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Le point sur la myostatine

La myostatine, quest ce que cest ?


La myostatine ou GDF8 (pour growth and differenciation factor 8) est une substance secrte naturellement par les cellules musculaires squelettiques au cours du dveloppement et lge adulte. Elle appartient la famille des TGF-beta (pour Tranforming growth Factor), protines jouant un rle essentiel dans la rgulation normale ou pathologique de la croissance et de la diffrenciation cellulaire. La myostatine est code par le gne du mme nom localis sur le chromosome 2.

La petite histoire de la myostatine 1997 : Dcouverte de la myostatine (GDF8) chez lhomme 1997 : Premier modle animal 1998 : Clonage du gne 1998 : Etude du rle de la myostatine 2002 : Efficacit dmontre dun inhibiteur de la myostatine chez la souris mdx 2004 : Premier cas de mutation du gne de la myostatine dcrit chez lhomme (nouveaun avec hypertrophie musculaire) 2005 : Premier essai clinique avec des inhibiteurs de la myostatine (USA, Royaume-Uni)

La myostatine, comment a marche ?


Lorsquelle est produite par son gne, la myostatine est une protine inactive compose de deux entits : un propeptide et un fragment dit mature . Par la suite, ces deux lments se sparent et le fragment mature sorganise en double anneau : cest la myostatine active. Le propeptide seul joue alors le rle de rgulateur de lactivit de la myostatine. Attach elle, il linactive. Mais lorsque la myostatine rencontre son rcepteur spcifique la surface des cellules, le propeptide se dtache et elle dclenche un ensemble de processus limitant la croissance musculaire.

@ Dominique Hoarau

2006 - AFM Association Franaise contre les Myopathies source : www.afm-france.org Auteur : A. Reis ( AFM Myoinfo)

Le point sur la myostatine


Quels effets sur nos cellules musculaires ?
La myostatine est une protine qui limite naturellement la croissance des muscles. Lorsque la myostatine se lie son rcepteur, elle dclenche, par une srie de ractions chimiques lintrieur de la cellule musculaire, une cascade de signaux conduisant au blocage de la prolifration et de la diffrenciation des cellules satellites*. On ne comprend pas encore bien toutes les tapes de ce mcanisme. Cependant, on sait que la myostatine empche la production de facteurs de croissance musculaire ou au contraire induit lexpression de molcules inhibant la prolifration cellulaire. A lissue de cette cascade de ractions, on observe une diminution de la taille et du nombre des fibres musculaires. * cellules satellites : cellules prcurseurs du muscle responsables de la rgnrescence et de la rparation des fibres musculaires.

Facteurs de croissance

?
Inhibiteurs de croissance

Prolifration et diffrenciation des cellules satellites

Taille et nombre des fibres musculaires

La myostatine, piste thrapeutique dans les MNM ?


Depuis quelques annes, on sait que linhibition de la myostatine favorise la croissance (taille et nombre) des fibres musculaires. Fort de ce constat, plusieurs laboratoires ont tudi leffet dun blocage de la myostatine dans les maladies du muscle. Lensemble des expriences ralis sur des modles animaux de dystrophies musculaires a dmontr que linhibition de la myostatine rduisait le processus dystrophique : - augmentation de la masse musculaire (diamtre et nombre de fibres musculaires) - augmentation de la force musculaire - diminution de la fibrose (tissu fibreux qui se forme la place des cellules musculaires ncroses). Il existe actuellement plusieurs stratgies pour bloquer leffet de la myostatine : - Piger la myostatine active par des anticorps - Inactiver la myostatine par un propeptide synthtique - Bloquer les rcepteurs de la myostatine - Augmenter lexpression dinhibiteurs naturels de la myostatine comme la follistatine

2006 - AFM Association Franaise contre les Myopathies source : www.afm-france.org Auteur : A. Reis ( AFM Myoinfo)

Le point sur la myostatine

Lancement dun essai clinique


En 2005, le laboratoire pharmaceutique amricain Wyeth a lanc un essai clinique de blocage de la myostatine chez des patients adultes atteints de myopathie de Becker, de dystrophie facio-scapulo-humrale ou de myopathie des ceintures. Lobjectif de lessai est dvaluer la tolrance et leffet de MYO-029 un anticorps bloquant de la myostatine- sur la conservation de la masse musculaire. Douze quipes amricaines et britanniques collaborent sur ce projet. Lessai concerne 108 patients adultes (36 par pathologies) rpartis au hasard en deux groupes : lun recevant du MYO-029 et lautre un placebo. Le traitement dure 6 mois raison dune injection toutes les deux semaines. Les rsultats de cette tude ne sont pas attendus avant fin 2006.

POUR EN SAVOIR PLUS : Quatrime table ronde de Monaco, 15 janvier 2005. Rgulation de la croissance musculaire : une issue thrapeutique pour la myopathie de Duchenne ? http://www.duchennefr.org/2005.01/Croissance_du_muscle_4RT_rapport_2005.pdf VLM n118, p. 10-11 Patel et coll. Neuromuscular Disorders 15 (2005) 117-126 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstra ct&list_uids=15694133&query_hl=5&itool=pubmed_docsum Copyright schmas : Dominique Hoarau

2006 - AFM Association Franaise contre les Myopathies source : www.afm-france.org Auteur : A. Reis ( AFM Myoinfo)