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EL CNCER UNA ENFERMEDAD GENTICA.

Resumen El cncer es una enfermedad gentica producida por alteraciones mltiples en tres clases de genes: los oncogenes, los supresores tumorales y los de reparacin del ADN. Estos cambios pueden ser genticos o epigenticos, causados por cancergenos qumicos, fsicos o biolgicos. El conocimiento de estos aspectos podra tener un favorable impacto en el diagnstico, el tratamiento y el pronstico de esta terrible enfermedad, segunda causa de muerte en el mundo. INTRODUCCIN El cncer es una enfermedad gentica, aunque en la mayora de los casos no es hereditaria. En estas ltimas, el defecto se transmite a travs de las clulas sexuales al cigoto. En contraste, los trastornos que originan la mayor parte de los tumores malignos afectan el ADN de las clulas somticas. Esto provoca la proliferacin celular incontrolable, con invasin del tejido adyacente sano y metstasis, diferencia principal entre el cncer y los tumores benignos. La investigacin bsica sobre el cncer se remonta a los inicios del siglo XX, cuando Rous descubri un virus causante de sarcomas en aves. Sin embargo, por limitaciones conceptuales y tecnolgicas, solamente durante el ltimo cuarto de siglo se han empezado a producir avances significativos en el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que rigen estos procesos. Su elevada incidencia y mortalidad, unida al sufrimiento que provoca en los pacientes, convierten al cncer en un serio problema de salud mundial y un reto para los servicios sanitarios. Todava los tratamientos actuales como la quimioterapia y la radioterapia, presentan serios efectos indeseables, por lo que la comprensin de la gentica molecular de esta enfermedad podra tener un favorable impacto sobre su diagnstico, tratamiento y pronstico. En este trabajo se abordan los aspectos esenciales de la gentica molecular del cncer, temtica de gran actualidad y aplicacin, que abre promisorios caminos a la solucin de esta grave enfermedad. Este artculo har nfasis en los aspectos moleculares de la carcinognesis, en especial sobre los genes. CARACTERSTICAS DE LAS CLULAS CANCEROSAS La ms importante caracterstica de una clula cancerosa es la prdida del control del crecimiento, cuando las clulas malignas crecen en cultivos forman grumos, a diferencia de sus contrapartes normales que originan monocapas. Es evidente que stas no responden a las seales reguladoras que provocan el cese del crecimiento. Las ms notables alteraciones del ncleo aparecen en los cromosomas. Las clulas normales al dividirse mantienen su complemento cromosmico diploico, no as, las malignas, que presentan complementos aberrantes, una condicin conocida como aneuploidia. Cuando se altera el complemento de cromosomas, se activa una va de sealizacin, que conlleva a la autodestruccin de la clula o apoptosis.

Otra importante propiedad de las clulas cancerosas es su incapacidad para sufrir apoptosis. stas presentan un ncleo que invade casi todo su volumen, sin embargo en la mayora de las normales, el ncleo ocupa slo una quinta parte de su tamao. Los ms significativos cambios del citoplasma de las clulas transformadas ocurren en el citoesqueleto, mientras que las normales contienen una organizada red de microtbulos, microfilamentos y filamentos intermedios, el citoesqueleto de las cancerosas puede estar reducido o desorganizado. Las clulas normales exhiben una limitada capacidad para dividirse; es decir, cuando alcanzan un determinado nmero de divisiones, sufren un proceso de envejecimiento o senescencia que impide su proliferacin. Sin embargo, las cancerosas son inmortales y continan dividindose de forma indefinida, lo que se ha atribuido a la presencia de telomerasa. La telomerasa es una enzima que mantiene los telmeros de los extremos de los cromosomas, lo que permite que stos se dividan. El acortamiento de los cromosomas sirve para limitar el nmero de divisiones celulares. Cuando los telmeros se acortan a una longitud crtica, la clula es incapaz de replicar su ADN. En este punto las normales entran en envejecimiento o paro del crecimiento y no se pueden dividir ms. Las neoplasias continan su proliferacin sin llegar al estado de envejecimiento. El gen que codifica el componente activo de la telomerasa, hTERT se considera un proto-oncogn. Otra caracterstica de las clulas cancerosas es el predominio del metabolismo anaerobio. Sin suficiente oxgeno, stas desarrollan la fermentacin para suplir sus necesidades de energa, lo que causa la produccin excesiva del cido lctico. Consecuentemente, el cido pirvico, producto final de la gliclisis, se convierte en lactato, que llega al hgado por va sangunea, donde se transforma en glucosa, que retorna a las clulas transformadas. Otro trastorno enzimtico aparece en el tumor de prstata, donde las clulas epiteliales productoras de citrato sufren una conversin maligna a clulas oxidantes de citrato. La reduccin de la actividad de la aconitasa es esencial para la malignizacin. CAUSAS DEL CNCER Los factores que producen el cncer se agrupan en dos grupos: la gentica y el ambiente. En la mayora intervienen cancergenos qumicos, fsicos y biolgicos, relacionados con estilos de vida. En 1775, Percival Pott, demostr la relacin entre un agente ambiental y el cncer cuando estableci que su elevada incidencia en la cavidad nasal y del escroto en deshollinadores de chimeneas se deba a la exposicin al holln. Posteriores estudios han sealado la existencia de numerosas sustancias capaces de provocar la aparicin de tumores. Otros agentes son las radiaciones ionizantes y los virus y todos tienen una propiedad comn: alteran el genoma o conjunto de genes de la especie. Los cancergenos casi siempre actan como mutgenos. Los virus ADN o ARN (cido ribonucleico) pueden provocar la aparicin de tumores malignos. Entre los virus ADN estn el polioma virus, el virus del simio 40, adenovirus y los herpes virus, capaces de inducir la transformacin neoplsica, a travs de la integracin del ADN proviral y la activacin de genes especficos del hospedero: los genes celulares se ponen bajo control de secuencias largas repetidas del virus o se fusionan a secuencias virales, con la consiguiente produccin de protenas noveles. Los virus ARN o retrovirus, similares en estructura al virus de inmunodeficiencia humana o VIH, presentan una enzima la transcriptasa inversa, responsable de la sntesis de ADN a partir de ARN.

Los retrovirus se dividen en dos clases: los virus transformantes agudos y crnicos. En contraste con los virus transformantes crnicos, los genomas de los agudos contienen secuencias, adquiridas o transducidas de una clula hospedera como resultado de la recombinacin gentica. Las secuencias derivadas del hospedero, los oncogenes virales responsables directos de su actividad transformante, no son necesarias para la replicacin viral. Se han identificado ms de 20 diferentes genes celulares transducidos por virus tumorales. Los virus transformantes crnicos producen neoplasias slo en hospederos donde el virus pueda replicarse, despus de largos perodos de latencia y en sitios especficos. Los virus crnicos transforman clulas al integrarse al genoma de la clula hospedera. El provirus puede afectar los locus de la regin del cromosoma husped donde se integra. Si en esa regin hay un proto-oncogn, la integracin del provirus puede alterar su estructura y/o su expresin. Algunos proto-oncogenes se afectan por mutaciones somticas en tumores. Aunque los virus han sido una herramienta para identificar numerosos genes involucrados en la gnesis tumoral, slo una pequea fraccin de virus se asocian a cnceres en humanos y en la mayora de los casos, stos incrementan el riesgo de desarrollar el tumor, en vez de ser determinantes exclusivos de la enfermedad. Esta correlacin se ilustra con el papilomavirus (HPV) que est presente en el 90% de las mujeres con cncer cervical, aunque la mayora de las fminas infestadas no desarrollan el tumor. Otros virus asociados a neoplaisas son el de la hepatitis B vinculado al tumor heptico, el virus de Epstein-Barr con el linfoma de Burkitt, un herpes virus (HHV-8) con el sarcoma de Kaposi y el retrovirus HTLV-1 con la leucemia de clula T del adulto. Los seres humanos estn expuestos a muchos cancergenos con cambios en los patrones de exposicin; tambin son difciles de probar los datos relacionados con los estilos de vida. No obstante, se han establecido algunas relaciones importantes. Por ejemplo, parte del incremento del cncer de mama en los pases occidentales se atribuye a una mejora en la dieta, con menarquas precoces y embarazos tardos, dos factores de riesgo. Los estrgenos pueden actuar como promotores en neoplasias malignas como el cncer de mama, debido con probabilidad al rol carcinognico de algunos de sus derivados. Este tumor es raro en mujeres cuyos ovarios se han eliminado precozmente en sus vidas y no han recibido terapia hormonal de reemplazo. El tamoxifeno, que bloquea la accin de los estrgenos disminuye el riesgo de cncer mamario al unirse a los receptores de estrgenos. Los estrgenos inducen cambios por diferentes mecanismos, que incluyen como aspecto esencial la unin de la hormona con su receptor, localizado en el ncleo. Existe un consenso de que algunos ingredientes de la alimentacin como la grasa animal y el alcohol, incrementan el riesgo de desarrollar cncer, mientras que otros, presentes en frutas y vegetales pueden reducirlo. Los antinflamatorios no esteroideos como la aspirina, reducen la probabilidad de tumor de colon, quizs por inhibicin de las ciclooxigenasas, enzimas que sintetizan prostaglandinas.

Algunos cnceres se producen por mutaciones debidas a carcingenos. Un ejemplo, la aflatoxina B, es el principal contribuidor de la alta incidencia de cncer de hgado en Asia. Esta sustancia produce una sustitucin de guanina por timina en un par de bases del codn 249 del gen p53. ALTERACIONES GENTICAS EN EL CNCER Se han reportado unos 300 genes del cncer que representan ms del 1 % del genoma humano. El 90 % de las mutaciones somticas son dominantes, con predominio de las translocaciones en las leucemias, linfomas y sarcomas. En contraste, el 90 % de estas alteraciones en la lnea germinal son recesivas debido, probablemente, a que muchas cuando tienen carcter dominante son letales. Hay, al menos, un gen capaz de actuar por mecanismos dominantes y recesivos: PRKARIA. Se han observado cinco principales alteraciones de los genes en las clulas cancerosas: alteraciones sutiles, cambios en el nmero de cromosomas, translocaciones cromosmicas, amplificaciones y secuencias exgenas. Alteraciones sutiles: como en otras enfermedades, en las clulas del cncer aparecen pequeas delecciones, inserciones y sustituciones de pares de bases. Las delecciones o prdidas son comunes en los adenocarcinomas de colon, pulmn, mama y prstata. Estos cambios son ms importantes en la inactivacin de los supresores tumorales que en la activacin de los proto-oncogenes. Cambios en el nmero de cromosomas: en los cnceres se ven prdidas o ganancias de cromosomas. Aunque la aneuploidia, en ocasiones provoca enfermedades hereditarias como el sndrome de Down, en las clulas tumorales se observa en grado mayor. Segn el cariotipo, las clulas neoplsicas pueden tener dos copias normales de un cromosoma, aunque los estudios revelan con frecuencia que ambos pueden ser del mismo progenitor como por ejemplo, dos cromosomas del par 17 de origen paterno. Esta prdida de la heterocigosidad (LOH) afecta comnmente a ms de la mitad de los cromosomas de una clula cancerosa. La LOH es una eficiente manera para la inactivacin de genes. As, una clula con una mutacin de una copia de un gen supresor y una copia salvaje, mientras se mantenga el alelo normal, no prolifera de manera incontrolada. Translocaciones cromosmicas: son frecuentes en neoplasias epiteliales. Estas translocaciones activan proto-oncogenes en clulas hematopoyticas de nios y adultos, lo que ha contribuido a que ms del 50 % de estas neoplasias del tejido linfoide se hallan caracterizado molecular y citogenticamente. Por ejemplo, las leucemias promielocticas agudas, tienen una t(15; 17) por la fusin de un gen del receptor del cido retinoico del cromosoma 17 con el gen PML del cromosoma 15 y en las leucemias mielgenas crnicas (CML) aparece una translocacin t(9; 22) por la unin del oncogn abl del cromosoma 9 q con el gen BCR (break point cluster region) del cromosoma 22 q. La nueva protena quimrica resultante, BCR-ABL, retiene secuencias activas de proten quinasa del gen ABL, pero reemplaza sectores reguladores de ABL con secuencias de BCR. El resultado es una protena quinasa con estructura y funcin alteradas.

El cromosoma Filadelfia, descrito en 1960 por Nowell y Hungerford, se identifica en la mayora de estos pacientes y en algunos sujetos con leucemia linfoide. Otros alelos de oncogenes codifican factores de transcripcin quimricos con estructura y funcin anormales como la leucemia aguda pre-B, con translocaciones 1q y 19p. Otro ejemplo, en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8, se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica para la cadena pesada de inmunoglobulina, lo que ocasiona la expresin excesiva del gen c-myc. La mayora de las translocaciones unen genes de factores de transcripcin o de receptores de tirosn quinasa, a un gen no relacionado, lo que origina la sntesis de una protena quimrica con propiedades oncognicas. Un segundo mecanismo de malignidad es la implantacin de genes de control transcripcionales cerca de facilitadores/promotores muy activos, como los genes de los receptores de las clulas T o de las inmunoglobulinas. Entre los genes activados con frecuencia por translocaciones tenemos el MYC , BCL2, TTG1, LYL1, SCL1, PRAD1 y BCL1 o ciclina D1. Amplificaciones: este proceso, poco comn, provoca errores en la replicacin. El resultado es que en vez de una copia de una regin del cromosoma, se producen varias copias. En ocasiones, existen tantas copias de la regin amplificada, que se forman pseudocromosomas pequeos, llamados dobles diminutos. Estos genes pueden ser transcriptos y traducidos, llevando a la sobreproduccin de los cidos ribonucleicos mensajeros o ARNm y de sus protenas. Si un oncogn est en la regin amplificada, su sobreexpresin puede llevar al crecimiento celular incontrolado. La amplificacin tambin contribuye a uno de los problemas ms serios del tratamiento del cncer: la resistencia a los frmacos. Un gen comnmente involucrado es el MDR (multirresistencia a las drogas); su producto acta como una bomba al sacar citostticos. La multiplicacin de 5 a 100 veces de una pequea regin del cromosoma, generalmente en estadios avanzados, contienen los amplicones, cuya expresin puede favorecer la actividad proliferativa al incrementar el nmero de copias. Un caso se ve en la amplificacin del gen MYCN, que ocurre en el 20-25 % de los neuroblastomas asociado a peor pronstico. Otros locus que sufren amplificaciones son EGFR, c-erbB2, GLI, MDM2, PRAD1, HST y INT2 . Debido a que las amplificaciones involucran cientos de miles de pares de bases, en algunos tumores hay ms de un proto-oncogn con secuencias amplificadas. Un ejemplo, se observa en sarcomas, donde la amplificacin del cromosoma 12q activa la expresin de los genes MDM2, GLI y CDK4. Secuencias exgenas: ciertos cnceres se asocian a virus tumorales, cuyos genes contribuyen al crecimiento anormal de las clulas (cnceres cervicales, linfomas de Burkitt y carcinomas hepatocelulares). Estos genes exgenos pueden considerarse como otra clase de mutacin que favorece la carcinognesis. En la transduccin un retrovirus secuestra un proto-oncogn, que se incorpora al genoma y se convierte en un provirus. El provirus se inserta cerca del proto-oncogen; se produce la co-transcripcin de la secuencia del protooncogn y de la secuencia viral. El proto-oncogn transcripto se comporta anormalmente cuando es reintroducidoen en el ADN de otra clula. En la mutagnesis por insercin un promotor viral se inserta cerca de un proto-oncogn, esta accin ocasiona su transformacin en un oncogn.

CLASES DE GENES EN EL CNCER Como las clulas tumorales provienen de una sola clula, esta anormalidad se transmite con dos posibilidades de herencia: por un cambio gentico o epigentico. Las clulas de un organismo son estructural y funcionalmente heterogneas por la expresin diferencial de los genes. Alteraciones de esta clase son epigenticos porque son heredables a corto plazo, pero no involucran mutaciones, donde participan dos mecanismos bsicos: la metilacin del ADN y las modificaciones de las histonas. Los genes del cncer se agrupan en tres clases: oncogenes, supresores tumorales y de reparacin del ADN. Los oncogenes son versiones alteradas de genes normales, los proto-oncogenes, que son reguladores positivos de la proliferacin celular. En su mayora son componentes de las vas de transduccin de seales, responsables de la transformacin de las seales extracelulares en intracelulares. Un pequeo grupo se relaciona con la supervivencia celular al funcionar como componentes del ciclo celular y de la maquinaria antiapopttica, como CCND1 y CDK. Los supresores del tumor son reguladores negativos y los de reparacin son responsables de la deteccin y reparacin del dao gentico. La regulacin coordinada de estos genes mantiene la homeostasis de los tejidos; el cncer refleja una ruptura en ese equilibrio. ONCOGENES Los oncogenes son alelos hiperactivos o desregulados de genes promotores del crecimiento normal, que actan como aceleradores de la proliferacin y cuando se mutan o se expresan a niveles altos contribuyen a que una clula se convierta en cancerosa. La activacin de oncogenes juega un importante papel en la formacin de los tumores. Se descubrieron en virus ARN, que transforman una clula normal en una maligna porque contienen un gen que codifica una protena que interfiere con la actividad normal de la clula. En 1976 se descubri que src, transportado por el virus del sarcoma aviario (ASV) se encontraba en el genoma de clulas no infestadas. Este oncogn, no era viral, sino un gen celular incorporado al virus durante una infeccin previa. Se hizo evidente que las clulas normales posean una variedad de genes, los proto-oncogenes, que tienen la capacidad de convertir una clula en maligna. Este descubrimiento le otorg el premio Nobel de 1989 a Harold Varmus y J Michael Bishop. Entre los mecanismos que convierten los proto-oncogenes en oncogenes se encuentran: 1. La mutacin del gen altera las propiedades del producto gentico. 2. Una mutacin en una secuencia reguladora, puede alterar la expresin del gen, con la produccin de cantidades excesivas de su producto. 3. Un reordenamiento del cromosoma incorpora una secuencia de ADN de un sitio distante del genoma a la proximidad del proto-oncogn, lo que altera tanto la expresin como la protena.

Estas alteraciones pueden provocar que una clula responda menos a los controles normales del crecimiento. Los oncogenes son dominantes, lo que significa que una sola copia puede causar que la clula exprese el fenotipo alterado, independientemente de la presencia de un alelo normal en el cromosoma homlogo. Aunque las mutaciones en la lnea germinal son probablemente letales, algunas aparecen en sndromes cancerosos familiares como en MET, RET Y CDK4, responsables del cncer papilar renal hereditario, la neoplasia endocrina mltiple tipo 2 (MEN2) y algunos melanomas familiares respectivamente. Sin embargo, la mayora de estos sndromes se producen por mutaciones en la lnea germinal de genes supresores, donde en contraste a las alteraciones de los proto-oncogenes, la prdida del alelo normal es un evento iniciador. Los proto-oncogenes codifican protenas con funciones normales, como el control del crecimiento de la clula y la progresin del ciclo celular. Una variedad estn involucrados en la regulacin de la actina del citoesqueleto, la adhesin celular y de la matriz extracelular. El descontrol de estas vas, cuando se activan a oncogenes, promueve la migracin celular y la independencia de sustratos, requeridos para la invasin y la metstasis. Otros oncogenes pueden tener un papel en la angiognesis. Se han identificado ms de 100 oncogenes diferentes, la mayora como parte de los genomas de virus tumorales de ARN (tabla 1).

Tabla 1: Algunos oncogenes Oncogn Abl/bcr Funcin del producto Nueva protena por fusin Fusin afecta producto del factor de transcripcin hrx Factor de transcripcin Proten quinasa serina/treonina Receptor tirosn quinasa Nueva protena de fusin Ejemplo de tumor Leucemia mielgena crnica Leucemia aguda

Af4/hrx Gli Akt-2 Alk ALK/NPM Aml1 Aml1/mtg8 Bcl-2,3,6 c-myc dbl egfr erbB-2 Ets-1 gip Hox 11 K-sam Lbc Int-2 jun KS3 mas Mdm-2 MLH1 mll MLM MSH-2

Glioblastoma Cncer de ovario Linfoma Linfoma de clulas grandes Factor de transcripcin Leucemia mieloide crnica Nueva protena de fusin Leucemia aguda Bloquea la apoptosis Leucemia y linfoma de clulas B Proliferacin celular y sntesis de ADN Leucemia, colon, estmago Factor de intercambio de nucletidos Linfoma difuso de de guanina clula B Tirosn quinasa Carcinoma de clula escamosa Tirosn quinasa Mama, ovario, glndula salival Factor de transcripcin de promotores Linfoma Protena G asociada a membrana Carcinoma de ovario Sobreexpresin de protena de unin Leucemia aguda de al ADN clula T Receptor de factor de crecimiento Leucemia mieloide Factor de intercambio de nucletido Leucemia mieloide de guanina Factor de crecimiento de fibroblastos Carcinoma de mama Factor de transcripcin para API Sarcoma Factor de crecimiento Sarcoma de Kaposi Receptor de angiotensina Carcinoma de mama Inhibidor de p53 Sarcoma Reparacin del ADN Cncer colorrectal hereditario Nueva protena de fusin Leucemia mieloide aguda Codifica p16, regulador negativo del Melanoma crecimiento Reparacin del ADN Cncer colorrectal hereditario

A pesar de que las versiones virales de cada uno de estos genes derivan de los mamferos, slo una docena tienen algn papel en la carcinognesis de humanos. El gen ms mutado es ras, que codifica una protena fijadora de guanosn-trifosfato o GTP (Ras). Los mutantes ras contienen informacin para una protena sin actividad GTPasa, lo que origina una forma unida al GTP (activa), que enva seales continuas de proliferacin. PROTENAS CODIFICADAS POR LOS PROTO-ONCOGENES Estas protenas son producidas por clulas que en condiciones normales no la sintetizan, se sintetizan en excesivas cantidades o en una forma activa no controlable. Las ms frecuentes son protenas quinasas, la mayora con mutaciones somticas dominantes, aunque algunas alteraciones en la lnea germinal predisponen a las neoplasias como los genes MET, KIT, STKII y CDK4. Las protenas codificadas por estos segmentos de ADN se pueden agrupar en 6 clases: factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proten quinasas y protenas que la activan, reguladoras del ciclo celular, participantes en la apoptosis y protenas que se unen al ADN o factores de transcripcin. Factores de crecimiento o sus receptores: la conexin entre los oncogenes y los factores de crecimiento se estableci en 1983 cuando se descubri que el virus del sarcoma de simio causante de cncer (SIS), contena un oncogn (sis), derivado del gen celular para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Las clulas infestadas con este virus se vuelven cancerosas porque secretan al medio grandes cantidades de PDGF, lo que provoca la proliferacin incontrolable de las clulas. Otro virus oncgeno, de la eritroblastosis aviar, transporta el oncogn (erbB), que dirige la sntesis de un receptor de EGF alterado. Esta versin anormal del receptor estimula constitutivamente a la clula, independiente de la presencia del factor de crecimiento. Dentro de los cnceres que afectan los genes de receptores de factores de crecimiento, los ms frecuentes presentan excesos de receptores en sus membranas, que las hacen ms sensibles a los factores de crecimiento y por tanto, se dividen bajo condiciones que no afectan a las clulas normales. Estos protooncogenes tambin se activan por mutaciones y translocaciones, que causan un incremento de su actividad proten quinasa. Oncogenes que codifican proten quinasas: las proten quinasas dominantes se activan por mutaciones como la amplificacin de genes, la sustitucin de bases, las inserciones, las delecciones y las translocaciones cromosmicas. Las tirosn proten quinasas representan alrededor de un cuarto de todas las proten quinasas y 2/3 de las proten quinasas de genes 15 del cncer. Es interesante que las fosfatasas no son prominentes en el censo del cncer . Raf es una protena quinasa treonina/serina, que encabeza la cascada de la MAP quinasa, la va de sealizacin primaria de control del crecimiento en las clulas. El primer oncogn descubierto, src, tambin es una protena quinasa que fosforila residuos de tirosina en protenas. La transformacin de una clula por un virus que contenga src, se acompaa de la fosforilacin de una variedad de protenas, con mayor probabilidad protenas de transduccin de seales, de control del citoesqueleto y de adhesin celular. Son raras las mutaciones de src en neoplasias humanas.

Oncogenes que codifican factores de transcripcin: despus de las proten quinasas, las protenas ms representadas estn implicadas en la regulacin de transcripcional, la mayora codificadas por genes activados por translocaciones en las leucemias, los linfomas y los tumores mesenquimatosos. Cuando una clula no se est dividiendo de forma activa puede entrar en un estado Go. La protena Myc, codificada por myc, es una de las primeras protenas que aparecen en una clula en estado Go. Al ser estimulada por factores de crecimiento, la clula se divide. Cuando se bloquea selectivamente la expresin de myc la clula no puede progresar a G1. El gen myc alterado se encuentra en cnceres humanos, frecuentemente amplificado o reordenado como resultado de la inversin o translocacin cromosmica. Estos cambios evaden las influencias reguladoras normales sobre el gen myc y el incremento de su nivel de expresin, lo que provoca una excesiva sntesis de la protena Myc. Un cncer frecuente en frica, el linfoma de Burkitt, se debe a la translocacin de este gen cerca de un gen de anticuerpo. Oncogenes que afectan la apoptosis: la apoptosis es uno de los mecanismos claves para eliminar las clulas tumorales en un estadio precoz. El oncogn ms vinculado con la apoptosis es el bcl-2, que codifica una protena unida a la membrana que inhibe la apoptosis. El producto de este gen se vuelve oncognico cuando se expresa a un nivel ms alto, como ocurre cuando se transloca a un sitio anormal del cromosoma. Los linfomas foliculares de clulas B se relacionan con la translocacin del gen bcl-2 prximo a un gen que codifica la cadena pesada de los anticuerpos. Se ha sugerido que la sobreexpresin del gen bcl-2 lleva a la supresin de la apoptosis en los tejidos linfoides y la aparicin del tumor. Este gen pudiera tener un papel en la menor efectividad de la quimioterapia. GENES SUPRESORES TUMORALES Los genes supresores actan como un freno para la proliferacin celular. Una mutacin que inactive un gen antiproliferacin, libera a la clula de las restricciones normales a la divisin y provoca una excesiva multiplicacin. En una clula diploide normal hay dos copias o alelos de cada supresor tumoral; para la malignizacin se deben inactivar o perder ambas copias, ya que estos genes son recesivos y una sola copia del gen es suficiente para el control normal. En contraste, habitualmente se necesita una sola copia alterada de un protooncogn para producir el mismo efecto. La existencia de estos genes se sospech a finales de 1960 cuando Harris y colaboradores fusionaron clulas malignas de roedores con clulas normales y algunos hbridos de clulas perdan sus caractersticas malignas. Estos hallazgos sugirieron que las clulas normales posean factores que supriman el crecimiento, lo que se confirm posteriormente. La transformacin maligna se acompaa de la prdida de funcin de uno o varios genes supresores, de los cuales se han aislado alrededor de dos docenas (tabla 2).

Oncogn Abl/bcr

Funcin del producto Nueva protena por fusin Fusin afecta producto del factor de transcripcin hrx Factor de transcripcin Proten quinasa serina/treonina Receptor tirosn quinasa Nueva protena de fusin

Af4/hrx Gli Akt-2 Alk ALK/NPM Aml1 Aml1/mtg8 Bcl-2,3,6 c-myc Dbl Egfr erbB-2 Ets-1 Gip Hox 11 K-sam Lbc Int-2 Jun KS3 Mas Mdm-2 MLH1 Mll MLM MSH-2

Ejemplo de tumor Leucemia mielgena crnica Leucemia aguda

Glioblastoma Cncer de ovario Linfoma Linfoma de clulas grandes Factor de transcripcin Leucemia mieloide crnica Nueva protena de fusin Leucemia aguda Bloquea la apoptosis Leucemia y linfoma de clulas B Proliferacin celular y sntesis de ADN Leucemia, colon, estmago Factor de intercambio de nucletidos Linfoma difuso de de guanina clula B Tirosn quinasa Carcinoma de clula escamosa Tirosn quinasa Mama, ovario, glndula salival Factor de transcripcin de promotores Linfoma Protena G asociada a membrana Carcinoma de ovario Sobreexpresin de protena de unin Leucemia aguda de al ADN clula T Receptor de factor de crecimiento Leucemia mieloide Factor de intercambio de nucletido Leucemia mieloide de guanina Factor de crecimiento de fibroblastos Carcinoma de mama Factor de transcripcin para API Sarcoma Factor de crecimiento Sarcoma de Kaposi Receptor de angiotensina Carcinoma de mama Inhibidor de p53 Sarcoma Reparacin del ADN Cncer colorrectal hereditario Nueva protena de fusin Leucemia mieloide aguda Codifica p16, regulador negativo del Melanoma crecimiento Reparacin del ADN Cncer colorrectal hereditario

Las funciones de las protenas codificadas por estos genes caen en 4 categoras: 1. La represin de genes esenciales para el ciclo celular. Si estos genes no se expresan, no progresa el ciclo celular y la clula no se divide. 2. El acoplamiento del ciclo al dao del ADN. Cuando se daa el material gentico la clula no se divide hasta que se repare el ADN. 3. Si el dao no se puede reparar, la clula iniciar la apoptosis. 4. Algunas protenas involucradas en la adhesin celular evitan la dispersin de las clulas 24 tumorales, bloquean la prdida de la inhibicin por contacto e inhiben la metstasis . Estos genes supresores codifican factores de transcripcin como el p53 y el WT1, protenas reguladoras del ciclo celular como el RB y p16, reguladores de las vas de sealizacin como el NF1, una fosfatasa de fosfoinostido (PTEN) y una protena que regula la elongacin de la 1 ARN polimerasa II (VHL) . Aunque estos sndromes hereditarios son raros, proporcionan una oportunidad nica para la identificacin de los supresores del tumor. GENES REPARADORES DEL ADN La reparacin del DNA es un proceso continuo, esencial en la supervivencia porque protege al genoma. En las clulas de humanos las actividades metablicas y factores ambientales pueden daar al ADN, con unas 500,000 lesiones moleculares individuales por clula por da. Estas lesiones afectan estructuralmente al ADN y cambian, de forma dramtica la lectura de la informacin codificada por los genes. Sin embargo, cuando las clulas envejecen el ndice de reparacin no se corresponde con el dao del ADN y la clula puede sufrir senescencia, muerte celular programada o convertirse en tumoral. A semejanza de los genes supresores tumorales, la prdida de la funcin de estos genes es el fundamento de su papel en la gnesis de los tumores. Sin embargo, difieren de varias maneras. Los productos proteicos de algunos supresores pueden transducir seales inhibidoras del crecimiento, la activacin de vas de diferenciacin o mediar la apoptosis despus de dao del ADN o perturbaciones en el ciclo celular. En contraste, la inactivacin de los genes reparadores no afecta de forma directa el proceso normal que controla el crecimiento; en vez de eso parece que incrementa la tasa de mutaciones de otros genes, que incluyen los proto-oncogenes y los genes supresores. Como la acumulacin de mutaciones en estas dos clases de genes reguladores del crecimiento es la etapa limitante en la velocidad de formacin del tumor, la inactivacin de los genes reparadores, acelera la progresin del tumor. Los genes del cncer que codifican estas protenas actan generalmente de manera recesiva y son inactivados durante la carcinognesis. Si el cncer es una enfermedad debida a alteraciones en el ADN de clulas somticas, cualquier actividad que incremente la frecuencia de mutaciones con probabilidad elevar el riesgo. Cuando los nucletidos se incorporan incorrectamente durante la replicacin se produce la reparacin por desapareado. Si alguna de las protenas involucradas en este proceso se altera, la clula incrementa su tasa de mutaciones.

La primera evidencia de un defecto de este tipo en la aparicin del cncer, surgi en 1993 con el estudio de la forma ms frecuente de cncer hereditario de colon, denominada cncer hereditario no polipsico de colon (HNPCC). Los genes responsables de la HNPCC, MMR (Mismatch Repair Genes), estn presentes en alrededor del 0.5 % de la poblacin y 1 representan del 5-8 % de todos los casos de cncer de colon . Se han descrito 9 genes MMR en los mamferos (MLH1, MLH3, PMS1-2 y MSH2-6). Las protenas MMR interactan unas con otras para crear un cdigo combinatorio de complejos que median distintas funciones. Adems de su papel en la reparacin, estas protenas participan en mecanismos adicionales que podran contribuir a la carcinognesis, la ms notable la apoptosis en respuesta al dao del ADN. Los modelos en animales sugieren que las mutaciones de MMR causan cncer primariamente por dos mecanismos: las clulas adquieren mutaciones en componentes de vas de genes supresores crticos, que le permiten proliferar y las clulas no inician adecuadamente la apoptosis. No est claro si estos mecanismos operan de forma secuencial o concurrentemente en los diferentes tipos de clulas. Las protenas MMR tambin contribuyen a suprimir la recombinacin homloga, lo que podra favorecer el proceso de la carcinognesis. El genoma contiene gran cantidad de secuencias de ADN muy cortas y repetitivas, nombradas microsatlites. Las personas con HNPCC contienen microsatlites con diferentes longitudes al de las clulas normales. La diferencia en las longitudes de las dos cadenas, genera una pequea asa de ADN no apareado en el duplex hijo, que es reconocido por el sistema de reparacin. La variacin en la secuencia de los microsatlites en estos cnceres, sugiere una deficiencia del sistema reparador. Las personas con HNPCC presentan delecciones o mutaciones en algunos de los genes del sistema de reparacin por desapareado y acumulan mutaciones secundarias con el tiempo. Los genes que contienen secuencias largas repetitivas en casos de HNPCC tienen afectado un gen del 8 cromosoma 2p16 (hMSH2) y uno del 3p21 (hMLH1) . Cuando estas mutaciones aparecen en supresores tumorales u oncogenes, las clulas elevan su riesgo de volverse malignas. De hecho, uno de los genes ms vinculados al cncer de colon, el gen APC, contiene una hilera de adenosinas que aparecen mutadas en cnceres familiares. NUEVAS ESTRATEGIAS PARA COMBATIR EL CNCER El cncer se est investigando intensamente. Los enfoques tradicionales para combatir esta enfermedad como la quimioterapia y las radiaciones no eliminan todas las clulas malignas. Esto requiere un nuevo esquema, actualmente en curso, que comprende 5 grupos de terapias: inmunoterapia, terapia gentica, inhibicin de las protenas promotoras del crecimiento, reduccin de la angiognesis y inhibidores de las quinasas dependientes de las ciclinas o cdk. Inmunoterapia: El sistema inmunolgico es capaz de destruir materias extraas, pero los cnceres derivan de nuestras clulas y el sistema inmune falla en eliminarlos. Hasta ahora, la mayora de las estrategias son poco satisfactorias, aunque un protocolo parece promisorio. La inmunoterapia representa un enfoque innovador sobre las modalidades convencionales de tratamiento y a diferencia de ellas, educa al sistema inmune del hospedero a reconocer los antgenos expresados por las clulas anormales, que se vuelva activo y erradique los tumores. La capacidad del sistema inmune para recordar un antgeno previo, le puede conferir un potencial antitumoral duradero, capaz de activarse cuando remite la enfermedad.

Las clulas inmunes responden a fragmentos de protenas presentes en la superficie de las clulas presentadoras de antgenos o APCs. Un tipo particular de APC, las clulas dendrticas o DCs son efectivos en la estimulacin del sistema inmune para responder al antgeno, con la produccin de anticuerpos y linfocitos T reactivo. Aunque presentes en muy pequeas cantidades en la sangre, las DCs inmaduras pueden proliferar en cultivos si son expuestas a protenas tumorales. De manera alternativa, estas clulas, se pueden inducir cuando se fusionan con clulas tumorales y se producen clulas hbridas. En ocasiones, se modifican genticamente para expresar una protena en las clulas cancerosas. Esto es ms fcil con la infeccin de las clulas con un virus que contiene el gen en cuestin. Bajo estas condiciones, las DCs producen la protena en grandes cantidades y presentan sus fragmentos en su superficie. Una vez que han sido expuestas a las protenas tumorales, las DCs se inyectan en el paciente para iniciar una respuesta inmune. Un riesgo de esta terapia es la autoinmunidad. Terapia de genes: Es la modificacin del genotipo del paciente por la adicin, la deleccin o la alteracin de un gen especfico. Una clula tumoral puede convertirse en una clula normal cuando se le introduce un gen salvaje como el p53, empleando un virus portador. Estos resultados han sido poco satisfactorios en ensayos clnicos en humanos. En otro protocolo, se ha empleado un adenovirus modificado, ONYX-015, que codifica protenas que interfieren con los mecanismos de defensa. La EIB es una protena de los adenovirus, que se une a p53, lo que evita que se pare el ciclo celular o se afecte la apoptosis. Un adenovirus, alterado genticamente, se replica dentro de una clula deficiente en p53, con destruccin de la clula tumoral y la liberacin de partculas virales. A diferencia de los virus vectores, estas partculas lticas pueden infestar tumores adicionales con la eliminacin de la neoplasia. Pruebas preclnicas demostraron que estos virus son 100 veces ms txicos para las clulas tumorales que han perdido p53. Se estn llevando ensayos 1 clnicos en pacientes con carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello . La estrategia ms atractiva para tratar el cncer, pero probablemente la ms difcil de llevar a cabo, es dar con las alteraciones genticas de las clulas malignas y corregirlas. Un ejemplo es el gen p53, que est inactivado en muchos tumores y, como consecuencia de esto, se activa el crecimiento tumoral y aumenta la resistencia a la quimioterapia y la radioterapia. Tericamente, si se transfiere la forma no mutada del gen p53 a las clulas tumorales que lo tienen inactivado se debera inhibir su crecimiento y aumentar su sensibilidad a los quimioterpicos. En animales la administracin de un vector adenoviral que exprese el gen p53 inhibe el crecimiento tumoral. En los ensayos clnicos en los que se ha empleado la inyeccin intratumoral de este vector, la accin es segura y capaz de producir remisiones. Este producto se autoriz en China, constituyendo el primer agente de terapia gnica comercializado en el mundo. La eficacia de los citostticos depende del equilibrio entre su actividad antitumoral y sus efectos adversos. Transfiriendo al interior del tumor genes que producen enzimas que transforman profrmacos en sus metabolitos txicos, se consigue dar dosis altas de citostticos con pocos efectos sistmicos. Un gen activador de profrmacos es el de la timidn kinasa del virus herpes simple. Esta enzima transforma el ganciclovir en una compuesto fosforilado que es txico para las clulas tumorales por inhibir la sntesis del DNA. En animales, la transferencia de este gen a tumores, seguida de la administracin sistmica de ganciclovir, produce remisiones tumorales.

Desde el punto de vista clnico, la mayor barrera para esta estrategia es la obtencin de una transduccin tumoral significativa con la administracin sistmica de los vectores, por lo que solo cabe aplicarlo en tumores que no se puedan tratar por otros medios. Inhibicin de las clulas promotoras del crecimiento: Las clulas cancerosas contienen protenas en concentraciones anormales o con actividad alterada. Si se bloquean selectivamente estas protenas, pudiera controlarse la proliferacin de las clulas. Con este objetivo, los investigadores han sintetizado un arsenal de compuestos que inhiben esta actividad. El ms exitoso de los ensayos clnicos se efectu en pacientes con leucemia mielgena crnica o CML. Un compuesto, STI-571, inhibe selectivamente a Abl quinasa al unirse a la forma inactiva de la protena y evitar su fosforilacin por otra quinasa, que se requiere para la activacin de Abl. Los estudios iniciales han beneficiado a la mayora de los pacientes con 1 pocos efectos indeseables . Los anticuerpos tambin pueden inhibir a las protenas. Un receptor que se une al factor de crecimiento y estimula la proliferacin de las clulas del cncer de mama es HER2. Aproximadamente el 30 % de los cnceres de mama sobreexpresan este gen, lo que las sensibiliza a la estimulacin por el factor de crecimiento. Ensayos clnicos con el anticuerpo Herceptin, dirigido contra la protena HER2, parecen efectivos. Ahora se estn usando pptidos para inhibir especficamente oncogenes activados de forma inapropiada. Reduccin de la angiognesis: Cuando un tumor crece, estimula la formacin de nuevos vasos sanguneos o angiognesis. Los vasos llevan nutrientes y oxgeno a las clulas tumorales y eliminan sus productos de desecho; adems le permiten su diseminacin. En 1971, Folkman sugiri que los tumores podran destruirse con la inhibicin de su capacidad para formar nuevos vasos, idea que es ahora una promisoria estrategia anticancerosa. Las clulas del cncer promueven la angiognesis cuando secretan factores de crecimiento que actan sobre las clulas endoteliales adyacentes y las estimulan a proliferar nuevos vasos. Otros inhibidores son los anticuerpos, los compuestos sintticos contra los factores de crecimiento y sus receptores (VEGF o factor de crecimiento del endotelio vascular y VEGFR), la talidomida y protenas naturales como la endostatina. La endostatina es una protena de la membrana basal del endotelio de los vasos sanguneos. En un estudio preclnico, Folkman et al, demostraron su efectividad para reducir la angiognesis y los tumores en ratones, sin graves efectos colaterales y sin producir resistencia en tratamientos prolongados debido a que acta sobre las clulas endoteliales normales y no sobre las cancerosas. El factor de necrosis tumoral (TNF), importante en la inmunidad innata y adquirida, se secreta por macrfagos y linfocitos T activados y es capaz de provocar la apoptosis de las clulas endoteliales con la destruccin de los vasos tumorales. Se han obtenido resultados satisfactorios con su uso, combinado con la terapia tradicional, para el tratamiento de la angiognesis en algunas neoplasias. El VEGF, un factor de crecimiento que estimula la angiognesis y la permeabilidad vascular, tambin acta como un factor de supervivencia de las clulas cancerosas al protegerlas de la hipoxia, la quimioterapia y la radioterapia. Este factor es una diana teraputica en el cncer, donde funciona como un agente que estimula la formacin de nuevos vasos y la permeabilidad vascular.

Inhibidores de las quinasas dependientes de las ciclinas: La primera generacin de inhibidores no selectivos de cdk incluy el flavopiridol, staurosporine y sus anlogos UCN-01 y E7070; la siguiente generacin fue ms selectiva. El flavopiridol es un inhibidor de amplio espectro al interactuar con el sitio de unin del ATP (cdk s 1,2,3,4,6 y 7). Tambin bloquea el complejo ciclina T/cdk9, reprime la transcripcin y reduce la expresin del ARNm de la ciclina D1, induce el paro del ciclo celular en G1 y es citotxico para las clulas con sntesis activa de ADN. Este compuesto inhibe, a altas concentraciones, otras quinasas como la protena quinasa C o PKC y la protena quinasa A o PKA e induce la apoptosis. CONCLUSIONES El cncer es una enfermedad que afecta tres grupos de genes: los oncogenes, los supresores tumorales y los reparadores del ADN. La mayora de los cnceres no son hereditarios porque se afecta el material gentico de las clulas somticas. La transformacin de una clula normal en maligna se debe a cambios genticos o epigenticos provocados por agentes qumicos, fsicos y algunos virus. Se requieren mltiples cambios en los genes para que se produzca el cncer, lo que protege al organismo de esta enfermedad y explica su mayor incidencia en ancianos. Los oncogenes, derivados de los proto-oncogenes son dominantes; es decir, slo se necesita la alteracin de una copia del gen para que se produzca la transformacin cancerosa. Los supresores tumorales codifican protenas que restringen la proliferacin celular y evitan que las clulas se conviertan en malignas. Estos genes actan de manera recesiva, pues ambas copias deben perderse o mutarse para que se exprese el fenotipo canceroso. Las alteraciones en los genes de reparacin del ADN incrementan la tasa de mutaciones y aumentan el riesgo de padecer de cncer. En la actualidad se ensayan nuevas terapias contra el cncer como la inmunoterapia, la terapia de genes, la inhibicin de las protenas promotoras del crecimiento, la reduccin en la formacin de nuevos vasos sanguneos, entre otros, que abren nuevos horizontales para el tratamiento de esta enfermedad basados en el conocimiento de la gentica molecular del cncer.

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