HETEROCICLOS

CAP 1. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO

CLASIFICACION NOMENCLATURA ESTRUCTURA REACTIVIDAD SINTESIS

Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organica Docencia/lic de Farmacia/Heterociclos de Uso farmacutico

9/19/2006 1

HETEROCICLOS
10 FARMACOS MAS VENDIDOS (JUL 2004-JUN 2005) 1
H3C O N H F CH3 N OH OH O OH Atorvastatina LIPITOR Pfizer Hipercolesterolemia H3C H3C O CH3 N O S N CH3 HO H Simvastatina CH3 ZOCOR HO Merck & Co Hipercolesterolemia H N Esomeprazol NEXIUM AstraZeneca Reflujo gstrico

7
N N H N

CH3 Olanzapina ZYPREXA Ely Lilly Esquizofrenia

OMe

CH3

2
O H3C H CH3 H3C

HO O H O H

H N

O 2 O H3C H F H H SCH2F

CF3 O CH3 N O S N H N Lansoprazol PREVACID Takeda-Abbott Ulcera

5 6
O

Salmeterol Fluticasona ADVAIR GlaxoSmithKline HO Asma HC

3

OOCEt CH3

3
S

O H N

OMe Clopidogrel PLAVIX Sanofi-A BMS Sndrome coronario

O Cl O O O CH3 NH2 F

9 10

Eritropoietina PROCRIT J&J/Amgen Anemia

Cl

H3C

N O

O H3C N H

S. Class, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2005, pag 20

9/19/2006

Amlodipino NORVASC Pfizer Hipertension

O N N

N Risperidona RISPERDAL Johnson&J Esquizofrenia 2

CH3

HETEROCICLOS
POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO? NCE y NBE 1994-2004. PRODUCTOS HETEROCICLICOS

30 25 20 15 10 5 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 HET NO HET

1994-2004, 356 FARMACOS

30%

70%
HET NO HET

9/19/2006

To Market, To Market Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-40

HETEROCICLOS
Heterociclos aromticos

N Piridina

N Isoquinolina

N H Pirrol

S Tiofeno

O Furano Indol

Piridazina

N H

Heterociclos no aromticos
H N N H Piperidina N H Piperazina

AMINAS
N H Pirrolidina N O H Piperidin-2-ona

AMIDAS
N H O

Pirrolidin-2-ona

ENAMINAS
N H Tetrahidropiridina N H Pirrolina O O

ESTERES
O O O Tetrahidropirano

ETERES
O Tetrahidrofurano

Tetrahidropiran-2-ona

Dihidrofuran-2-ona

9/19/2006

HETEROCICLOS
HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES MAS CORRIENTES
6 miembros y benzoanlogos N N Piridina N N N Pirimidina N N Pirazina H N N H Piperidina N H Piperazina N H Pirrolidina O Tetrahidro furano N S Tiazol N O Oxazol N H Pirrol S Tiofeno O Furano 5 miembros y benzoanlogos

Piridazina

N H Indol

N N Quinolina o Quinoleina N Isoquinolina o Isoquinoleina N H Imidazol

N H

9/19/2006

Pirazol

Isotiazol

Isoxazol

HETEROCICLOS
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H H

. .

. .

H H H

. .

. .

II

III

9/19/2006

HETEROCICLOS
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006

HETEROCICLOS
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006

HETEROCICLOS
PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H H

. .

+ : + +

.N
H

N
+

N
9/19/2006

+
9

HETEROCICLOS
PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

. .. H .N .
H

+ : N +
+ N N N N N +

.N
H

+ N N N N

NN + + N

N-

N-

N
10

9/19/2006

HETEROCICLOS
PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

+ + +
N

+ N

+ +

N
N

Revisar formas cannicas

9/19/2006

11

HETEROCICLOS
SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H H

. .

. .

H N+ H H

+ + +

N+ H
+

+N H

+N H

.. N H

.. N H

.. N H

9/19/2006

12

HETEROCICLOS
SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H H

. .

+ : + +

.O
H

O+

+ + O

O+

O+

9/19/2006

13

HETEROCICLOS
HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

_ O

O _

_ O _ N+ H

N H 4-Piridona

N+ H

N+ H

+N H

4-Hidroxipiridina

_ O 2-Pirona
9/19/2006

_ O+ O O+ O + O _ O
14

HETEROCICLOS
ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

.
H

. .

.
H

PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

. .

H N H

.
H

N H
9/19/2006

+ N H + N H

+ N H

N H +
15

+ N H

HETEROCICLOS
FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

. . .

H Z H
1.42A

Z=O Furano Z=S Tiofeno

H
1.37A

0.52 D 1.71A S 1.44A 1.35A 0.71 D

9/19/2006

1.87 D S

1.68 D O
16

1.37A

HETEROCICLOS
1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

. .. N .
H

. .

H N H

N +

N N H Imidazol S

N O

Tiazol

Oxazol

N N H
9/19/2006

N+ N H

N + N H

+ N H

N N H

+ N H

17

HETEROCICLOS
1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

. .
H

. .. N
N H

z +

H Pirazol

S Isotiazol

O Isoxazol

N H
9/19/2006

+ N N H + N N H + NN H N H

+ N-

+ N N H

18

HETEROCICLOS
TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOMERICAS
N H N N + N H 1H 1,2,3-triazol N H N + N N N 2H H N H N 1H N

N N

N N N H benzotriazol

N N N

N N 1H N H

H N N 4H N

H 1H 1,2,4-triazol N N N N

N N N H N +

N N N N H

9/19/2006

H tetrazol

19

HETEROCICLOS
BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H H

. .

. . ..

. .

.
N

+ H N + quinolina
H

. .

. .

. .

H indol
+

H N +

+ +

....
N

N H
9/19/2006

....
N + H

N H

+N H

N H
20

HETEROCICLOS
TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA

XH

N H

XH

N H

N H

N Me

OMe

log max(EtOH) 229 (3.85) 300 (3.70)

OH N
9/19/2006

log 230 (3.78) 305 (3.70)

_ O +N H

log 270 (3.55)

21

HETEROCICLOS
TAUTOMERIA EN AZOLES

H N N N H
H H OEt N H N OEt

No es posible distinguir un N de otro Igual en pirazol

OH

O H H Z=S predomina I Z=O, NR predomina II

9/19/2006

Z I

Z II

22

HETEROCICLOS
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO -DEFICIENTE SUSTITUCIN ELECTRFILA

+ E+ N E+ N

E H + N

E H N +

E H

-H+ N E

N + E

Buen grupo saliente

Por que no se forma? N E N

N-sustitucin

9/19/2006

23

HETEROCICLOS
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO -DEFICIENTE SUSTITUCIN NUCLEOFILA

_ _ Nu N _ Nu N Nu N

_ Nu

_ -H N Aromatizacin Nu Nu

H Nu N N _

N Prod. secundario

9/19/2006

24

HETEROCICLOS
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO -EXCEDENTE SUSTITUCIN ELECTROFILA

+ -H+ E+ N H
+

N H

H E H +

N H

H E

N H

N H N H
+

E H N H

-H+ N H Prod. secundario

9/19/2006

25

HETEROCICLOS
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO -EXCEDENTE SUSTITUCIN NUCLEOFILA

_ _ Nu Nu No estabilizacin

N H

N H N NuH

E+ N E

9/19/2006

26

HETEROCICLOS
FORMACION DE ENLACES C-C: CONDENSACION ALDOLICA CATALISIS ACIDA

O O

H+

H+ O HO enol

HO

HO

HO+

CATALISIS BASICA

OH O O
ENAMINAS

_ O _ O

H+ O

HO

enolato

O H2N
9/19/2006

H+

H+ O H2N enol

HO

HO

H2N+

H2N
27

HETEROCICLOS
FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO

O _ S H

O S H

H+

HO S H

O H2N
9/19/2006

O H N H2
+

HO H N H H

28

HETEROCICLOS
FORMACION DE ENLACES C-C CON DESHIDRATACION

H+ H O H2N

HO -H+ H H2N+

HO H H2N H+

H2O H

H2N

H H2N H2N
+

9/19/2006

29

HETEROCICLOS
FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO CON DESHIDRATACION

H H O H2N H O N H2
+

H H2O H
+

N H

N
9/19/2006

N H

N H

H
30

HETEROCICLOS
SINTESIS, ESTRATEGIAS

SINTONES C-C X + _ _ + X
Prof. Elias J. Corey Harvard University Premio Nobel Qumica 1990 9/19/2006 31

HETEROCICLOS
SINTESIS DE HETEROCICLOS, ESTRATEGIAS

SINTONES C-HET _ _ + X + X C-C

SINTONES + _ _ + X _ _ + X
32

C-HET _ _ + X +
9/19/2006

C-C X

HETEROCICLOS
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (5+1) PARA H. HEXAGONAL
C-HET X + _ _ + X

H -OH

_ N+

O O R NH2

HO

NHO 2

HO

N H

OH

HO

N
9/19/2006

N H

HO

N H
33

HETEROCICLOS
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (4+1) PARA H. PENTAGONAL

C-HET X _ _ + X +

H OO R

H NO HO R

H HO N R

H OH

-OH

H HO N+ R

NH2

H N R
9/19/2006

H N+ R HO N R
34

HETEROCICLOS
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+3) PARA H. HEXAGONAL
+ _ _ + X

C-C X

HO O O H2N O HN

H H

HO -OH N H _ H HO N H
+

HO

9/19/2006

N H

HO

N H

35

HETEROCICLOS
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+3) PARA H. HEXAGONAL
+ _ _ + X

C-C X

O O H2N

R H O

-H+

O _ O H2N

HO R H O O H2N

H -H+ O

HO

H H O

HO

O HN _

HO

O -OH _

R O

-OH

HO H N O

HO

N H

9/19/2006

36

HETEROCICLOS
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+2) PARA H. PENTAGONAL

_ + X _ + X

O O HX

H+

R HO

R O HX O OH XH H+

H OH

HO

X -OH _

R H

-OH +X

R OH X H

H OH +X
37

X
9/19/2006

9/19/2006

38