Inflamación

- Reacción de tejido conjuntivo vascularizado frente a estímulos lesivos locales

• infecciones
• agentes físicos
• químicos
• tejido necrótico
• reacciones inmunológicas

- Roles
• contener y aislar el agente lesivo
• destruir microorganismos e inactivar toxinas
• preparar tejido para curación y reparación
- Inflamación y reparación pueden ser potencialmente dañinas
• reacciones de hipersensibilidad
• inflamación crónica con daño orgánico progresivo
• cicatrización permanente

Elementos que participan

Inflamación Aguda
- Respuesta inmediata frente al agente lesivo
- Duración relativamente breve
• minutos, horas, pocos días
- Características principales:
• exudación de líquido y proteínas plasmáticas (edema)
• migración de leucocitos (neutrófilos)
Componentes principales
- Modificaciones en calibre de vasos
• aumento de flujo sanguíneo
- Alteraciones en la estructura de la microvasculatura
• permiten salida de proteínas y leucocitos
- Emigración de leucocitos
• desde el vaso hasta el foco de lesión, donde se acumulan

Signos Clínicos Clásicos

- Calor
- Rubor
- Tumor
- Dolor

- Pérdida de la función

Definiciones
- Exudación
• salida de líquido, proteínas y células de la sangre hacia intersticio o cavidades
- Exudado
• líquido extravascular inflamatorio
• elevada concentración de proteínas
• abundantes restos celulares
• peso específico superior a 1020
• alteración en permeabilidad normal de vasos
- Trasudado
• bajo contenido en proteínas
• peso específico inferior a 1012
• ultrafiltrado de plasma sanguíneo
• desequilibrio hidrostático
- Edema
• exceso de fluido en intersticio o cavidades
- Pus
• exudado inflamatorio purulento
• rico en leucocitos y restos celulares parenquimatosos

Cambios en Flujo y Calibre de Vasos

- Vasoconstricción arteriolar transitoria
- Vasodilatación: arteriolas y apertura de nuevos lechos capilares
• aumento del flujo sanguíneo
- Lentificación de la circulación (estasis)
• por aumento de permeabilidad
- Marginación de leucocitos
Aumento de Permeabilidad

Mecanismos
1. Contracción endotelial
- mecanismo más frecuente
- vénulas de 20-60 μ
- mediadores vasoactivos
- se produce inmediatamente
- reversible, de corta duración (15-30’)

2. Retracción endotelial
- reorganización de uniones y citoesqueleto
- vénulas; capilares
- reversible, respuesta retardada (4-6 h), mayor duración (24+ hs)
- citoquinas (IL-1, TNF)

3. Lesión endotelial directa

- necrosis y desprendimiento endotelial
- lesiones necrotizantes
- arteriolas, capilares, vénulas
- rezumamiento inmediato y sostenido

4. Lesión dependiente de los leucocitos

- en adhesión, se activan
- liberan formas tóxicas de O2 y enzimas proteolíticas
- lesión endotelial con aumento de permeabilidad

5. Aumento de transcitosis
- a través de citoplasma endotelial, por organela vesiculovacuolar
- vénulas
- VEGF; aumentan número y tamaño de canales

6. Filtración prolongada retardada

- se inicia entre 2-12 hs, dura horas o días
- vénulas y capilares
- lesiones térmicas, toxinas bacterianas

7. Filtración a través de vasos neoformados

- Angiogénesis

Acontecimientos Celulares:
Extravasación Leucocitaria
- Secuencia de eventos desde que leucocitos salen del vaso hasta que llegan a intersticio:
• en la luz vascular
• marginación, rodamiento, pavimentación y adhesión
• transmigración a través del endotelio (diapédesis)
• migración en intersticio hacia estímulo quimiotáctico

Adhesión y Transmigración
Inducción de la Adhesión
- Varios mecanismos que dependen de:
• duración de la inflamación
• tipo de estímulo inflamatorio
• condiciones del flujo sanguíneo
1. Redistribución de las moléculas de adhesión
2. Inducción de las moléculas de adhesión
3. Aumento de la intensidad de fijación

Resumiendo...

Quimiotaxis y Activación Leucocitaria

- Quimiotaxis: locomoción orientada según un gradiente químico
• productos bacterianos
• componentes del complemento (C5a)
• productos de vía de lipooxigenasa (LTB4)
• citoquinas: quimiocinas (IL-8)
- Activación leucocitaria
 • metabolitos del ácido araquidónico
• modulación de moléculas de adhesión
• desgranulación y secreción de enzimas
• activación del estallido oxidativo

Acontecimientos Celulares: Fagocitosis

- Reconocimiento y fijación
• microorganismos necesitan estar recubiertos por opsoninas
• fragmento Fc de IgG
• C3b (C3bi)
- Englobamiento
• fagosoma y fagolisosoma
- Destrucción y degradación
• mecanismos dependientes del O2
• mecanismos independientes de O2

Mediadores Químicos
- Se originan del plasma o de células
- Realizan su actividad biológica uniéndose a receptores específicos en células blanco
- Pueden estimular liberación de otros mediadores por células blanco
- Pueden actuar sobre uno o múltiples tipos de células
- Una vez activados y liberados, la mayoría dura poco tiempo
- La mayor parte puede producir efectos perjudiciales
-

Aminas Vasoactivas
- disponibles en reservas preformadas
- primeros mediadores liberados
- Histamina
• dilatación de arteriolas
• aumento de permeabilidad vascular
• principal mediador de fase inmediata
• constricción de arterias de mayor calibre
- Serotonina
 • acciones similares a la histamina

Proteasas Plasmáticas
- Sistema del complemento
- Sistema de las quininas
- Sistema de coagulación

Complemento
- C3a – aumenta permeabilidad vascular
- C5a – aumenta permeabilidad vascular, alto poder quimiotáctico
- C3b, C3bi – opsoninas
- C5b-9 (MAC) – lisis celular, estimula metabolismo de ácido araquidónico y producción de metabolitos

Quininas
- genera péptidos vasoactivos
- bradicinina: aumenta permeabilidad vascular
- calicreína: activa factor de Hageman, quimiotáctico, agregación de neutrófilos

Coagulación
- fibrinopéptidos: aumento permeabilidad vascular, quimiotaxis
- trombina: aumenta adhesión leucocitaria
- factor Xa: aumento permeabilidad vascular
- plasmina: fragmentos de C3 y de fibrina
Metabolitos del Ácido Araquidónico
Factor Activador de Plaquetas
- Derivado de fosfolípidos
• estimulación plaquetaria
• vaso y broncoconstricción
• vasodilatación y aumento permeabilidad (a dosis bajas)
• adhesión leucocitaria al endotelio
• quimiotaxis
• desgranulación
• estallido oxidativo
• estimula síntesis de otros mediadores

Citoquinas
- Proteínas producidas por muchas células, regulan función de otras células
• monocinas: generadas por macrófagos
• linfocinas: generadas por linfocitos activados
• factores estimuladores de colonias: producidas por monocitos y macrófagos, estimulan crecimiento
de células en M/O
• interleucinas: elaboradas por células hematopoyéticas, actúan sobre leucocitos
• quimiocinas: capaces de estimular movimiento de leucocitos, y dirigir su movimiento
Propiedades Generales
- Producidas durante respuesta inmunitaria e inflamatoria
- Secreción transitoria, fuertemente regulada
- Muchas células producen múltiples citocinas
- Pleiotrópicas: actúan sobre diferentes células
- Efectos son redundantes
- Influyen en síntesis y acción de otras citocinas
- Multifuncionales: acciones reguladoras positivas y negativas
- Producen efectos mediante fijación a receptores específicos
- Expresión de receptores regulada por señales

Tipos Funcionales
- Regulan función (activación, crecimiento y diferenciación) linfocitaria
- Implicadas en inmunidad natural: citocinas inflamatorias, interferones
- Activan células inflamatorias: macrófagos, inmunidad celular
- Quimiocinas
- Estimulan hematopoyesis

Otros Mediadores
- Óxido nítrico
• vasodilatación, inhibe adhesión y agregación plaquetarias, actúa como radical libre
• Constituyentes lisosomales de leucocitos
• aumento de permeabilidad vascular, quimiotaxis
- Radicales libres del oxígeno
• lesión de células endoteliales, inactivación de proteasas, lesión de otros tipos celulares
- Neuropéptidos
• inicio de respuesta inflamatoria (sustancia P)

Evolución de Inflamación Aguda

Inflamación Crónica
•Inflamación de duración prolongada (semanas o meses) en la que coexisten inflamación activa, destrucción
tisular e intentos de curación
•Puede evolucionar de inflamación aguda, pero con mayor frecuencia se inicia en forma insidiosa, como
respuesta solapada de baja intensidad
–infección persistente por microorganismos intracelulares, de escasa toxicidad
–exposición prolongada a sustancias exógenas o endógenas
–autoinmunidad
Características Histológicas
•Infiltración por células mononucleares
–reacción persistente frente a la lesión
•Destrucción tisular
–inducida por células inflamatorias
•Intentos de reparación mediante tejido conjuntivo
–angiogénesis y fibrosis
Macrófagos
Otras Células
•Linfocitos
–relación recíproca con macrófagos
•Células plasmáticas
–producen anticuerpos
•Mastocitos
–reacciones anafilácticas
–reacciones mediadas por IgE
•Eosinófilos
–reacciones inmunitarias mediadas por IgE
–infecciones parasitarias
Inflamación Granulomatosa
•Forma de inflamación crónica donde predomina macrófago activado de aspecto epitelioide
–reacciones inmunitarias crónicas y enfermedades infecciosas
•Granuloma: acumulación focal de macrófagos epitelioides
–por cuerpo extraño
–inmunológicos
Patrones Morfológicos
•Inflamación serosa
–ligero incremento de permeabilidad vascular
–acumulación de líquido
•en cavidades (derrame)
•en cualquier otra localización
Inflamación Fibrinosa
•Aumento más marcado de permeabilidad vascular
•Exudado con abundante fibrinógeno, que se convierte a fibrina
•Va a resolución o a organización
Inflamación Supurativa
•Exudado purulento
–leucocitos, células necróticas, edema
•Absceso: colección localizada de tejido inflamatorio purulento
–confinada a tejido, órgano o espacio cerrado
Úlcera
•Defecto local, o excavación, en superficie de órgano o tejido, secundario a descamación (o desprendimiento)
de tejido inflamatorio necrótico
Reparación
•Regeneración
–sustitución de células lesionadas por otras de la misma clase, sin lesión residual
•Fibroplasia
–sustitución por tejido conjuntivo, deja cicatriz permanente
•Ambos procesos contribuyen
–dependen de mecanismos similares de crecimiento y diferenciación celular, y de interacciones célula-matriz
•importante que esté presente matriz extracelular y membrana basal
Regulación de Población Celular
Regulación del Crecimiento Celular Normal
Fenómenos Moleculares

Regulación de Multiplicación Celular

•Vías de fosforilación de proteínas
–ciclinas
–cinasas dependientes de ciclinas
•Puntos de control
–vigilan ejecución completa de fenómenos moleculares
Factores de Crecimiento
Matriz Extracelular (1)
•Asociación física de 3 clases de macromoléculas:
–proteínas estructurales fibrosas (colágeno, elastinas)
–glucoproteínas de adhesión (fibronectina, laminina, integrinas)
–gel de proteoglucanos e hialuronano
•Forman 2 estructuras:
–matriz intersticial
–membrana basal
Matriz Extracelular (2)
•Colágeno: proteína más abundante
–enlaces cruzados: resistencia a la tensión
•Elastina, fibrilina y fibras elásticas
–elasticidad: distensión y acortamiento
•Glucoproteínas e integrinas de adhesión
–unen a los componentes de matriz extracelular entre sí, y a las células
•Proteínas de la matriz extracelular
–no forman parte de la estructura de la matriz
•Proteoglucanos e hialuronanos
–regulación de estructura y permeabilidad
–turgencia, capacidad para resistir compresión
Interacciones Célula-matriz
Fibrosis
•Reparación por tejido conjuntivo: proceso sistemático por el cual una lesión no regenerada es sustituida por
fibrosis y cicatrización
•Primero se produce tejido de granulación: tejido conjuntivo vascularizado, con proliferación de fibroblastos
e inflamación
•4 componentes:
–Angiogénesis
–Migración y proliferación de fibroblastos
–Depósito de matriz extracelular
–Desarrollo y organización de tejido fibroso (remodelación)
Angiogénesis

Curación de las Heridas

•Inducción de proceso inflamatorio agudo
–desencadenado por lesión inicial
•Regeneración de células parenquimatosas
•Migración y proliferación
–células parenquimatosas y elementos de tejido conjuntivo
•Síntesis de proteínas de la matriz
•Remodelación
–tejidos conjuntivo y parenquimatoso
•Formación de colágeno
–desarrollo de resistencia en herida
Curación por Primera Intención
•0 hs: herida ocupada por coágulo
•3-24 hs: neutrófilos; mitosis en células basales; epitelio cierra en 24-48 hs
•Día 3: macrófagos; tejido de granulación aparece
•Día 5: tejido de granulación, vascularización máxima; colágeno; proliferación epitelial máxima
•Semana 2: fibroblastos, colágeno
•Mes 2: cicatriz de tejido conjuntivo, no inflamación, epidermis íntegra
Curación por Segunda Intención
•Pérdida de tejido más extensa; gran defecto tisular que hay que rellenar
–reacción inflamatoria más intensa
–mucho más tejido de granulación
–retracción de la herida (miofibroblastos)
Factores que Influyen en Curación

Locales

•Infección
•Factores mecánicos
•Cuerpos extraños
•Tamaño, localización y clase de herida
Generales

•Nutrición
•Estado metabólico
•Estado circulatorio
•Hormonas (glucocorticoides)
Patología de la Reparación
•Formación deficiente de cicatriz
–dehiscencia de la herida
–ulceración de la herida
•Formación excesiva de reparación
–queloide (cicatriz hipertrófica)
•acumulación de colágeno, cicatriz de aspecto tumoral
–granulación exuberante (carne orgullosa)
–desmoides o fibromatosis agresivas
•Aparición de contracturas
–deformidad de herida y tejidos circundantes