Matriz Extracelular

Dr. Alberto Alape Giron.

Vamos a hablar de funciones de la matriz extracelular y los elementos que la componen (proteínas y
proteoglicanos). Tambien hablaremos de la interaccion de las celulas con esos elementos extracelulares. Por lo
que analizaremos la dinamica en la matriz. Hay ciertos tejidos donde la matriz extracelular (MEC) tiene una
organización especial. El mejor ejemplo es la lamina basal que por su composición tiene características
especiales.
Las células se unen por uniones intercelulares (lo va a preguntar en examen), o por uniones a la
lamina basal.

La matriz extracelular es un espacio donde se guardan moléculas de señalización (citoquinas, proteasas, etc).
Y juega un papel fundamental en el periodo embrionario como la definición de la polaridad, diferenciación de
los tejidos, participa en la movilidad de las células. No estamos hablando de estructuras rígidas, sino de
estructuras muy dinamicas. Los componentes son : Proteínas. Las proteínas de MEC tienden a ser fibrosas. Y
las otras son polisacáridos no ramificados que se conocen
como glucosaminoglicanos. Que son Proteoglicanos? Son
proteínas altamente glicosiladas; son O-glicoproteínas por lo
que están unidos a residuos de Serina y Treonina.
NOTA: Aquí todos estabamos mam.... por lo que es probable
que lo pregunte. ESTÚDIENLO BIEN.
En la MEC tenemos proteínas fibrosas como el colágeno, o la
elastina y proteínas de adhesión como la fibronectina y CHO
como la glicosaminoglicanos. Las PRTeinas de la matriz son
producidos por los fibroblastos que son celulas especializadas
en producir moléculas de la MEC. En el cartílago los condroblastos, en el hueso son los osteoblastos.

Vamos a hablar de las principales proteínas de la MEC, empezando por la mas importante que es el colágeno,
después mencionaremos la elastina, la laminina y la fibronectina.

Colágeno

Las fibras de colágeno tiene una disposición de fibrillas, tiene elementos tubulares (ver
cortes transversales). Hay 19 genes que codifican por colágeno en el genoma. Los
colágenos constituyen el 25 % del total de las proteínas en el organismo. Cada una de
las fibrillas de colágeno esta formadas por estructuras de triple hélices (NO SON ALFA
HELICES, si no sabe por que...Estudie de nuevo) que están entrecruzadas
covalentemente. Cada 3 residuos se observa una glicina. Por lo que la glicina es muy
frecuente en el colágeno. La unidad básica es el Tropocolágeno, que son 3 cadenas
polipeptídicas de 1000 residuos entrelazadas covalentemente. Y como les dije la presencia de glicina es critica
para su correcto plegamiento.

Además la glicina tiene gran contenido de Prolina y muy

ricos en a.a. modificados como 4-hidroxi-prolina, 3-hidroxi-
prolina, 5-hidroxi-glicina. Estas modificaciones son post-
traduccionales. Después que han sido sintetizadas las
cadenas, hay prolin-hidroxilasas y glicin-hidroxilasas que van a añadir un grupo un oxígeno; usando Vitamina
C o Ácido ascórbico como cofactor.
Como se forman el colágeno?
En el Retículo endoplasmico se sintetiza en Pre-pro-Colageno, la cual es translocada al retículo
endoplasmico. Sufre la hidroxilación y glicosilación. En el Aparato de Golgi se ensambla el tropo-colágeno.
Se forma la triple hélice. Se va en vesículas para ser
secretado al espacio extracelular donde va a sufrir el corte de
ciertos fragmentos. El ensamblaje de las fibrillas de colágeno
esta unida a las otras mediante enlaces covalente que están en

los residuos de Hidroxi-prolina y hidroxi-

glicina.
(NT: la imagen hay que entenderla bien; por
razones de campo es mejor que la revisen en la
presentación).
Cuando es secretado al espacio extracelular
pierde segmentos del extremo amino terminal y
el carboxilo terminal, a partir del corte ya se
conoce como colágeno . Y el ensamblaje de la
fibrilla, involucra la formación de enlaces covalentes entre las prolina y la glicina.
Los mamíferos producimos 19 tipos de colágeno que están presentes en diferentes tejidos. El mas
común es el tipo 1. hay unos que son mas comunes entre tejidos y otros son mas específicos. El colágeno tipo
IV esta específicamente en las membranas basales. Es
importante que sepan que los colágenos se clasifican en 4
categorías:

Nota: La idea con poner el cuadro es no repetir ideas. Esa

tabla de tipos de colágenos es muy útil por que Alape dijo
de manera sutil que lo importante es la clasificación de los
mismos.

En la dinámica de la remodelación de proteínas de la matriz extracelular y particularmente del cólageno se

regula la proliferación de las celulas epiteliales y la formación de los vasos sanguíneos. Por lo que algunos
fragmentos de ciertos tipos de colágeno -tipo XVIII- forman péptidos que tiene actividad regulatoria en
procesos de angiogénesis. Es importante por su correlación con el crecimiento de tumores los cuales dependen
de la formación de nuevos vasos. Por que si podemos bloquear estos péptidos podemos evitar la formación de
esos vasos y con ello evitar el crecimiento de los tumores (Nota : dice que viene mencionado en el capitulo
que nos dio por lo que lo va a preguntar en el examen).
Viene mencionado el colágeno tipo IX, asociado a fibrillas; es asociado a fibrillas, NO FORMA
FIBRILLAS.
 El colágeno tipo IV, forma como una malla que detrás de la lamina basal da un soporte mecánico.
DICE QUE SI EL DICE LAMINA BASAL , DE INMEDIATO DEBEMOS PENSAR EN COLÁGENO
TIPO IV.
Dependiendo de donde estén localizadas las fibrillas de colágeno, se van a relacionar con las
propiedades de los diferentes tejidos. En el tendón por ejemplo son haces paralelos de fibrillas, por lo que son
estructuras muy resistentes. En la piel la elasticidad depende de la conformación de las fibrillas en muchos
ángulos. La cornea forma laminas paralelas con propiedades de refracción de la luz.
Hay diferentes enfermedades congénitas que se deben a deficiencia de colágeno; o por deficiencia de
vitaminas (escorbuto). En el caso de las congénitas el síndrome de Ehlers-Danlos que se deben a que varios
tipo de colágeno son incorrectamente producidos. Se puede manifestar como hiperlaxividad de articulaciones.
Tiene en sus casos mas graves presencia de aneurismas, problemas de coagulación y cicatrización.

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Generalmente esta asociada a una disminución a la síntesis de colágeno tipo I. Se asocia a

deformidades óseas. Se caracteriza por la malformación de los huesos y afecta a uno de cada 10 000
nacimientos. Se da por una sustitución de una glicina por otro a.a. Hay 4 tipos : Leer cuadro. No agrega nada
relevante sobre cada tipo. Además no lo va a preguntar asi; posiblemente lo relevante es saber que todos son
por defectos en la producción o la formación de colágeno tipo I. Remite a la foto....

Elastina

La segunda proteína del tejido conectivo de

la que vamos a hablar confiere elasticidad y
resistencia a los tejidos. No contiene hidroxi-
glicina , ni glicosílaciones y es muy abundante en
las paredes de los vasos, en el pulmón y en la
epidermis. Tiene propiedades elásticas. Las
uniones covalentes dependen de hidroxi-prolina
(NO HIDROXI-GLICINA). Tiene una
conformación estirada y una relajada (me imagino
que es contraída); ese cambio conformacional no involucra gasto energético. Básicamente la estructura de la
proteína tiene una serie de regiones hidrofílicas separadas por regiones hidrofóbicas, por lo que cuando la
presión mecánica hace que pase del estado relajado al estado distendido, lo que ocurre es que los residuos o
segmentos hidrofóbicos están escondidos, por lo que al estirarse se separan. Termodinámicamente esto es mas
favorable. La proteína tiende espontáneamente a volver a su conformación para esconder sus segmentos
hidrofóbicos.
Proteínas de adhesión

Laminina

Es un proteína trimerica y las subunidades estan unidas por puentes de sulfuro. Habíamos hablado de 2 tipos
de proteínas de la matriz : las proteínas estructurales
(colágeno y elastina), y las proteinas de adhesión (laminina y
fibronectina). La estructura que vemos también se entrecruza
y interactúa con otras proteínas como la (elastina)1.
Igualmente la fibronectina sirve para interactuar con
proteínas celulares. hay varios tipos de laminina pero la
asociamos principalmente a lamina basal.

Fibronectina

Permite las interacción celulares con proteínas de la matriz. Es importante mencionar que hay una región de
unión a las células en la cual hay un dominio tipo β que tiene en uno de sus núcleos la secuencia RGD
(arginina -glicina- asparagina).La misma es reconocida por las integrinas (proteínas de adhesión).

Proteoglicanos

Son O-glicoproteínas. Tienen un polo proteico, que es una cadena polipeptídica altamente glicosilados.
¿cuál es la diferencia entre las O-glicoproteínas y las N-glicoproteínas?
Las N-glicoproteínas son cadenas proteicas con unos grupos oligosacáridos (mayoría del peso es
proteína). Pero las O-glicoproteínas tienen una mayoría de peso molecular compuesto por azucares.
La cadena polipeptídica esta unida a muchas moléculas de un polisacárido o un disacárido que se
repite muchas veces. Los proteoglicanos tiene muchas Serinas y Treoninas que son los puntos de unión a los
azucares. Estos polisacáridos están unidos a un CORE proteico en los proteoglicanos se conoce como
glicosaminoglicanos .
LOS GLICOSAMINOGLICANOS ESTAN FORMADOS POR UNIDADES ALTERNANTES DE
DISACÁRIDOS QUE SIEMPRE TIENE ACIDO GLUCURONICO Y ALGO MAS.

En algunos casos están sulfatados, y por lo tanto son las moléculas con mas carga negativa. Sirven de soporte,
dan resistencia a las fuerzas de compresión, permiten la difusión de sustancias a traves de la MEC. Hay
enfermedades congénitas en la culaes el problema se da en la sintesis te glicosaminoglicanso que se
manifiestan como envejecimiento prematuro. Debido a la gran cantidad de cargas negativas son
osmoticamente muy activas, por lo que mantiene hidratada la matriz y se expanden mucho. Los
proteoglicanos inteacctuan con algunos factores de crecimiento, por lo que sirve como lugar de
almacenamiento de los mismos. Por lo que los factores de crecimiento no difunden de una vez entre celulas
sino que es un proceso gradual gracias a esta acción de los PG (Proteoglicanos). Es importante mencionar que
hay PG que son transmembranas los SINDECANOS.

1
Me parece que es así pero no estoy seguro. Si alguien sabe que avise.
Hay varios tipos de GAG, dependiendo de la composición de
sus disacáridos. Es importante observar que el único que no
esta sulfatado es el ácido hialurónico. En todos los casos la
unión del glicosaminoglicanos al CORE proteico en un residuo
de serina o uno de Treonina. Y a través de un tetra-sacarido que
es el mismo para todos.

El mensaje es ....

La composición tanto de proteínas como de proteoglicanos

varia entre los diferentes tejidos. En cada tipo de tejido los
diferentes tipos celulares contribuyen de manera distinta a formar la matriz extracelular a remodelarla de3
manera que la MEC en los diferentes tejidos es HETEROGENEA.

Los GAG son sintetizados y se pliegan en el retículo endoplasmatico pero las glicosílaciones se hace en el
Aparato de Golgi. Tiene una vida media y son receptadas por endocitosis y degradadas por los lisosomas, por
lo que hay una taza de recambio. Y hay una serie de enfermedades -mucopolisacaridosis- en la cuales hay
deficiencia en enzimas que van a degradar esas proteínas. Tiene síntomas comunes entre los cuales se ven
afectados los huesos, cartílago, y hay problemas neuronales y en algunos casos retardo mental. También
tienen síntomas particulares que no vamos a discutir.
Recuerden que el liquido sinovial esta formado principalmente GAG.

RECREO

En la células epiteliales la lamina basal es muy importante. Hay órganos y tejidos donde tiene funciones
fundamentalmente por ejemplo en los riñones donde se encarga de la filtración y el paso selectivo de
moléculas. También en los epitelios polarizados como el digestivo y el respiratorio; están polarizado
principalmente por los contactos que establecen las células con la membrana basal. Para el epitelio la MB es
como el nicho. Las hemorragias que se producen en las personas que sufren mordeduras de serpiente se deben
a toxinas que específicamente degradan proteínas de la lamina basal. Los componentes de la lamina basal son
el colágeno tipo IV, la laminina, la ......... y el heparan sufato. Algunos elementos que estan en la matriz van a
relacionarse con receptores y los vamos a categorizar en dos grupos las integrinas y los Sindecanos.
Cuando hablamos de uniones intercelulares en la clase anterior hablamos de uniones ocluyentes, U
adherentes , desmosomas y uniones comunicantes. En cada uno participan moléculas especificas que
interaccionan con ligandos específicos y hay uniones especializadas a la matriz extracelular. Las proteínas
transmembrana que se ubican tanto en los hemidesmosomas como en las uniones focales. No solo se
encuentran formando parte de estas estructuras especializadas de adhesión, sino que se pueden encontrar
dispersas en la membrana.
Los hemidesmosomas son elementos de anclaje de las células en las cuales las integrinas interactúan
con proteínas de la MEC. De lado citoplasmático hay proteínas especializadas que interactúan con los
filamentos intermedios siendo estructuras de soporte. Las adhesiones focales son mas dinámicos en donde las
integrinas actúan del lado interno con elementos del citoesqueleto, por lo que son muy importantes para el
movimiento celular.
Las integrinas son proteínas transmembrana hetero-dimericas con 2 subunidades diferentes que tiene
sitios de unión a elememntos de la matriz extracelular. Se clasifican dependiendo de su composición en varios
tipos. Hay varios tipos de unidades α y de unidades β. Por lo que se conocen como α1-β2, α1-β4, etc. Hay una
variedad de ligando para las diferentes integrinas, pero todas se unen a proteínas de la matriz extracelular o a
proteínas de membrana en otras células. Las integrinas tiene la particularidad de que sufren un cambio
conformacional importante al asociarse a su ligando. Estos cambio se traducen en activación de cascadas de
señales intracelulares. Hay muchos tipos de integrinas que se asocian a los microfilamentos de actina ,
proceso que ocurre en los microfilamentos de actina. La combinación α6-β4 se asocian a centrómeros. 2
En las plaquetas se observa una integrina importante para la coagulación (NT: no dice cual). Las
integrinas se unen en algunos casos a la fibronectina; la misma que presentaba una región de interacción con
la secuencia RGD (arginina -glicina- asparagina); es un sitio donde la interaccion de la fibronectina, las
plaquetas y los vasos sanguíneos dañados. De manera que se han utilizado péptidos que tiene la secuencia
RGD para bloquear la formación de los agregados plaquetarios. Es muy importante en situaciones de infartos,
accidentes cerebro vasculares oclusivos en donde anti-coagular al paciente. En los venenos de serpiente se
observa este fenómeno en donde se usan toxinas RGD que evitan la coagulación.

AQUÍ VAN 8 MINUTOS SOBRE VENENOS DE SERPIENTE. MUY INTERESANTE; PERO NO LO

VOY A TRANSCRIBIR. Luego menciona algo sobre las enfermedades que preguntaron pero no dice
nada interesante. Lo único interesante es que la detección se hace por marcación de anti-cuerpos. Dice que no
es relevante para la clase que estamos viendo.

NOTA: entre lo de las serpientes, lo de las enfermedades anti-inmunes, una pregunta sobre anti-coagulación
se van casi 15 minutos. Nada de ello relevante a la clase.

Finalmente : LAMATRIZ EXTRACELULAR ES REGENERADA CONSTANTEMENTE. Ese proceso lo

realizan enzimas de varios tipos dentro de las cuales las metalo-proteasas (MMP´s), y la farmacología trabaja
en la inhibición de estas enzimas para evitar el avance de células cancerigenas. En el libro viene el ejemplo de
una alteración especifica en la matriz mesangial en el glomérulo renal. En donde cambios en la composición
afecta la tasa de filtración glomerural en diabetes. ESTO DICE TEXTUALMENTE ES UNA PREGUNTA
DE EXAMEN.

FIN .........

2
Es la única integrina en la cual fue específico.