第四章 递质与受体

第一节 递质及内源性活性物质概述

1 递质的发现
鉴于肾上腺抽提物，即肾上腺素可模拟交感神经的作用，当时还是英国剑桥大学医学院学生的 E11iott
于 1924 年在生理学会宣读的论文中曾谨慎地指出：“冲动传到交感神经未梢，可能是从那里释放肾上腺素、
再作用到效应器细胞”。作者甚至没有勇气把这项工作全文发表，但这是明确地指出化学传递的最早记录。
于 1921 年首先给化学传递以实验证明的是澳地利生理学家廖维 (Loewi)。他以电刺激离体灌流蛙心标本的
迷走神经时观察到，在心跳受到抑制同时，在灌流液中出现了可抑制另一个灌流蛙心跳动的物质，并把它
称为迷走素 (vapusstoff)。于 1926 年他又进一步阐明了迷走素即是 Ach。这是第一个被发现的递质。英国
生理学家和药理学家 Dale 和同事曾提出实验证据表明，Ach 是骨骼肌神经肌肉接头的递质。他还把胆碱能
(cholinergic) 一词引入生理学，用以表示以 Ach 为递质的神经元。Loewi 和 Dale 为这项研究于 1936 年获
得了诺贝尔奖。关于交感神经末梢可释放肾上腺素的设想虽最早被提出，在 1921 年 Cannon 还将刺激交感
神经从肝脏释放的物质命名为交感素 (sympthin)，并认为它虽与肾上腺素十分相似，但也有差异，直到 1949
年该物质方被 Von Euler 鉴定为去甲肾上腺素 (noradrenaline，NA)，为此他获得了 1970 年度诺贝尔奖。此
后，又相继发现了为数不多的 (约 10 种) 小分子递质和多种 (50 种以上) 参与突触传递的神经活性多肽，
以及近年又发现了一氧化氮 (N0) 为气体信使。

2 鉴定递质的 5 个主要条件
关于判断内源性神经活性物质是否为递质，即递质的鉴定标准曾有过讨论。一般认为，满足下列 4 个
条件者可被鉴定为递质：
(1) 存在 要证明在突触前神经元内有该物质及其合成酶的存在。
(2) 释放 从突触前末梢可释放足以在突触后细胞或效应器引起一定反应的物质。
(3) 相同的突触后效应 将适当浓度的该物质人工地施加到突触后细胞应能引起与由神经诱发的相同
反应。
(4) 灭活机制 应找到将该物质从突触间隙除去的机制。
(5) 激动与拮抗 有特异性的激动剂与拮抗剂，能分别模拟或阻断该递质的突触传递效应。

3 主要递质类型

3.1 小分子递质 表 4-l 小分子递质

迄今被鉴定为经典的小分
子递质见表 4-1。
通常将表 4-1 中所列的 5 种
物质都通称为生物胺递质 (虽
其中组胺的化学结构距胺类较
远)，其中 DA、NA 和 Ad 属儿
茶酚胺 (catecholamine，CA)，5-HT 属吲哚胺 (indolamine)。3 种 CA 递质有共同的合成途径。酪胺酸在酪
胺酸羟化酶的作用下转化为 L-DO-PA。后者再在脱羧酶(decarboxylase) 的作用下转化成递质 DA，DA 又
在 多 巴 胺 β- 羧 化 酶 (dopamine-β-hydroxylase) 作 用 下 转 化 成 NA ， NA 又 在 苯 乙 醇 胺 转 甲 基 酶
(Phenylethanolanin-N-methgltranferase) 作用下转化成 Ad。
上表中前边 6 种递质是神经元中的特有成分，唯氨基酸递质则不同，它们存在于所有细胞的胞浆中，
1
如支配螯虾螯肢的神经中除兴奋性纤维外，尚有抑制性纤维，其轴浆中的 GABA 含量比前者约高出 15 倍，
并且在其中测得的合成 GABA 的谷胺酸脱羧酶 (glutgamic acid decarboxylase) 活力为 1.3 (g/kg 纤维湿重/
小时)，但在兴奋性纤维中为零。至于两种纤维中的 Glu 含量，则未发现差别。因此可以认为，只有那些进
入突触泡中的氨基酸方为递质氨基酸。
此外在某些突触泡中的 ATP 及其衍生物，特别是腺甙 (adenosine) 也被认为起递质作用。腺甙和鸟甙
及其衍生物被总称为嘌呤 (purine)。有证据表明，与输精管、心肌纤维或肠道平滑肌形成突触的交感神经
纤维，以及脊髓背根神经节神经元与某些脊髓背根与后角神经元间形成的突触为嘌呤能 (pudnergic) 突触。
一氧化氮(NO)是一种由血管内皮细胞释放的内皮舒张因子(EDRF)，也在脑内产生。NO 和其他递质
不同，是一种气体分子，很容易透过细胞膜，直接结合并激活鸟苷酸环化酶。NO 可能与突触活动的可塑
性有关。一氧化碳(CO)是另一种可能作为脑内递质的气体分子，它是在血红素代谢过程中由血红素氧合酶
的作用而形成的。其作用与 NO 相似，也能激活鸟苷酸环化酶。

3.2 神经(活性)肽 表 4-2 神经活性肽：按组织分类的哺乳动物脑肽

已发现对某些神经细胞有药理活性
的肽达 50 种以上，其中有些过去认为是
激素 (如 angiotensin 和 gastrin)，或神经
内分泌肽 (如 oxytocin、vasopressin、
somatostatin 、黄 体激素和 thyrotropin-
releaseing 激素) 也起递质作用，即被释
放后可作用于近傍的受体。这些递质被
认为与感觉与情绪活动有关。
有些神经肽已满足了作为递质的 4
个条件，但也有些尚只是部分满足。现
将在不同组织发现的一些哺乳动物脑肽
它们列入表 4-2，供参考。
上述小分子递质的合成酶都是在神
经元胞体中被合成的，然后再以慢轴浆
运输被分送到神经元的各个部分，特别
是其轴突末梢，用于递质物质的合成。
被合成的物质必须经浓缩并填充到突触
泡中方可作为递质被释放。儿茶酚胺类递质是借助 H+ 浓度梯度 (泡内和胞浆内的 pH 分别为 5.5 和 7.0)所
提供的能量，由转运体输送到突触泡内的。但神经肽则只能在胞体被合成。首先是在内质网内合成前体，
然后在高尔基器中受到修饰，再以分泌颗粒形式由轴浆运输到突触前末梢。

3.3 神经营养因子
在神经细胞成熟后虽不再增殖，但在其突起的生长和突触的形成与更新过程中都接受环境中诸多因子
的作用和影响，其中那些维持神经细胞生存、促进其突起生长和突触形成的可溶性蛋白因子被总称为神经
系统的营养因子 (neural trophic factor)。有关研究是从 20 世纪 50 年代开始的。于 1948 年 Bucker 观察到，
将小鼠肉瘤植入鸡胚的体壁等处时，便有大量来自脊髓后根的感觉纤维以及交感纤维伸向该组织块，但运
动纤维并无此变化。Lovi Montalchini 等发现，即使在植入的肉瘤细胞不与鸡胚接触的条件下，也会有上述
神经纤维的显著生长，从而她们得出结论，认为从肉瘤细胞释放出神经生长因子 (nerve growth factor，
NGF)，促进了该神经纤维的生长、此后经十余年方确定了 NGF 分子的一级结构。
除 NGF 之外，迄今又发现了维持感觉神经细胞生存及其突起生长的脑来源神经营养因子 (brain derived
neurotrophic factor，BDTF)、作用于副交感神经细胞的睫状体神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，
CNTF) 和神经营养因子-3 (neurotrophine-3，NTF-3) 等。此外，还有一些促进各种细胞增殖的细胞生长因
2
子也可维持神经细胞的生存和促进其突起的生长，如纤维母细胞生长因子(fibrobrast growth factor，FGF)、
上皮生长因子(epidermal growth factor，EGF) 和类胰岛素生长因子 (illsulin-like growth factor，IGF) 等。
在这些神经营养因子中 NGF 的受体研究得较为深人。人和大鼠的 NGF 受体分子分别由 427 和 426 个
氨基酸残基构成，至于上述其他因子中的几种受体将在后边提到。

4 小分子递质和神经肽的共存和共释放
长期以来，一直认为一个神经元的全部神经末梢均释放同一种递质。这一原则称为戴尔原则(Dale's
principle)。近年来应用免疫组织化学方法，观察到一个神经元内可以存在两种或两种以上的递质。神经肽
和小分子递质可共存在一些神经元内。在成熟神经元内通常存在 1 种小分子递质和 1 种及几种有同一前体
的神经肽。如支配猫唾液腺的副交感神经内 ACh 和血管活性肠肽 (VIP) 共存，Ach 引起唾液腺分泌唾液，
并不增加唾液腺的血供；而 VIP 并不直接影响唾液腺分泌，却能增加唾液腺血供，增加唾液腺上 ACh 受
体的亲和力，从而增强 ACh 促分泌唾液的作用。又如支配大鼠输精管的交感神经末梢内 NA 和神经肽
Y(NPY)共存，NA 的作用是使输精管平滑肌收缩，NPY 不能直接收缩输精管，但可通过抑制突触前 NA 的
释放量来调节输精管收缩的强度，同样起到协调作用。又如在神经肌肉接头 Ach 和 calcitonin gene-related
peptide (CGRP) 同时被释放，在下丘脑还有谷氨酸 (兴奋性) 和强啡肽（dynophin，抑制性）共同释放的
例子。神经肽突触泡内可能含有或不含有小分子递质，但都含有 ATP，并与两者同时被释放。至于 ATP
是否有传递效应则要看突触后有否受体。

第二节 受体概述

1 受体的发现与受体的概念
在神经生物学中关于受体 (receptor) 的概念最早是由英国药理学家 Langley 于 1905 年提出的。他观察
到箭毒虽可拮抗烟碱引起的肌肉收缩，但不能阻遏直接电刺激肌肉引起的收缩，由此他设想这两种试剂都
只和细胞中非神经性和非肌肉性的特定物质相结合，所不同的只是烟碱与该特定物质结合可进一步产生生
物效应，即肌肉收缩，但箭毒结合所产生的效应则是拮抗烟碱引起的肌肉收缩。他把该特定物质称为接受
物质 (receptive substance)。事实上，Langrey 当时提出的关于接受物质 (受体) 的概念现在看来仍是正确的，
因为他已指出了受体的二个重要特征，即识别特定物质和产生生物效应。
如上述的烟碱和箭毒等可选择地作用于体内特定分子并能引起生物效应的物质称生物活性物质
(biological active substance)。如系体内固有的，则称为内源性活性物质，如递质、激素、营养因子等；如
系来自体外者，则称外源性活性物质，如烟碱、箭毒等药物和毒物。那些在胞膜以及胞浆与核中对特定生
物活性物质具有识别并与之结合而产生生物效应的大分子被称为受体，而那些与受体有选择性结合特性的
生物活性物质称配体 (1igand)，其中与受体结合可引起生物效应者称激动物(agonist)，与受体结合，但其
生物效应表现为选择地拮抗由激动物引起的生物效应者称拮抗物 (antagonist)，至于既有激动作用又有拮抗
作用者称部分激动物 (partial agonist)。神经元上的受体称神经受体 (neuroreceptor)，本节中所提到的受体
即指神经受体而言。
自从 1983 年 Numa 和同事成功地纯化并测定了 AchR 的一级结构，从而开辟了研究受体分子结构与功
能的先河以来，已有众多的受体及其亚型的一级结构被确定，使得我们有可能按分子结构特征对受体进行
分类，并对受体分子的活动机制进行分析。

2 受体的鉴定和分类
一般认为，用生化方法鉴定受体应具备下列 3 个特性：①饱和性。受体分子的数量是有限的，因此配
体与受体结合的剂量效应曲线应具饱和性，并且它们的特异结合应表现为高亲和性和低容量性。细胞往往
对配体也可能有非特异性结合，但这种结合既表现为低亲和性和高容量性，又无饱和性。②特异性。特定
的受体只与特定配体结合产生生物效应。因此常用比较一系列配体的生物效应的方法来研究受体特性，并

3
对之进行功能分类。③可逆 表 4-3 神经受体的分类表
性。在生理活动中配体和受体
的结合应是可逆的。配体与受
体复合物的解离常数虽有不
同，但被解离下来的配体应是
原物，而不是其代谢产物。
受体的两个主要功能是
选择地识别递质和激活效应
器，因此便可按所选择识别的
递 质 将 它 们 分 为 AchR 、
G1uR、GABA 受体、G1yR、
5-HTR、组胺受体和识别 NA
和 Ad 的 Ad 受体，以及识别
各种神经肽的受体等。另一方面，由于已阐明了多种受体分子的一级结构，故又可按它们作用于效应器的
分子机制将其分为直接调控离子通道活动的离子通道型受体 (inotrophic receptor) 和间接调控离子通道活
动的代谢调节型受体 (metabotric receptor)。离子通道型受体分子中既有识别递质的受点 (binding site) 又有
离子通道，故活动速度快。已知属此类型者属 1 个基因家族，其中有：nAchR (n 型 AchR)、GABAAR(A 型
GABA 受体)、5-HT3R（3 型 5-HTR） 和
iGluR (离子通道型谷氨酸受体)。代谢调
节型受体分子中只含识别递质的位点，
并无容许离子通过的微孔道。它们与效
应器的功能耦联是经鸟嘌呤核苷酸结合
蛋 白 (guanosine nucleotide-binding
protein)，即 G-蛋白实现的，因此这类受
体又被称为 G 蛋白耦联受体 (G-protein
nucleotide-binding protein)。已知属此类
型者又可分为两个基因家族，包括
mAchR (m 型 AchR)、GABABR、mCluR 图 4-1 离子通道型受体和代谢调节型受体分子结构示意图
(代谢调节型谷氨酸受体) 和 5-HT1,2,4R
(1，2，4 型 5-HTR)，以及各种神经肽受 表 4-4 离子通道型谷氨酸受体
体等(见表 4-3)。此外尚有由营养因子、
激素和某些神经肽激活的、穿膜一次并
在胞内 C 末端带有 (或不带有) 激酶的
受体 (图 4-1)。

3 离子通道型受体
它们都含有 4～5 个穿膜 4 次的亚
基，并由这些亚基包围成正离子或负离
子通道。正离子通道者除 nAchR 之外，
尚有 iGluR 和 5-HT3，负离子通道者有
GABAA 受体和 GlyR 等。它们的分子结构示意图示于图 4-1。
iGluR 是离子通道型受体中结构与功能最多样化的 ，可依激动剂和拮抗剂的不同分为 MNDA
(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA) 受体 (可由 NMDA 激活和被 APV 灭活) 和非 NMDA 受体。非 NMDA
受体又进一步分为 NMPA 型 (由 AMPA 和 quisqualate 激活) 和 kainic acid 型(由 kainate 激活)，这两型受
体的拮抗剂都是要 CNQX (6-cyano-7-nitroquxaline-2, 3-dione)。将这三种 iGluR 的特征列于表 4-4。

4
 NMDA 受体 只有当 G1u 或 NMDA 作用于此受体时，并不能使其激活，这是因为它们受到胞外液中
Mg2+的抑制。如在激动剂作用的同时，再加上膜去极化以解除 Mg2+的抑制方可激活此受体，离子通道开
放，Ca2+流入胞内。此外，NMDA 受体要在甘氨酸存在下方活动 (在它处甘氨酸为抑制递质)。
非 NMDA 受体 无需去极化，只要与 G1u 接触便可被激活，因此由单个突触前动作电位所诱发的、
由 G1u 所介导的 EPSP 主要是来自非 NMDA 型受体的活化。待出现了去极化 (20mV 或更多)，NMDA 型
受体方可能被激活，因此这只能构成 EPSP 晚期的小部分。
NMDA 型和非 NMDA 型受体的分子结构相似，都是由 4～5 个在胞外有很长的 N 末端的 4 次穿膜亚
单元构成，它们对 Ca2+的通透性的不同可能因为在 (形成微孔道的) M2 中有 1 个氨基酸残基(NMDA 型为
asparagines，非 NMDA 型为 arqinine 残基) 的不同。
5-HT3R 分子的分子量约 25 万，其结构与 nAchR 的相似，由 4～5 个亚基围成离子通道，每个亚基穿
膜 4 次(M1— M4)，由 M2 形成微孔道，露出胞外的 N 末端很长，其上有 3 个糖链，M3 与 M4 间的胞内环也
很长，其上有可接受 PKA 和酪氨酸磷酸化酶的作用而磷酸化的位点各 1 个，它们可能参与通道活性的调
控。5-HT3R 在中枢神经系统和肠道中都有分布，其通道可通过的离子为 Na+、K+ 和 Li+ 等。
GABAA 受体 分子量为 20--30 万，有 α 和 β 两个主要亚基，每个亚基也是穿膜 4 次(M1～M4)，由
M2 构成微于孔道壁，在 M3 和 M4 的胞内环上有磷酸化位点。后来又发现了 γ和 δ亚基， 但 GABAA 受体
分子可能是由 α、β、和 γ等 4～5 个亚基构成，可通透离子为 Cl— 。激动剂为荷包牡丹碱 (bicuculine) 和
GABA，拮抗剂为 muscimol。在此受体上尚有苯二氮 (benzodiazepine，BZP)等位点。
GlyR 主要分布在延脑和脊髓中，参与运动系统的抑制调控。克隆了 α(48 kDa) 和 β(58kDa) 两种亚基。
它们也有与上述离子通道型受体亚基相似的结构、可通透的离子为 C1— ，土的宁 (strychnine)结合在 α 亚
基上为拮抗剂。

4 代谢调节型受体
代谢调节型受体分子有共同的结构，即为穿膜 7 次的多肽链(图 4-2)。属于这家族，并被研究较多的有
mGluR、GABABR 和 mAchR 等。
GABAB 受体分子的分子量约为 8 万，结构尚不十分清楚，应有 7 次穿膜结构，其激动剂为 GABA 和
baclofen。通过抑制性 G 蛋白（inhibitory adenylate cyclase g protein, Gi）和(或)Go(磷脂酰肌醇代谢有关的 G
蛋白) 抑制 Acase (后述) 和电压门控 Ca 通道，以及激活 K 通道。
mGluR 关于 Glu 在中枢神经系统中作为快速兴奋性递质的功能早被确立。但直到近年方有资料表明，
GluR 中也有由 G-蛋白与第二信耦联者，即 mGluR 的存在 (Sugiyama 等，1987)。他们发现 Glu 激活培养
神经元的磷酸肌醇水解。于 1991 年成功地克隆了 mGluR，迄今已得到了 8 个 mGluR (mGluR1～8)异构体。
它们虽也是穿膜 7 次 (M1～M7)的单肽链，由于与其他代谢调节性受体无同源性，可能来自不同的基因家
族。通过这些受体可激活 PLC 或抑制 ACase。它们的激动物结合位点位于跑外的长末端上，与 G-蛋白的
耦联位点可能在 M3 和 M4 之间的胞内环或 M7 的胞内 C 末端上。

5 穿膜 1 次的酶转换受体
这类受体的分子仅穿膜 1 次，有的在其胞浆中的 C 末端上具有 1 个酶活性肽段者、2 个酶活性肽段者
或在其近旁有酶分子者。列出一些受体名称供参考(图 4-2)。

图 4-2 穿膜 1 次的酶转换受体分子结构示意图
5
 A. 具 1 个酶活性肽段者：a. receptor-type tyrosine kinase, Insuline receptor, EGF-R, FGF-R, PDGF-R.
b. receptor-type tyrosine kinase, activin kinase.
B. 具 2 个酶活性肽段者: ANP (atrial natriuretic peptide) receptor.
C. 近旁有酶分子者：CD4 和 CD8（近旁有 tyrosine kinase 分子） ，NGF-R（无效应酶者）

第三节 主要神经递质与受体

1 Ach
神经系统中以 Ach 作为的神经元称为胆碱能神经元。这些神经元在脑内和脊髓中分布广泛，涉及许多
重要的生理功能。半个多世纪以来，随着各种新技术的发展，对神经系统中 Ach 能系统的形态、功能、生
化和药理的研究都取得了迅速的进展。

1.1 Ach 的生物合成和酶解

Ach 的生物合成
Ach 是胆碱 (cho1ine，ch) 和乙酰辅酶 A (acetyl CoA) 在胆碱乙酰化酶 (choline acetylase，ChAC)或胆
碱乙酰基转位酶 (cho1ine acetyltransferase，ChAT) 的作用下合成（图 4-3）

图 4-3
胆碱普遍存在于蔬菜、种子、蛋黄、肾、肝中。也能为肝脏合成，但不能为神经细胞合成。胆碱的三
种主要来源是：一是从血液中摄取卵磷脂水解释出胆碱；二是由神经组织中的磷脂酰胆碱水解得到胆碱；
三是更主要来源于释放至突触间隙的 Ach 经酶促降解后生成的胆碱。这些胆碱被重摄取，通过特异地分布
于胆碱能神经末梢上的高亲和力载体，在 Na+、ATP 存在的条件下，以主动快运转和作用快的方式将胆碱
转运入胞浆，用于重新合成 Ach，约占其总量 1/3～1/2。低亲和力载体分布于所有的神经元和神经胶质中，
只在胆碱浓度很高时才发挥作用。
乙酰辅酶 A (acetyl coenzyme A，AcCoA) 是 Ach 合成中乙酰基的供体。其主要来源是葡萄糖氧化成丙
酮酸，丙酮酸脱羧后，在线粒体内生成 AcCoA。但 AcCoA 不能透过线粒体膜，可能通过其他物质如柠檬
酸、α-酮戊二酸、谷氨酸和乙酰乙酸等转运至胞浆。
胆碱乙酰化酶或胆碱乙酰基转位酶是合成 Ach 的特异酶，此酶在 Ach 能神经元的胞体内合成，经轴突
运输到神经末梢脑浆中。ChAC 是一种分子量约为 68kDa 的球蛋白，酶的活性较高，其活性中心由咪唑基
和巯基两部分组成。在反应过程中，巯基虽是活性中心的必须基团但不与底物或产物直接结合。在催化反
应中，AcCoA 和 ChAC 的活性中心结合使咪唑基乙酰化，然后胆碱 ChAC 活性中心的阴离子部位结合，
将乙酰基转移至胆碱上生成 Ach，同时释放出 CoA。
胆碱和乙酰辅酶 A 的供应是调节 Ach 产物合成的主要因素。转运胆碱的高亲和力载体是 Ach 生成物
合成的限速因子，胆碱是其限速底物，胞浆内 Ach 或胆碱浓度增加时，胆碱高亲和力摄取下降。当神经冲
动引起内流的 Ca2+激活丙酮酸脱羧氧化酶系，使线粒体产生更多的乙酰辅酶 A，促进 Ach 合成。当作为底
物的胆碱和 AcCoA 浓度增高或终产物 Ach 浓度降低时，Ach 合成加快；反之合成减慢。

Ach 的酶解失活
Ach 可被两种酶水解，一是乙酰胆碱酯酶 (AchE) 即所谓真性或特异性胆碱酯酶，二是丁酰胆碱酯酶
(butyrycholinesterase，BuChE) 又称假性或非特异性胆碱酯酶，多含于非神经组织和神经胶质细胞中。AchE
水解 Ach 的能力比 BuAchE 强，释放到突触间隙的 Ach 主要经 AchE 水解，AchE 水解 Ach 的效率很高；
其速率为每小时 960m mol/mg 蛋白。从神经末梢释放的 Ach 在 2 ms 内即被水解以迅速终止 Ach 的效应，
6
保持突触传递的灵活性。AchE 也存在于突触前膜，可能与防止 Ach 逆行扩散有关，突触前膜对 Ach 的重
摄取极少，不足以引起功能意义。

1.2 AchR
有关 ACh 受体的结构特征我们已经在第 3 章作了介绍。通过用不同的受体阻断剂的研究，证明 ACh
受体存在 M 型和 N 型两种受体亚型(表 4-5)。第一类受体广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应细胞
上，当 ACh 与之结合时，就产生一系列副交感神经兴奋的效应，这类受体能和毒蕈碱结合，产生相似的效
应，因此将这类受体称为毒蕈碱受体(muscatinic receptor，M 受体)。ACh 与之结合产生的效应称为毒蕈碱
样作用(M 样作用)。另一种胆碱能受体存在于交感和副交感神经节神经元的突触后膜和神经肌肉接头的终
板膜上。当 ACh 与之结合时就产生兴奋性突触后电位和终板电位，导致神经节神经元和骨骼肌的兴奋。这
类受体能和烟碱结合，产生相似的效应，因此这类受体称为烟碱型受体(nicotinid receptor，N 型受体)，ACh
与之结合产生的效应为烟碱样作用(N 样作用)。
表 4-5 ACh 受体

毒蕈碱 AChR 与 G 蛋白耦联；烟碱型 AChR 控制离子通道；α7 神经型 nAChR 至少含有一个 α7 亚基。

1.2.1 烟碱型受体
ACh 受体广泛分布在不同种属动物的中枢和外周神经系统中。在中枢及外周神经系统的不同部位存在
的烟碱型受体表现了不同的药理学性质，它们都受烟碱作用而统称烟碱型受体。
根据烟碱型受体的分布，可将 ACh 受体分为中枢烟碱型受体和周围烟碱型受体。周围烟碱型受体又
分为骨骼肌烟碱型受体和神经元（节）烟碱型受体。
骨骼肌烟碱型受体 ACh 与神经肌肉终板上的受体结合后，导致肌肉的收缩。哺乳动物骨骼肌烟碱型
受体在发育过程中经历一系列变化，因而表现为两种亚型。一种为胚胎型，另一种为成年型。在胚胎初期，
烟碱型受体慢慢掺人整个膜面，然而密度较小。例如在大鼠中，平均密度只有 200 个/μm2，而后逐渐掺入
浆膜。当运动神经元开始和肌细胞接触后，功能性突触逐渐形成。神经活动促使突触受体在突触区的聚集，
密度可达 10 000 个／μm2。神经支配肌细胞成熟后，在突触外区的烟碱型受体开始显著减少，例如出生 3
周后，密度几乎减少到零。成年型烟碱受体分子结构也发生了变化，五聚体中的亚基由 ε亚基取代，而且
其电生理特性也发生了较大的变化，ACh 引起的离子通道开放时问也由数 ms 缩短到 l ms。
骨骼肌烟碱型受体为 α2βγδ五聚体，其结构已在第三章中作了较详细的介绍。
神经元烟碱型受体 神经节烟碱受体分为中枢烟碱型受体和外周烟碱型受体。在交感和副交感神经节
神经元的突触后膜上存在烟碱型受体，能够和烟碱相结合，产生相似的效应，称为神经元烟碱型受体(N 型
受体)。
神经元烟碱型受体与骨骼肌烟碱型受体的结构有明显区别。骨骼肌烟碱型受体为 4 种亚基组成的杂合
五聚体，而神经元烟碱型受体则只有两种亚基 α和 β，其亚基相对分子质量为 5.0×104～7.O×104，受体相对
分子质量为 2.5×105，因而推测神经元烟碱型受体也是杂合五聚体。
脊椎动物烟碱型受体都由共同祖先的基因编码，各个亚基位间有相似的框架。所有受体都有 M1～M3
跨膜区，胞浆区和含 M4 的 C 端区。所有 α亚基的细胞外区均保留以双硫键连接的相邻两个半胱氨酸残基，
其形成的小环被认为是 ACh 启动受体构象变化，导致离子通道开放的分子开关。各亚基的疏水跨膜区序列
也基本相似，保守性极强，而各亚基的胞浆区则是多变的，其无论是氨基酸顺序还是序列长度均有较大的
7
不同，特别是 M3～M4 之间的胞浆段，成为亚基中变异最多的区域。
神经元烟碱型受体可分为两种亚型。分布在神经节突触后膜上的受体为 N1 受体，六烃季胺是 N1 受体
的阻断剂；分布在终板膜上的受体为 N2 受体，十烃季胺能阻断 N2 受体的功能。
筒箭毒对 N1 和 N2 受体都有阻断作用。

1.2.2 毒蕈碱型受体
1921 年 Loewi 在著名的蛙心灌流实验时发现刺
激迷走神经叮释放出一种物质，当用含此物质的灌
流液去作用另一蛙心时，发现可使之心跳减慢。1929
年 Dale 和 Dudley 成功地分离出此种物质，并鉴定
为 ACh。ACh 必须作用于细胞膜的外表面才能发挥
作用，这表明胆碱能受体位于细胞膜的外表面。
毒蕈碱型受体(M 受体)都有 7TM 结构，都与 G
蛋白耦联。当 ACh 与受体结合后，通过 G 蛋白的中
介作用，诱导细胞内一系列生化反应。
毒蕈碱型受体可分：Ml、M2、M3、M4、M5。
它们的分型主耍是根据与不同的选择性 M 受体拮抗
剂的亲和力的差异。
M1 受体主要分布在神经组织中，脑中 M1 受体
占 M 受体的 50％。 M1 受体与 Gp 蛋白耦联，能激
活磷酯酶 C(PLC)，分解磷酸肌醇为二酰基甘油
(DAG)和三磷酸肌醇(IP3） 。DAG 和 IP3 为第二信使
分子，可进一步引起细胞内的变化。 图 4-4 各种 M 受体亚型信号传导及生理反应
M2 受体在 ACh 作用下可以和 Gi 和 Gk 蛋白
结合，激活磷酯酶 A2（PLA2） ，促使花生四烯酸(AA)代谢，导致 K+电导增加。突触前膜中的 M2 受体主
要发挥突触前抑制的效应。在心肌的窦房结、房室结和心肌上，存在 M2 受体。M2 受体的激活，能降低心
肌的收缩力和速率。与 M2 受体耦联的 Gi 蛋白被激活后，使心肌中的的 cAMP 浓度下降，Ca2+通道磷酸化
过程减慢，Ca2+通道关闭，细胞内 Ca2+浓度下降，心肌收缩力减弱。与 M2 耦联的 Gk 蛋白被激活后．增加
K+的传导，导致细胞外 K+浓度增高，膜呈超极化．抑制心肌的活动。
M3 受体主要分布在外分泌腺上：在泪腺、颌下腺、腮腺以及胃肠粘膜上的分泌细胞中均有 M3 受体。
在平滑肌和神经组织中(神经肌肉接头的突触前膜上)也有少量分布。受体可以和 Gp 和 Gs 结合：M3 与 Gp
结合时，激活 PLC，进而产生第二信使 IP3 和 DG，然后发挥细胞内效应；M3 与 Gs 结合时，激活腺苷酸环
化酶(AC)，使细胞内 cAMP 含量增加，进一步激活蛋白激酶 A(PKA)，导致细胞内 K+传导下降，其生理效
果与 M2 受体与 Gi 结合后的效果相反。
M 受体引起的神经元兴奋作用是由
于 K+电导降低所致。K+通道功能下降或
关闭，导致膜的缓慢去极化，调节这种作
用主要与 M1 和 M3 受体有关；M 受体引
起的抑制作用是由于 K+通道开放及细胞
膜超极化的结果，调节这种作用的是 M2
受体。图 4-4 总结了各种 M 受体亚型的信
号传导途径。

2 氨基酸 图 4-5 氨基酸神经递质的结构

注意 EAAs 有二个羧基，而 IAAs 仅一个羧基
目前在中枢神经系统中已被确定的氮
8
基酸类神经递质都能与我们所确定的神经递质的 7 项标准相符合。大部分氨基酸都是离子活动型的而不是
代谢型的：尽管已有 15 种氨基酸被建议作为神经递质，然而仅有 4 种能真正达到公认的标准。按性质分
类，存在两种类型的氨基酸递质：兴奋性的和抑制性的(图 4-5)。兴奋性氨基酸有谷氨酸(glutamie acid)和天
冬氨酸(aspartic acid)。抑制性氨基酸有 γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和甘氨酸(glycine)。

2.1 兴奋性氨基酸：谷氨酸和天冬氨酸
谷氨酸和天冬氨酸都是不能透过血脑屏障的非必需氨基酸，因此，它们不能通过血液供给脑，而必颓
由葡萄糖和其他的 Krebs 循环中的前体获得。这个循环是在突触中的线粒体内进行的。在这个循环中，
形成的中间代谢产物有两种可能：草酰乙酸(oxaioacetate)或是 α 酮戊二酸(α-ketoglutamte)，它们分别
形成谷氨酸和天冬氨酸。

2.1.1 谷氨酸和天冬氨酸的合成和释放
谷氨酸和天冬氨酸广泛地存在于中枢神经系统中。只要施加极小量的谷氨酸或天冬氨酸(<10-15mol/L)，
就能在神经元的突触后膜引起瞬时快速去极化，它具有典型的促离子型反应的特征。
谷氨酸和天冬氨酸都来自葡萄糖，经三羧酸循环产生的 α-酮戊二酸和草酰乙酸，在转氨酶的作用下分
别生成谷氨酸和天冬氨酸(图 4-6)。

图 4-6
谷氨酸的另一个来源是谷氨酰胺。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解成谷氨酸。(图 4-7)

图 4-7
14 14
用 [ C] 谷氨酰胺或 [ C] 葡萄糖与脑薄片培育，发现海马的穿
通纤维中 80％的谷氨酸转化为谷氨酰胺，因此，有人认为来自谷氨酰
胺的谷氨基酸起递质作用。而来自葡萄糖的谷氨酸起代谢作用；神经
胶质细胞具有很强的氨基酸摄取能力，并含有谷氨酰胺合成酶，可将
摄取的谷氨酸转化为谷氨酰胺，谷氨酰胺再被转运到神经末梢，在末
梢内经谷氨酰酶脱氨生成谷氨酸。另外，从突触释放出的谷氨酸和天
冬氨酸进入突触间隙后，绝大部分被神经末梢重摄取再被利用；胶质
细胞也摄取这些氨基酸，其意义在于防止过量的谷氨酸扩散到周围的
神经元上，以避免引起神经系统的过度兴奋。
谷氨酸和天冬氨酸被释放到突触间隙中后，能迅速被谷氨酸和天
冬氨酸神经末稍高亲和力的重吸收，同时一部分被神经胶质细胞摄
取。神经胶质细胞中存在谷氨酰胺合成酶，能将摄取的谷氨酸转变成
谷氨酰胺，然后再转运到谷氨酸神经末梢，脱去氨基后重新形成谷氨
酸。 图 4-8 谷氨酸和天冬氨酸的合成
谷氨酸通路是从葡萄糖开始到丙酮酸，
谷氨酸和天冬氨酸的灭活主要通过突触前膜和后膜、神经胶质细
然后经乙酰辅酶 A 进人 Krebs 循环。转
胞的重摄取机制。在上述部位都存在高、低两种亲和重吸收系统。前
者主要及时终止递质酌作用，后者则是防止释放出的递质向其他神经 氨酶能够分别将草酰乙酸和 α酮戊二

元弥散。 酸转换成天冬氨酸和谷氨酸。

9
2.1.2 兴奋性氨基酸能受体的分类
在哺乳动物脑内至少存在 5 种兴奋性氨基酸能受体类型。按受体激动剂的特性，分别命名为：N 甲基
-D-天冬氨酸型(NMDA)、使君子酸型(quisqualic acid，QA)、海人藻酸型(kainic acid，KA)，L-2-氨基磷酸
基丁酸型(L-2-aminophosphonobutyric acid，L-AP4)及亲代谢型(metabotrcpic receptor)。
一般又可将兴奋性氨基酸能受体大致分为两大类，即 NMDA 型和非 NMDA 型，尽管 NMDA 型受体
是促离子型，但却有着缓慢的、被兴奋性递质激活的复杂反应。NMDA 受体在海马和大脑中的含量极其丰
富。
谷氨酸能受体可分为两大类，一类为 QA 和 KA 型，另一类为 NMDA。膜片钳实验表明，QA 和 KA
两类受体为同一受体通道复合物的组成成分。
兴奋性氨基酸既有递质功能又参与代谢。一些内源性兴奋性氨基酸的代谢紊乱或在神经组织中的积聚
能通过兴奋性毒性作用引起脑组织的损伤。人类的某些神经系统疾病如早老年性痴呆等可能与谷氨酸的神
经毒性有关。

2.2 抑制性氨基酸：γ氨基丁酸和甘氨酸

2.2.1 γ氨基丁酸(GABA)

GABA 的合成和释放
脊椎动物和非脊椎动物中都有 GABA 的存在。在脊椎动物中 CABA 的含量可能要超过 ACh 和 NE 的
含量。大约有 25％～45％的神经末梢含有这种神经递质。
GABA 是在谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)作用下，经谷氨酸脱羧形成。大部分 GAD
以游离形式存在于谷氨酸能神经末梢的胞质中，参与 GABA 的合成，小部分 GAD 以结合形式存在于线粒
体中。在大部分脑区，GAD 的分布与 GABA 的分布相平行。

图 4-9
在脑区的许多部位都能发现 GABA 能神
经突触，如视网膜、小脑、大脑皮层、海马、
丘脑、嗅球和基底神经节。已有证据表明，在
脑基底神经节 GABA 突触的丧失将导致遗传
性慢性舞蹈病(huntington’
s eholea，杭延顿斯
舞蹈病)。

GABA 的清除 图 4-10 GABA 能突触

GABA 从突触小泡中被释放人突触闯隙中，可通过两条途径被重吸
GABA 通 过 GABA 转 氨 酶
收，返回突触末梢中① 或进入附近的胶质细胞中②。在胶质细胞的线粒体
(GABA-T)和其他一些酶的作用被降解
中，GABA 在 GABA 转氮酶(GARA-T)的作用下形成琥珀酸半醛，通过
参加三羧酸循环。GABA 能神经末梢还
Krebe 循环，产生谷氪酸。在谷氨酸合成酶作用下，谷氨酸转化成谷氨酰
具有高亲和力、高效的重摄取(Na+依赖
胺并被突触末梢吸收。在谷氨酰胺酶和 GAD 酶的影响下，谷氨酰胺首先
性)系统，能通过对 GABA 的重吸收及
转化生成谷氨酸，随后生成 GABA 并再一次进入突触小泡中。通过突触前
时中止信息传递。大部分重吸收的
末梢中的 Krebs 循环，也可间接获得谷氨酸。
10
GABA 可能被直接使用，也有一部分可能在线粒体的 GABA-T 的作用下转化成琥珀酸半醛(Succinic
semialdehyde)。这种转化能同时发生在神经末梢和周围的神经胶质细胞中。琥珀酸半醛进入 Krebs 循环，
经过草酰乙酸和谷氨酸重新形成 GABA(图 4-10)。

GABA 能受体
GABA 能受体的亚型及其功能 GABA 能受体主要分为 A 型(GABAA)与 B 型(GABAB)两类(表 4-6)。
GABAA 是存在于突触后膜上的抑 表 4-6 GABA 能受体的分类
制 性 受 体 。 GABAA 与 苯 二 氮
(benzodiazepine, BD 用于制造各种镇静
药) 具有很强的亲和作用，这些称作为
减少焦虑的药物能够通过目前还不清楚
的途径提高 GABA 能突触的兴奋性，增加 GABA 开放 Cl-通道的能力。
分子生物学的研究表明，GABA 受体具有两条多肽链，相对分子质量分别为 4.4×105 和 5.5×105。两个
α亚基和两个 β亚基围绕中间的氯通道组成四聚体，两个亚基具有高度相似性，每个亚基都有 4 个疏水的
跨膜区(Ml～M4)。仅在 B 亚基膜内面第 405～409 氨基酸位有一个依赖 cAMP 的蛋白激酶作用下产牛磷酸
化的作用位点。
GABAA 能受体是由一个 GABA 识别位点、BD 识别位点及氯离子通道 3 部分组成的复合物(图 4-11)。
GABA 与 BD 识别位点都存同一受体蛋白的不同亚基上，它们之间存在变构性相互作用。BD 类药与 BD
识别点结合可以通过变构性调制作用，增加开启氯通道的频率，增强 GABA 的效应。
GABAB 能受体是主要存在于突触前膜上的抑制性受体。在突触后膜也有少量的分布。由于缺乏选择
性强的受体激动剂和拮抗剂，对 GABAB 能受体的研究比较困难，因而目前对其受体的结构还不清楚。与
GABAA 不同，GABAB 是促代谢型受体，它是通过与 G 蛋白耦联的方式来抑制与膜耦联的腺苷酸环化酶，
继而减少了 cAMP 的浓度。当动作电位到来时，使 GABA 的释放量减少。在中枢的胆碱能突触和其他经
典突触结构中，我们也都能看到类似的对神经递质释放的
反馈调节机制。

2.2.2 甘氨酸
甘氨酸是已知的另一种被确定的抑制性神经递质。与
GABA 不同，甘氨酸主要局限分布在脊髓和脑干。甘氨酸
也是一种最普通的氨基酸，由于相对分子质量较小，它能
很容易通过血脑屏障。在中枢神经系统中，它在丝氨酸转
氢甲基转移酶(serine transhydroxymethlase)作用下形成。
哺乳动物的甘氨酸能受体由 3 种亚基组成，相对分子
质量分别为 4.8×104、5.6×104 和 9.3×104。前两种亚基围绕
氯离子通道组成受体复合物。
甘氨酸可能贮存在突触前椭圆形突触小泡中，它能引
起迅速的突触后膜的超极化电位变化。在它的突触后膜上
存在高亲和力的 Na+依赖重摄取系统，可将突触间隙中的
甘氨酸泵回神经元突触终末和神经胶质细胞中。
士的宁(strychnine)能与甘氨酸竞争同一结合部位，阻 图 4-10 GABA 作用的离子机制
断甘氨酸的抑制效应，是甘氨酸的特异拮抗剂。小剂量士
的宁能引起增强的反射效应，大剂量能引起全面的抑制甚至惊厥，呼吸肌抑制将引起窒息最后造成死亡。
一些研究表明，甘氨酸可能是 NMDA 受体/通道的协同激动剂。甘氨酸与受体的结合可能通过变构作
用而影响增强谷氨酸的活性，加强谷氨酸与其结合点的亲和力，使通道开放频率增加 4～6 倍，增大 NMDA
受体介导的 EPSP。kleckner(1988)等人用大鼠脑抽出的 mRNA 注射到爪蟾卵母细胞，可表达 NMDA 受体/
通道复合物。在没有甘氨酸的条件下，这些细胞对 NMDA 没有反应，直到加入甘氨酸后，这些细胞很快
11
产生反应，这表明很可能 NMDA 受体通道复合物必须在甘氨酸结合部位被激活时才被激活。与此相对应，
谷氨酸与受体的结合，也可以增强甘氨酸与受体的结合。

3 5-羟色胺
20 世纪 40 年代末期，Rapport 等人从血清中分离出一种缩血管物质，当时命名为血清紧张素，第二年
即确定其结构为 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)。体内的 5-HT 有 90％存在于消化道，绝大部分分布
在粘膜的肠嗜铬细胞中，少量存在于肌间丛。从肠粘膜进入血液中的 5-HT 主要被血小板所摄取，还有一
部分 5-HT 存在于各组织器官中的肥大细胞中。
存在于中枢神经系统的 5-HT 只占全身总量的
1%～2%。
脑中的 5-HT 主要分布在中脑、松果腺、黑
质和低位脑干的中缝核群以及下丘脑。从脑干中
缝核发出的神经纤维能够投射至皮层。

3.1 5-HT 的合成和释放

5-HT 的生物合成以色氨酸(tryptophan)为
前 体 ， 经 过 一 个 中 间 产 物 5- 羟 色 氨 酸
(5-hydnmytryptophan)形成的。这中间须有两
个 酶 的 参 加 ： 色 氨 酸 羟 化 酶 (tryptophan
hydroxylase) 和 芳 香 氨 酸 脱 羧 酶 (aromatic
aminao acid decarboxylase)。图 4-11 示 5-HT
的合成，其中第一步是限速的。
在一些 5-HT 能神经纤维的末梢中发现有贮
存的 5-HT 递质，它的释放一般不能引起类似氨
基酸和 AGh 那样迅速的去极化或超极化反应。
5-HT 引起的反应与 ACh M 型反应、或与去甲肾
上腺素在 α受体上的反应类似。换句话说，5-HT
的活动是通过激活第二信使系统来完成的。
5-HT 引起的反应可能是相当广泛的，这是由于 图 4-12 5-羟色胺的合成及检测
它们的神经末梢形成的申珠样曲张体弥散分布， A．5-HT 的合成来自一种基本氨基酸— — 色氨酸。全部过
释放的递质可以向四周扩散从而影响许多突触 程分两步完成。首先需要色氨酸 5-羟化酶的催化作用，这一步
后细胞，这是一种非定向突触的例子。由于释放 需要一些协同因子(括号中)；第二步需要芳香族酸脱羧基酶催化
5-HT 的突触前膜和后膜之间无准确的定位关 并需要磷酸吡啶哆醛参与作为协同因于；B 5-HT 和甲醛蒸汽的
系，它们所引起的效应决定于作用的突触后膜， 反应，此反应可用来检测 5-羟色胺能神经元的存在。为防止蒸
因而它作用的效果可能是兴奋的，也可能是抑制 气扩散和增强反应．反应前常将切片首先低温冻干处理。
的。
释放入突触间隙的 5-HT 与受体结合后，又迅速解离，大部分 5-HT 被突触前膜重新摄取。在 5-HT 能
神经纤维的突触前膜上也存在与 5-HT 结合的高亲和力重吸收系统，5-HT 只要进入突触前膜，就能重新被
贮存在小泡里。没有进入小泡的 5-HT 将在一些酶的作用下代谢失活，或转化成其他产物进入到体内的其
他循环途径。例如在松果体内 5-HT 的浓度是脑内浓度的 50 多倍，在这里存在两种重要的酶：羧基吲哚氧
位甲基移位酶(HIOMT)和 5-HT 氮位甲基移位酶。在这两种酶的作用下，使 5-HT 转变成 5 甲氧基和 N-乙
酰基 5-HT(褪黑素)。褪黑素入血进入皮肤，可使蛙类肤色变浅，电可人脑抑制乖体促性腺激素的分泌。

3.2 5-HT 能受体的亚型及其功能

根据受体对激动剂和拮抗剂亲和力的高低，目前已有 7 种 5-HT 受体类型被确定，即：5-HT1、5-HT2、

12
5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7。对这些亚型又进一步进行了划分(表 4-7)。除 5-HT3 外，所有的受
体都是促代谢型的。
5-HT1、5-HT2 和 5HT4 中的所有亚型均在脑中被发现，而 5-HT3 受体的亚型目前发现仅存在于外周神
经系统。5-HTl 受体通常仅存在于突触前膜上。这些受体与 G 蛋白耦联，导致腺苷酸环化酶的活性增加。
5-HT 激活的系统能够导致突触前抑制。与 GABA 系统相似。在 5-HT 系统中存在一个负反馈环控制着 5-HT
能纤维终末的 5-HT 的释放。与 5-HT1 相反，5-HT2 受体存在于突触后膜上，它虽然也存在与 G 蛋白耦联
的机制，然而却导致突触后膜的去极
化，因而兴奋突触后细胞。 表 4-7 5-HT 受体的分类
5-HT1、5-HT2 和 5HT4 中的所有
亚型均在脑中被发现，而 5-HT3 受体
的亚型目前发现仅存在于外周神经系
统。5-HTl 受体通常仅存在于突触前膜
上。这些受体与 G 蛋白耦联，导致腺
苷酸环化酶的活性增加。5-HT 激活的
系统能够导致突触前抑制。与 GABA
系统相似，在 5-HT 系统中存在一个负
反馈环控制着 5-HT 能纤维终末的
注：按新的分类方法 5-HT1C 即为 5-HT2C；5-HT5,6,7 还不清楚。
5-HT 的释放。与 5-HT1 相反，5-HT2
受体存在于突触后膜上，它虽然也存在与 G 蛋白耦联的机制，然而却导致突触后膜的去极化，因而兴奋突
触后细胞。
5-HT 能神经元在电生理方面的最大特征是放电缓慢而有规律，从不出现成簇放电。大量的研究表明，
5-HT 对各类神经元的作用有一定的规律性。对中枢神经元来说，如果是感觉神经元，如脊髓背角神经元，
或外侧膝状体神经元等，主要产生抑制作用；对运动神经元则主要产生兴奋作用，如对脊髓前角运动神经
元的兴奋作用；对前脑的神经元以抑制为主，如作用于海马和中缝核中的 5-HT 能受体后可引起这些神经
元的抑制性反应。
5-HT 对自主神经节后神经元和肠神经丛神经元的作用主要是兴奋。其机理是：通过 5-HT1C 和 5-HT2
受体增加 Cl- 的内流，减少 K+ 的外流，引起缓慢去极化；通过 5-HT3 受体增加阳离子进入细胞，引起快速
去极化。5-HT 对神经末梢的作用，主要是通过 5-HT1B/1D 产生突触自前抑制，减少 ACh 和 NA 等递质的释
放。
5-HT 的作用极为广泛，各种受体的差异很大，在中枢的不同核团甚至在同一神经元上都可能存在不
同的 5-HT 能受体。因此尽管对 5-HT 的研究已经有近 50 年的历史，然而还有相当多的问题需要深入研究。

4 儿茶酚胺
神 经 系统 内 存在 一类 以儿 茶 酚 (邻苯 二酚 ) 为基 本 结构 的 重要 神经 递质 ， 故总 称 为儿 茶酚 胺
(catecholamines，CAs)。属 CAs 的神经递质有去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)
和肾上腺素(epinephrine，E)。
儿茶酚胺和 5-羟色胺是中枢神经系统中的经典神经递质，含单胺神经递质的神经元称为单胺能神经
元，这些神经元的胞体和纤维几乎遍及整个中枢神经系统。

4.1 儿茶酚胺的生物合成
合成 CAs 的原料是来自血液的 L-氨基酸酪氨酸 (L-amino acid tyrosine，Tyr)，在胞浆中经酪氨酸羟化
酶 (tyroxylase hydroxylase，TH) 羟化生成多巴 (DOPA，L-dihydroxyphenylalanime L--二羟苯丙氨酸)。第
二个酶是芳香族氨基酸脱羧酶 (aromatic amino acid decarboxylase, AADC) ，将多巴胺脱羧生成 DA, DA 进
入囊泡，在囊泡中经多巴胺-β-羟化酶催化生成 NA；最后在肾上腺能神经元或肾上腺嗜铬细胞内经苯乙醇
胺氮位甲基移位酶催化下生成 A (图 4-13)。

13
 酪氨酸羟化酶 (TH) 仅含于合成 NA、A 和 DA 能神经元和嗜铬细胞中，酶底物的专一性很强，只作
用于 L-Tyr。在神经元胞体内合成，经轴浆运输到末梢，但末梢的浓度低于胞体。TH 活性较低，久为 20
微摩尔，在 CAs 合成的全过程中反应速度最慢，易被 Tyr 饱和，是 CAs 生物合成中的限速酶。
芳香族氨基酸脱羧酶 (ADDC) 的底物专一性差，
可使 DOPA 脱羧生成 DA，也可使酪氨酸、色胺酸和苯
丙氨酸等脱羧，故称为 ADDC。抑制此酶影响 CAs 的生
物合成，也影响 5-HT 的合成。ADDC 含量高，活性强，
常处于不饱和状态，若给予外源性 L-DOPA，就可迅速
合成大量 DA。此酶在神经组织 (如合成 NA、A、DA
和 5-HT 的神经胞浆中) 和非神经组织(血管、胃、肾、
肝等)中均有分布。
多巴胺-β-羟化酶 (DβH) 专一性强，存在于合成
NA、A 神经元和嗜铬细胞的囊泡中。DβH 的辅酶是维
生素 C (vitanin C，VitC)。在 VitC 和富马酸(fumaric acid)、
Cu2+、O2 等参与下，DβH 在囊泡中催化 DA 生成 NA。
故 DβH 被视为 NA 能神经元的特异标志酶；用抗 DβH
抗体显示的免疫反应阳性细胞是 NA 能的。
苯乙醇胺氮位甲基移位酶 (PNMT) 存在于合成 A
的神经元和嗜铬细胞的胞浆中，其作用是将甲基 (CH2)
转移到 NA 上生成 A。 放 PNMT 是 A 能神经元的标志酶，
用抗 PNMT 抗血清可特异地显示 A 能神经元的形态和

分布。 图 4-13 儿茶酚胺的生物合成

4.2 多巴胺
自瑞典药理学家 Carlsson 于 1958 年首先提出多巴胺可能是脑中独立存在的神经递质的假设以后，关
于多巴胺的研究取得了极大的进展。1971 年奥地利科学家 Homykiewicz 发现帕金森症(parkinsin disease，
PD)的病因与 DA 有关，并成功应用 L-Dopa 治疗获得显著成效。随后脑内多巴胺神经通路的确立以及多巴
胺受体存在的证明，都确定了 DA 作为脑内重要神经递质的地位。
(1)多巴胺能受体亚型的结构特征多巴胺能受体至少可分成 5 种亚型，其中的两种已被克隆。表 8．7
中列出了多巴胺受体的分型。
表 4-8 多巴胺受体的分类

目前 D4 和 D5 仅来自克隆结果。每个受体都有不同的基因编码
多巴胺能 D1 受体已经在人视网膜和大鼠纹状体 cDNA 文库中获得阳性克隆，证明它由 446 个氨基酸
组成，相对分子质量为 4.93×104，为 7TM 跨膜结构，属 G 蛋白耦联的受体家族。其中有 40%～43%的氨
基酸顺序与 D2 相同。Dl 与 Gs 耦联的部位在膜内侧的第三环。其中氨基酸 216～218 和氨基酸 246～258
片段相似，都是与 Gs 的耦联区。依赖 cAMP 的 PKA 的磷酸化部位在氨基酸 133～136 和氨基酸 265～268
处。刺激信号作用于 Dl，通过 Gn 的耦联，增强了 AC 的活力，提高了 cAMP 水平，激活了胞内的 PKA
和 PKC 效应酶系统，在膜内侧的第二和第三环的 Ser 和 THr 残基进行磷酸化，完成信号的转导作用。
多巴胺能 D2 受体为 415 个氨基酸组成的单链蛋白质，相对分子质量为 4.7×104，也是具有 7TM 跨膜

14
结构并与 G 蛋白耦联的受体家族，与 D1 不同的是由 Ci 蛋白来转导其功能。与配基结合的位点位于细胞膜
内的疏水跨膜区。膜内侧第三环是 Gi 的作用部位，其中的丝氨酸(Ser)228。229 残基是 PKA 磷酸化部位，
苏氨酸(THr)残基是与蛋白激酶作用的部位。
(2)多巴胺的功能 多巴胺系统涉及调节的生理功能相当广泛，已经知道多巴胺与锥体外系运动的控
制、脑垂体激素的分泌、边缘系统精神活动的调节、心血管功能及胃肠道功能的调控等有关。
纹状体是锥体外系运动的调控中心，DA 是其中的重要环节。在黑质一纹状体间存在 DA 的投射通路。
多巴胺神经元胞体位于中腋黑质，其神经纤维投射至纹状体，脑内的多巴胺主要由黑质制造，沿黑质一纹
状体投射系统分布，在纹状体贮存。破坏黑质或切断黑质一纹状体束，纹状体内多巴胺的含量即降低，抑
制上行纹状体内 ACh 递质功能的能力减弱，导致病变。典型的震颤麻痹(帕金森病)病就是由于黑质多巴胺
系统病变引起。
中脑边缘系统足多巴胺系统的另一重要部分。中脑大脑皮层 DA 系统主要参与认识功能。一般认为 I
型精神分裂症病人与 DA 系统有关。现已证实患者脑内 D2 受体数目增加，而亲和力下降。D1/D2 受体的
比例的改变也可能与此有关。
此外还发现存在下丘脑一垂体 DA 系统，DA 神经末梢与神经内分泌细胞形成突触前抑制，控制下丘
脑一些激素的释放水平。在心血管系统、胃肠道、视网膜都发现有 DA 受体的存在，已经获得了 DA 对这
些部位神经词控的大量实验结果。

4.3 去甲肾上腺素
脑内去甲肾上腺素(NE)的含量是肾上腺素(E)的 50～100 倍。与多巴胺类似，去甲肾上腺素也贮存在致
密的小泡中，突触小泡中还含有 ATP 和一些蛋白质以及双价金属离子。NE 的释放常依赖于钙的释放，一
些药物能促进 NE 的释放，如苯丙胺(或安非他明，amphetnminc)。而另一些药物，如胍乙啶(gtmnethidine)
能阻断它的释放。
肾上腺素能受体是与 NE 或 E 结合的受体的总称。在突触后膜上存在 α和 β两种肾上腺素能受体：两
种受体都有亚型。表 4-9 列出了根据药理学实验对受体进行的亚型分类。
肾上腺素能 b 受体和肾上腺素能 α1。受体均涉及到与 G 蛋白耦联的机制，通过 cAMP 信使通路，实
现对效应细胞的调控。α2 受体并不与腺苷酸环化酶耦联，它分布在突触前膜上引起抑制性反应，这是另一
种作用自身的负反馈调节的机制，这种反馈调节的机制相当复杂。当递质作用到 α2 肾上腺素受体上后，能
极其有效地使膜超极化，因此防止了递质的进一步释放。对于 β2 受体来说，它也可以存在于突触前膜上，
然而只有突触间隙中的 NE 浓度很低时它才能被激活，导致递质释放的增加。显然，这里存在着正反馈和
负反馈的双向调节机制，控制着肾上腺素能神经末梢递质的释放。突触前受体这种双向“推一拉”(push-pull)
活动有效调节了递质在突触间隙的含量。
表 4-9 肾上腺素能受体的分类

去甲肾上腺素通过 Na+ 依赖的 ATP 酶从突触间隙中被清除，Na+ 泵有相当高的清除 NE 的效率，因而

大部分递质都能被转运走。返同末梢的 NE 重新进入致密核心的小泡中贮存起来，这个过程还需要 Mg2+
的存在。Mg2+ 的螫合物如利血平，能抑制 NE 的贮存。在神经元内存在的单胺氧化酶(MAO)主要存在于线
粒体膜上，在突触间隙和突触后膜上还存在儿茶酚胺氧位甲基移位酶(COMT)，任何游离的 NE 都能被上述
两种酶失活。
15
 许多年以前由于 MAO 抑制剂的发现，提出了一个关于抑郁症起源于氨基酸的理论。这个理论认为内
源性抑郁症的产生与生物大分子，特别是与儿茶酚胺类和氨基酸的缺乏有关。这种推测获得了一些实验结
果的支持。例如，人们发现儿茶酚胺类利血平能够使实验动物和抑郁病人镇静下来。进一步的研究发现，
类似于脱甲丙咪嗪(deslpramine)、丙咪嗪(imipramirte)和阿米替林(amitriptyline)等三环类化合物能够阻断 NE
的吸收，而且利血平进入突触前末梢后能够具有强烈的抗抑郁作用。源于氨基酸的理论认为抑郁症的产生
土要与突触问隙中的儿茶酚胺和 5-羟色胺的缺乏有关。当然这个理论今天看来可能过于简单了，他们忽略
了这样一个基本事实：脑是一个极其复杂的器官。
去甲肾上腺素能突触的药理学是相当复杂的，大量的药物都
能影响它的作用。每一种肾上腺素能受体亚型都有不同的药理学
机制，已经获得了越来越多的这方面的证据。图 4-14 显示了去
甲肾上腺素能突触的主要药理学特征。

图 4-14 去甲肾上腺素能突触
肾上腺素能突触的的药理学与多巴胺能突触相似。从多巴胺到去甲肾
上腺素的合成可被双-二硫化物(FLA-63)所阻断。与线粒体结合的 MA0 将
未 进 入 囊 泡 的 NE 转 化 形 成 3’4- 二 羟 基 苯 乙 二 醇
(3’4-dihydroxyphenylglycol，DOPE6)。苯丙胺和三环抗抑郁药能阻断突触
间隙中 NE 的重吸收。可乐定(clonidine)是突触前 α2 受体的有力激动剂．但
对突触后的影响较小。苯氧苄胺和酚妥拉明是突触后受体的强大阻断剂．突
触间隙中的 COMT 将 NE 转化生成士甲空肾上腺素(NM)，然后在 MAO 作
用下将 NM 转化成 3’-甲氧基-4-苯乙二醇(NHPG)。

5 嘌呤
嘌呤（purines）核苷和核苷酸的神经递质活
性是首先在外周神经系统中被发现的。施加个源
的 ATP 能够引起舒张，特别明显引起冠状血管
的舒张。之后发现，在胃肠神经丛中含有大量非
肾上腺素能纤维和非胆碱能纤维． ．这些非胆碱
能纤维后来被证明足含有 ATP 的神经纤维，因
而后来被重新命名为嘌呤能纤维。推测嘌呤能纤
维释放的 ATP 可能被突触间隙中的酶降解成腺
苷。
嘌呤在机体的代谢中占有重要地位。腺嘌呤
是组成核酸的主要碱基，参与蛋白质的生物合
图 4-15 腺嘌呤及其衍生物的化学结构
成。它与戊糖缩合形成的腺苷及其衍生物一磷酸
腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)和三磷酸腺苷(ATP)(图 4-15)不但是合成核酸不可缺少的原料，而且参与机
体的各种能量代谢。由腺苷酸所产生的环磷酸腺苷(cAMP)是信息传导通路中重要的第二信使。
早在 20 世纪 70 年代，嘌呤能受体就已经在
表 4-10 嘌呤能受体的药理学分类
神经肌肉接头的突触前膜上被证明研究发现腺
嘌呤核苷能减少 ACh 的释放。同样类似的结果
也在肾上腺能神经末梢上得到了证明．即腺苷也
能减少 NE 的释放。现在发现，作为神经递质的
嘌呤并不局限分布在外周神经系统一对腺嘌呤
在哺乳动物脑中所有组织中检测的结果表明，它
们的含量在这些组织中都是最高的，而受体的变
16
化也是最为丰富的现在已经知道嘌呤类物质与大脑中许多系统的活动有关。并涉及它们的各种代谢生理。
嘌呤能受体分成两个大的类型：P1 受体，主要对腺苷和 ATP 敏感；P2 受体．主要对 ATP 和 ADP 敏感。
P2 嘌呤能受体又可以进一步分为不同的亚型。其中 2T、2X 和 2Z 亚型都是属促离子型受体：2U 和 2Y 亚
型是属促代谢型受体(表 4-10)。
尽管脑中存在大量的嘌呤及其受体，然而对于嘌呤是由神经元还是神经胶质细胞释放的，或是两种细
胞都能释放嘌呤这一问题仍然存在一些争议。不过在大多数情况下可以肯定的是，嘌呤的作用主要是作为
神经调质，而不是递质。一些实验的结果支持这种假设，例如在许多不同类型的突触小泡中都能观察到 ATP
的存在。特别发现，它们能与 NE 和 ACh 共同释放人突触间隙来调节两种递质的活性，并发挥协同作用。
由于脑内嘌呤分布的范围极其广泛，因而它涉及许多功能和病理机制，其中最重要的是维持机体的自稳态。
我们已经注意到它们能够减少胆碱能和肾上腺素能纤维末梢的 ACh 和 NE 的释放。与此相似，它们也能作
用到其他的递质系统来发挥类似的功能。由于这种原因，一些研究者考虑应用嘌呤类物质作用的特点，来
解决生理上的突发病症。例如，血流的突然减少会导致受影响区域兴奋性氨基酸的释放，继而增加了 Ca2+
向周围神经元的流动。研究者建议在这种情况下可以使用嘌呤类物质以减少兴奋性氨基酸的活动，并通过
引起的血管舒张来使血压迅速降低。

6 神经肽及其受体
我们已经对一些神经肽的结构、合成、转录后及翻译后修饰作了介绍。目前发现．大约有超过 50 种
神经肽来源于同一前体蛋白的家族。神经元是一种特殊的分泌细胞。神经肽与小分子经典递质的生成有显
著不同，它们不能参与在突触前末梢的再循环和再合成，而必须在神经元胞体处合成。神经元和其他分泌
细胞之间存在一个重要的差异，就是在神经元内肽的合成和分泌之间有很长的运输途径，因而这些肽类物
质还必须经过轴突内的运输过程。其中的许多步骤是在装入小泡后运输到末梢的过程中发生的。

6.1 神经肽的分类
神经肽类能神经元(peptidergic neurons)系统可分为四类：①内源性阿片样(吗啡样)肽能神经元系统；②
神经激素肽类能神经元系统；③脑肠肽类能神经元系统；④其它肽类能神经元系统。神经肽类属神经递质
或神经调质，多数难于确定。下例仅叙述资料较多者。
1）阿片样肽(opioid peptides)
(1) 甲硫脑啡肽(met-enkephalin，M-ENK)
(2) 亮脑啡肽(leucine-enkephalin，L-ENK)
(3) β-内啡肽(β-endorphin, β-EP)
(4) 强啡肽(dynorphln，Dyn)
(5) α-新内啡肽(α-neoendorphin, α-neoEp)
2）神经激素类肽
(1) 加压素(vasopressin，VP)
(2) 催产素(oxytocin，OT)
(3) 生长抑素(somatostatin，SOM；or somatotropin releasing inhibitory factor, SRIF)
(4) 促甲状素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)
(5) 促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropin hormone, ACTH)
(6) 促黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH)
(7) 促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH，CRF)
(8) 生长素释放激素(growth hormone releesing factor, GHRF；or somatotropin releasing hornome，SRH)
(9) α-促黑激素(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)
3) 脑肠肽类
(1) P 物质(subsbstance P，SP)
(2) 神经降压肽(neurrotensin，NT)

17
 (3) 蛙皮素类(bombesin, BOM；kassinin，KAS)
(4) 血管活性脑多肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)
(5) 胰高血糖紊(glucago)
(6) 胰泌素(secretin)
(7) 胆囊收缩素(cholecystokinia，CCK)
(8) 胃泌素(gastrin, G)
(9) 胃动素(motilin)
(10) 胰岛素(insulin)
4）其它神经肽类
(1) 血管紧张素Ⅱ(angiotensin, ATⅡ)
(2) 降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)
(3) 降钙素(calcitonin)
(4) 缓激肽(bradykini)
(5) 神经肽 Y(neuropeptide Y，NPY)
(6) 鸟胰多肽(avian pancreatic polypeptide，APP)]
(7) 肌肽(canosine)
(8) 心房肽, 或心房利尿钠多肽(atriopeptin，atrial natriuretic polypeptide, ANP)
(9) K 物质(substance K，or neurokinin A)
(10) 神经激肽 B(neurokinin B)
(11) 甘丙肽(galanin，GAL)

6.2 阿片能受体与阿片肽
阿片样物质的主要特性是引起精神欣快感及镇痛作用，它来源广泛，在植物、哺乳动物脑及其他
组织中都发现有这类物质的存在。1973 年，有 3 个实验室同时独立地在哺乳动物脑中找到了能与阿片
样物质结合的物质，并能引发生理效应，这个特定的与阿片类物质结合的分子，即为阿片能受体。在
阿片能受体发现的几年后，出现了另一具有重大历史意义的发现，即在哺乳动物脑中发现了具有阿片
样的活性肽类物质。尽管在这之前，一些人已经预言，在动物体内应该存在与阿片能受体结合的相应
的配基，因为脑似乎不会专门为只存在于植物中的分子准备受体，某种特定受体的存在必然标志着能
够激动它的配基的存在。有了阿片能受体这一重大发现，使得其他许多在脑中发挥作用的物质，如大
量的神经递质和激素类受体的存在都纷纷得到了证明。

阿片能受体
由于对阿片能受体的纯化极为困难，因而目前对阿片能受体的分子结构和功能还所知甚少。目前在脑
中已发现了一些阿片能受体的亚型。其中最重要的 3 种阿片能受体亚型是：μ、δ和 к o。δ受体是 1992 年
美国加洲大学 Evans 等以 NG108-15 杂交瘤细胞为材料，首次克隆成功，阐明了 δ受体蛋白的一级结构，
证明其具有典型的 G 蛋白耦联受体的特征，有 7 次跨膜疏水区段，由 372 个氨基酸组成，N 端有两个糖基
化位点。1993 年我国留美学者于雷报道：受体克隆成功，证明大鼠 μ受体蛋白也具有 7 次跨膜结构．由 389
个氨基酸组成，在 N 端有 5 个糖基化位点，在第二和第一区段存在天冬氮酸残基，推测可能是与配幕的结
合部位。在胞浆内环Ⅱ和环Ⅲ以及 C 端存在一些磷酸化位点。1993 年又对 к 受体的克隆成功，证明 к 受体
蛋白具有与 G 蛋白耦联的共性，由 380 个氨基酸组成，有 7 次跨膜特性等。近年发现，各型阿片受体具有
多源性，认为 μ受体可能由 μ1 和 μ2 亚型组成，к 受休至少存在 к 1、к 2 和 к 3 种亚型。一般认为，脑中的 u
受体介导阿片样物质的镇痛效应。在脊髓中，3 类受体似乎都与镇痛有关。
已经知道阿片能受体与一些第二信使相耦联，其中研究得比较清楚的是腺苷酸环化酶。阿片受体
与腺苷酸环化酶的作用是通过与三磷酸鸟苷(GTP)结合的蛋白质的介导来实现的。

18
阿片肽
阿片样肽已知有 3 种前体物质和至少 5 种阿片样肽。阿片肽属五肽，其 3 种前体物质是：①阿黑皮素
原(pro-opiomelanocortin，POMC)，是包括 265 个氨基酸的糖蛋白，POMC 裂解的一个分子片段包括 β-内
啡肽(β-EP)；②脑啡肽原(proenkephalin)，含 263 个氨基酸，包括 M-ENK 和 L-ENK；⑨新内啡肽-强啡肽
原(pro-neoendorphin-dynorphin)，含 256 个氨基酸，是 α-新内啡肽(α-neoEP)和强啡肽(Dyn)的前体。目前已
鉴定出 5 种阿片样肽：MENK，L-ENK，β-EP，α-neoEP 和 Dyn。
内源性阿片肽的发现比阿片能受体的发现晚了几年。阿片肽的大小相差悬殊，如从 5 个氨基酸的
脑啡肽到 31 个氨基酸的 β内啡肽，但它们都有着关键性的 5 个共同的氨基酸顺序，这一序列是阿片
肽家族的标志，也是它们与阿片能受体结合及表现阿片样药理活性所必须的 。这一序列为：
Tyr-Gly-Gly-Pbe-Met(Leu)。这一序列构成了脑啡肽的全部序列，它也组成了其他所有阿片肽的 N 端。
由于所有阿片肽有着相同的 N 端序列，不同类型阿片肽对其受体的选择性可能主要决定于 C 端部分
及其氨基酸序列。
脑啡肽广泛分布在脑中，甲硫脑啡肽数量一般超过亮脑啡肽 3 倍。脑啡肽最大的密度分布存在于
脊髓的背根，水管周围灰质(围绕中央管和大脑侧脑室)，边缘系统和基底神经节，特别是苍白球中含
有的脑啡肽最为丰富。非常有意义的是在脊髓灰质的背角和水管周围灰质均含有多突触的脊髓-丘脑
束，此传导束一般被认为与钝痛的传导有关(与尖锐的刺痛相对照)。边缘系统与情感反应有关，而苍
白球则属于控制输出系统的一部分。研究发现，人类的慢性舞蹈病(huntington)可能与苍白球中甲硫脑
啡肽的浓度下降到正常浓度的 1/3 有关，即从 1.5ng/g 下降到 0.5 ng/g。
在 20 世纪 70 年代初期人们即发现，脑啡肽在脑中结合的部位与鸦片、吗啡和可卡因相同，这是
在神经药理学史上的最令人兴奋的事件，因为它或许能够解决长久以来困扰人们的一些问题，如痛疼
发生的神经机制以及为什么外源性鸦片能够缓解痛疼。它同时也给人们带来了希望，这就是最终弄清
楚药物成瘾的机理，为千万个药物成瘾者解除痛苦。
我们在上面已提到阿片能受体分成 3 种亚型。它们对各种激动剂的反应程度有所不同。μ受体对
激动剂反应的顺序为，β内啡肽(β-endorphin)>强啡肽 A(dynorphinA)>甲硫脑啡肽>亮啡肽>；δ受体的
反应顺序为，β内啡肽>亮脑啡肽>甲硫脑啡肽>β-endophin>dynorphin A；к 受体的反应顺序为强啡肽
A>β内啡肽>亮脑啡肽=甲硫脑啡肽。3 种阿片肽受体在脑中的分布有一定差异。μ受体分布比较广泛，
但分布最密集的区域是在丘脑和杏仁核，一般认为 u 受体主要参与痛觉的调制和感觉运动的协调。与
μ受体不同，δ受体的分布较为局限，主要分布在脑的嗅区，如尾壳核和 accumbens 核。к 受体的分布
相当少，但特异性地分布在下丘脑和视前区，它们被认为主要参与水平衡和食物吸收的调节，并可能
是痛觉感受器。
参与痛觉调制的脑啡肽神经元一般是通过释放脑啡肽递质，作用到痛觉神经通路神经元的突触前
末梢发挥作用：由于在脊髓和脑干的痛觉通路大多是多突触通路，因而对于脑啡肽神经元来说存在大
量和分布广泛的机会可以调节各种信息的流动。
一些研究者认为，这是中枢神经系统对保持诸如
体育等激烈活动过程适度抑制的一种调节方式。
我们一般都有这样的体会，一般只有在激烈活动
过后我们才感觉到身体的不适，或运动中发生的
某些撞伤只有在运动后才感到疼痛。
脑啡肽抑制脊髓丘脑束的兴奋性活动的分子
机制，目前在大量的实验中已经获得了证据。占
据 μ受体的脑啡肽能够导致膜的超极化。推测如
果 μ受体恰好位于脊髓丘脑束痛觉神经元的突触
前末梢上， 或如图 4-16 所示的初级痛觉神经元上，
很显然，由于递质释放量的减少将使脊髓神经元 图 4-16 脑啡肽神经元对胶质中初级痛觉神经纤维
产生的去极化受到抑制。另外的一些研究表明， 的抑制
19
脑啡肽能够抑制环核苷酸的活动。
初级感觉神经元释放 P 物质作为神经递质，它与脊髓丘脑束中的神经元形成突触连接。脑啡肽能中间
神经元能通过突触前机制抑制 P 物质的释放，来控制初级痛觉纤维的输入
当外源性脑啡肽被撤除时，阿片肽成瘾者能表现出痛疼症状，这是一种叫作“去神经过敏”(denervation
supersensitivity)现象。如果成瘾者的痛觉神经通路中持续存在阿片肽物质，它将导致通路中下游突触敏感
性的补偿性增加，从而在多突触通路中减少了冲动的发放，使突触前膜上的一些受体增加了对于传入活动
的低水平的平衡。当病人的药物被撤除时，下游突触将对突触传递信号的这种变化立即作出反应，因而由
于药物撤离的“drying-out"将引起病人产生极大的痛苦。

6.3 P 物质
P 物质(subatance P，SP)是发现最早的神经肽，已测定为 11 肽。在突触前部内，存在于大颗粒囊泡中。
在哺乳动物中存在 3 种速激肽，即 P 物质、神经激肽 A 和神经激肽 B(neurokinin A and Neurokinin B)。
P 物质是 11 残基肽。哺乳动物有两个速激肽基因。前速激肽原基因 A 含有 P 物质和神经激肽 A 的外显子；
前速激肽原 B 基因只含有神经激肽 B 的外显子。前速激肽原基因 A 转录后经 RNA 选择性剪接，产生一个
只含 P 物质片段的 mRNA 和两个都含 P 物质和神经激肽 A 片段的 mRNA。第一种 mRNA 只表达于神经系
统，第二和第三种 mRNA 在神经系统和外周组织都表达。神经激肽原 B 基因转录后形成的 mRNA 也在神
经系统的外周组织表达。

SP 能神经元分布及作用
除脊神经节和三叉神经节外，还分布于 30 多个脑区，尤其集中在神经末梢部位。在脊髓胶状质、三
叉神经感觉核、孤柬核、前庭神经核、上丘、以及外侧膝状体等部位，不仅有其密集的纤维终末，而且还
有此类细胞的胞体。此外，SP 能神经元还分布在下丘脑、缰核、纹状体、杏仁核、脚间核、脑干网状结构、
中缝核群，以及蓝斑等。
脊神经节内的 SP 能细胞体积小，发细纤维至脊髓后角；在前角内纤维呈散在分布。皮肤受到伤害性
刺激时，兴奋脊神经节内 SP 能神经元，脊髓内有 SP 大量释放，与痛信息的初级传入有关。经舌咽神经和
迷走神经传入的 SP 能纤维，除传导痛信息外，至孤束核的纤维还可介导血压下降，心率减慢。舞蹈病患
者纹状体萎缩，苍白球和黑质网状部内，SP 含量明显减少；③下丘脑一垂体 SP 能通路。在下丘脑内，SP
能神经元分布在乳头体、背内侧核、腹内侧核、弓状核、正中隆起及室周核等，经垂体门脉至垂体前叶，
促进生长激素、催乳素、性激素的释放。近年发现在脑的高级部位，SP 反而起镇痛效应，其原因可能是兴
奋内源性阿片样肽能神经元，继而经 5-HT 能下行痛控制通路，至脊髓后角。此外，SP 还有促进免疫反应
的作用。

P 物质受体
速激肽的受体可分为 3 种类型：NK1、NK2 和 NK3。NK1 受体对 P 物质最为敏感。3 种速激肽受体的
细胞信号效应方式都与 IP3 有关。受体激动后通过 G 蛋白耦联的磷酯酶 C 使磷酯酰肌醇水解生成 IP3，后
者通过增加细胞 Ca2+的浓度来发挥效应。

7 一氧化氮
80 年代初，Furchgott 和 Zamadzk 等发现(1980)，许多血管扩张剂如 Ach，缓激肽和 ATP 等的血管扩
张作用是由于血管内皮细胞受到刺激而释放的血管舒张因子介导的，该因子称为内皮细胞源性舒张因子
(endothelium-derived relaxing factor，EDRF)。EDRF 可引起血管平滑肌松弛，致使血管扩张。现已明确，
EDRF 实际上就是 NO，硝基血管扩散剂 (如硝普钠、硝酸甘油) 最终也是通过 NO 介导而发挥扩血管作用
的。现已证实，在脑组织中 NO 就是依赖还原型辅酶 II 的硫辛酸脱氢酶 (NADPH diaphorase，ND)。
近 20 年来，这种与外科手术麻醉用的笑氮 (N2O) 相关，但性质却截然不同的无机气体分子一氧化氮
(NO) 引起了神经科学研究者们的极大兴趣。1992 年国际著名的自然科学杂志 Science 曾将一氧化氮作为

20
“NO 分子年”。越来越多的研究结果表明，NO 在中枢神经
系统中可能起神经递质作用。
与经典化学递质相比，NO 是一种非常小的分子(相对分
子质量为 30)，更无法与我们前面讨论的神经肽相比。当然
也可能存在着其他的小分子，如 CO，OH 甚至一些自由射
线，都可能对突触活动产生影响。
NO 作为神经活动分子不仅因为它的分子特别小，而且
有着极为异乎寻常的突触生理。它不能被包装进突触小泡
中，也没有突触受体，因而也就没有将其重吸收进突触前末
端的重摄取系统。NO 从它产生的地方向四周扩散，它能自
由穿过细胞间隙影响到 100μm 以外的神经元。尽管目前对
NO 作用的靶细胞正在进行大量的研究，然而可以肯定的是，

NO 能够影响鸟苷酸环化酶并进一步控制 cGMP 产物的生 图 4-17 N0 在突触后细胞的合成

成。此外，它还能下调 NMDA 通道，减少 Ca2+向细胞内的 突触前末梢释放适量递质．打开钙通道，突
流动（图 4-17）。 触后受体可能是 NMDA、nAChR 或其他的受体。Ca
2+

的内流可能是通过电压依赖性的钙通道。内流的
7.1 一氧化氮合酶 (NOS) 2+
Ca 首先与钙调素(CaM)反应，然后激活一氧化氮
已经清楚 NOS 有多种型式的同工酶，它们分别存在于 合酶(NOS)。在协同因子 FMN、FAD、NADPH 和 THB
巨噬细胞、内皮细胞、肝细胞、神经胶质细胞和神经细胞中。 存在条件下，NOS 催化精氨酸成瓜氨酸，同时释放
神经组织中的内源性 NO 和其他组织一样，具有相同的生物 NO。NO 扩散入细胞间隙和突触后细胞中。它还能
合成途径，其反应底物是 L 精氨酸 (L-Arg)，在 NOS 催化 下调 NMDA 通道，
2+
关闭 NO 合成所依赖的 Ca 的流动。
下，进行双氧化反应生成 L-胍氨酸和 NO。有实验证据指出，
在神经组织中 NOS 存在两种亚型，即结构型 (cNOS)和诱导型 (iNOS)，前者是生物体 (包括神经元)本身
固有的，其活性依赖与 Ca2+/CaM (钙调蛋白)，受体激活后瞬间释放 NO。从神经元内释放的 NO 作为细胞
内信使行使多种重要的生理功能，参与突触可塑性过程，促进递质释放；而血管内皮细胞的 NO 作为内皮
内源性舒张因子 (EDRF) 调节脑血流量。诱导型 NOS 存于神经组织 (包括神经元和神经胶质) 和巨噬细胞
等多种类型细胞内之中，其活性不依赖于 Ca2+/CaM。CNS 中的 iNOS (Dighiero 等，1994) 催化产生并持
续释放的 NO 在 CNS 损伤、病毒感染以及其他病理条件下的细胞死亡过程中可能起毒害因子的作用。尽管
脑内 cNOS 结构型和 iNOS 诱导型需要不同信号来激活，并且有不同的定位和功能，但它们均需要共因子
还原性辅酶ⅡNADPH、四氮生物蝶吟和黄素 (FAD／MN)，并且都需要 L-精氨酸和分子氧作为底物来生成
NO 和 L-胍氨酸，然后 L-胍氨酸又进入代谢通路，以再生游离的 L-精氨酸。由于 N0S 需要 NADPH 作为
共同因子，因而有人推测依赖还原性辅酶Ⅱ的硫辛酸脱氢酶 (NADPH diaphorase，ND) 是 NOS 的同一物
质或一种亚型。生化实验证明 NOS 和 ND 可使用同一方法提取，二者具有相同的分子量，ND 底物可竞争
性地拮抗 NOS 等。Hope 等用 NADPH-d 抗血清免疫组织化学染色和利用硝基四氮唑蓝 (nitro blue
tetrazolium，NBT) 组织化学染色的结果完全一致。Dawson 和 Bredt 等利用 NOS 抗体免疫组织化学和
NAPHD-d 组织化学双标记技术证实 NOS 和 NADPH-d 共存于纹状体中的中等或大的无棘神经元之中，共
存于脑桥核的胆碱乙酰转移酶阳性细胞中。这些实验都证明 NOS 和 ND 是同一物质。学者们一般都接受
NADPH-d 神经元的分布反映了 NOS 的定位。但新近有证据提示，NADPH-d 可能不需要 L-精氨酸作为底
物，且不依赖 Ca2+/CaM 激活，因而可能是一种不产生 NO，并以 NOS 不一样的方式被驱动和调节的 NOS
的一种特殊型式。Dun 发现在完整细胞内的大部分 NADPH 活性位于其特别的片段，并且不是 NOS。电镜
观察也发现 NOS 电子致密物质位于脑膜的脑浆侧并与神经内质网联系; 而结构型 NOS 位于细胞质，所以
虽然已经发现 NADPH-d 和 NOS 存在于脊髓内的相似区， 但实际上不在相同的亚细胞结构中， 因而 NADPH
的神经元定位可能并不反映合成 NO 神经元的定位。 由于这些原因， 因此在解释 NADPH-d 组织化学和 NOS
免疫组织化学的结果时需加谨慎。

21
7.2 NOS 与其他递质的共存
NOS可与多种神经递质共存 (表6-3)。早在1983年，Vincent等应用NOS免疫荧光或NADPH-d组织化学和免
疫细胞化学结合双标技术首先证明纹状体内所有SOM或APP阳性细胞均呈NADPH-d阳性染色，说明NOS
和SOM或APP在纹状体神经元共存。在新皮层，也有部分SOM阳性细胞呈NADPH-d阳性染色。以后不少
学者在不同胞区相继发现NOS分别与其他多种神经递质或调质共存，这些共存现象提示NOS可能参与这些
神经递质的功能调节。
表 4-12 NOS 与多种神经递质共存

7.3 NO 的主要生理功能
(1) NO 在周围和中枢神经系统的突触传递过程中的作用 在周围神经系统中，NO 作为神经递质的
条件已基本具备，例如在肌间神经丛含 NOS 阳性纤维支配相应的平滑肌。应用 NO 或硝普钠可产生类似
生理性神经刺激作用，选择性的 NOS 拮抗剂可取消刺激神经引起的肌肉收缩，在中枢神经系统中 NO 可
通过 NMDA (N-甲基-D-天门冬氨酸) 受体，参与神经活动的调节。它通过 NMDA 受体通道影响离子电流。
NMDA 受体通道是一类特殊的谷氨酸受体通道，与 Ca2+流有关；因此，NO 通过这种通道能对很多 Ca2+
调节的神经元过程产生很强的调节作用。例如突触传递、可塑性、孵育和神经毒性等。但近年来，在中枢
神经系统中最引人注目的是 NO 以逆行递质的方式参与突触的功能活动，包括突触的可塑性和长时程增强
(LTP) 过程。NO 是一个小的、有反应性的气体分子，很容易通过神经元胞膜；半衰期在毫秒与秒之间，
作用范围很局限，在多数情况下根据需要才产生。NO 的这些特点很适合于作为一种逆行递质，即突触后
神经元上的受体的激活可诱导产生 NO；NO 很快弥散地进入突触前神经元以调节突触前神经元的兴奋性并
增强突触联系。最近，逆行递质的概念在 LTP 的研究中受到重视，并认为是 CNS 中突触前、后联系中由
于连续频繁应用而被不断增强的一种方式。
(2) NO 对神经毒性的影响 NO 参与谷氨酸引起的毒性作用，但实验结果不尽一致。有些结果支持
NO 具有神经保护作用；而另一些结果证明 NO 是一种神经毒剂。NO 介导的 NMDA 电流减少，使 NMDA
介导的神经毒性作用减弱。相反的报道是，NO 参与巨噬细胞介导的细胞死亡，提示 NO 可能促进谷氨酸
介导细胞死亡。Dawson 等证明，抑制 NO 生成可有效地防止谷氨酸和 NMDA 介导培养的皮层神经元死亡；
而用过量的 L-精氨酸可反转这种毒性的抑制作用。但有人报道，应用硝普钠或硝基甘油可防止 NMDA 在
培养的皮层神经元的神经毒作用；也有工作表明，这种硝普钠的保护效应不是 NO 的作用。
(3) NO 对学习行为的影响 海马和 NMDA 受体参与动物学习行为的调节。NMDA 介导的 Ca2+内流
对某种特殊任务的学习是必要的，其靶物质可能是 NOS，训练前给大鼠全身注射 NOS 抑制剂 (L-NAME)，

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可明显延长逃跑的潜伏期，如同时给予 L-精氨酸，此作用则被消失。
(4) NO 对长时程抑制效应的影响 同时刺激小脑爬行纤维和水平纤维可导致平行纤维与蒲肯野细
胞问的突触形成长时程突触传递抑制 (1ong-term depression，LTD)，这种 LTD 可被 NOS 抑制剂 L-NMMA
阻断。细胞外给予 NOS 抑制剂 L-NMMA，可阻断小脑脑薄片的平行纤维介导的 EPSP 和突触后蒲肯野细
胞 Ca2+峰产生的 LTD。若将 NO 供体放入蒲肯野细胞记录电极，可产生平行纤维 EPSP 的进行性下降。这
种由 NO 介导的 EPSP 活性降低，阻断了相继由平行纤维刺激和 Ca2+峰引起的 LTD。还有工作表明，NO
由平行纤维的刺激产生并扩散进入蒲肯野细胞从而激活鸟昔酸环化酶，并使 EPSP 减少。细胞外 K+浓度的
改变也影响 NO 在 LTD 中的作用。硝普钠或 cGMP 类似物加上平行纤维的刺激可明显降低 K+的反应，这
些资料都表明，NO 在 LTD 的产生中具有重要的信号作用。
(5) NO 对一些递质释放的影响 在不同脑区，NO 可影响突触前神经递质的释放，以调节突触功能。
NO 供体 SIN-1 能调节基底前脑 Ach 的基础释放，用 NOS 抑制剂灌流组织，可使 Ach 基础释放减少 40％，
表明 NO 对基底前脑 Ach 的释放具有调节作用。给予硝普钠后，多巴胺基础释放增加 3.3 倍，L-精氨酸可
增强这种作用；而这种作用可被 NOS 抑制剂阻断。NO 调节神经递质释放的分子机制可能是 NO 调节 Ca2+
流，从而改变不同的突触小泡的释放功能。

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