patolgica da unha do primeiro dedo do p. (DAWBER, 1980)

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5.4 Crescimento e Colorao Muitos fatores determinam o crescimento das unhas e a unha de cada pessoa cresce de forma diferente. A hereditariedade e os hbitos de vida determinam mais predominantemente como ela crescer, embora o crescimento diminua muito com o envelhecimento. (DAWBER, 1980) e (SAMMAN, 1978) A unha um anexo que no se comporta como o plo, pois suas camadas germinativas esto em atividade constante, no havendo fase de repouso. Sabe-se que existe atividade mittica na rea basal da matriz, tendo a poro distal as taxas maiores, e a ventral, as menores. (DAWBER, 1980) No se conhece a razo pela qual a unha cresce aplainada; algumas hipteses sustentam que isso se deveria limitao pelas pregas ungueais ou ao fato de que as clulas se movem distalmente. (DAWBER, 1980) H muito se estuda o crescimento linear da unha, e atualmente conhecem-se vrios fatores que o influenciam, fisiolgicos ou no. Por exemplo, sabe-se que as unhas da mo direita crescem mais rpido do que as da mo esquerda, mais durante o dia e menos durante noite, mais nos homens do que nas mulheres e tambm nos pacientes portadores de hipertireoidismo e naqueles que necessitam mobilizar os dedos. (DAWBER, 1980) A placa da unha cresce para fora sobre os sulcos, como se fosse um trem andando sobre os trilhos. Quando envelhecemos, tais sulcos tornam-se visveis porque produzimos menos leo e umidade. (DAWBER, 1980) A unha do polegar cresce aproximadamente 1,5cm por ano e o polegar esquerdo crescer geralmente um pouco mais rpido que o polegar direito. A unha do indicador (2 dedo) crescer, depois do polegar, mais rapidamente, seguida pelos 3 e 4 dedos, que crescem quase a mesma taxa. (DAWBER, 1980) Outros autores indicam que as unhas das mos crescem cerca de 3mm por ms e so completamente renovadas a cada 6 meses. J as unhas dos ps crescem cerca de 1mm por ms e levam de 12 a 18 meses para completa renovao. (DAWBER, 1980) Em geral, quanto mais longo o dedo, mais rapidamente a unha cresce. (DAWBER, 1980). As unhas tm seu pico de crescimento dos 10 aos 14 anos de idade e iniciam seu declnio de crescimento depois dos 20 anos, progressivamente. Elas crescem

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mais rapidamente no vero que no inverno e, mais rapidamente tambm na gravidez. Aps a gravidez, a taxa de crescimento volta ao normal. (DAWBER, 1980) A unha experimenta outras variaes fisiolgicas ao longo da vida. No raro, por exemplo, que, na adolescncia, a unha naturalmente mais fina apresente coilonquia transitria. Encontram-se ainda estudos mostrando o aparecimento de linhas de Beau (linhas ou sulcos transversais) em recm-nascidos; entretanto, parece ser na idade madura que as maiores variaes acontecem, provavelmente ligadas s alteraes vasculares ou mesmo influncia dos raios UV. No idoso, a lmina ungueal, mais plida, perde o brilho, apresenta estriaes longitudinais e, por vezes, torna-se esbranquiada, como nos pacientes cirrticos e portadores de insuficincia renal grave. (DAWBER, 1980) e (SAMMAN, 1978) Os fatores que retardam o crescimento das unhas incluem imobilizaes, circulao deficiente, nutrio pobre, infeces graves, determinadas doenas e determinados medicamentos. (DAWBER, 1980) Algumas pessoas acreditam, erroneamente, que comendo determinados alimentos ou usando loes especiais aumentaro a taxa de crescimento de suas unhas. Embora, a unha requeira determinados nutrientes para crescimento apropriado, h evidncias muito pobres que comer alimentos em particular as faro crescer mais rapidamente. Produtos com promessas milagrosas de crescimento de unhas tambm devem ter seu uso desestimulado pelos profissionais mdicos, j que fazem propaganda enganosa e possuem compostos com efeitos ainda no conhecidos no corpo humano. (DAWBER, 1980) A semitransparncia da lmina ungueal e sua cor rseo-clara so, na realidade, originrias do leito ungueal. Entre as hipteses para explicar a cor esbranquiada da lnula h, por exemplo, a opinio de que ela seria o resultado da disperso luminosa nas clulas da matriz ungueal. Inmeras condies podem contribuir para as alteraes da cor ungueal, algumas at de cunho fisiolgico. Pode-se, entretanto, dizer que o modo mais genrico que a cor depende primordialmente: (DAWBER, 1980) e (SAMMAN, 1978) 1. da espessura e transparncia da lmina ungueal 2. da quantidade e composio do sangue 3. do estado dos vasos sangneos

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5.5 Suprimento sangneo A unha possui uma rica vascularizao. O suprimento arterial do leito ungueal e da matriz derivado das artrias digitais. A maior parte desse suplemento passe pela polpa distal antes de alcanar o dorso do dedo. Um suplemento acessrio inicia mais atrs e no passa pela polpa distal. (SAMMAN, 1978) O sistema arterial digital dos mamferos possui duas caractersticas anatmicas: anastomoses profundas na derme e, mais superficialmente, artrias terminais ramificadas. As artrias so revestidas internamente por uma camada longitudinal e uma circular de msculo liso, mas no possuem lmina interna elstica. (SAMMAN, 1978) A vascularizao do leito ungueal nica e fornece estrutura vascular entre duas superfcies duras: a placa da unha e o osso. (SAMMAN, 1978) A drenagem venosa realizada por duas veias, uma de cada lado da base da unha, na placa proximal. (SAMMAN, 1978) Uma vascularizao especial est presente na zona distal do leito ungueal, responsvel pela termoregulao perifrica (conhecida, na lngua inglesa como glomus body). (SAMMAN, 1978)

6. PLOS E CABELOS Os cabelos e plos no desempenham nenhuma funo vital nos humanos; poderamos viver perpetuamente depilados que no teramos nenhuma desvantagem fisiolgica. Ao mesmo tempo, suas funes filosficas so inestimveis: o cabelo um grande influenciador social e sexual para o homem, sendo muitas vezes smbolo de masculinidade, e uma glria para as mulheres, tambm como smbolo de feminilidade. A falta de plos e cabelos pode ser um desastre para homens e mulheres, mas igualmente, o excesso, tambm pode ser motivo de aflio. A histria da evoluo dos plos e cabelos confusa. Possivelmente, eles foram primeiramente unidades mecanorreceptoras em escalas ancestrais aos rpteis. Os folculos pilosos ainda so rgos do sentido, mas sua funo principal em animais de sangue quente o isolamento trmico. Os humanos desenvolveram a capacidade de manterem sua temperatura, permanecendo o cabelo talvez para 44

proteo solar direta e plos maiores em algumas reas provavelmente para concentrao e disseminao de odores importantes na atrao sexual. Estes ltimos so estimulados por hormnios presentes somente na vida adulta, justamente por sua funo. 6.1 Desenvolvimento, Crescimento, Distribuio e Composio dos Plos e Folculos Pilosos No embrio, no terceiro ms de gestao no existe folculo pilossebceo, somente uma epiderme muito sutil cobre a derme. No quarto ms, em pontos geneticamente pr-fixados, algumas clulas epidrmicas proliferam e, logo se aprofundam na derme impulsionadas por uma mensagem especfica, um fator de crescimento da famlia do Fator de Crescimento epidrmico que foi definido como Fator de Crescimento Capilar, produzido pelos prprios queratincitos. (FREEDBERG, 1987) Est sendo formado um esboo de plo (Fig. 6.1)4. Estas clulas formam uma coluna celular que se dirige para um aglomerado de clulas mesodrmicas que formaro a papila. Com a formao da papila drmica pelos fibroblastos, a proliferao e a descida das clulas epidrmicas ser inibida atravs de uma mensagem parcrina (a clula secreta mediadores qumicos locais que agem somente em clulas vizinhas), presumivelmente, um fator beta de transformao do crescimento que inibe a proliferao de clulas da papila drmica induzida por mitognese. A este ponto, a descida da coluna de clulas epiteliais na derme bruscamente bloqueada, e como se fossem arrastadas, as clulas epidrmicas mais perifricas da prpria coluna envolvem a papila drmica, que permanecer englobada em uma redoma. Substituiu-se o rudimento do bulbo piloso e estamos j no quinto ms de gestao. (FREEDBERG, 1987) As clulas epidrmicas, externas ao bulbo, impulsionadas pela mensagem proliferativa e mais afastadas da mensagem inibidora, continuam, ainda que mais lentamente, a proliferar e do origem matriz do plo. medida que se originam da matriz do plo, as clulas mais antigas so empurradas para o alto e vo sofrer processo de queratinizao. Ao longo desta migrao para o alto, as clulas em queratinizao encontram uma zona na qual a membrana basal, do lado de fora do
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As figuras referentes parte de Plos e Cabelos encontram-se no Anexo 4 Plos e Cabelos (Figuras).

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folculo se tornou mais espessa, formando uma estrutura rgida (bainha vtrea) que como uma fileira lhe molda, formando um cilindro compacto (o prprio plo) que, pouca a pouco, emerge da epiderme. (FREEDBERG, 1987) A este ponto, sexto ms, o folculo j possui uma bainha vtrea (externamente), uma bainha epitelial externa e uma bainha epitelial interna (que corresponde aos vrios estratos celulares da epiderme) e tambm de uma haste (que corresponde ao estrato crneo da epiderme). (FREEDBERG, 1987) Agora anteriormente. Os folculos aparecem em intervalos fixos de 274 a 350 micrmetros. (FREEDBERG, 1987) importante salientar que entre o sexto e o stimo ms de via uterina, o feto se encontra completamente coberto de uma fina lanugem (velus fetal) (Fig. 6.2), desprovida de medula, que cai em grande parte, pouco antes do nascimento, prximo ao final do oitavo ms. De qualquer maneira, o recm-nascido apresentar ainda uma quantidade varivel de plos que perder depois, em um curto perodo, de modo gradual e progressivo. (FREEDBERG, 1987) A formao desta lanugem fetal no deve ser provavelmente diferente daquela que ocorre nas supra-renais, prximas ao final da gestao, quando produzem 200 mg de esterides por dia. Isto se deve inibio da enzima 3 betahidroxiesteride desidrogenase, direta conseqncia da enorme quantidade de estrognio produzida pela unidade feto-placentria. Durante o nascimento, com a drstica reduo dos esterides placentrios e a conseqente remoo do bloqueio hormonal, verifica-se uma onda de mudanas. Alm do mais, as grandes quantidades de estrgenos e de progesterona e que o feto tem disposio podem tambm no serem estranhos ao crescimento dos cabelos primitivos. Esta onda de alopecia ocorre em sincronia para todos os plos do corpo, como a muda da pelagem dos animais. E s aps o nascimento se estabelece o tpico crescimento dos plos e cabelos. (FREEDBERG, 1987) importante salientar que esta onda de alopecia leva queda do plo, mas no ao desaparecimento do folculo piloso. Aps o nascimento, os plos lanugem so pouco a pouco substitudos por plos terminais, e os verdadeiros cabelos (que com o tempo tornam-se sempre mais longos e mais grossos) aparecem sobre o couro cabeludo. A esta evoluo contribui 46 aparece tambm o incio da glndula sebcea, comentada

seguramente a ao do hormnio somatotrpico, talvez atravs do seu tpico mediador, o fator insulina-smile, ou talvez, atravs da interveno do Fator de Crescimento Capilar. (FREEDBERG, 1987) Os plos, ento, so cilindros compactos de clulas queratinizadas. Eles podem ou no podem ter uma medula central; ela formada por clulas alongadas de crtex, rodeadas por uma cutcula composta de 5 a 10 camadas de clulas de origem colunar. Por fora desta cutcula, existem clulas que parecem telhas num telhado (Fig. 6.3). (FREEDBERG, 1987) Os cilindros do plo so compostos por fibras agregadas de um denso material que contm substncias como aminocidos de cistina entre as fibras, alm de queratina, lipdios, minerais como ferro, magnsio, zinco e pigmentos, como carboidratos, oxignio, hidrognio e, logicamente, a melanina. importante observar a Figura 6.4 para lembrar da relao entre o folculo piloso e o sebceo. Os cabelos crescem descontinuamente, intercalando fases de repouso com fases de crescimento, de modo que os fios se encontram em estgios diferentes em seus ciclos de desenvolvimento. Na fase de crescimento (angena), com durao peculiar a cada indivduo, os fios de cabelos crescem em mdia 10 a 20 cm ao ano. Determinaes genticas influenciam a textura, cor, curvatura, densidade e o crescimento dos cabelos. (FREEDBERG, 1987) 6.2 Pigmentao dos Plos e Cabelos A colorao dos plos e cabelos resulta de pigmentos que so transferidos para eles e formados nos melancitos situados prximos s papilas drmicas. A pigmentao se d da mesma forma que na pele e, por influncias genticas, quando existe mais melanina, mais escuro o plo. Quando a quantidade de melanina reduzida o cabelo mais claro, acinzentado ou mesmo branco, como ocorre com o envelhecimento (diminuio da produo de melanina). (FREEDBERG, 1987)

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CONCLUSO Nesta breve reviso sobre a antomo-histologia e fisiologia da Pele, procuramos abordar os fatos mais relevantes acerca de cada tpico. A correlao do texto com as figuras anexadas auxiliou muito no entendimento no apenas de partes individuais, mas tambm na facilidade de compreenso do funcionamento da pele como um todo; como um rgo. A vasta bibliografia consultada mostrou que atualmente muito estudos, principalmente sobre funes e estruturas moleculares da pele, esto sendo desenvolvidos, porm o embasamento terico de todos eles esto fundamentados sobre um nico quesito: o conhecimento da anatomia e histologia bsicas deste rgo. O texto reflete uma pequena parte do que a cincia conhece sobre o tecido cutneo. E isso nos faz saber que s existe uma ferramenta que pode nos ajudar a no sermos meros coadjuvantes na prtica mdica: o conhecimento e a educao continuada. Ficamos com a sbia frase de Arquimedes, matemtico, fsico e inventor grego, que viveu nos sculos III e II a.C.: No dia que a tua vontade de obter conhecimento for to forte quanto a que tens de respirar, a sim tu sers um grande sbio. (Arquimedes, sc. II a.C.)

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