Sndrome de Activacin Macrofgica

Andrea Meyer K. Becada de Inmunologa Universidad de Chile

Resumen El sndrome de activacin macrofgica (SAM) es una complicacin grave de las enfermedades inflamatorias sistmicas de nios, principalmente de la artritis idioptica juvenil sistmica. La causa del SAM es desconocida, pero se cree que se debe a la activacin y proliferacin excesivas de linfocitos T y macrfagos. Avances recientes en la patogenia de los sndromes de linfohistiocitosis hemofagoctica, que seran patologas relacionadas con el SAM, postulan un posible rol patognico para una alteracin funcional de la perforina. Su curso clnico es variable y potencialmente fatal, por lo que el diagnstico y tratamiento precoces son crticos en el pronstico. Se ha descrito que la medicin de la ferritina plasmtica sera til para el diagnstico, monitoreo de respuesta a tratamiento y pronstico de esta patologa. Actualmente, el tratamiento de eleccin son los corticosteroides endovenosos en altas dosis. Tambin se ha utilizado ciclosporina A en casos resistentes a corticosteroides, con buenos resultados.

Introduccin
El sndrome de activacin macrofgica (SAM) es una complicacin rara de las enfermedades inflamatorias sistmicas en nios, principalmente de la artritis idioptica juvenil (AIJ) de inicio sistmico. Descrito por primera vez en 1985 por Hadchouel et al., en su reporte de siete casos de nios con AIJ sistmica que presentaron esta complicacin durante el curso de su enfermedad (1, 2), fueron los mismos investigadores quienes acuaron en 1993 el nombre actualmente ms usado: sndrome de activacin macrofgica, debido a las evidencias de activacin del sistema de monocitosmacrfagos y a las similitudes que este cuadro presenta con los sndromes hemofagocticos reactivos y con la fase acelerada del sndrome de ChediakHigashi (1, 7). Este sndrome se caracteriza principalmente por la presencia de pancitopenia, insuficiencia heptica, coagulopata y diferentes sntomas
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neurolgicos. Tiene una mortalidad significativa. Su causa es desconocida, pero se cree que se debera a una activacin y proliferacin sin control de linfocitos T y macrfagos, lo que llevara a la produccin exagerada de citoquinas, que sera responsable de las manifestaciones clnicas observadas (1-3). El SAM pertenece a un grupo de sndromes hemofagocticos asociados a enfermedades sistmicas, tales como patologas infecciosas, malignas e inmunodeficiencias, llamados sndromes hemofagocticos secundarios o linfohistiocitosis hemofagocticas reactivas (1-3). En esta clasificacin, el SAM correspondera al sndrome hemofagoctico asociado a patologas reumatol-gicas. Estos sndromes se clasifican dentro del grupo de las histiocitosis (Tabla 1), patologas que se deben a la proliferacin exagerada y acumulacin de macrfagos y clulas dendrticas (5). El SAM se diferencia de las otras linfohistiocitosis hemofagocticas por presentar grados de severidad variable, por su asociacin a en-

fermedades reumatolgicas y por el uso de inmunosupresores como terapia, en lugar de trasplante de mdula sea (2).

Epidemiologa
La incidencia del SAM es desconocida, tanto a nivel nacional como mundial. Sera una complicacin rara de las enfermedades inflamatorias sistmicas peditricas, con aproximadamente 100 casos descritos en la literatura (1). Se presenta fundamentalmente en nios con AIJ sistmica, pero tambin puede aparecer en el contexto de otros tipos de AIJ, as como en diferentes enfermedades sistmicas, por ejemplo, el lupus eritematoso sistmico.

Generalmente aparece en las fases tempranas de la enfermedad de base, pudiendo ser su manifestacin inicial, aunque existen casos descritos de aparicin del SAM hasta 14 aos despus. A pesar de no existir factores precipitantes claramente identificables, se ha asociado su aparicin a diferentes eventos, como (1-3, 5, 8, 10): activacin de la enfermedad de base uso de cido acetilsaliclico y otros antiinflamatorios no esteroidales algunas infecciones virales, como las causadas por el virus de Epstein-Barr (VEB) y el citomegalovirus uso de aurotiomalato sdico (sales de oro), caractersticamente frente a la segunda inyeccin uso de sulfasalazina uso de metotrexato.

Tabla 1. CLASIFICACION DE LOS SINDROMES HISTIOCITICOS Histiocitosis de clulas de Langerhans Relacionadas con clulas dendrticas Procesos de clulas dendrticas secundarios Xantogranuloma juvenil y patologas relacionadas Histiocitomas solitarios con variados fenotipos de clulas dendrticas Patologas con comportamiento biolgico variable Relacionadas con macrfagos Linfohistiocitosis hemofagoctica primaria Sndromes Sndromes Asociados a infeccin hemofagocticos hemofagocticos Asociados a malignidad secundarios Enfermedad de Rosai-Dorfman Histiocitoma solitario con fenotipo macrfago Relacionadas con monocitos Patologas malignas Leucemias Leucemia monoctica M5A y B Leucemia mielomonoctica aguda M4 Leucemia mielomonoctica crnica Sarcoma o tumor monoctico extramedular Sarcoma histioctico relacionado con clulas dendrticas Sarcoma histioctico relacionado con macrfagos Asociados a enfermedades reumatolgicas

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Clnica
El SAM se inicia clsicamente en forma aguda, estando en la mayor parte de los casos la enfermedad de base clnicamente activa. Se presenta con fiebre alta mantenida, hepatoesplenomegalia, adenopatas, prpura, hematomas y sangramiento de mucosas (1-3). La disfuncin del sistema nervioso central es frecuente, con un amplio rango de manifestaciones clnicas, desde letargia e irritabilidad hasta convulsiones y coma. Ocasionalmente existe compromiso de otros rganos, por ejemplo, rin, pulmones y corazn, con importancia pronstica, principalmente en el caso de la afectacin renal. Una caracterstica importante del SAM es que puede imitar la activacin de la enfermedad de base, as como tambin a la sepsis. En el SAM asociado a la AIJ se describe, paradojalmente, desaparicin de los sntomas y signos de artritis, as como disminucin del valor de la velocidad de hemose-dimentacin, elementos no presentes en los casos de reactivacin de la AIJ (1, 3). Dentro de las alteraciones que se observan en los diferentes exmenes de laboratorio destacan citopenias importantes, que pueden comprometer las tres series hematolgicas (1, 3). Es importante considerar, al interpretar el hemograma, el valor basal de los recuentos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas, ya que al estar stos elevados, una disminucin severa de sus valores puede no estar fuera de los rangos considerados como normales. El valor de la VHS se encuentra clsicamente disminuido, lo que ayuda en el diagnstico diferencial con actividad de la enfermedad de base, como se coment anteriormente. Una de las alteraciones de laboratorio claves para el diagnstico del SAM es la presencia de hiperferritinemia, la que puede llegar a valores muy elevados, mayores de 10.000 ng/ml (4, 7). Es frecuente encontrar aumento de la ferritina srica en enfermedades caracterizadas por proliferacin de histiocitos y fagocitosis activa de eritrocitos, pero generalmente no a niveles tan altos. Se cree que los macrfagos seran una fuente importante de ferritina srica, ya que estudios in vitro han demostrado que existe acumulacin de ferritina intracelular durante el proceso de maduracin de los monocitos a macrfagos (1). Otros estudios han evidenciado la produccin de ferritina por
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monocitos cultivados en medios ricos en fierro, as como tambin durante el proceso de fagocitosis de eritrocitos (1). Es importante considerar su medicin en estos pacientes, ya que tiene implicancias diagnsticas, pronsticas y de monitoreo de respuesta al tratamiento, observndose una rpida cada de sus niveles en los casos de curso favorable. Tambin existen, dentro de las alteraciones de parmetros de laboratorio, anormalidades en las pruebas de coagulacin, que pueden ser tardas, con prolongacin de los tiempos de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), hipofibrinogenemia y presencia de productos de degradacin de la fibrina (1-3). Debe interpretarse cuidadosamente el nivel de fibringeno, ya que ste se encuentra frecuentemente elevado en pacientes portadores de AIJ (7). Tambin se observa una cada en los niveles de factor II y factor VII + X (7), lo que correspondera a disfuncin heptica, ms que a un estado de coagulacin intravascular diseminada (7). Otras anomalas observadas son: elevacin de las enzimas hepticas (1, 3), que tambin puede ser tarda, de los triglicridos y de la lactato deshidrogenasa. Dentro de los exmenes utilizados en el diagnstico de esta patologa destaca el aspirado de mdula sea, donde puede encontrarse un gran nmero de macrfagos bien diferenciados que fagocitan activamente clulas hematopoyticas (1, 3), imagen patognomnica que no se encuentra en todos los casos, ya que puede no presentarse al inicio del cuadro. Goldberg y Nezelof revisaron 38 casos de linfohistiocitosis y encontraron la presencia de macrfagos activados, con expresin de OKM1, OKT9 y HLA-DR. Se describen hallazgos similares en bazo (6), linfonodos y lquido cefalorraqudeo (5). La biopsia heptica presenta tambin alteraciones, con un infiltrado linfocitario tipo hepa-titis (6). Algunas manifestaciones clnicas y de laboratorio tendran relacin con un resultado fatal, como la presencia de coagulopata, anemia, trombocitopenia, disfuncin heptica, insuficiencia renal, sndrome de distress respiratorio del adulto (4). Como factores de buen pronstico se describen las artralgias y leucocitosis previa o posterior al nadir de neutrfilos (4). Muchas de las manifestaciones clnicas observadas, incluyendo la pancitopenia y la

hemofagocitosis, pueden explicarse por el gran infiltrado histioctico de los tejidos. En la Tabla 2 se resumen las principales caractersticas del SAM asociado a enfermedades inflamatorias sistmicas en nios.

prolongacin de TTPA y disminucin del tiempo de protrombina se correlacionan con niveles sricos del receptor soluble de TNFa (TNFaRs). Los altos niveles de citoquinas proinflamatorias seran responsables de algunas de las manifestaciones encontradas en esta patologa (2, 5, 7), tales como fiebre, hiperlipidemia (por disminucin de la actividad de la enzima lipoprotena lipasa) y activacin del endotelio. El endotelio activado tendra un rol en la coagulopata, en la infiltracin tisular por linfocitos e histiocitos, en la triaditis (inflamacin del tringulo portal del hgado) heptica y en la vasculitis del sistema nervioso central (5). En algunos pacientes se ha evidenciado un aumento de CD8 soluble, lo que sugiere la participacin de linfocitos T citotxicos en esta patologa (2). Las citopenias propias del SAM tendran una etiologa multifactorial, donde jugaran un rol la hemofagocitosis, una menor proliferacin de clulas progenitoras y la accin de citoquinas inhibitorias. Con respecto a la coagulopata del SAM, se han descrito alteraciones heterogneas. Existen evidencias de vasculitis leve o coagulacin intravascular diseminada incipiente en la AIJ, a lo

Patogenia
No se conoce la causa del SAM, pero se cree que su patogenia podra ser similar a la linfohistiocitosis hemofagoctica primaria, donde habra alteraciones en las clulas natural killer (NK) y en los linfocitos T (LT), que seran responsables de las manifestaciones clnicas y de laboratorio caractersticas del cuadro, ya que alteraciones en su capacidad citotxica llevaran a la activacin descontrolada de macrfagos. Entre las anormalidades descritas se cuentan: diseminacin amplia de linfocitos y macrfagos hiperactivados, responsables de la hemofagocitosis efectos biolgicos de citoquinas proinflamatorias, tales como interleuquina 1 (IL1), IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) e interfern gamma (IFNg), las que se encuentran en cantidades superiores a lo normal

Tabla 2. CARACTERISTICAS PRINCIPALES DEL SINDROME DE ACTIVACION MACROFAGICA Fiebre alta no remitente Hepatomegalia Esplenomegalia Caractersticas clnicas Linfoadenopatas Hemorragias Disfuncin del sistema nervioso central Citopenias Alteraciones en pruebas de funcin heptica Coagulopata Caractersticas de laboratorio Disminucin de velocidad de hemosedimentacin Hipertrigliceridemia Hiponatremia Hipoalbuminemia Hiperferritinemia Caractersticas histopatolgicas Hemofagocitosis macrofgica en mdula sea

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que se sumara el efecto de la hipofibrinogenemia, asociada a la produccin de activador del plasmingeno por macrfagos, que conduce a la formacin de plasmina, lo que contribuye a la presencia de productos de degradacin de fibrina circulantes (3). Adems, estas anormalidades pueden ser secundarias a la infiltracin heptica por macrfagos, los que secretan citoquinas proinflamatorias, que llevan a una menor produccin de fibringeno y factores de coagulacin dependientes de vitamina K (3). En la linfohistiocitosis hemofagoctica primaria se ha descrito una mutacin del gen de la perforina (PRF1), que causara una menor expresin de ste (1, 5, 6), lo que alterara la funcin citoltica de las clulas NK y linfocitos T, aunque la correlacin genotipo-fenotipo no est del todo clara. La perforina es una molcula expresada en linfocitos, macrfagos, clulas NK y otras clulas precursoras en mdula sea. Su principal funcin en el proceso citoltico es la formacin de poros en la membrana de las clulas blanco, para lo cual es liberada desde grnulos existentes en el citoplasma. Su proliferacin en la membrana permite la entrada de granzima B y otros componentes a la clula blanco. Tambin contribuye a funciones antitumorales efectoras (6). Existen evidencias de una falla en la liberacin de grnulos de perforina en la linfohistiocitosis hemofagoctica. En el 25% de los pacientes portadores de la forma familiar de estas patologas se ha descrito una mutacin del gen PRF1 (5). Esta alteracin determina una falla en la eliminacin de clulas infectadas, adems de activacin persistente de los LT (6), que lleva a una gran produccin de citoquinas responsables del dao tisular y de las manifestaciones clnicas. Los efectos de una deficiencia en la funcin de la perforina se han estudiado en modelos murinos, donde esta mutacin causa diferentes anomalas, como la falla en la lisis de clulas blanco (6), defensa alterada contra patgenos intracelulares y clulas transformadas (6), y alteracin en el control de la proliferacin de linfocitos, lo que lleva a su activacin persistente, con gran produccin de IFNg y factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF), que son citoquinas activadoras de macrfagos. La activacin mantenida de los macrfagos resultara en infiltracin tisular y produccin de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNFa), las que jugaran un rol clave en el dao
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tisular y las manifestaciones clnicas asociadas (13). En pacientes portadores de linfohistiocitosis hemofagoctica primaria se ha observado una falla en la defensa antiviral. Esta alteracin lleva a infecciones diseminadas, las que, junto a una reaccin inflamatoria excesiva, causan dao tisular extenso, el que finalmente conduce a falla heptica, pulmonar y cerebral (1). Esto se debera a una falla en la eliminacin del virus infectante (estmulo antignico), lo que conduce a una estimulacin persistente de linfocitos T, con los efectos mencionados anteriormente (6). En la AIJ se describe tambin un defecto en la funcin de la perforina, junto a una menor expresin del gen de la granzima B en linfocitos T CD8+, lo que podra contribuir a la mayor predisposicin que muestran estos pacientes a desarrollar un SAM (1). En la linfohistiocitosis hemofagoctica asociada a infeccin por VEB se ha descrito un crculo vicioso de activacin entre LT y clulas presentadoras de antgenos, iniciado por la infeccin de los LT. La perpetuacin de este ciclo estara relacionada con una disminucin transitoria de las clulas NK, as como con una citotoxicidad deficiente adquirida de estas clulas (5).

Diagnstico
El reconocimiento y tratamiento precoces de esta patologa son cruciales para el pronstico del paciente (1, 4). Sin embargo, en muchas ocasiones es difcil pesquisar el SAM en sus etapas iniciales. El diagnstico es eminentemente clnico, con datos de laboratorio que pueden ser muy sugerentes. No existe un gold standard para el diagnstico, y las guas que se ha intentado utilizar han dado malos resultados (4). Existen diferentes criterios diagnsticos, con sensibilidad y especificidad variables, como los postulados por Imashuku (4) (Tabla 3). Otra alternativa es utilizar criterios diagnsticos de linfohistiocitosis hemofagocticas, como los que aparecen en la Tabla 4 (9). Como examen de screening podra utilizarse la medicin de la ferritina plasmtica, que es un test de fcil realizacin, econmico y rpido (4). Se postula que niveles superiores a 10.000 ng/mL seran diagnsticos (4, 9). Debe considerarse que el aspirado de mdula sea puede no presentar la imagen

patognomnica de hemofagocitosis de manera precoz hasta en dos tercios de los casos (9), siendo necesarios en ocasiones exmenes seriados o biopsia de otros rganos (bazo, ganglios). Hacer el diagnstico diferencial en etapas precoces del SAM es un proceso complicado en la mayor parte de los casos. Dentro de las patologas que deben descartarse se encuentran:
Tabla 3. CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE SAM DE IMASHUKU Fiebre Citopenias Anemia Trombocitopenia Neutropenia

AIJ sistmica activa Infecciones intercurrentes Prpura trombocitopnico trombtico Algunas neoplasias, como leucemia mieloide aguda y crnica, e histiocitosis maligna Efectos laterales de medicamentos. Lo ms importante es diferenciar el SAM de la AIJ activa, para lo que es til considerar algunas caractersticas clnicas y de laboratorio, descritas en la Tabla 5 (2). En distintos estudios se han evaluado los parmetros clnicos y de laboratorio ms tiles para el diagnstico diferencial de esta patologa (1, 4), los que corresponderan a la presencia de hepatomegalia, esplenomegalia, niveles de ferritina srica ( 10.000 ng/mL), triglicridos (= 160 mg/dL), aspartato aminotransferasa (= 40 UI/mL), fibringeno ( 250 mg/dL), alanino aminotransferasa (= 40 UI/mL), g-glutamil transferasa (= 40 UI/mL), recuento plaquetario ( 150.000/mm 3) y aspirado de mdula sea con evidencias de hemofagocitosis (1). Variables que no han demos-

Hiperferritinemia Aumento niveles LDH Hemofagocitosis

Tabla 4 . CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCITICA Criterios clnicos Criterios de laboratorio Fiebre Esplenomegalia Citopenia de 2 - 3 lneas sin mdula hipocelular o displsica Hb < 9 g/dL Plaquetas < 100.000/mm3 Neutrfilos < 1.000/mm3 Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia Criterios histopatolgicos Ausencia de enfermedad maligna Todos los criterios anteriores son necesarios para el diagnstico de linfohistiocitosis hemofagoctica La presencia de historia familiar, junto a los criterios anteriores, justifica el diagnstico de linfohistiocitosis hemofagoctica familiar Otros hallazgos clnicos o de laboratorio frecuentes son: adenopatas, exantema, signos de irritacin menngea, ictericia, edema, elevacin de transaminasas, hipoproteinemia, hiperferritinemia, hipoalbuminorraquia, histopatologa heptica similar a hepatitis crnica persistente, disminucin de la actividad natural killer, elevacin de lipoprotenas de baja densidad, disminucin de lipoprotenas de alta densidad Si la hemofagocitosis no puede demostrarse al inicio del cuadro debe seguir buscndose. Si la aspiracin de mdula sea no es concluyente debe realizarse biopsia de otros rganos, especialmente ganglios linfticos o bazo. Puede ser necesario realizar aspirados seriados de mdula sea Hemofagocitosis en mdula sea, bazo o ganglios linfticos

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Tabla 5. COMPARACION DE CARACTERISTICAS CLINICAS Y DE LABORATORIO DE LA ARTRITIS IDIOPATICA JUVENIL Y EL SINDROME DE ACTIVACION MACROFAGICA

AIJ activa Fiebre Linfoadenopatas Hepatoesplenomegalia Otras En espigas + + Artritis Serositis Rash evanescente -N --N +/N N -

SAM Persistente + + Estado mental alterado Rash petequial

Recuento leucocitos Hemoglobina Plaquetas VHS Bilirrubinemia ALT/AST Tiempo protrombina TTPK Fibringeno

trado sensibilidad y especificidad aceptables incluyen fiebre (= 38 C), linfoadenopatas, manifestaciones neurolgicas, artritis, rash, hemorragias, VHS ( 50 mm/hr), leucopenia ( 4.000/mm 3), LDH (= 900 UI/mL), hiperbilirrubinemia (= 1,2 mg/dL) e hiponatremia ( 130 mEq/L).

Tratamiento
La base del tratamiento de estos pacientes es el uso de corticosteroides parenterales en dosis altas, principalmente metilprednisolona, teniendo la precaucin de disminuir lentamente las dosis, de manera de evitar recadas. Sin embargo, existen casos con mala respuesta a la terapia esteroidal, incluso con uso de dosis masivas (8). Otras drogas han tenido resultados controversiales, tales como ciclofosfamida y etopsido. Tambin se ha intentado el uso de inmunoglobulina endovenosa y recambio de plasma, con resultados variables (4). En los ltimos aos se ha utilizado la ciclosporina A (CsA) en el manejo de estos pacientes, con resultados que la han llevado a ser considerada como la posible droga de eleccin en esta
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patologa, en conjunto o no con corticosteroides (7). La ciclosporina ha demostrado su efectividad en el manejo del SAM resistente a corticosteroides, donde se describe una rpida cada de la fiebre y correccin de las alteraciones de laboratorio en 12 a 24 horas (1, 8). La CsA inhibe precozmente la activacin de los LT al suprimir la produccin de citoquinas, principalmente IL-2 (1-3, 7) y en el macrfago disminuye la produccin de citoquinas, xido ntrico y prostaglandina E2 (1). Adems inhibe la expresin de molculas coestimuladoras, por lo que alterara la presentacin de antgenos a LT a cargo de clulas dendrticas (1). Algunos investigadores han utilizado etanercept (1) en el manejo de estos pacientes, considerando el rol que se le atribuye al TNFa en esta patologa. Esta droga podra ser un adyuvante efectivo, al disminuir los efectos de la activacin de macrfagos bloqueando las acciones del TNFa.

Conclusiones
El SAM es una complicacin rara de las enfermedades reumatolgicas en nios, que puede manifestarse como presentacin inicial de estas pa-

tologas y que tiene un curso clnico potencialmente fulminante. La etiologa del SAM es desconocida, pero como factores gatillantes de esta patologa se describen algunas infecciones virales y el uso de ciertas drogas. Se ha postulado que un defecto funcional en la perforina tendra un rol patognico; sta es una molcula importante en el proceso citoltico y en el control de la proliferacin de los linfocitos T, que estara implicada en la patogenia de las linfohistiocitosis hemofagocticas primarias. El curso clnico del SAM es variable; el compromiso multisistmico, principalmente renal, es un factor de mal pronstico. El diagnstico precoz de esta patologa es crtico en el pronstico, y es importante diferenciarla de la activacin de la enfermedad de base. Dentro de los exmenes de laboratorio tiles para el diagnstico del SAM se encuentra la biopsia de mdula sea, donde debe considerarse la existencia de falsos negativos. El tratamiento debe ser instaurado lo ms pronto posible; actualmente los corticosteroides endovenosos son las drogas de eleccin.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Ravelli A. Macrophage activation syndrome. Curr Op Rheum 2002; 14:548-52. 2. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child 2001; 85:421-26. 3. Grom A y Murray P. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatrics 1996; 129(5):630-32. 4. Emmeneger U et al. Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment initiation. Swiss Med Wkly 2002; 132:230-36. 5. Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Imm Allergy Clin N Am 2002; 22(5):282-93. 6. Arico M et al. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haem 2001; 114:761-69. 7. Mouy R et al. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J Pediatrics 1996; 129(5):750-54. 8. Ravelli A et al. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cyclosporine. J Pediatrics 1996; 128(2):275-78. 9. Tapia L et al. Sndrome de activacin macrofgico secundario a enfermedad de Still. An Esp Pediatr 1999; 51:194-96. 10. Bustabad S et al. Efecto txico de la segunda dosis de aurotiomalato sdico en la artritis crnica juvenil, variedad sistmica. An Esp Pediatr 1997; 48:391-93.

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