TEMA 7: ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW

CONCEPTO
Es una enfermedad autoinmune que afecta a la glándula tiroides dando un bocio
difuso con hipertiroidismo. También afecta a otros órganos, fundamentalmente a la
musculatura extrínseca del ojo dando el conocido exoftalmos u oftalmopatía de Graves;
y a la piel, dando la dermopatía tiroidea o mixedema pretibial (esta localización la más
frecuente pero no exclusiva, como se verá más adelante).
Esta enfermedad se caracteriza por la presencia en suero de de autoanticuerpos
(Ig G) estimulantes del tiroides, que son capaces de interaccionar con el receptor de
membrana para tirosina, produciendo una hipersecreción hormonal, lo que conduce a un
hipertiroidismo.

ETIOLOGÍA
En la patología autoinmune del tiroides son únicamente dos las patologías a tener
en cuenta:
La enfermedad de Graves-Basedow.
La tiroiditis crónica linfocitaria (o autoinmune linfocitaria) de Hashimoto.
También de forma variable algunas afecciones tiroideas pueden tener un trasfondo
autoinmune, como el bocio simple o multinodular, cáncer o nódulos tiroideos, tiroidopatía
por amiodarona, tiroiditis silente o postparto… de cuya presencia nos pondrá sobre aviso
el ver títulos altos de Acs antiperoxidasa o antitiroglobulina.
La enfermedad de Graves fue descrita por Parry por primera vez en 1825, y
Graves y Basedow perfeccionaron su descripción. Pero fueron Adams y Purves en 1956
quienes describieron la patogenia autoinmune de la misma mediante el descubrimiento de
los Acs LATS (Long Acting Thyroid Stimulator) que son los que inicialmente se creían
producían la enfermedad. Al microscopio se ve un infiltrado linfocitario a veces nodular.
En cuanto a la enfermedad de Hashimoto, decir que Roitt descubre los Acs
antitirogobulina en 1956 también, y que Rose y Witebsky en el mismo año consiguen
reproducir la enfermedad con Ags homólogos tiroideos. Aquí no hay oftalmopatía ni
dermopatía pero sí podemos ver un bocio que conduce a una infiltración linfocitaria más
agresiva que la que se produce en el Graves y que conduce a la atrofia del parénquima
con fibrosis y presencia de células oxifílas o de Ashkanazy, lo que explica el
hipotiroidismo.
 NOTA: la TSH es el principal estímulo del tiroides, pero para que actúe necesita un
receptor muy específico que puede ser estimulador o bloqueador, según haya uno u otro
tipo de Ac habrá hiper o hipotiroidismo.

Anticuerpos del Graves y tiroiditis crónicas autoinmunes

ANTICUERPO ACCIÓN GRAVES TIROIDITIS
Estimulador receptor de TSH Activa receptor de TSH Presente Ausente (+/-)
Bloqueador receptor de TSH Bloquea la acción de TSH Ausente Presente
Inhibidor de la unión de TSH Inhibe la unión de TSH a su receptor Presente Presente
Antiperoxidasa tiroidea Inhibe la actividad de la peroxidasa Presente Presente
Antitiroglobulina No tiene actividad en la célula tiroidea Presente Presente
Antitransportadores de I/Na Inhiben el transporte de I Presente Presente
Citotóxicos Citotoxicidad sobre célula tiroidea Ausente Presente

Los Acs con utilidad clínica son:

AntiTGB (tiroglobulina) Tiroiditis autoinmune, pero sólo para patología de tiroides.

Anti TPO (peroxidasa) También en enfs con componente psicológico, p.ej. lupus.

Estimulantes del tiroides (TSI) → marcadores de la enf. De Graves.

ANTÍGENO ANTICUERPO DATOS DE INTERÉS

TSH-r-Ac Más importantes en Graves
(estimulantes) INDUCTORES
Receptor de TSH
Más importantes en tiroiditis crónica
TSH-r-Ac (bloqueantes)
INDUCTORES
Tiroglobulina Tq-Ac Poco útil. Patología variada.
Útiles. Guardan relación con el grado de
Peroxidasa tiroidea TPO-Ac Microsomiales
lesión o infiltración linfocítica.

Acs Antitiroglobulina (Tg-Ac)

La tiroglobulina es el principal componente del coloide tiroideo y es un
constituyente normal del suero aumentando su nivel ante estímulos diversos, tanto
patológicos como fisiológicos. Son útiles porque son marcadores del daño o estímulo de
la glándula, pero no del origen de éstos. Son Ig G (+++), Ig A (+) e Ig M (+).
Se les ha relacionado con la oftalmopatía de Graves: ha habido publicaciones que
afirman que es a través de los linfáticos por donde los Acs llegan a la órbita.
Acs antiperoxidasa (TPO-Ac)
Se dirigen al Ag microsomal tiroideo que está tanto en la superficie como en el
citoplasma. La elevación del título de estos anticuerpos es proporcional al grado de
infiltración de la glándula, lo que nos da una idea del grado de agresión y destrucción
frente a la que estamos. Así, es de entender que en el Hashimoto veremos títulos más
elevados que en el Graves en donde lo normal es que veamos títulos bajos de TPO-Ac.
TPO es una enzima esencial en la síntesis de las hormonas tiroideas:
• Cataliza la oxidación de yodo.
• Media en el acoplamiento de residuos de yodotirosil a la Tg.
Son citotóxicos pero no está clara su acción. Su fijación a la membrana podría
poner en marcha la respuesta inmune con activación de células K.

Acs antihormonas tiroideas (antiT3 y antiT4)

Hay pocos trabajos, pero hay pacientes que los presentan, al igual que presentan
otros Acs. Estos Acs no se usan en clínica, pues aunque existan en sangre, no parecen
tener gran importancia clínica. (No interfieren en la acción hormonal).

Acs antirreceptor de TSH (TR-Ac)

Están presentes en ambas patologías, pero con diferente función en una y otra,
produciendo, por tanto, una clínica diferente. El que haga una acción u otra se debe al
lugar por donde se una al receptor. El bloqueo se produce cuando la unión se realiza
entre los aminoácidos 271 a 330 ó entre 388 a 403.
Los TSH-r-Ac también se han encontrado en la órbita y por eso también podrían
estar relacionados con la oftalmopatía de Graves.
Lo que hacen estos anticuerpos es ocupar el lugar de la TSH debido a que tienen
una estructura similar a la misma y en función del sitio que ocupen en el receptor, harán
una función u otra dependiendo del sitio de unión.

Acs relacionados con la oftalmopatía de Graves: TSH-r y Tg-Ac.

Prevalencia de los diferentes Acs antitiroideos

Los Tg-Ac y los TPO-Ac son positivos en la población general, por lo que en
determinados sujetos, la elevación de los mismos no tiene por qué entrañar patología.
En el Graves, los que se encuentran elevados son los TSH-r, mientras que en el
Hashimoto son los Tg y los TPO-Ac debido a que la enfermedad es más agresiva y
ocasionará más destrucción tisular, con el consiguiente paso de Ag a sangre.
En la Diabetes Mellitus tipo I o autoinmune se pueden presentar otras
glandulopatías (Síndrome autoinmune tipo II) y no está de más que pidamos unos títulos
de Tg y TPO para descartar infiltración tiroidea.
FACTORES DE RIESGO
1.Susceptibilidad genética: se pone de manifiesto el hecho de que en los familiares
de pacientes con enfermedad de Graves se ve un aumento de la incidencia de la
misma. Y aunque se desconocen los genes implicados se ha relacionado con
haplotipos del HLA DR3 y DQA15051 (sólo un 5% la susceptibilidad) y con el gen
CTLA4 que participa en la autoinmunidad tiroidea. Desconocemos el gen o genes
específicos del Graves.
2.Infecciones: esto es dudoso aunque se ha asociado a infección por Yersinia
enterocolítica (se han encontrado anticuerpos frente a ella) o algunos virus pero no hay
evidencia científica que los respalde.
3.Estrés: esta asociación es muy clara: en el 99% de los casos la enfermedad se
produce por esta causa (posiblemente por una depresión inmunológica, cuya
desaparición produciría una hiperestimulación inmune que llevaría a la aparición de
Acs). El primer caso que describió Parry fue el de un paralítico que cayó cuesta abajo
con su silla de ruedas y al mes desarrolló la enfermedad. Hoy en día podemos verla tras
una ruptura sentimental, después de la muerte de un familiar, pérdida de trabajo, etc.
4.Sexo y esteroides sexuales: el hecho de que sea más frecuente en mujeres (10/1)
y en la pubertad apoyan este hecho. Se piensa que puede haber susceptibilidad
genética ligada al cromosoma X.
5.Embarazo/postparto: durante el embarazo es raro el debut de una enfermedad de
Graves, quizás por el grado de inmunosupresión. Si existía enfermedad antes del
embarazo, mejora. Tras el parto, se observa un aumento en estas enfermedades, a lo
mejor porque se produce una recuperación brusca de la inmunidad.
6.Yodo: un cambio en la dieta de personas susceptibles, desde una zona pobre en
yodo a otra rica en éste, puede desencadenar hipertiroidismo.
7.Irradiación: la prevalencia de Acs es mayor en personas expuestas pero no hay
evidencia de que la radiación sea un agente inductor por sí mismo.
PATOGENIA
En el Graves intervienen factores genéticos y factores ambientales, los cuales
inician el proceso autoinmune que como ya sabemos puede desembocar en una
activación o inhibición del receptor de la TSH. Los factores estimulantes darán lugar a
un hipertiroidismo representado por un Graves o un Hashimoto hipertiroideo
(Hashitoxicosis) y los inhibidores darán lugar a un hipotiroidismo, representado por la
enfermedad de Hashimoto. También podemos encontrar factores destructores que
desembocan en la patología anterior, como por ejemplo los Acs citotóxicos que atacan el
parénquima.
NOTA: el Graves siempre cursa con HIPERtiroidismo, mientras que el Hashimoto
puede cursar con HIPER o HIPOtiroidismo.

FISIOPATOLOGÍA DEL HIPERTIROIDISMO

La activación del receptor de la TSH implica una activación de la adenilato
ciclasa, la cual va a ser el comienzo de una cascada enzimática que provocará
crecimiento de la glándula (bocio), aumento de la circulación sanguínea (hiperemia),
pudiendo escuchar un thrill o soplo (en esta situación, es el órgano que más sangre recibe
por cm2 ) y un aumento de la síntesis y secreción de hormonas (hipertiroidismo).
El hipertiroidismo va a provocar a su vez un frenado de la TSH debido a que la
patología es primaria del tiroides y va a haber una autonomía funcional del mismo con
secreción de hormonas tiroideas independiente del eje hipotálamo-hipofisario.

ANATOMÍA PATOLÓGICA (no es importante, el profesor pasó la diapositiva rápido)

No existe un patrón único para el Graves. Hay gran variabilidad histológica
dependiente de la cantidad de yodo en el ambiente, de la infiltración linfocitaria… eso va a
promover la aparición de distintos patrones.
1. El tamaño y consistencia del tiroides son variables.
2. En la hipertrofia de la glándula, el tiroides adopta un aspecto difuso de forma
lobulada, rara vez nodular; no hay que confundirlo con el bocio multinodular
tóxico.
3. Al corte, la superficie es roja y brillante.
4. Microscopía:
a) Folículos pequeños con epitelio columnar hiperplásico.
b) Escasa cantidad de coloide.
c) Coloide festoneado y con vacuolas.
5. Las proyecciones papilares del epitelio se extienden al interior del folículo.
6. Aumento de circulación.
7. Infiltración linfocitaria y de células plasmáticas.
8. Expresión de HLA de clase II en las células tiroideas de gran tamaño que no se
observan en el tiroides normal.
PATOGENIA
1. Oftalmopatía: el fibroblasto retroorbitario tiene receptores para el TSH-r Ac. Una
vez acoplados ambos, anticuerpo y receptor fibroblástico, se produce una
activación de células T, lo que produce un aumento de citoquinas. Éstas a su vez
producen un aumento de los glicosaminaglicanos, que poseen función
coloidosmótica (retienen agua) y de la lipogénesis con aumento de la grasa
retroorbitaria que hace protruir el globo ocular hacia delante, lo que se conoce
como exoftalmos.
También se infiltran los músculos extrínsecos del ojo, lo que da lugar a parestesias, y
puede hacerlo asismismo el nervio óptico, con la apartición de neuritis y pérdida de visión.
2. Dermopatía: el fibroblasto cutáneo posee los receptores, provocando lo mismo que
en el caso anterior: edema y engrosamiento de la piel y tejido celular subcutáneo
(como una piel basta, de naranja), produciendo el mixedema pretibial.

HISTOPATOLOGÍA (no es importante, el profesor pasó la diapositiva rápido)

- Aumento de tamaño (en la tiroiditis de Hashimoto: prácticamente siempre)
incluso puede palparse la pirámide tiroidea o de Lalouette.
- Hipertrofia e hiperplasia de folículos tiroideos.
- Folículos pequeños con escaso coloide.
- Aumento del número de mitocondrias.
- Aparato de Golgi hipertrófico.
- Incremento de microvilli en superficie apical.
- Espacios interfoliculares con infiltración linfocitaria y muy vascularizados..
- La gammagrafía con I131 o Tc 99
muestra captación difusa de la glándula con
aumento de los límites normales.

CLÍNICA
1. Generalidades:
 a) El Graves es más frecuente en la edad media de la vida pero se puede
presentar a cualquier edad. Raro antes de los 10 años (siendo de gran
agresividad).
b) En ancianos puede presentarse un hipertiroidismo apático: aspecto
depresivo, ojos caídos, taquicardia (siendo lo más frecuente), etc.
c) Manifestaciones clínicas básicas de mayor a menor frecuencia: (no tiene por
qué darse todo conjuntamente)
• Bocio difuso e hipertiroidismo (tirotoxicosis).
Ambas son
• Oftalmopatía (de Graves u orbitopatía infiltrativa). independientes
de la tiroidopatía.
• Dermopatía (infiltrtaiva de Graves o mixedema pretibial).
d) Cursa con episodios recidiventes de 6-12 meses de duración con periodos
asintomáticos intercrisis de duración variable.
e) El tratamiento es obligatorio ante la posibilidad de que aparezca la tormenta
tiroidea (liberación masiva de hormonas tiroideas con aumento de la
temperatura, frecuencia cardíaca…) que podría llevar al paciente a la muerte en
pocas horas.

2. Síntomas: se producen por activación del sistema nervioso simpático. De mayor a

menor frecuencia son:
• Nerviosismo. • Aumento del apetito.
• Aumento de la • Síntomas oculares (mirada brillante).
sudoración. • Edema en las piernas.
• Hipersensibilidad al calor. • Hiperdefecación (≠ diarrea).
• Palpitaciones. • Diarrea.
• Fatiga. • Anorexia.
• Pérdida de peso. • Estreñimiento
• Taquicardia. • Aumento de peso: debido a que el aumento del
• Disnea. catabolismo no puede compensar el incremento de la
ingesta.
• Debilidad.

3. Signos:
a) Bocio: es casi la norma encontrarlo (cercano al 100%, aunque en ancianos:
sólo el 20%). Patente a la vista y a la palpación. Es difuso de cortes simétricos y
 consistencia que varía de elástica a firme. En el Hashimoto es más duro debido
a la fibrosis. La superficie externa se encuentra abollonada debido a la
hipertrofia de los folículos y a que los tabiques interlobulillares no crecen tanto
como éstos. También hay un aumento de la vascularización, tanto que el flujo
de sangre se vuelve turbulento y explica la existencia del frémito y del soplo que
se puede escuchar.
b) Piel y faneras:
• Piel: la encontramos caliente y húmeda (a diferencia de los ansiosos, en la
que es fría y húmeda).
• Codos: son lisos y rosados.
• Manos pseudohepáticas: eritema palmar y aumento difuso de la
pigmentación.
• Pelo: fino y friable, apareciendo alopecia difusa; pierde la pigmentación
(canas).
• Uñas de Plummer: va desapareciendo el lecho ungueal, lo que produce que la
uña se vaya erosionando dando un aspecto como si estuvieran sucias, por el
hipermetabolismo de las células en esa zona.
• Mixedema pretibial: la piel se encuentra engrosada en placas o nodularmente,
de consistencia firme a dura (no hay fóvea a la presión, y al tacto
encontramos un borde neto; a veces pruriginosa). No es exclusivo de este
lugar y podemos encontarlo en cualquier sitio.
• Acropaquias: es rara su aparición.
• Retracción palpebral: provocando unos ojos brillantes.

Nuria Luquin Ciuró

El año pasado por un error de impresión me quedó en el tintero unas viñetas de Quino que creo
merecen la pena (supongo que más de uno se quedaría extrañado con la frase que puse cuando no iba
acompañada del dibujo). Aquí está la dedicatoria completa.
 Me gusta mucho esta tira de Mafalda porque refleja muy bien la ausencia de una cualidad que a veces
cuesta encontrar entre el gremio de los médicos (y que yo valoro bastante): la humildad. Espero que nos sirva
para reflexionar y darnos cuenta de que tanto en “shorts” como con una bata blanca, somos iguales a todos

los demás: seres humanos.