Artigo endcrinas do sistema gastroenteropancretico...

Clulas de reviso

RODRIGUES, FONSECA & NEVES

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CLULAS ENDCRINAS DO SISTEMA GASTROENTEROPANCRETICO: CONCEITOS, DISTRIBUIO, SECREES, AO E CONTROLE

Sirlene Souza Rodrigues Cludio Csar Fonseca Marco Tlio David das Neves RODRIGUES1, S.S.; FONSECA2, C.C.; NEVES3, M.T.D. Clulas endcrinas do sistema gastroenteropancretico: Conceitos, distribuio, secrees, ao e controle. Arq. cin. vet. zool. UNIPAR, 8(2): p. 171-180, 2005. RESUMO: Os sistemas nervoso e endcrino esto integrados para controlar os eventos motores e secretores, envolvidos no processo de digesto e absoro dos nutrientes no trato gastrointestinal (TGI). Nesta reviso, foi enfocado o sistema gastroenteropancretico (GEP), como um sistema endcrino difuso, constitudo por clulas endcrinas dispersas ao longo do epitlio de revestimento do trato gastrointestinal e no pncreas. Sobre esse sistema foram abordados conceitos e formas de classicao, distribuio das clulas endcrinas ao longo do TGI, principais tipos de secreo dessas clulas e sua ao sobre os eventos da digesto, alm de alguns processos regulatrios que controlam tal secreo. PALAVRAS-CHAVE: sistema gastroenteropancretico (GEP), trato gastrointestinal, clulas endcrinas GEP. ENDOCRINE CELLS OF THE GASTROENTEROPANCREATIC SYSTEM: CONCEPTS, DISTRIBUTION, SECRETIONS, ACTION AND REGULATION RODRIGUES1, S.S.; FONSECA2, C.C.; NEVES3, M.T.D. Endocrine cells of the gastroenteropancreatic system: Concepts, distribution, secretions, action and regulation. Arq. cin. vet. zool. UNIPAR, 8(2): p. 171-180, 2005. ABSTRACT: The nervous and endocrine systems are integrated to control the motor and secretor events which are involved in the digestion and absorption process of the nutrients in the gastrointestinal tract (GIT). In this revision the gastroenteropancreatic (GEP) system was focused as a diffuse endocrine system constituted by endocrine cells dispersed along the epithelial lining of the gastrointestinal tract and in the pancreas. On this system, concepts and forms of classication were discussed, as well as the distribution of the endocrine cells along the GIT, main types of secretion of these cells and their action on the events of the digestion, besides some regulatory processes which control such secretion. KEY WORDS: gastroenteropancreatic (GEP) system, gastrointestinal tract, GEP endocrine cells. CLULAS ENDOCRINAS DEL SISTEMA GASTROENTEROPANCRETICO: CONCEPTOS, DISTRIBUCIN, SECRECIONES, ACCIN Y REGULACIN RODRIGUES1, S.S.; FONSECA2, C.C.; NEVES3, M.T.D. Clulas endocrinas del sistema gastroenteropancretico: Conceptos, distribucin, secreciones, accin y regulacin. Arq. cin. vet. zool. UNIPAR, 8(2): p. 171-180, 2005. RESUMEN: Los sistemas nervioso y endocrino interactan para el control de la motilidad y la secrecin involucradas en los proceso de digestin y absorcin de los nutrientes en el tracto gastrointestinal (TGI). Esta revisin fue enfocada en el sistema gastroenteropancreatico (GEP), el cual se caracteriza por ser un sistema endocrino difuso formado por clulas endocrinas dispersas a lo largo del epitelio de revestimiento del TGI y en el pncreas. Sobre este sistema fueron abordados conceptos y formas de la clasicacin, as como la distribucin de las clulas endocrinas a lo largo de TGI, principales tipos de secrecin de stas clulas y su accin sobre los eventos de la digestin, adems de algunos procesos reguladores que controlan esa secrecin. PALABRA-CLAVE: sistema gastroenteropancreatico (GEP), tracto gastrointestinal, clulas endocrinas GEP. Introduo Os eventos motores, secretores e absortivos do trato gastrointestinal (TGI) devem ser integrados para permitir que os nutrientes, contidos no alimento ingerido, possam ser digeridos, com reduo a partculas mais simples e,
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assim, ser absorvidos (SWENSON & REECE, 1996). Essa integrao efetivada por aes e interaes dos sistemas nervoso e endcrino, o que possibilita controlar a motilidade e a velocidade de trnsito da digesto, assim como as vrias secrees do TGI, de modo que as enzimas possam ser secretadas, ativadas e agir sobre os nutrientes, no momento

Biloga, Mestre em Morfosiologia de Animais Domsticos e Selvagens, Departamento de Veterinria, Universidade Federal de Viosa, MG, Brasil. cep: 36571-000. rodrigues_sr@hotmail.com 2 Veterinrio, Professor Adjunto de Histologia da UFV, Doutor em Morfologia Animal, Departamento de Veterinria, Universidade Federal de Viosa - MG. cep: 36571-000. fonseca@ufv.br 3 Veterinrio, Professor Assistente de Anatomia da UFV, Mestre em Fisiologia Animal, Departamento de Veterinria, Universidade Federal de Viosa - MG. cep: 36571-000.

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certo, nas quantidades adequadas e em um meio com pH ideal. Desta maneira, os produtos oriundos das reaes enzimticas podem ser absorvidos pelos entercitos e chegar s circulaes sangnea e linftica. As aes dos sistemas sistema nervoso e endcrino, assim como as interaes entre eles, so realizadas por meio dos mecanismos telcrino, parcrino, autcrino e/ ou neurcrino (GANONG, 1998; REHFELD, 1998). No mecanismo telcrino (endcrino), os mensageiros qumicos (hormnios) so liberados na corrente sangnea, agindo sobre clulas em locais distantes de onde foram produzidos, a exemplo da secretina que, sendo liberada pelas clulas S presentes no duodeno e jejuno, atua sobre as clulas principais e parietais do estmago e sobre o pncreas excrino. No mecanismo parcrino, os mensageiros qumicos (autacides) so liberados nas proximidades do local onde foram produzidos, agindo sobre clulas vizinhas, a exemplo da seroronina, liberada pelas clulas enterocromans presentes em todo TGI, com aes locais sobre a musculatura lisa. O mecanismo autcrino representa uma forma das clulas controlarem a sntese e liberao dos seus mensageiros que, quando liberados, atuam sobre os prprios tipos celulares que os secretaram. No mecanismo neurcrino, os mensageiros qumicos so liberados nas terminaes nervosas e atuam como neurotransmissores ou neuromoduladores, a exemplo do peptdeo intestinal vasoativo (PIV ou VIP). A regulao neural das funes gastrointestinais est a cargo de um controle nervoso extrnseco, exercido pelo sistema nervoso autnomo simptico e parassimptico, e por um controle nervoso intrnseco, representado pelo sistema nervoso entrico, que constitudo pelos plexos mioentrico e submucoso na parede do TGI (FURNESS & COSTA, 1980; GUYTON & HALL, 1996; HUDSON et al., 2000). Os plexos esto interconectados e contm neurnios motores que inervam os msculos lisos, neurnios secretores que regulam as secrees endcrinas e excrinas na mucosa; neurnios sensoriais que respondem s alteraes qumicas e de estiramento e os interneurnios (GANONG, 1998). O sistema nervoso extrnseco atua modulando as atividades do sistema nervoso intrnseco (GUYTON & HALL, 1996; FURNESS et al., 1999). H tambm uma classe pouco comum de neurnios, os intestinofugais, com corpos celulares na parede intestinal e projees para fora dela, fazendo sinapses com o gnglio simptico pr-vertebral. Esses neurnios esto relacionados com o controle da motilidade intestinal no sentido distal-proximal e com a inibio da secreo de gua e eletrlitos no intestino (FURNESS et al, 1999; SZURSZEWSKI et al., 2002). A regulao endcrina exercida pelo sistema endcrino difuso do aparelho digestrio, tambm conhecido por sistema gastroenteropancretico (GEP), que representa uma complexa rede regulatria, cujas funes incluem o controle local da secreo, absoro, motilidade, proliferao das clulas da mucosa e, possivelmente, o controle da barreira imune (RINDI et al., 2004). Nesta reviso, ser abordado o sistema GEP: conceitos e formas de classicao, distribuio das suas clulas ao longo do TGI, principais tipos de secreo dessas clulas e sua ao sobre os eventos da digesto, alm de alguns processos regulatrios que controlam a secreo das clulas GEP.

Reviso de Literatura Conceitos e formas de classicao do sistema gastroenteropancretico J em 1870, HEIDENHAIN havia relatado a presena de clulas do tipo endcrinas no TGI, porm FEYTER (1938) foi o primeiro pesquisador a reconhecer o intestino e o pncreas como os principais rgos onde se localizam as clulas do sistema endcrino, o qual ele chamou de sistema endcrino difuso. Esse sistema foi assim denominado porque as clulas no constituem um rgo especco e se encontram dispersas por vrios rgos, dentre eles, rgos do sistema digestrio, respiratrio e urinrio. PEARSE (1968), por outro lado, denominou esse sistema de sistema APUD (do ingls Amine Precursor Uptake and Descarboxilation) devido capacidade das clulas endcrinas de captar precursores de aminas biologicamente ativas, produzir aminas ativas por meio da subseqente descarboxilao intracelular e, ento, estoc-las em grnulos secretrios. Recentemente, BLACKMORE et al. (2001) relataram que transporte de aminas pela membrana vesicular feito por antiportes acoplados a prton e que a ativao desse transporte resulta em acumulao de aminas dentro das vesculas secretoras e conseqente reduo da acidicao intravesicular, o que altera o processamento do peptdeo secretado, uma vez que as enzimas responsveis por tal processamento (endopeptidases, como as convertases prhormnio) so altamente sensveis ao pH. O termo sistema endcrino gastroenteropancretico (GEP) usado para designar coletivamente as clulas endcrinas dispersas ao longo do trato gastrointestinal e no pncreas (FUJITA, 1973), sendo esse sistema parte integrante dos sistemas endcrino difuso e APUD. Inicialmente, as clulas gastroenteropancreticas foram consideradas como uma populao homognea, e classicadas de acordo com suas propriedades de colorao em: clulas acidlas, argirlas, argentans, cromo-argentans, argentlas e clulas amarelas. Posteriormente, essas clulas foram classicadas como enterocromans, por se corarem com sais de crmio, similarmente s clulas cromans da medula adrenal (SANTOS & ZUCOLOTO, 1996). Por meio de mtodos histoqumicos, foi observado que as clulas enterocromans tm a capacidade de reter sais de prata em seus grnulos citoplasmticos, sendo, ento, denominadas clulas argentans. Outras clulas apresentam a capacidade de captar os sais de prata, porm no os reduziam naturalmente, sendo necessria a aplicao de um agente redutor externo, portanto foram denominadas clulas argirlas (GRIMELIUS & WILANDER, 1980; POLAK et al., 1993; LANGLEY, 1994; SANTOS & ZUCOLOTO, 1996; RODRIGUES, 2005). Outra forma de classicao se baseia na morfologia dessas clulas, sendo denominadas do tipo aberto aquelas cujo pice alcana a superfcie da mucosa, respondendo a estmulos qumicos e alteraes do pH do meio luminal, e do tipo fechado aquelas cujo pice no atinge a superfcie da mucosa, respondendo a estmulos hormonais provenientes da corrente sangnea e/ou ao estiramento da mucosa decorrente da passagem da digesta (DAYAL et al., 1987;

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SANTOS & ZUCOLOTO, 1996). As clulas do tipo aberto possuem microvilos sobre sua superfcie apical, os quais so ainda maiores que aqueles apresentados pelos entercitos e apresentam receptores/transportadores especcos, sendo atribudo a eles a funo sensorial para percepo do contedo luminal, caracterstica importante para que seja liberado o mensageiro qumico adequado ao estmulo e no momento certo, para acionar as respostas devidas siolgicas (BUCHAN, 1999). A percepo sensorial do meio luminal tambm atribuda aferncia nervosa primria e/ou s clulas epiteliais sensoriais intermedirias presentes na mucosa gastrointestinal (BUCHAN, 1999; FURNESS et al., 1999). Por meio da microscopia eletrnica foi possvel caracterizar os grnulos secretores das clulas endcrinas em relao ao seu tamanho, forma e densidade. Assim essas clulas foram tradicionalmente denominadas por letras maisculas do alfabeto conforme as caractersticas e o contedo de seus grnulos secretores (SOLCIA et al., 1986): clula I, produtora de colecistocinina (CCK); clula D, de somatostatina; clula S, produtora de secretina; clula K, de peptdio inibidor gstrico (PIG ou GIP), dentre outras. Contudo, em um tipo celular especco, o mesmo grnulo pode estocar mais de um mensageiro qumico (clulas produtoras de glicentina e peptdeo tirosina tirosina: GLI/ PYY), e tipos celulares, produzindo o mesmo contedo secretor, podem apresentar grnulos com diferentes caractersticas morfolgicas em espcies distintas (RINDI et al., 2004). Atualmente as clulas endcrinas do sistema GEP so identicadas por tcnicas de imuno-histoqumica, mais especcas, o que permitiu a identicao e posterior puricao dos mensageiros qumicos que secretam. As caractersticas bioqumicas, ou seja, a seqncia de aminocidos dos mensageiros qumicos (geralmente peptdeos), constituem outro modo de caracteriz-los e agrup-los. Assim, existem as seguintes famlias: CCK/ G (colecistocinina e gastrina); VIP/secretina (peptdeo intestinal vasoativo, secretina, peptdeo inibidor gstrico e glucagon); Taquicininas (substncia P, neurocininas e peptdeo liberador de gastrina - GRP); Neurotensina; Somatostatina; PP (polipeptdio pancretico, peptdio YY e neuropeptdeo Y); Motilina, dentre outras (POLAK et al., 1993). Mais recentemente, essas clulas tambm tm sido classicadas com base na abundncia de molculas marcadoras especcas e na habilidade de expressar certos transgenes (RINDI et al., 2004). Ontogenia e logenia das clulas endcrinas gastroenteropancreticas At pouco tempo acreditava-se em que as clulas endcrinas GEP fossem derivadas da crista neural (ectoderma) (PEARSE, 1969; FUJITA & KOBAYASHI, 1977; POLAK et al., 1993), uma vez que elas possuem caractersticas similares s de neurnios, como a presena de protena com atividade enolsica (enolase especca de neurnio) (POLAK et al., 1993), e alguns de seus mensageiros esto presentes tambm no sistema nervoso, a exemplo da substncia P, serotonina, CCK, opiceos, bombesina, somatostatina, dentre outros (FUJITA & KOBAYASHI, 1977). Assim as clulas GEP,

como as demais clulas APUD, foram consideradas a diviso endcrina do sistema nervoso perifrico (POLAK et al., 1993), ou seja, eram tidas como paraneurnios (FUJITA & KOBAYASHI, 1977). Porm, como vrios tipos dessas clulas no metabolizam aminas, estudos mais recentes tm negado a origem neuroectodrmica dessas clulas endcrinas, e fortes evidncias indicam que, na mucosa digestiva, as clulas endcrinas originam-se de clulas-tronco comuns, de cuja diferenciao resultam tambm as clulas caliciformes, os entercitos e as clulas de Paneth, sendo derivadas, ento, do endoderma (SANTOS & ZUCOLOTO, 1996; RINDI et al., 1999; MUTOH et al., 2000; YANG et al., 2001; HASSAN & SHAFI, 2002; MONTUEGA et al., 2003; PUZYREV et al., 2003; SCHONHOFF et al., 2004; RINDI et al., 2004). O sistema nervoso mais primitivo que o endcrino, sendo encontrado em grande parte dos animais primitivos como os celenterados. A prxima etapa na evoluo do sistema neuro-endcrino o aparecimento de clulas endcrinas do tipo aberto na mucosa do trato alimentar, presentes em muitos invertebrados, tanto protostmios quanto deuterostmios, e elas tornam-se mais diversicadas nos vertebrados, com o surgimento das clulas do tipo fechado. A presena de glndulas endcrinas clssicas parece ser uma caracterstica restrita aos vertebrados superiores. Assim nos peixes sem mandbula e nos cartilaginosos, o parnquima de tais glndulas formado por clulas disseminadas, a exemplo das ilhotas de Langerhans, formadas por clulas do tipo aberto na mucosa intestinal (FALKMER, 1993). CASTRO et al. (2003) vericaram a presena de clulas endcrinas argirlas no estmago de trs espcies de peixes (Prochilodus marggravii, Leporinus reinhardt e Salminus brasiliensis), em nmero 39.000 vezes menor que o encontrado no estmago de mamferos, como no do gamb Didelphis albiventris (FONSECA, 1996) ou no de embries de camundongo (ITO, 1988). Provavelmente o menor nmero indique menor inuncia das clulas endcrinas na regulao de determinados processos siolgicos, se comparadas com aquelas de mamferos em nmero muito maior (CASTRO et al., 2003). Coexistncia de mensageiros qumicos nas clulas GEP Muitas dessas clulas endcrinas do sistema GEP produzem e secretam mais de um tipo de mensageiro qumico, a exemplo das clulas enterocromans (EC), cujo principal produto de secreo a serotonina (5HT); porm imunorreaes para peptdios, tais como substncia P e motilina (FUJITA & KOBAYASHI, 1977; SJLUND et al., 1983), leucina-encefalina (SJLUND et al., 1983), uroguanilina (PERKINS et al., 1997) e orexina A (SANCHEZ & BURREL, 2002), tm sido descritas. Estudos vericaram a coexistncia de CCK e serotonina no trato intestinal de ratos e cobaias (WANG et al., 1995). A coexpresso de serotonina e substncia P, alm de serotonina e secretina, foi vericada em propores variadas ao longo do TGI de camundongos e ao longo do eixo vilo-cripta (ROTH & GORDONH, 1990). Enteroglucagon e PYY so produzidos pela clula L e encontrados, inclusive, dentro do mesmo grnulo de secreo (POLAK et al., 1993; RINDI et al., 2004).

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Distribuio das clulas gastroenteropancreticas Por meio de tcnicas de radioimunoensaio e imunocitoqumica, tem-se observado que cada tipo de clula GEP possui um padro caracterstico de distribuio no trato gastroenteropancretico (POLAK et al., 1993), embora haja superposio na distribuio topogrca das diferentes clulas endcrinas (SANTOS & ZUCOLOTO, 1996) (Quadro 1). Assim, quanto distribuio das clulas endcrinas, apesar de ser muito varivel, existem populaes celulares que usualmente predominam em uma regio especca (SJLUND et al., 1983). As clulas enterocromans (EC), produtoras de serotonina, so encontradas na mucosa de quase todo o tubo digestivo e constituem a populao predominante do sistema de clulas endcrinas do aparelho digestrio. Clulas enterocromans do intestino delgado, mas no do estmago nem do intestino grosso, tambm produzem motilina, sendo a maior concentrao desse mensageiro encontrada na mucosa do jejuno (POLAK et al., 1993). As clulas D de somatostatina exibem uma maior distribuio na mucosa gstrica (principalmente no antro) e no duodeno. As clulas semelhantes s enterocromans (ECL), relacionadas com a produo de histamina, esto localizadas nas pores intermdias e profundas das glndulas gstricas. As clulas G, produtoras de gastrina, esto presentes, predominantemente, nos teros mdio e profundo da mucosa antro-pilrica e no duodeno proximal. O duodeno rico em clulas G e clulas I (produtoras de CCK), principalmente na regio das criptas, enquanto as clulas S de secretina esto situadas entre as criptas e as vilosidades na mucosa duodenal. O GIP est presente em maior concentrao na mucosa jejunal, enquanto o enteroglucagon mais encontrado na mucosa do leo (POLAK et al., 1993; REHFELD, 1998; VELSQUEZ, 2001). No restante do tubo digestivo, as demais clulas endcrinas ocorrem em menor concentrao em relao s clulas EC. No reto, o nmero de clulas endcrinas elevado, e alm das clulas EC, vrias outras que armazenam somatostatina, PP, enteroglucagon, glicentina e PYY so encontradas. No pncreas, alm das clulas A de glucagon e B de insulina, h muitas clulas PP de polipeptdeo pancretico e clulas D de somatostatina (SJLUND et al., 1983; POLAK et al., 1993). Dentre os rgos do aparelho digestrio, clulas endcrinas tambm tm sido encontradas no esfago, principalmente nas pores acinares e ductos das glndulas crdicas esofgicas e no fgado. Assim clulas endcrinas argirlas foram observadas na mucosa esofgica do muu Kinosternon scorpioidis (PEREIRA et al., 2000) e no parnquima epitelial do fgado de capivara Hydrochoerus hydrochaeris (VELSQUEZ, 2001). Aes e controle de alguns mensageiros qumicos no trato gastroenteropancretico A colecistocinina e a gastrina pertencem famlia CCK/G, sendo que ambas inibem o esvaziamento gstrico, por meio da ligao em seus receptores ou por reexos nervosos (MO & WANG, 1994). A gastrina um hormnio secretado pelas clulas G, presentes principalmente no antro pilrico e duodeno. As principais funes da gastrina so:

estimular a secreo de cido gstrico pelas clulas parietais, estimular o crescimento da mucosa gstrica e intestinal, a secreo de pepsinognio, a motilidade gstrica, a contrao muscular da juno esfago-estmago, a secreo de gua e eletrlitos pelo estmago, pncreas, fgado e intestino delgado, e a secreo de insulina (GANONG, 1998; POLAK et al., 1993), alm de inibir o esvaziamento gstrico (SMITH et al., 1988). A liberao da gastrina estimulada pela presena de peptdios e aminocidos no antro pilrico, pelo estiramento fsico do estmago, assim como pela ao do nervo vago (TWEDT, 1987; POLAK et al., 1993). A secreo da gastrina inibida por baixo valor de pH (acidez gstrica) e pelos peptdios gastrointestinais GIP, CCK, somatostatina, secretina e VIP (SMITH et al., 1988). A somatostatina, alm de inibir diretamente a secreo de gastrina pelas clulas G, tambm inibe a inervao vagal, responsvel pela estimulao das clulas G e inibio das clulas D produtoras de somatostatina (SWENSON & REECE, 1996). Os receptores que medeiam as respostas da gastrina causadas por alteraes no contedo gstrico se localizam, provavelmente, nas microvilosidades que a clula G apresenta em seu plo apical, em contato com a luz estomacal (GANONG, 1998). Alm da gastrina, outros mensageiros qumicos estimulam diretamente a secreo das glndulas gstricas, como a acetilcolina e a histamina. A acetilcolina estimula a secreo de todos os tipos celulares secretores nas glndulas gstricas, incluindo a secreo de pepsinognio pelas clulas ppticas, de cido clordrico pelas clulas parietais e de muco pelas clulas mucosas (SWENSON & REECE, 1996). J a histamina, secretada pelas clulas semelhantes s enterocromans (ECL) do estmago, estimula acentuadamente a secreo de cido pelas clulas parietais, porm exerce pouco efeito na estimulao das outras clulas (GUYTON & HALL, 1996). A colecistocinina (CCK) secretada pelas clulas I presentes especialmente no duodeno e no jejuno, atuando, principalmente, por mecanismo telcrino (POLAK et al., 1993). Ela estimula a contrao da vescula biliar, a secreo pancretica de amilase, a atividade motora intestinal, a secreo de pepsina gstrica e a secreo das glndulas de Brunner, alm de inibir a secreo cida das clulas parietais, a atividade motora e o esvaziamento gstrico, a contrao do esncter inferior esofgico, a contrao do esfncter de Oddi e a absoro de uidos e eletrlitos no jejuno e no leo (GRANNER, 1988; POLAK et al., 1993). A colecistocinina tambm inibe a ingesto de alimentos, atuando por mecanismo neurcrino no centro da fome e da saciedade no SNC. A liberao de CCK pelas clulas I estimulada pela presena de nutrientes no duodeno, como peptdios, gorduras e carboidratos. A CCK liberada atua sobre o pncreas excrino, resultando na liberao das enzimas pancreticas na luz duodenal (tripsina, amilase e lipase). Essas, por sua vez, inibem a liberao da CCK pelas clulas I, exercendo um feedback negativo e, completando, assim, o ciclo de ao desse hormnio (SWENSON & REECE, 1996). A famlia PP contm o polipeptdio pancretico (PP), o peptdeo tirosina tirosina (PYY) e o neuropeptdeo tirosina (NPY). O PYY foi localizado em clulas prprias dos intestinos delgado e grosso e, assim como o NPY, atua

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QUADRO 1 - Clulas endcrinas e seus mensageiros qumicos, tipos de comunicao intercelular e localizao no trato gastroenteropancretico (GEP) CLULA SECRETORA I G S K D1 ou H A FAMLIA MENSAGEIRO QUMICO CCK Gastrina Secretina GIP VIP COMUNICAO INTERCELULAR T (E) + + + + P + N + + LOCALIZAO MAIS FREQUENTE Duodeno/jejuno Antro/duodeno Duodeno/jejuno Duodeno/jejuno Sistema nervoso central e perifrico Pncreas/regies crdica e pilrica do estmago, intestino delgado leo e clon Intestino grosso Intestino grosso Intestino grosso Todo TGI e glndulas anexas, principalmente no fundo gstrico Sistema nervoso entrico Estmago e duodeno leo Estmago (antro), Duodeno, jejuno e Pncreas Pncreas Intestino delgado e pncreas Sistema nervoso central e perifrico Intestino delgado Todo o TGI, especialmente no antro Todo o TGI estmago Todo o TGI

CCK/G

VIP/ secretina

Glucagon Enteroglucagon (EG)/ glicentina Oxintomodulina GLP-1 GLP-2

L ou EG L L L EC2 P N D Taquicininas

+ + + + +

+ + + + +

+ + + + +

Substncia P Neurocininas GRP/ Bombesina Neurotensina Somatostatina Polipeptdeo pancretico (PP) Peptdio YY Neuropeptdio Y

Neurotensina Somatostatina

F ou PP L L M ou EC1 M ou EC2 EC ECL Entercitos*

PP

+ + + + -

+ + + + + +

+ + + + + +

Motilina

Motilina Encefalinas/ Endornas Serotonina Histamina Prostaglandinas (PGE2)

* Os entercitos no so clulas endcrinas, mas como a maioria das clulas, seno todas, secretam algum(s) tipo(s) de eicosanide(s). T(E)- telcrina (endcrina); P-parcrina; N-neurcrina. GLP-peptdeos semelhantes ao glucagon.

inibindo o esvaziamento gstrico ao suprimir a contrao do msculo liso (POLAK et al., 1993). Em contraste, o PP estimula o msculo do trato gastrointestinal acelerando o esvaziamento gstrico. De acordo com SMITH et al. (1988), o polipeptdeo pancretico (PP) foi identicado em clulas acinares e clulas especiais das ilhotas pancreticas (clulas F ou clulas PP). Esse PP, quando injetado em ces, em doses reduzidas, estimula a secreo de cido gstrico e de enzimas, reduz a motilidade gastrointestinal, relaxa a vescula biliar e aumenta a secreo pancretica de bicarbonato estimulada pela secretina. Por outro lado, em doses elevadas, o PP inibe

a secreo de cido gstrico estimulada pela pentagastrina, bem como aumenta a motilidade intestinal e inibe a secreo pancretica de enzimas, gua e bicarbonato. GANONG (1998) constatou que a secreo de PP aumentada pela ingesto de protena, jejum, exerccio e hipoglicemia aguda; por outro lado, ela reduzida pela somatostatina e glicose intravenosa. POLAK et al. (1993) vericaram que a concentrao do PP no plasma humano se eleva aps a alimentao, sendo sua secreo mediada pelo hormnio CCK. Alm da estimulao hormonal (CCK, gastrina e secretina), a secreo do PP tambm estimulada pelo nervo vago (CUNNINGHAM, 1993).

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O NPY localiza-se nos sistemas nervoso central e perifrico, desempenhando a funo de neurotransmissor ou neuromodulador, relacionado noradrenalina (POLAK et al., 1993). O NPY presente no sistema nervoso simptico est, freqentemente, localizado nos neurnios noradrenrgicos e funciona, aparentemente, tanto como vasoconstritor quanto como co-transmissor, juntamente com a noradrenalina. O NPY produz vrios efeitos sobre o sistema nervoso central, incluindo aumento na ingesto de alimento (REID, 1998). O NPY encontrado em alguns neurnios secretomotores do sistema nervoso entrico pode inibir a secreo de gua e eletrlitos no intestino (KATZUNG, 1998). Tambm foi encontrado em clulas L, coexistindo com PYY e glicentina. A famlia VIP/secretina contm peptdio inibidor vasoativo (VIP), secretina, glucagon e peptdeo inibidor gstrico (GIP). Para SMITH et al. (1988) e REID (1998), o papel siolgico do VIP como hormnio permanece incerto, porm acredita-se em que ele possa atuar como hormnio local, sendo produzido por clulas denominadas D1 ou H. Esse peptdio ocorre em terminaes nervosas do intestino, a partir das quais liberado por estmulo do vago. Assim o VIP age como um neurotransmissor em neurnios motores, efetuando o relaxamento frente da onda peristltica e o relaxamento dos esfncteres, e em neurnios secretores, estimulando a secreo intestinal de eletrlitos e gua (KATZUNG, 1998). O VIP tambm atua inibindo a secreo de cido gstrico pelas clulas parietais, estimulando a secreo de insulina e glucagon pelas ilhotas pancreticas, e estimulando a secreo de bicarbonato pelo pncreas excrino, alm de ter efeito vasodilatador (SMITH et al., 1988; POLAK et al., 1993). A secretina, assim como a CCK, age como um hormnio, sendo liberada na corrente sangnea em resposta s solues cidas, gordurosas e hipertnicas provenientes do estmago que alcanam o duodeno. A secretina liberada pelas clulas S presentes, principalmente, no duodeno e no jejuno proximal, estimulando a secreo de pepsinognio pelas clulas principais e inibindo a de HCl pelas clulas parietais, alm de inibir contraes nas regies fndica e pilrica (JOHNSON, 1991). A secretina tambm estimula a secreo de bicarbonato pelo pncreas, a secreo intestinal e a liberao de insulina (POLAK et al., 1993). O GIP liberado na corrente sangunea pelas clulas K, presentes principalmente no duodeno e jejuno, aps a ingesto de gordura (ROSS & SHAFFER, 1981; GANONG, 1998), sendo que a presena de cidos graxos de cadeia longa no duodeno estimula a liberao de GIP enquanto cidos graxos de cadeia mdia no o fazem (ONHEDA et al., 1984). De acordo com SMITH et al. (1988), a secreo de GIP estimulada, inicialmente, pela presena de carboidratos no duodeno, e esse peptdeo age diretamente sobre as clulas das ilhotas pancreticas, potencializando a liberao de insulina estimulada pela glicose. O GIP um potente inibidor da secreo de cido gstrico e de pepsina, assim como da motilidade e do esvaziamento gstricos (TWEDT, 1987; MO & WANG, 1994). Ele tambm potencializa a liberao de insulina mediada pela glicose (POLAK et al., 1993). A sntese de glucagon comea com a formao de uma grande molcula precursora, o pr-proglucagon no

interior das clulas pancreticas. Posteriormente, essa molcula clivada para proglucagon e para glucagon ativo, o qual estocado em grnulos secretores e liberado por exocitose, sendo secretado na circulao portal (ALLEN, 1987). O principal fator que regula a secreo de glucagon a baixa concentrao de glicose sangnea (CUNNINGAM, 1993). O sistema nervoso autnomo e vrios hormnios gastrointestinais regulam a secreo do glucagon pelas clulas pancreticas (SMITH et al., 1988). A acetilcolina, como neurotransmissor parassimptico, estimula a liberao de glucagon via receptores colinrgicos muscarnicos, enquanto o sistema nervoso simptico estimula a liberao de glucagon por meio de receptores adrenrgicos. A somatostatina e a insulina inibem a secreo de glucagon via controle parcrino. GANONG (1998) relatou que a CCK e a gastrina aumentam a secreo de glucagon, enquanto a secretina, cidos graxos e corpos cetnicos inibem. ALLEN (1987) relatou que os principais estmulos para a secreo de glucagon incluem a ingesto de protena e exerccio fsico. De acordo com DICKSON (1996), o glucagon estimula a secreo de insulina e de somatostatina, bem como aumenta a gliconeognese, a glicogenlise e a liplise, resultando em aumento da glicose sangnea. Alm disso, o glucagon pode diminuir o esvaziamento gstrico por mecanismos vagais. Alm do glucagon, outros peptdeos so liberados na clivagem do pr-glucagon pancretico, como GRPP (peptdeo pancretico relacionado glicentina) e MPGF (fragmento maior do pro-glucagon), ambos sem funo aparente; enquanto na clivagem do pr-glucagon intestinal resultam os seguintes peptdeos: glicentina (EG), oxindomodulina, peptdeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) e peptdeo semelhante ao glucagon 2 (GLP-2) (HOLST, 1983; 1997). A oxintomodulina atua, principalmente, diminuindo a secreo cida gstrica (HOLST, 1997). Por outro lado, GLP-1 estimula a secreo de insulina pelas clulas B pancreticas, assim como a proliferao dessas clulas; atua tambm inibindo a secreo cida e o esvaziamento gstrico, e reduzindo a ingesto de alimento e a secreo de glucagon (DRUCKER, 2002). E GLP-2 promove absoro de nutrientes via expanso do epitlio da mucosa ao estimular a proliferao das clulas das criptas e inibir a apoptose no intestino delgado (DRUCKER, 2002), e tambm por inibir a secreo e a motilidade gstricos e por estimular o transporte de nutrientes (BURRIN et al., 2003). GLP-1 e GLP-2 so co-secretados das clulas L localizadas no intestino distal em resposta presena de nutrientes no intestino, especialmente carboidratos e gorduras. GLP-2 tambm liberado indiretamente por estimulao neural (nervo vago) e hormonal (GIP e GRP) (BURRIN et al., 2003). O enteroglucagon (EG), tambm chamado glicentina, um peptdeo secretado por clulas, presente na mucosa do intestino delgado, e essas clulas apresentam reao cruzada com o soro antiglucagon. As principais aes desse hormnio incluem estmulo glicogenlise e liplise, bem como a inibio da liberao de cido gstrico e gastrina, inibio da secreo pancretica de enzimas e de bicarbonato (SMITH et al., 1988). Por outro lado, a hiperglicemia psprandial causada por esse hormnio, possivelmente seja um sinal para liberao de insulina em antecipao absoro de

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glicose (TWEDT, 1987). O EG apresenta ao trca sobre a mucosa intestinal (POLAK et al., 1993), alm de inibir a motilidade gastrointestinal e reduzir a velocidade do trnsito (TWEDT, 1987). A motilina secretada pelas clulas M presentes na mucosa do intestino delgado e, atuando de modo telcrino, pode retardar o esvaziamento gstrico, iniciar a motilidade gastrointestinal e regular o tnus do esfncter esofgico caudal (SMITH et al., 1988), alm de estimular a secreo de pepsina (POLAK et al., 1993) e regular o padro da motilidade intestinal no perodo entre as refeies (CUNNINGAM, 1993). A secreo desse hormnio estimulada pela ao da acetilcolina CUNNINGAM (1993). A somatostatina um mensageiro qumico secretado pelas clulas D, presentes no estmago (regio do antro pilrico), intestino e pncreas, podendo atuar de modo telcrino, parcrino e/ou neurcrino. Sua secreo estimulada pela presena de cido no interior do estmago, de nutrientes no intestino (glicose, aminocidos e gordura), por neurotransmissores do sistema nervoso autnomo, alm dos hormnios CCK e do glucagon pancretico (ALLEN, 1987; DICKSON, 1996). A somatostatina age, inibindo a secreo de outros hormnios, como insulina e glucagon no pncreas, bem como a secreo dos hormnios gastrointestinais G, CCK, S, GIP, VIP, SP, PP, EG e motilina (TWEDT, 1987). A somatostatina tambm inibe a secreo de cido gstrico, a motilidade gstrica e duodenal, a secreo pancretica excrina, a contrao da vescula biliar e a absoro de nutrientes (GANONG, 1998). Tambm parece inibir a secreo de histamina na regio do antro pilrico, ao menos no homem, co e rato (ZAKI et al., 1996). Alm disso, GUNSHEFSKILA et al. (1992) vericaram que a somatostatina estimula o esfago humano normal, em ao mediada por efeitos diretos, por ao do sistema nervoso central, ou indiretamente, inibindo a secreo de hormnios gastrointestinais que inuenciam a sua atividade motora. A famlia das Taquicininas constituda pela substncia P (SP), neurocininas e GRP/bombesina. A substncia P secretada por clulas enterocromans (EC2) presentes em todo trato gastrointestinal (principalmente no fundo gstrico) e por neurnios nos plexos nervosos entricos, atuando de modo parcrino e neurcrino, respectivamente (SMITH et al., 1988). Ela estimula a musculatura lisa intestinal, por meio de neurnios motores; inibe a secreo cida do estmago e estimula a secreo de pepsina pelas clulas principais das glndulas gstricas, por meio de neurnios secretores (GANONG, 1998). Sua ao tambm implica em vasodilatao, estimulao da secreo salivar, inibio da secreo de insulina pelo pncreas (POLAK et al., 1993; REID, 1998) e estimulao da secreo intestinal, particularmente no jejuno (COUPAR & Di IULIO, 2003). Essa ltima funo tambm vericada para as neurocininas A e B, sendo a primeira ainda mais potente que a SP como estimulante da secreo intestinal (COUPAR & Di IULIO, 2003). A bombesina, oriunda da pele de anfbios, possui uma variedade de efeitos sobre o trato gastrointestinal de mamferos: estimula a liberao de gastrina e a secreo de cido gstrico, a liberao de CCK, a contrao da vescula biliar, a secreo pancretica de bicarbonato e enzimas, assim

como inibe a motilidade intestinal (SMITH et al., 1988). O peptdeo liberador de gastrina (GRP) denominado tambm de bombesina mamfera, atuando nas clulas G como um potente transmissor excitatrio (KATZUNG, 1998). A neurotensina um peptdeo isolado inicialmente do SNC e, posteriormente, vericado no trato gastrointestinal e na corrente sangnea (REID, 1998). A neurotensina secretada pelas clulas N, encontradas principalmente no leo. Ela atua como agente vasodilatador e inibe a secreo cida pelas clulas parietais, mediada pela gastrina, mas no pela histamina. Ela tambm inibe a motilidade gstrica e intestinal e a liberao de insulina das ilhotas pancreticas (SMITH et al., 1988). De acordo com POLAK et al. (1993), esse peptdeo tambm estimula a glicogenlise e a liberao de glucagon. De acordo com CALAM et al. (1983), a neurotensina estimula a defecao por atuar principalmente na motilidade do clon. A neurotensina tambm causa resposta contrtil na poro distal do leo, no esfncter ileocecal e no clon proximal (ROTHSTEIN & OUYANG, 1989). Esse peptdeo pode aumentar a secreo de uido no intestino delgado e a velocidade no trnsito intestinal em humanos (WIKLUND et al., 1984). A neurotensina aumenta rapidamente a secreo de muco pelas clulas caliciformes do intestino humano (AUGERON et al., 1992), alm de participar da ativao dos mastcitos na mucosa do clon de ratos, aps estresse por imobilizao (CASTAGLIVOLO et al., 1996). A neurotensina tambm est relacionada com o crescimento do pncreas e da poro proximal do intestino delgado em ratos (WOOD et al., 1988; IZUKURA et al., 1992). HERMANN et al. (1992) constataram que bombesina, SP e metacolina so fortes estimuladores da secreo de neurotensina em ratos, revelando uma complexa inter-relao funcional entre o sistema nervoso intramural e as clulas N intestinais. A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) um mensageiro qumico derivado do triptofano, sendo sintetizado dentro do citosol e armazenado em grnulos secretores pelas clulas enterocromans (SANTOS & ZUCOLOTO, 1996; RODRIGUES, 2005). A serotonina tambm pode estar presente no sistema nervoso central e nos neurnios serotoninrgicos do gnglio mioentrico intestinal que podem mediar reexos locais (LI et al., 2000). RACKE et al. (1996) vericaram que a secreo de serotonina pelas clulas enterocromans (EC) ocorre, predominantemente, do lado intersticial, sendo controlada por um complexo mecanismo neuroendcrino, mediado por receptores. Adicionalmente, a serotonina secretada em resposta a uma ampla variedade de estmulos no lume duodenal, incluindo acidicao, instilao de glicose hipertnica ou soluo de sacarose, estimulao vagal, aumento da presso intraluminal, obstruo mecnica do intestino e isquemia intestinal (LI et al., 2000). As clulas EC so consideradas os sensores primrios da glicose no lume intestinal, sendo que a liberao de serotonina, em resposta glicose, ativa receptores sobre terminais nervosos aferentes para evocar alteraes reexas na motilidade e esvaziamento gstricos (RAYBOULD et al., 2003). A serotonina conhecida por estimular a contrao da musculatura lisa do aparelho gastroentrico e provocar a secreo excrina (CECCARELLI et al., 1995), alm

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de estimular os neurnios mioentricos promovendo respostas vasodilatadoras na submucosa (VANNER, 2000). Na tentativa de inter-relacionar os sistemas nervoso e endcrino morfometricamente, BRESSAN (2003), estudando o ceco da capivara Hydrochoerus hydrochaeris, procurou estabelecer uma relao numrica entre as clulas endcrinas, particularmente as clulas produtoras de serotonina, e os plexos nervosos, porm essa relao no foi vericada. De acordo com TUO & ISENBERG (2003), a serotonina um potente ativador da secreo de bicarbonato pela mucosa duodenal em camundongos, via um caminho neural colinrgico. A serotonina tambm est envolvida no mecanismo de emese: drogas citotxicas evocam a liberao de 5-HT das clulas EC na mucosa intestinal, estimulando nervos aferentes vagais adjacentes que alcanam o centro do vmito no tronco enceflico e, conseqentemente, induzindo o reexo do vmito (MINAMI et al., 2003). As endornas esto presentes em terminaes nervosas no estmago, duodeno e vescula biliar, podendo ocorrer tambm em clulas endcrinas, juntamente com outros peptdeos e aminas. As endornas inibem a motilidade do intestino delgado de maneira semelhante morna; esse resultado devido sua combinao com receptores para opiides na musculatura lisa gastrointestinal (SMITH et al., 1988). A morna considerada um agente antidiarrico, por inibio da formao do AMP cclico (AMPc) nas clulas da mucosa intestinal. A endorna tambm inibe a formao de AMPc nas clulas, isso indica sua ao no intestino. Porm, a morna apresenta outras aes sobre o intestino e, provavelmente, partilhadas com os opiides endgenos (encefalinas e endornas). Essa reduz a motilidade do estmago, a secreo de HCl, estimula a contrao do esfncter pilrico e aumenta o tnus do esfncter da papila duodenal maior e tambm inibe a secreo pancretica e biliar, assim como a contrao vesicular (POLAK et al., 1993). As aes dos peptdeos opiides no trato gastointestinal incluem a modulao de neurotransmissores e a regulao de secrees neuroendcrinas (TWEDT, 1987). KATZUNG (1998) relatou que as encefalinas e peptdeos opiides relacionados, presentes em alguns neurnios secretomotores e interneurnios do sistema nervoso entrico, parecem inibir a liberao de acetilcolina e, portanto, o peristaltismo, podendo tambm estimular a secreo das glndulas intestinais. As prostaglandinas (PG) so derivadas de cidos graxos encontrados nas membranas celulares de vrios tipos de clulas como os entercitos, sendo encontradas tambm no sistema nervoso. As PG parecem exercer seus efeitos por meio da modulao de reaes mediadas pelo AMPc (GANONG, 1998). As PGs so produzidas por quase todos os tecidos do corpo, sendo que algumas causam vasoconstrio, enquanto outras atuam como agentes vasodilatadores (GUYTON & HALL, 1996). Algumas PGs diminuem a secreo cida gstrica e estimulam a secreo de muco gstrico, o que inibe a formao de lceras ppticas em animais experimentais; enquanto outras PGs aumentam a motilidade e secreo do intestino delgado (DICKSON, 1996). De acordo com BANKS (1992), os efeitos biolgicos das PGs manifestam-se localmente, uma vez que o fgado e os rins desativam rapidamente essas substncias. Outros mensageiros qumicos foram descobertos

recentemente, presentes em clulas endcrinas na mucosa gastrointestinal e/ou em neurnios no sistema nervoso. O peptdeo galanina no sistema nervoso central e perifrico (POLAK et al., 1993), a xenina em clulas gstricas produtoras de GIP (clulas K); a grelina em clulas gstricas denominadas P/D1 (RINDI et al., 2004), a orexina A em clulas enterocromans do estmago e intestino delgado, coexistindo com a serotonina (SANCHEZ & BURREL, 2002), so alguns dos mensageiros descobertos recentemente. Comentrios Apesar dos inmeros estudos sobre o sistema gastroenteropancretico, ainda h muitas incgnitas a ser descobertas. Pouco se sabe sobre alguns peptdeos regulatrios do TGI, principalmente os descobertos recentemente. Pesquisas tm demonstrado a presena de clulas endcrinas no esfago e no fgado, mas pouco se conhece sobre os efeitos de suas secrees sobre os processos siolgicos da digesto. A presena de clulas endcrinas na cavidade bucal e farngea e suas implicaes funcionais tambm precisam ser pesquisadas. Os estmulos que resultam na liberao dos mensageiros qumicos, assim como os mecanismos envolvidos na atuao dos mesmos precisam ser mais bem entendidos. A inter-relao das clulas GEP com neurnios, principalmente do sistema nervoso entrico, como forma de regulao local dos eventos digestivos ainda pouco conhecida. Enm, muitos dados precisam ser reunidos para desvendar a complexidade do controle neuroendcrino responsvel pela regulao dos eventos secretomotores envolvidos na digesto e, assim, propiciar pesquisas especcas visando ao uso teraputico de mensageiros qumicos em disfunes gastrointestinais. Referncias
ALLEN, T. A. The endocrine pancreas. In: DRAZNER, F. H. Small animal endocrinology. New York: Churchill Livingstone, 1987. 508 p. AUGERON, et al. Neurotensin and neuromedin N stimulate mucin output from human goblet cells (Cl.16E) via neurotensin receptors. Am. J. Physiol. v. 262, n. 3, p. 470-476, 1992. BANKS, W. J. Histologia veterinria aplicada. So Paulo: Manole, 1992. 629 p. BLACKMORE, C. G et al. Measurement of secretory vesicle pH reveals intravesicular alkalinization by vesicular monoamine transporter type 2 resulting in inhibition of prohormone cleavage. Journal of Physiology. v. 531, p. 605-617, 2001. BRESSAN, M. S. Aspectos antomo-histolgicos e neuroendcrinos do ceco da capivara Hydrochoerus hydrochaeris Linnaeus, 1766 (Mammalia, Rodentia). 2003. 56 f. Dissertao (Mestrado em Veterinria, Setor de Morfologia)- Universidade Federal de Viosa. Viosa, 2003. BUCHAN, A. M. J. Nutrient Tasting and Signaling Mechanisms in the Gut. III. Endocrine cell recognition of luminal nutrients. Am. J. Physiol. 277 (Gastrointest. Liver Physiol. 40): p. 1103-1107, 1999. BURRIN, D. G.; STOLL, B.; GUAN, X. Glucagon-like peptide 2 function in domestic animals. Domestic Animal Endocrinology. v. 24, n. 2, p. 103-122, Mar. 2003.

Arq. cin. vet. zool. UNIPAR, Umuarama, v.8, n.2, p. 171-180, jul./dez., 2005

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179

CALAM, J.; UNWIN, R.; PEART, W. S. Neurotensin stimulates defaecation. Lancet, v. 2, 1, n.8327, p. 737-738, 1983. CASTAGLIVOLO, I. et al. A neurotensin antagonist, SR 48692, inhibits colonic responses to immobilization stress in rats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. v. 29, n. 22, p. 12611-5, 1996. CASTRO, F. C. et al. Caracterizao histolgica e deteco de clulas endcrinas no estmago de peixes de gua doce, com diferentes hbitos alimentares. Biotemas, v. 16, n. 2, p. 105-130, 2003. CECCARELLI, P.; PEDINI, V.; GARGIULO, M. Serotonincontaining cells in the horse gastrointestinal tract. Anat. Histol. Embryol. v. 24, p. 97-99, 1995. COUPAR, I. M.; DI IULIO, J. L. Effects of tachykinins and 5hydroxytryptamine on intestinal secretion. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. v. 30, n. 10, p. 764-768, Oct. 2003. CUNNINGHAM, J. G. Tratado de siologia veterinria. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993. 454 p. DAYAL, Y.; DELELLIS, R. A.; WOLF, H. J. Hiperplastic lesion of the gastrointestinal endorine cells. Am. J. Surg. Pathol. v. 11, p. 87, 1987. DICKSON, W. M. Glndulas endcrinas. In: SWENSON, M. J.; REECE, W. O. Fisiologia dos animais domsticos. 11. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996. 856 p. DRUCKER, D. J. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology, v. 122, n. 2, p. 531544, Febr. 2002. FALKMER, S. Phylogeny and Ontogeny of the Neuroendocrine Cells of the Gastrointestinal Tract. Gastrointestinal Hormone in Medicine. v. 22, n. 4, Dec. 1993. FEYTER, F. Uber diffuse endokrine epitheliale Organe. Barth: Leipzig, 1938. FONSECA, C. C. Identicao imunocitoqumica e ultraestrutural das clulas produtoras de glucagon no pncreas e nas mucosas do corpo do estmago, do leo e do clon durante o desenvolvimento do gamb Didelphis albiventris, LUND, 1841 (Marsupialia). 180 f. Tese (Doutorado em Morfologia Animal, Setor de Morfologia)Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, 1996. FUJITA, T. Insulo-acinar portal system in the horse pancreas. Arch. Histol. Jpn. v. 35, p. 161-171, 1973. FUJITA, T.; KOBAYASHI, S. Structure and Function of Gut Endocrine Cells. Int. Rev. Cytol. Suppl. 6, p. 187-233, 1977. FURNESS, J. B.; KUNZE, W. A. A.; CLERC, N. Nutrient tasting and Signaling Mechanisms in the Gut. II. The intestine as a sensory organ: neural, endocrine, and immune responses. Am. J. Physiol. 277 (Gastrointest. Liver Physiol. 40): G922-G928, 1999. GANONG, W. F. Fisiologia Mdica. 17. ed. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, 1998. 578 p. GRANNER, D. K. Gastrointestinal hormonoes. In: Hapers Biochemistry. Editores R. K. Murray; D.K. Granner; P. A. Mayes e V. W. Rodwell; 21st edition, 1988, p. 564-569. GRIMELIUS, L.; WILANDER, E. Silver stains in the study of endocrine cells of the gut and pancreas. Invest. Cell. Pathol. v. 3, p. 3-12, 1980. GUNSHEFSKILA, L. A. et al. Somatostatin stimlation of the normal esophagus. Americam Journal of Surgery, v. 163, n. 1, p. 59-62, 1992.

GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Tratado de siologia mdica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996. 1014 p. HASSAN, G.; SHAFI, M. Diffuse endocrinology the (APUDsystem) anatomical, histological and clinical perspectives. JKPractitioner. v. 9, n. 4, p. 260-261, Oct-Dec. 2002. HEIDENHAIN, R. Untersuchungen ber den Bau der Labdrsen. Arch. Mikrosk. Anat. v. 6, p. 368, 1870. HERMANN, C. et al. Cooperative effects of bombesin, substance P and methacholine on the release of intestinal neurotensin in rats. Regl. Pept. v. 23, 37, n. 2, p. 123-34, 1992. HOLST, J. J. Enteroglucagon. Annu. Rev. Physiol. v. 59, p. 257-71, 1997. ______. Gut Glucagon, Enteroglucagon, Gut Glucagonlike Immunoreactivity, Glicentin Current Status. Gastroenterology, v. 84, p. 1602-13, 1983. HUDSON, N. P. H.; PEARSON, G. T.; MAYHEW, I. G. Tissue Culture of the Enteric Nervous System from Equine Ileum. Veterinary Research Communications. v. 24, p. 299-307, 2000. ITO, H. et al. Ontogeny of gastroenteropancreatic (GEP) endocrine cells in mouse and porcine embryos. Nippon juigaku Zasshi, v. 50, n. 1, p. 99-110, 1988. IZUKURA, M. et al. Neurotensin augments intestinal regeneration after small bowel resection in rats. Ann. Surg. v. 215, n. 5, p. 520526, 1992. JOHNSON, L. R. Gastrointestinal Physiology. 4. ed. St. Louis: Mosby-Year Book, 1991. 176 p. KATZUNG, B. G. Introduo famacologia autonmica. In: ____. Farmacologia bsica & clnica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. 854 p. LANGLEY, K. The neuroendocrine concept today. Annals of the New York Academy of Scieces, v. 733, p. 1-17, 1994. LI, Y. et al. Serotonin released from intestinal enterochromafn cells mediates luminal non-cholecystokinin-stimulated pancreatic secretion in rats. Gastroenterology. v. 118, p. 1197-1207, 2000. MINAMI, M. et al. Pharmacological aspects of anticancer druginduced emesis with emphasis on serotonin release and vagal nerve activity. Pharmacol. Ther. v. 99, n. 2, p. 149-65, 2003. MO, J. Z.; WANG, C. D. Effects of the gut hormones on gastricemptying. Biomdical Research-Tokyo, v. 15, n. 2, p. 127-131, 1994. MONTUEGA, L. M. et al. The diffuse endocrine system: from embryogenesis to carcinogenesis. Prog. Histochem. Cytochem. v. 38, n. 2, p. 155-272, 2003. MUTOH, H. et al. Review article: transcriptional events controlling the terminal differentiation of intestinal endocrine cells. Alimentary Pharmacology and therapeutics. v. 14, suppl.1, p. 170-175, Apr. 2000. ONHEDA, A.; KOBAYASHI, T.; NIHEI, J. Response of gastric inhibitory polypeptide to fat ingetion in normal dogs. Reg. Pept. v. 8, n. 2, p. 123-130, 1984. PEARSE A. G. E. Common cytochemical and ultrastructural characteristics of cells producing polypeptide hormones (the APUD series) and their relevance to thyroid and ultimobranchial C-cells and calcitonin. Proc Roy Soc B, v. 170, p. 71-80, 1968.

Arq. cin. vet. zool. UNIPAR, Umuarama, v.8, n.2, p. 171-180, jul./dez., 2005

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Clulas endcrinas do sistema gastroenteropancretico...

RODRIGUES, FONSECA & NEVES

______. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept. Journal of Histochemistry and Cytochemistry. v. 17, p. 303-313, 1969. PEREIRA, J. G. et al. Estudo histolgico e histoqumico do esfago do muu Kinosternon scorpioidis LINNAEUS, 1766 (RAPTILIA, CHELONIA, KINOSTERNIDAE). In: CONGRESSO BRASILEIRO DE ZOOLOGIA, 23, 2000, Cuiab. Anais... Cuiab: SBZ, 2000. PERKINS, A.; GOY, M. F.; LI, Z. Uroguanylin is expressed by enterochromafn cells in the rat gastrointestinal tract. Gastroenterology. v. 113, n. 3, p. 1036-1038, 1997. POLAK, J. M. et al. Hormnios gastrointestinais. In: DANI, R.; CASTRO, L. P. Gastrointerologia clnica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, v. 2, p. 1107-2015, 1993. PUZYREV, A. A.; IVANOVA, V. F.; KOSTIUKEVICH, S. V. Regularities of cytogenesis in the enocrine gastroenteropancreatic system in vertebrates. Morfologiia. v. 124, n. 4, p. 11-19, 2003. RACKE, K. et al. Regulation of 5-HT release from enterochromafn cells. Behav. Brain. Res. v. 73, n. 1-2, p. 83-87, 1996. RAYBOULD, H. E. et al. Expression of 5-HT3 receptors by extrinsic duodenal afferents contribute to inhibition of gastric emptying. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. v. 284, n. 3, p. G367-72, mar. 2003. REHFELD, J. F. The New Biology of Gastrointestinal Hormones. Physiol. Rev. v. 78, p. 1087-1108, 1998. REID, I. A. Peptdios vasoativos. In: KATZUNG, B. G. Farmacologia bsica & clnica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. 854 p. RINDI, G. et al. Targeted ablation of secretin-producing cells in transgenic mice reveals a common differentiation pathway with multiple enteroendocrine cell lineages in the small intestine. Development Cambridge. v. 126, n. 18, p. 4149-4156, Sept. 1999. RINDI, G. et al. The normal endocrine cell of the gut changing concepts and new evidences. Ann. N. Y. Acad. Sci. v. 1014, p. 1-12, 2004. RODRIGUES, S. S. Aspectos antomo-histolgicos e neuroendcrinos do intestino delgado da capivara Hydrochoerus hydrochaeris Linnaeus, 1766 (Mammalia, Rodentia, Hydrochaeridae). 2005. 94 f. Dissertao (Mestrado em Morfosiologia de Animais Domsticos e Silvestres, Setor de Morfologia)- Universidade Federal de Viosa, Viosa, 2005. ROSS, S. A.; SHAFFER, E. A. The importance of triglyceride hydrolysis for the release of gastric inhibitory polypeptide. Gastroenterology, v. 80, n. 1, p. 108-111, 1981. ROTH, K. A.; GORDONH, J. I. Spatial differentiation of the intestinal epithelium: Analysis of enteroendocrine cells containing immunoreactive serotonin, secretin, and substance P in normal and transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. v. 87, p. 6408-6412, 1990. ROTHSTEIN, R. D.; OUYANG, A. Mechanism of action of neurotensin at the ileocecal sphincter region. Life Sci. v. 45, n. 16, p. 1475-1482, 1989. SANCHEZ, M. M. J.; BURREL, M. A. Immunocytochemical detection of orexina A in endocrine cells of the developing mouse gut. J. Histochem. Cytochem. v. 50, n. 1, p. 63-69, Jan. 2002.

SANTOS, G. C.; ZUCOLOTO, S. Clulas endcrinas gastrointestinais: breve histrico e principais mtodos de identicao microscopia ptica. Arq. Gastroenterol. v. 33, n. 1, p. 36-43, 1996. SCHONHOFF, S. E.; GIEL-MOLONEY, M.; LEITER, A. B. Minireview: Development and Differentiation of Gut Endocrine Cells. Endocrinology. v. 145, n. 6, p. 2639-2644, 2004. SJLUND, K. et al. Endocrine cells in human intestine: an imunocytochemical study. Gastroenterology. v. 85, p. 1120-1130, 1983. SMITH, E. L. et al. Bioqumica de mamferos. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 620 p. SOLCIA, E.; CAPELLA, C.; SESSA, F. Gastric carcinoids and related endocrine growths. Digestion, v. 35, p. 3-22, 1986. SZURSZEWSKI, J. H.; ERMILOV, L. G.; MILLER, S. M. Prevertebral ganglia and intestinofugal afferent neurons. Gut. v. 51 (suppl 1), p. i6-i10, 2002. SWENSON, M. J.; REECE, W. O. Dukes. Fisiologia dos animais domsticos. 11. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996. 856 p. TUO, B. G.; ISENBERG, J. I. Effect of 5-hydroxytryptamine on duodenal mucosal bicarbonate secretion in mice. Gastroenterology, v. 125, n. 3, p. 805-814, Sep. 2003. TWEDT, D. C. Gastrointestinal peptide hormones. In: DRAZNER, F. H. Small animal endocrinology. New York: Churchill Livingstone, 1987. 508 p. VANNER, S. Myenteric neurons activate submucosal vasodilator neurons in guinea pig ileum. Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol. v. 279, p. 380-387, 2000. VELSQUEZ, J. C. C. Estudos histolgico e histoqumico dos rgos do tubo digestivo, fgado e pncreas de capivaras adultas Hydrochoerus hydrochaeris Linnaeus, 1766 (Mammalia, Rodentia, Hydrochaeridae). 2001. 132 f. Tese (Mestrado em Morfosiologia de Animais Domsticos e Selvagens, Setor de Morfologia)Universidade Federal de Viosa, Viosa, 2001. WANG, R. A.; CAI, W. Q.; SU, H. C. Immunohistochemical localization and distribution of cholecystokinin octapeptide in porcine, rat and guinea pig intestinal tract. Acta Zoologica Sinica, v. 41, n. 2, p. 181-184, 1995. WIKLUND, B.; LILJEQVIST, L.; ROKAEUS, A. Neurotensin increases net uid secretion and transit rate in the small intestine of man. Regul. Pept. v. 8, n.1, p. 33-39, 1984. WOOD, J. G. et al. Neurotensin stimulates growth of small intestine in rats. Am. J. Physiol. v. 255, n. 6, p. G813-817, 1988. YANG, Q. et al. Requirement ok Math 1 for secretory cell lineage commitment in the mouse intestine. Science Washington D C. v. 294, n. 5549, p. 2155-2158, Dec. 2001. ZAKI, M. et al. Somatostatin receptor subtype 2 mediates inhibition of gastrin and histamine secretion from human, dog, and rat antrum. Gastroenterology, v. 11, n. 4, p. 919-924, 1996.

Recebido para publicao em 04/05/2005 Received for publication on 04 May 2005 Recibido para publicacin en 04/05/2005 Aceito para publicao em 02/08/2005 Accepted for publication on 02 August 2005 Acepto para publicacin en 02/08/2005

Arq. cin. vet. zool. UNIPAR, Umuarama, v.8, n.2, p. 171-180, jul./dez., 2005