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MICROPARTCULAS DE POLI(HIDROXIBUTIRATO-CO-HIDROXIVALERATO) COMO SISTEMA DE LIBERAO DE CLORIDRATO DE METFORMINA: OBTENO E CARACTERIZAO

P. V. Farago1, B. C. M. S1, C. A. Perusse1, S. S. Guterres2, A. R. Pohlmann3, S. F. Zawadzki1 Universidade Federal do Paran, Departamento de Qumica, LABPOL - Laboratrio de Polmeros Sintticos, Centro Politcnico Jardim das Amricas, Caixa Postal: 19081, CEP 81531-990, Curitiba - PR, pvfarago@quimica.ufpr.br
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Departamento de Qumica UFPR, 2Departamento de Produo e Controle de Medicamentos UFRGS, 3Departamento de Qumica Orgnica UFRGS

RESUMO O cloridrato de metformina (MetHCl), frmaco hipoglicemiante oral, amplamente empregado no tratamento do Diabetes mellitus tipo 2. O objetivo deste estudo foi promover a obteno e a caracterizao de sistemas contendo poli(hidroxibutiratoco-hidroxivalerato) e MetHCl modificao na liberao do frmaco. A microencapsulao foi realizada pelo mtodo de emulso mltipla e evaporao do solvente orgnico, frente a alteraes nas condies de obteno das micropartculas. As microesferas foram caracterizadas por microscopia eletrnica de varredura (MEV) e difrao de raio-X. A eficincia de encapsulao foi analisada, em triplicata, por espectrometria UV-Vis. A avaliao por MEV revelou micropartculas esfricas, de superfcie rugosa. Nos difratogramas das micropartculas contendo o ativo no foram observados picos de cristalinidade referentes ao MetHCl. Foi verificada uma incorporao do frmaco variando entre 0,85 e 9,76% (m/m) nos sistemas analisados, sendo que os melhores valores foram resultantes da alcalinizao e da presena de cloreto de sdio na fase aquosa externa. Palavras-chave: poli(hidroxibutirato-co-hidroxivalerato), cloridrato de metformina, Diabetes mellitus tipo 2, sistemas de liberao de frmacos.

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INTRODUO O Diabetes mellitus (DM) , reconhecidamente, um dos mais srios problemas de sade pblica, tanto pelo grande nmero de pacientes acometidos, como tambm, pelas complicaes crnicas da patologia (microangiopatia, macroangiopatia e neuropatia). Essa doena e suas complicaes podem levar incapacitao e mortalidade prematura, envolvendo um alto custo de tratamento
(1,2)

. O DM uma sndrome clnica heterognea, hereditria, caracterizada por

anormalidades endcrino-metablicas, na qual a hiperglicemia a caracterstica unificadora

(3,4)

. resultante da deficincia total ou parcial na secreo de insulina

e/ou na sua ao, gerando profundas alteraes no metabolismo celular de carboidratos, lipdeos e protenas (5). O controle do DM do tipo 2 complexo, envolvendo modificaes no estilo de vida e dietticas. Entretanto, quando a patologia prossegue, a farmacoterapia necessria para controlar a hiperglicemia. Dessa forma, o controle do DM tipo 2 requer medidas farmacolgicas e no-farmacolgicas para ser efetivo (2,3). O cloridrato de metformina (MetHCl) um agente hipoglicemiante oral, conhecido quimicamente como monocloridrato de 1,1-dimetilbiguanida (Figura 01)
(6)

. A metformina amplamente empregada na atualidade como um dos principais

frmacos no tratamento do DM tipo 2. Clinicamente, a escolha do MetHCl fundamentada no fato da mesma no conduzir ao ganho de peso e de ter sido mostrado que ela possui propriedades redutoras de lipdeos (4).

NH N N H

NH NH2 HCl

Figura 01 Estrutura qumica do cloridrato de metformina (MetHCl). Entretanto, a terapia corrente com MetHCl no est totalmente otimizada, por ser associada a uma alta incidncia de efeitos colaterais gastrintestinais, observados em aproximadamente 30% dos pacientes
(7)

. Entre os sintomas gastrintestinais,

observam-se nuseas, diarria, dor abdominal, alteraes do paladar e anorexia. A acidose ltica, efeito colateral mais grave das biguanidas, rara com o uso da

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metformina (2). Alm disso, o frmaco comumente administrado em altas doses como comprimidos orais, 2-3 vezes ao dia, para produzir um tratamento efetivo na reduo da glicose. Sob o aspecto farmacotcnico, o MetHCl apresenta desafios de formulao, em funo da sua difcil compressibilidade por ser um slido cristalino, da sua alta concentrao na forma farmacutica e da sua elevada solubilidade em gua (> 300 mg/mL a 25C) 1,5-4,5 h (7). No contexto da liberao modificada, controlada ou sustentada, embora tenham sido desenvolvidas vastas pesquisas, poucas investigaes tm sido realizadas na rea de formulaes para liberao de frmacos hipoglicemiantes orais. Nesse aspecto, microesferas biodegradveis tm sido amplamente investigadas como sistemas de liberao de compostos bioativos, tais como agentes teraputicos de baixa massa molar ou macromoleculares, antgenos e DNA. Indicadas para a administrao parenteral, pulmonar, oral ou nasal, as microesferas so capazes de promover uma liberao sustentada ou controlada de um composto bioativo, enquanto que o material no-liberado permanece protegido da degradao e da metabolizao fisiolgica (8). Diversos polmeros biodegradveis tm sido avaliados visando aumentar o nmero de materiais biocompatveis para aplicaes farmacuticas e mdicas
(9) (6)

. Do ponto de vista farmacocintico, um frmaco

com uma biodisponibilidade oral de 50-60% e uma meia-vida relativamente curta, de

Entre eles, destacam-se os polisteres termoplsticos de origem bacteriana poli(hidroxibutirato) (PHB) e poli(hidroxibutirato-co-valerato) (PHBV). As estruturas qumicas do PHB e do PHBV (Figura 02) so muito similares aos polmeros sintticos biodegradveis mais usuais, porm so degradados em uma taxa, geralmente, mais lenta.

R CH CH2

O C O n

R = metila = 3-hidroxibutirato (HB) R = etila = 3-hidroxivalerato (HV)

Figura 02 Estrutura qumica do PHB e do PHBV. O PHB produzido como material de reserva energtica por fermentao de

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uma variedade de cepas bacterianas, destacando-se a Ralstonia eutropha e a Burkholderia saccharina. um polister isottico, semicristalino, com grande potencial como polmero biodegradvel de alto consumo. A sua degradao ocorre por eroso da superfcie, o que o faz um material atrativo para a aplicao na liberao controlada de bioativos. Alm disso, a liberao de frmacos de baixa massa molar, a partir do PHB e PHBV, pode se processar pela penetrao de gua e pela formao de poros nas matrizes polimricas (10). Frente ao exposto, o objetivo do presente trabalho foi promover a obteno e a caracterizao de sistemas polimricos microparticulados, baseados no PHBV para a liberao modificada de MetHCl, visando o tratamento do Diabetes mellitus tipo 2. MATERIAIS E MTODOS Biocycle L 110 [poli(hidroxibutirato-co-hidroxivalerato)] (PHBV) (PHB Industrial, Serrana, Brasil), cloridrato de metformina (MetHCl) (Distribuidora Delaware, Porto Alegre, Brasil), poli(lcool vinlico) (PVAl) (88,5 mol% de hidrlise, Mw 72.000, Vetec Qumica Fina, Rio de Janeiro, Brasil) e Tween 80 (monooletato de sorbitano etoxilado) (Distribuidora Delaware, Porto Alegre, Brasil) foram empregados sem tratamento prvio. Os demais reagentes e solventes apresentaram grau analtico. Para a microencapsulao, de acordo com as condies sumarizadas na Tabela 01, foi utilizado o mtodo de emulso mltipla e evaporao do solvente orgnico, tcnica amplamente difundida na literatura e passvel de ser empregada aos frmacos de natureza hidroflica (8,9). De forma geral, a fase aquosa interna foi emulsionada na fase orgnica, ambas a 402C, utilizando dispersador de alta rotao (18.000 r.p.m., 2 min), com a formao da emulso primria. Em seguida, a emulso primria foi adicionada na fase aquosa externa, estabilizada a 402C, sob agitao mecnica (5000 r.p.m., 5 min). A emulso mltipla formada foi mantida em agitao mecnica (800 r.p.m.), 302C, durante 4 h. Como variaes fsico-qumicas, visando otimizar a incorporao do frmaco nos diferentes sistemas polimricos, foi avaliada a influncia da presena de acetona (50%, V/V) na fase orgnica. Na fase aquosa externa, foi promovida a elevao do pH para um valor de 12,00, com soluo aquosa de NaOH 1 mol/L, a

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substituio de 50% (V/V) da gua destilada por lcool etlico ou ainda, a adio de 20% (m/V) de cloreto de sdio nesse meio. Tabela 01 Condies experimentais para a obteno de micropartculas polimricas contendo MetHCl a partir do PHBV
Formulao 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Fase aquosa interna MetHCl 2,0 g 1,0 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g H2O dest. 6,0 mL 6,0 mL 6,0 mL 6,0 mL 6,0 mL 6,0 mL 6,0 mL 6,0 mL 6,0 mL PBHV 2,0 g 2,0 g 2,0 g 2,0 g 2,0 g 2,0 g 2,0 g 2,0 g 2,0 g Fase orgnica HCCl3 40,0 mL 40,0 mL 40,0 mL 40,0 mL 40,0 mL 40,0 mL 40,0 mL 20,0 mL 40,0 mL MeCOMe 20,0 mL Tween 80 0,4 mL 0,4 mL 0,4 mL 0,4 mL 0,4 mL 0,4 mL 0,4 mL 0,4 mL 0,4 mL

Fase aquosa externa PVAl 4,0 g 4,0 g 4,0 g 4,0 g 4,0 g 4,0 g 4,0 g 4,0 g 4,0 g H2O dest. 200,0 mL 200,0 mL 200,0 mL 200,0 mL 200,0 mL 200,0 mL 100,0 mL 200,0 mL 200,0 mL EtOH 100,0 mL pH H2O H2O H2O H2O 12,00 H2O H2O H2O 12,00 NaCl 40,0 g 40,0 g

Transcorrido o tempo para a evaporao do solvente orgnico, as microesferas foram separadas por centrifugao (5000 r.p.m., 10 min) e lavadas, por 2 vezes, com soluo aquosa alcalina (pH 12,00). Finalmente, os produtos foram secos em estufa a vcuo a 502C por 4 h. As microesferas foram armazenadas na temperatura ambiente, sob vcuo. A anlise por microscopia eletrnica de varredura (MEV) foi realizada, aps a metalizao com ouro, em microscpio eletrnico de varredura Jeol JSM 6360 LV (15 kV). O registro das imagens ocorreu por meio da utilizao do software especfico acoplado ao equipamento, The SEM control users interface. As micropartculas polimricas, o polmero de partida e o frmaco foram examinados em difratmetro de raio-X Shimadzu XRD-6000, scan de 2/min e 2 de 5 a 50, radiao K de cobre (=1.5418), corrente de 40 mA e voltagem 40 KV, para a observao de picos indicativos de cristalinidade. A determinao da eficincia de incorporao do MetHCl nas micropartculas foi realizada, em duplicata, por espectrofotometria na regio do ultravioleta-visvel (UV-Vis), em espectrofotmetro HP 8452-A diode array, com varredura de absoro na faixa de 190 a 820 nm, utilizando cubetas de quartzo de 1 cm de caminho tico. Uma massa de micropartculas, equivalente a 20 mg do frmaco, foi pesada e acrescida de 2,00 mL de clorofrmio, aguardando a soltavao total do polmero. Em seguida, foi executada a partio com 6,00 mL (3 vezes de 2,00 mL) de gua

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destilada, em agitador tipo vrtex por 5 min. A emulso resultante foi centrifugada por 20 min a 5000 r.p.m. Partindo-se do sobrenadante, um volume definido foi adequadamente diludo em gua destilada e a concentrao do MetHCl foi medida por UV-Vis em 232 nm
(6)

. Como controle, os mesmos procedimentos experimentais

foram executados para as micropartculas sem o frmaco (formulao 4). RESULTADOS E DISCUSSO As microesferas de PHBV obtidas foram submetidas avaliao por tcnicas morfolgicas e de superfcie e analisadas com relao eficincia de incorporao do MetHCl. Os resultados obtidos por MEV (Figura 3) revelaram micropartculas com morfologia semelhante, de formato esfrico, com superfcie rugosa. Para as micropartculas obtidas na presena de acetona, compondo a fase orgnica, foram evidenciados poros, atribudos evaporao do solvente orgnico. Alm disso, no foram verificados cristais de MetHCl na superfcie das micropartculas.

Figura 03 Aspectos morfolgicos (MEV) das micropartculas designadas como formulao 1 (a), formulao 3 (b) e formulao 8 (c). Embora no tenham sido realizados estudos para avaliar a disperso das

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partculas, foram verificadas, nitidamente, variaes no tamanho de partcula para todas as amostras. Aspectos morfolgicos, semelhantes ao encontrado no presente trabalho, foram reportados por Maia, Santana & R
(9)

, mostrando que as

microesferas baseadas no PHBV apresentam uma rea superficial maior do que aquela verificada para as micropartculas formadas a partir do poli(cido ltico-cocido gliclico), em funo da sua rugosidade. Essa caracterstica pode melhorar a posterior biodegradao do material polimrico, sendo uma vantagem para o desenvolvimento de sistemas de liberao controlada. A Figura 04 apresenta, respectivamente, os difratogramas obtidos para o polmero de partida (PHBV) e para o frmaco (MetHCl).

Difratograma do Biocycle L 110 40 mA e 40 mV Curitiba, 13 de outubro de 2005

800

Difratograma do cloridrato de metformina 40 mA e 40 mV 1000 Curitiba, 13 de outubro de 2005

a
Intensidade

800

600

Intensidade

600

400

400

200

200

10

20

30

40

50

10

20

30

40

50

Figura 04 Difratogramas do polmero de partida (a) e do ativo (b). Os picos de cristalinidade do MetHCl so visivelmente observados no difratograma mostrado na Figura 04 (b). Entretanto, os padres de difrao das micropartculas (Figura 05), baseadas no PHBV e contendo o hipoglicemiante oral, foram similares aos verificados para o polmero de partida [Figura 04 (a)] e para as micropartculas sem a presena do frmaco (Figura 06). Esse fato pode ser interpretado de duas formas: 1) os assinalamentos referentes s regies de cristalinidade para o polmero esto sobrepondo alguns dos picos (aqueles mais acentuados) observados no difratograma do hipoglicemiante oral [Figura 04 (b)] ou, 2) o MetHCl pode estar se apresentando amorfo no interior das microesferas polimricas e, neste caso, o frmaco pode estar disperso na poro, tambm, amorfa do polmero e no na sua poro cristalina, o que no altera o perfil dos difratogramas. Estudos conduzidos por Jeong, Lee & Cho
(11)

mostraram resultados

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semelhantes. Os autores, avaliando a morfologia cristalina de microesferas de PCL contendo papaverina, evidenciaram que os picos de cristalinidade da enzima no estavam presentes ao se analisar os dados de raio-X das micropartculas.

Difratograma das micropartculas # 2 40 mA e 40 mV 1400 Curitiba, 13 de outubro de 2005

1200 1000

Difratograma das micropartculas # 3 40 mA e 40 mV

a
Intensidade

1400 Curitiba, 13 de outubro de 2005 1200 1000 800 600 400 200 0

Intensidade

800 600 400 200 0 10 20 30 40 50

10

20

30

40

50

Difratograma das micropartculas # 5 40 mA e 40 mV Curitiba, 13 de outubro de 2005 1600

1400 1200

Difratograma das micropartculas # 6 40 mA e 40 mV Curitiba, 13 de outubro de 2005 1400

c
Intensidade

1200 1000 800 600 400 200 0

Intensidade

1000 800 600 400 200 0 10 20 30 40 50

10

20

30

40

50

1600 1400 1200 1000

Difratograma das micropartculas # 7 40 mA e 40 mV Curitiba, 09 de dezembro de 2005

1600

Difratograma das micropartculas # 8 40 mL e 40 mV Curitiba, 09 de dezembro de 2005

e
Intensidade

1400 1200 1000 800 600 400 200 0

Intensidade

800 600 400 200 0 10 20 30 40 50

10

20

30

40

50

Figura 05 Difratogramas das micropartculas identificadas como formulao 2 (a), formulao 3 (b), formulao 5 (c), formulao 6 (d), formulao 7 (e) e formulao 8 (f).

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Difratograma das micropartculas # 4 40 mA e 40 mV Curitiba, 13 de outubro de 2005

1200 1000 800 600 400 200 0 10 20 30 40 50

Intensidade

Figura 06 Difratograma das micropartculas sem a presena do frmaco, formulao 4. A partir da curva padro previamente obtida, com coeficiente de correlao de 0,99961, foi desenvolvida a avaliao da eficincia de incorporao do MetHCl presente nas micropartculas por UV-Vis (232 nm). Os valores mdios, resultados da determinao em duplicata, esto indicados na Tabela 02. Tabela 02 Eficincia de incorporao do MetHCl (%, m/m) nas micropartculas de PHBV por UV-Vis (232 nm).
Formulao 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Eficincia de incorporao* (%) 0,85 0,02 1,29 0,04 1,73 0,02 5,23 0,03 2,28 0,01 1,84 0,02 0,95 0,01 9,76 0,02 * mdia dos resultados obtidos em duplicata

Foram encontrados valores relativamente baixos para a mdia da eficincia de incorporao do MetHCl nas micropartculas, variando de 0,85 (formulao 1) a 9,76% (m/m) (formulao 9). Esse fato est relacionado, em todos as formulaes, elevada passagem do frmaco (altamente hidroflico) do interior das micropartculas para a fase aquosa externa, durante a etapa de evaporao do solvente. Entretanto, observa-se um incremento bastante significativo na eficincia de

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incorporao, quando a concentrao do PHBV em relao ao frmaco aumentada, principalmente quando associada modificao do pH da fase aquosa externa para um valor alcalino, concomitantemente adio de cloreto de sdio nessa soluo (formulao 9), atingindo um valor mdio para a eficincia de incorporao de 9,76% (m/m). Quando se substituiu parte do clorofrmio pela acetona, como solvente fase orgnica, foi observada uma reduo do teor mdio de frmaco incorporado, de 1,73 (formulao 3) para 0,95% (m/m) (formulao 8). Esse fato pode ser justificado pela extrao mais rpida da acetona, o que tornou as microesferas mais porosas e acarretou maior perda de frmaco para a fase aquosa externa. Alm disso, a substituio de parte da gua destilada por lcool etlico na fase externa, com teor mdio de MetHCl de 1,84% (m/m) (formulao 7), no promoveu o aumento considervel na incorporao do ativo nas micropartculas. Fundueanu et al.
(12)

desenvolveram microesferas acrlicas para a liberao

controlada da buformina, outra biguanida oral. O mtodo selecionado para a preparao das micropartculas foi a copolimerizao radicalar por suspenso dos monmeros cido metacrlico e metacrilato de metila, na presena de dimetacrilato de etilenoglicol, como agente de reticulao. O tosilato de buformina foi includo na rede polimrica das micropartculas, durante o processo de polimerizao. Foi observado que, em funo da solubilidade do ativo ser elevada em gua e baixa na fase orgnica, a incorporao do frmaco no excedeu 15% (m/m). Entretanto, os autores verificaram que a quantidade de buformina encapsulada, bem como a liberao do frmaco a partir das micropartculas, foram dependentes da relao cido metacrlico/metacrilato de metila, do grau de ligaes cruzadas e da relao solvente/comonmeros. A partir desses dados, que revelaram uma adequada formao das micropartculas, mas com teores de incorporao do MetHCl considerados baixos, outras estratgias presentes na literatura devem ser avaliadas, com o objetivo de otimizar o processo e garantir maiores quantidades do frmaco incorporado, visando o uso clnico como forma farmacutica de liberao modificada. CONCLUSES Foram obtidas micropartculas esfricas e rugosas de PBHV, com eficincia de

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incorporao do cloridrato de metformina variando entre 0,85 e 9,76% (m/m). As microesferas foram caracterizadas por tcnicas morfolgicas e de superfcie. Dentre as alteraes experimentais empregadas para aumentar a eficincia de incorporao, forneceram melhores resultados a elevao do pH para um valor alcalino e a adio de cloreto de sdio na fase aquosa externa. Foi verificado que o uso dessas duas condies experimentais de forma simultnea torna o sistema mais eficiente. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem a PHB Industrial pela doao do polmero Biocycle L 110. REFERNCIAS 1. ASSUNO, M.C.F.; SANTOS, I.S.; GIGANTE, D.P. Ateno primria em Diabetes no sul do Brasil: estrutura, processo e resultado. Revista de Sade Pblica, v.35, n.1, p.88-95, 2001. 2. YOUNG, E.C.; PIRES, M.L.E.; LIMA, M.B.C. Abordagem teraputica no Diabetes mellitus tipo 2. Cadernos Brasileiros de Medicina, v.14, n.1-4, p.17-34, 2001. 3. SETTER, S.M.; ILTZ, J.L.; THAMS, J.; CAMPBELL, R.K. Metformin hydrochloride in the treatment of type 2 Diabetes mellitus: a clinical review with a focus on dual therapy. Clinical Therapeutics, v.25, n.12, p.2991-3026, 2003. 4. ADIKWU, M.U.; YOSHIKAWA, Y.; TAKADA, K. Pharmacodynamicpharmacokinetic profiles of metformin hydrochloride from a mucoadhesive formulation of a polysaccharide with antidiabetic property in streptozotocin-induced diabetic rat models. Biomaterials, v.25, p.3041-3048, 2004. 5. OKINE, L.K.N.; NYARKO, A.K.; OSEI-KWABENA, N.; OPPONG, I.V.; BARNES, F.; OFOSUHENE, M. The antidiabetic activity of the herbal preparation ADD-199 in mice: a comparative study with two oral hypoglycaemic drugs. Journal of Ethnopharmacology, v.97, p.31-38, 2005. 6. UNITED STATES PHARMACOPEIA. 28 ed. Rochville: United States Pharmacopeial Convention, 2005. 7. BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY. Glucophage prescription information. Princeton: Bristol-Myers Squibb Company, 1999. 8. FREITAS, S.; MERKLE, H.P.; GANDER, B. Microencapsulation by solvent extraction/evaporation: reviewing the state of the art of microsphere preparation process technology. Journal of Controlled Release, v.102, p.313-332, 2005. 9. MAIA, J.L.; SANTANA, M.H.A.; R, M.I. The effect of some processing conditions on the characteristics of biodegradable microspheres obtained by an emulsion solvent evaporation process. Brazilian Journal of Chemical Engineering, v.21, n.1, p.1-12, 2004. 10. POUTON, C.W.; AKHTAR, S. Biosynthetic polyhydroxyalkanoates and their potential in drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews, v.18, p.133-162, 1996.

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POLY(3-HYDROXYBUTYRATE-CO-3-HYDROXYVALERATE) MICROPARTICLES AS METFORMIN HYDROCHLORIDE DELIVERY SYSTEM: DEVELOPMENT AND CHARACTERIZATION ABSTRACT The metformin hydrochloride (MetHCl) is widely used in the type 2 Diabetes mellitus treatment. The aim of this work is the development of particles based on poly(3hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) and MetHCl for the use as controlled drug delivery system. The microencapsulation was carried out by the water/oil/water emulsification-solvent evaporation method. The microparticles were analyzed by scanning electronic microscopy (SEM) and X-ray diffraction techniques. The encapsulation efficiency was evaluated in triplicate by UV-visible spectroscopy. The SEM analysis showed spherical microparticles with a rough surface. No crystallinity peaks of MetHCl were observed in the drug-loaded microparticles. The systems showed encapsulation efficiency among 0.85 and 9.76% (w/w) of MetHCl. More efficient process was obtained when some experimental conditions were changed, mainly from alkalinization and presence of sodium chloride in the external aqueous phase.

Key-words:

poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate),

metformin

hydrochloride, type 2 Diabetes mellitus, drug delivery systems.

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