CLASE DE FARMACOLOGIA #5 DR.

NELSON GAMBOA
TEMA: OPIOIDES

29-09-2010

La estructura de la morfina. Existen muchos frmacos con accin similar a la morfina, ningn opioide supera el efecto clnico de la Morfina, el efecto clnico, le estn diciendo que si la Morfina es el modelo todos se parecern a la Morfina; de pronto hay otros que tengan un comportamiento cintico mejor. La Morfina es difcil de sintetizar en el laboratorio por eso se tiene que extraer del opio. Y los alcaloides que se derivan: la Morfina, la Codena, la Papavarina de Merck, que se utiliza como relajante muscular (papaverina aporque sale de la papaya). La codena: mayor eficacia va oral que la morfina, por eso ustedes la encuentran en Jarabes y tabletas. Vienen en la mezcla de un analgsico, un AINE mas la Codena. El 10% de la dosis de Codena se convierte en Morfina. El efecto mediado por su conversin a Morfina y utiliza la 2D6. Para convertir la Codena a Morfina debe emplear la 2D6. La Herona se metaboliza a Morfina. 6- metilmorfina, y sus Metabolitos intermedios penetran fcilmente a SNC porque son ms liposolubles. La Metadona: tiene mayor biodisponibilidad, sus efectos son ms persistentes y es de utilidad en los pacientes que hacen sndrome de abstinencia por eso en algunos pases Canad, Pases bajos, Suecia, Noruega, Finlandia, el estado le patrocina a usted la dosis personal de opio, de Herona, porque me sale ms barato tenerlos farmacodependientes que tratarles el sndrome de abstinencia, Salud Publica, en ve de que se pongan a robar el estado les subsidia eso. Y evitamos el sndrome de abstinencia que puede ser mortal. Puede convulsionar, Delirium Tremends y puede ir a la muerte. Por eso es tratamiento en adictos compulsivos. La Meperidina es el principal frmaco de eleccin utilizado para el consumo propio de los anestesilogos. Acurdese que dentro de nuestro gremio tambin tenemos farmacodependientes y los ms farmacodependientes son anestesilogos, segundos los siquiatras por escuchar esas barbaridades; tercero Urgencias. Meperidina, el Demerol, agonista principalmente miu, dijimos que tena tambin accin anticolinrgica, efectos similares a la morfina; se absorbe bien por va intramuscular pero generalmente lo van a ver administrar endovenoso. Metabolismo heptico de primer paso, igual que la Morfina, vida media de 3 horas, metabolito intermedio es la Normeperidina que tambin es activo. Para la Metadona vale decir que la vida media es de 1 5 a 40 horas y por eso es que me sirve en el sndrome de abstinencia. Se acumula en los tejidos y despus de la suspensin de la administracin de Metadona permanecen las concentraciones plasmticas bajas con liberacin desde los tejidos, como est acumulado en el tejido empieza a liberar paulatinamente, y eso es lo que explica por qu la vida media es tan prolongada. Los antagonistas: La Naloxona, Naltrexona, Nalorgina, Levalorfan, Nalmepen. Se absorben bien por va oral pero tambin est en parenteral. La Naloxona tiene metabolismo de primer paso del 100%. La Naltrexona metabolismo intermedio con actividad agonista leve y aumenta la duracin del efecto pero lo que mas se utiliza es la Naloxona considerado antagonista puro. Pero si leen en Goodman aparece que la Naloxona tiene comportamiento muy particular, siendo antagonista trabaja bien con dosis bajas, si usted despus de administrar eso el paciente no sale de su cuadro crtico usted ya sabe que el paciente no est intoxicado con opiceos, porque necesito dosis bajitas. Si el mdico intenta aumentar las dosis se va a llevar un comportamiento paradjico y es que empieza a trabajar como agonista con dosis altas, la idea es por eso nunca llegar a dosis altas; eso es solamente con la Naloxona. Todos: Morfina, Hidromorfona, Oximorfona, Metadona, Meperidina, Fentanilo, Sufentanilo, alfentanilo, Remifentanilo. Todos con muy buena actividad miu o sea para lo que necesitamos, analgsico. Muy buena actividad.

Fjese lo que necesito de morfina parenteral (10 mg) y miren el Fentanilo (0.1); eso me da para pensar en potencia, el Fentanilo es 100 veces ms potente que la Morfina. Ustedes escucharon hace como 6 aos que en Rusia en una opera tomaron en asalto al teatro y llevaban 5 das, y al sexto da el ejrcito mand un gas, muri el grupo Chechenio mas 200 de los secuestrados que tambin fallecieron. Que usaron? = Fentanilo en gas. Aqu no se conoca en gas, pero los rusos ya lo tienen. Mostraron las escenas y la gente qued as como cuando ustedes se decortican antes de empezar clase, y otros cados, o sea no tuvieron tiempo para salir. Uno dijera que como fue gas, fue muy rpida la absorcin y al ver la potencia pues es de una que cae; nosotros lo tenemos que dar es parenteral endovenoso. Alta eficacia. Levorfanol, Codena, Hidrocodona, Oxicodona, Propoxifeno, Pentazoxina, Buprenorfina, Butorfanol. Ojo con la Buprenorfina, 0.3; o sea que es 30 veces ms potente que la Morfina, pero la dosis es pequeita, por eso miren la actividad, alta eficacia, pero ojo que aqu en nuestro medio la tenemos en tableticas sublinguales. Que ganara con colocar Buprenorfina, estaramos evitando paro respiratorio, y ms importante, la dependencia porque estoy manejando dosis muy pequeitas y la actividad es suficiente para quitar el dolor sin llegar al tonelaje que usa la Morfina, por eso es muy buena herramienta para evitar la dependencia fsica. Fjense las vidas medias. Fentanilo, si ustedes cojen esto, es importantsimo para los anestesilogos, si me dice que dura 15 minutos, por eso es la ventaja que tienen las nuevas herramientas. stos seran ms potentes que el Fentanilo. Recordemos los nombres: Fentanilo, Sufentanilo, Alfentanilo, Remifentanilo. Miren la Morfina. Si usted usa Morfina oral son 30 mg. Si usted usa Morfina parenteral son 10 mg, por el efecto de primer paso. Como trabaja el opiceo? Lo que hace es inhibir la excitacin de la neurona de transmisin e inhibir la liberacin de Neuropptidos como sustancia P. inhibe esa respuesta. Y activa las vas inhibidoras descendentes, las que vienen de corteza, que son las que vamos a ver a continuacin. Esa es una neurona aferente primaria y va a llegar a una aferente secundaria. Viene el dolor por ac. Los efectos nociceptivos llegan al asta dorsal de la mdula dorsal. Una cosa es inhibir que el estmulo le llegue, para eso est el receptor para Morfina. Est modulando que el estimulo doloroso si llega llegue mas buenon. Lo otro es que inhibe el ingreso de calcio, no voy a tener calcio intracelular por lo tanto no medio la exocitosis. Lo otro es que miren que est el glutamato y neuropeptidos y tambin tenemos la salida de potasio para la hiperpolarizacin y ah es donde estn nuevos efectos y es actividad moduladora sobre receptores NMDA y AMPA, y eso es lo que va a llevar modulando la respuesta dolorosa para que llegue al asta dorsal de la mdula. Fjese donde trabaja el opiceo y es: 1. Modular la rta nociceptiva que llega al asta dorsal. 2. Sobre el asta dorsal que es cuando modula el NMDA y el AMPA por glutamato y neuropptido. 3. A nivel de ncleo ventrocaudal del tlamo y es la interpretacin. La cuanta sensacin debo tener del dolor. Lo otro puede ser esto, centros superiores y es que ste receptor de opiceos inhibe la exocitosis del GABA y eso hace que los potenciales inhibitorios que van secundados por el GABA, neurona inhibidora descendente, que si alguien tiene como explicarlo de mejor manera se lo agradezco, pero miren que si lo interpreto me estn diciendo que los opiceos inhiben la exocitosis y esto media la respuesta del receptor del GABA, pero que yo sepa el GABA es inhibidor. Si inhibe debera ser mucho mejor porque ms adelante mencionan lo siguiente y es que aumenta la inhibicin de los receptores inhibidores; claro, debera ser as, y es que si tengo una respuesta gabargica lo que necesito es potenciar la actividad gabargica, pero que me descuadra, esto, por eso les digo, si uno lo toma por concepto lo que necesito es aumentar el efecto inhibitorio del GABA, y es el concepto que yo les doy; pero por eso les digo que si alguien tiene otra cosa que me explique ste menos, pues ah le trabajamos.

Desde 01:12:00 Entonces el opiceo va a: 1. modular la respuesta nociceptiva que llega al asta dorsal. 2. Actuar sobre el asta dorsal, que es cuando Ud. modula los receptores de NMDA y AMPA por glutamato y neuropeptido 3. La que Sucede a nivel del ncleo ventrocaudal del tlamo y es la Interpretacin del dolor. 4. Centros superiores. Los opiceos inhiben la exocitosis y esto media la respuesta del receptor del GABA pero que yo sepa el GABA es inhibidor. Si lo veo por concepto lo que necesito es aumentar el efecto inhibitorio del GABA, y ese el concepto que yo les doy. Pero si alguien puede que nos explique. Aqu tenemos la va descendente, y trabajan en: 1. A nivel de la sustancia gris periacueductal, a nivel mesenceflico 2. A nivel rostral ventral del bulbo 3. A nivel del hasta dorsal. Otro gran sitio donde trabaja la morfina y sus derivados es en el locus ceruleus, ojo con eso. Locus ceruleus, sustancia gris periacueductal, ncleos del rafe a nivel del bulbo. La aparente paradoja, como dice en goodman, es cuando vemos una gran cantidad de ligandos endgenos que activan un pequeo nmero de receptores, y eso explica que no haya nadie dependiente fsico por pptidos opiceos endgenos. Pero si lo notamos cuando Ud. coloca un medicamento exgeno. Eso explica lo siguiente: 1. Debemos considerar la duracin de la accin. Cunto dura el pptido opiceo endgeno y cuanto dura los externos. 2. Patrn o perfil de activacin de mltiples receptores por un ligando. Este es lo que explica la respuesta clnica de los opiceos q colocamos. 3. Los genes opiodes pueden dar origen a mltiples pptidos activos con un nico perfil de actividad. 4. Diferencias en patrones y/o eficacia de sealamiento intracelular. Porque hay unas que solo le pegan a protena G y hay otras que si le pegan a . 5. El trafico intracelular de los receptores. Entonces eso me puede responder por que hay personas que responden poco a los medicamentos y otros que responden muy bien. No es solamente metabolismo. Hay otros sitios donde trabajan los opiceos, no solamente SNC y tracto gastrointestinal, tambin trabajan en tero. Prolonga el trabajo de parto pero disminuye el dolor. Sobre piel: provoca vasodilatacin perifrica por liberacin de Histamina y no por receptores opiceos, pilas con eso. Enrojece cara, cuello y trax. Sudoracin y prurito. Paciente que le colocamos estos medicamentos pueden cursar con prurito. Produce miosis. Sobre la tos es antitusgeno por inhibicin central y algo que hay q tener presente, es que cualquier opiceo produce vomito, por que estimula el rea quimiorreceptora y aumenta la sensibilidad vestibular. El paciente va a cursar con vomito, dar antiemtico. A nivel cardiovascular se ha visto vasodilatacin perifrica, inhibe la respuesta vaso receptora y fuera de eso provoca bradicardia. Entonces va a ser un paciente que cursa con vasodilatacin perifrica, normalmente el organismo hara taquicardia, pero el frmaco provoca bradicardia, y el paciente es resistente a la administracin de lquidos. Entonces ojo con esa respuesta. Inhibe el reflejo de la miccin. Todos los opiodes inducen tolerancia y dependencia fsica a dosis repetidas. La supresin abrupta de opiodes Producen sndrome de abstinencia. Mecanismo de tolerancia mltiples, por accin sobre receptores NMDA o de oxido ntrico y otros. Efectos adversos de los opiceos La tolerancia es a la sedacin. No la hace a todos los efectos que tiene, No hace tolerancia ni a la miosis ni a la constipacin. Con clico biliar no usar opiodes. Cierra el esfnter de Odn y el paciente se puede complicar.

Retencin urinaria, sedacin, exacerba ataques de asma por la liberacin de histamina. Agrava el shock hipovolemico, reaccin alergia mediado por histamina. La naloxona neutraliza los efectos centrales de la morfina. No los efectos perifricos. Frmacos inmunomoduladores (Dr Gamboa) Recordemos entonces lo que pasa en la respuesta inmune, hay un antgeno, unas clulas presentadoras del antgeno, esa informacin es transmitida a los linfocitos T ayudadores que van a generar una serie de comunicadores intercelulares que finalmente llevan a los fenmenos de proliferacin de diferentes clones de linfocitos T y B. Cuando ya aparece esa respuesta, pues se genera toda una cascada de efectos que terminan en: 1. Respuesta Inflamatoria 2. Apoptosis De tal manera que modular esa respuesta implica impedir que se genere los procesos de Clonacin, en eso es lo que hemos avanzado en los ltimos aos, por que lgicamente un problema era los trasplantes de rganos, que tocaba modular esa respuesta. Clasificacin de los frmacos inmunomoduladores: 1. Accin Directa: frmacos que tienen un efecto directo sobre los linfocitos. Aqu estn todos los inmuno frmacos, llamados frmacos biolgicos. Espectaculares en artritis reumatoidea. Anticuerpos monoclonales y molculas recombinantes: Acs contra Linfocitos T: muromonab (CD3), Daclizumab (CD25) Acs contra Linfocitos B: Rituximab (CD20) con este medicamento ha sido posible detener la leucemia mielocitica. Anticuerpos panlinfocitarios: Alemtuzumab (CD52). Anticuerpos monoclonales contra clulas neoplasicas no linfoides: Transtuzumab (protena HER2). Factores bloqueantes del factor de necrosis tumoral: Etanercept, Lenercept. Frmacos anti-IL1, IL-2, citocinas antiinflamatorios. 2. Accin Indirecta: Inmunodepresores especficos: Ciclosporina, Tacrolimus, Sicolimo, Micofenolato. Las vamos a encontrar en el sndrome conorario Echeee!!! Ellas disminuyen la hiperplasia endotelial. Entonces estn colocando estos frmacos en el Stent. Inmunomoduladores inespecficos: Corticosteroides, Levamisol, Bacilo de calmette Guerin. Corticoides como Inmunomoduladores Estas medicinas demostraron efectos Linfoliticos, sea tienen accin controladora sobre la proliferacin de linfocitos, son muy eficientes. Efectos inmunomoduladores: Inhiben la sntesis de IL- 1, IL-2, 3, 4,5, 6, 8, el factor de necrosis tumoral, factores de adhesin celular, factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrfagos. 1. Ellos reducen la respuesta celular principalmente. Hay Linfopenia, entonces alteran los resultados de laboratorio, entonces ojo con eso. 2. Disminuyen la activacin de los linfocitos T ayudadores. 3. Esto lo hace gracias a su actividad sobre el gen de la IL-2. 4. Tienen actividad citotoxica para subpoblaciones de linfocitos 5. Reducen la migracin de clulas blancas. Ciclosporina

Es un frmaco peptidico, derivado de un hongo liposoluble con propiedades antibiticas. Se conoce como miembro del grupo de frmacos Inhibidores de la Calcineurina. De este grupo hace parte el frmaco TACROLIMUS. Se une a la inmunofilina, Ciclofilina, dentro del citoplasma del linfocito formando un complejo frmacoinmunofilina que inhibe la fosfatasa Calcineurina. Muchos de los procesos de activacin de los linfocitos dependen del calcio y lgicamente la calcineurina lo que hace es sacar calcio para que ellos se activen. La calcineurina tambin es clave para la activacin del factor de transcripcin NF-AT. Resultado: la Ciclosporina inhibe la transcripcin de genes de IL-2, IL-3 y otros factores. Efectos: 1. Reduce la diferenciacin de los linfocitos T inducida. 2. Disminucin de la induccin y la proliferacin clonal de los linfocitos T citotoxicos. 3. Reducen la funcin de los linfocitos T. 4. Leve disminucin de la respuesta de los linfocitos B dependiente de los linfocitos T.

Farmacocintica: Va de administracin: IV y oral. La solucin IV debe ser diluida en SSN o en dextrosa. Biodisponibilidad oral de 20 a 50%. Unin a protenas plasmticas 10%. Metabolismo Heptico por la CYP3A4. Se elimina por bilis y heces, la va renal muy poco porcentaje sin cambios. Se requiere de ajustar la dosis en enfermedad Hepatica. Es un frmaco muy potente. RAM de las ciclosporinas: El principal riesgo es la disfuncin renal. La nefrotoxicidad genera una disminucin aguda de la TFG hasta del 30%. Debido a que ocasiona vasoconstriccin de la arteriola aferente. Es una verdadera toxina para la arteriola aferente. Temblor, Hiperplasia gingival, Hirsutismo, Hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa. No producen depresin de la medula sea. Va a tener problemas con frmacos que usen la va del sistema CYP3A4, como los IECA, ARA2. Tacrolimus El receptor es la protena FKBP. El complejo frmaco-FKBP inhibe la calcineurina. RAM: menor alteracin renal y efectos neuroendocrinos. Miopata hipertrfica en nios. Alteracin en el electrocardiograma, prolongan el intervalo QT. Ms neurotxico. Riesgo de alteracin del estado de nimo. Contraindicado en mujeres embarazadas. Sirulimus Tienen un efecto ms relacionado con los stents, pues tiene efectos antiproliferativos. Mecanismo de accin diferente a los anteriores, se une tambin al factor nuclear kappa pero a uno de los subtipos, en este caso al subtipo 12. A diferencia de la ciclosporina y el tacrolimus no se mete con la va de las calcineurinas. El va a inhibir la cinasa rapamicina. Este es clave en el paso de la fase G1 a la fase S. es una toxina para el ciclo celular.

Puede generar supresin de la medula sea. Va a producir leucopenia, anemia, trombocitopenia. Muy mala biodisponibilidad, solo del 15% cuando se usa por va oral. Las dosis tambin son muy pequeas, de 2 a 5 mg. Va en el stent, de manera que se libera de a pocas cantidades. Poco se une a la albumina, tambin se metaboliza por la va del citocromo3A4. Es transportada por la glicoprotena P. La vida media es muy prolongada y la concentracin es estado de equilibrio se obtiene en 24 horas, toca dar dosis de carga. Es importante porque reemplaza a la dems cuando hay nefrotoxicidad. Es el que ms incluyen en los stents intraarteriales. Interacciones: con los que usen citocromo3A4.

Tiopurinas Es un derivado de un antimictico. Profarmaco inactivo el cual su metabolito activo, la 6 mercaptopurina, acta como antagonista de las purinas, no afecta todas las clulas, por que acta en unas enzimas que son claves para los linfocitos, las otras clulas tiene otras enzimas que les ayudan a sintetizar purinas. Entonces los nicos realmente afectados son los linfocitos. Requiere una respuesta celular y anabolismo intracelular de nucletidos de tioguanina para generar citotoxicidad. Me compromete la medula sea. Se da por va oral. Baja biodisponibilidad, esa es una limitante. Los lcteos disminuyen la absorcin de la mercaptopurina. Requieren la xantina oxidadasa para poder ser eliminados y cuando el paciente tiene gota, y le dan alupurinol, este inhibe esta enzima. Luego un paciente que recibe alopurinol y mercaptopurina se debe reducir las dosis de este ultimo frmaco, porque esta inhido su metabolismo. No dar en embarazo. Leflunomida Es un profarmaco, tiene una cintica particular. La VMB es de 15 a 18 das. Su mecanismo de accin es por la inhibicin de la enzima Dihidrooroato desahidrogenasa, una enzima clave en la sntesis de pirimidinas. Uso clnico: manejo de pacientes con artritis reumatoide. Se puede asociar al metrotexate por que uno inhibe las pirimidinas y este las purinas, entonces es un efecto sinrgico. RAM: disfuncin hepatica y hepatotoxicidad. Disfuncin renal. Muerte fetal y es teratogeno.