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Feocromocitoma:

Concepto:
Es un tumor de origen neuroectodérmico (tumor neuroendocrino) cuyo origen
está en las células cromafines. Estas células se evolucionan en diferentes zonas a
partir de células completamente normales, y se agrupan en dos sistemas diferentes:
DIFUSO: se organizan en grupos
celulares que no llegan a formar glándulas (ej: aparato digestivo).
CONFINADO: se concentran y
forman glándulas, como suprarrenal o páncreas, pero también en otras zonas.
Produce catecolaminas, lo que en la clínica se manifiesta con HTA, a veces muy
grave e incluso mortal.
Su localización habitual en la médula adrenal, pero pueden surgir de cualquier otro
sitio con células cromafines. En este caso se denominan feocromocitomas
extrasuprarreenales o paragangliomas.

Epidemiología:
No son frecuentes, pero en Murcia hay muchos casos debido a la gran
incidencia de MEN 2a (neoplasias endocrinas múltiples, una patología familiar de la
que hablaremos en futuras clases. Hay tres tipos: 1, 2a y 2b. En la 2a hay un 50 % de
posibilidades de que aparezca feocromocitoma).
El feocromocitoma produce HTA, pero la HTA por feocromocitoma es rara: solo
supone el 0.4-0.6% de todas las hipertensiones. En los niños con HTA sí debemos
pensar en feocromocitoma como causa (0.8% de todas las hipertensiones).
Otros datos:
• El 10% son afuncionantes. Se diagnostican en fases avanzadas,
cuando ya son grandes, al hacer una exploración de otro órgano:
ecografía para ver la vesícula, TAC de abdomen, Rx de abdomen.
Cuando se encuentran SIEMPRE hay que tratarlo.
• 5-10% son familiares: dado que en Murcia las MEN son muy
frecuentes, TODAS se estudian al detalle porque pueden asociar
feocromocitoma (sobretodo la MEN 2a.
• 50% se diagnostican en necropsias: ocurre porque los
feocromocitomas pueden ser mortales, pues pueden provocar un
aumento agudo de catecolaminas, lo que provocaría una crisis
hipertensiva que puede acabar en infarto agudo de miocardio o
edema agudo de pulmón, y ambas situaciones son causas
importantes de muerte.
• Hay mayor incidencia en la mujer
• Se presentan de forma esporádica o familiar (en este último caso son
más frecuentes los feocromocitomas bilaterales que los unilaterales).
• Con respecto a las localizaciones extrasuprarrenales destacan:
 Ganglios simpáticos, desde el cuello hasta la vejiga.
 Aorta: ganglios paraaórticos
 Órgano de ZUCKERKANDL
 Pelvis
 Otras: se han descrito hasta feocromocitomas
intracerebrales.

Patogenia:
Línea citoembrionaria:
A partir de una célula embrionaria, la simpatogonia, se distinguen dos líneas
celulares:
NEUROBLASTOS: de estas células surgen tumores llamados
neuroblastomas. Los neuroblastos pueden derivar a simpatocitos, de los que pueden
generarse tumores conocidos como ganglioneuroma.
FEOCROMOBLASTO: de estas células surgen dos tipos de tumores
llamados feocromobastoma y feocromocitomas malignos. Los feocromoblastos pueden
derivar a feocromocitos, de los que pueden generarse tumores conocidos como
foecromocitomas, pero también pueden generarse paragangliomas (feocromocitomas
extrasuprarrenales).
Todas las células de la línea cromafín se puede afectar, apareciendo paragangliomas
por todo el cuerpo, pero el primero que se suele diagnosticar es el que se localiza a
nivel del cuello.

Neurofisiología:
El sistema nervioso vegetativo (SNV) se divide en:
1. Sistema nervios simpático (SNS): utiliza como neurotransmisores
• ADRENALIA: se sintetiza y almacena en la médula
suprarrenal. Se secreta desde la médula suprarrenal a la
circulación sistémica. También es neurotransmisor en SNC.
• NORADRENALINA: se sintetiza, almacena y libera en las
terminaciones simpáticas periféricas, pero también es
neurotransmisor en le SNC. Si está aumentado debemos
pensar en feocromocitoma extrasuprarrnal.
• DOPAMINA: neurotransmisor de SNC, y en menor proporción
a nivel periférico.
2. Sistema nervioso parasimpático (SNP): su neurotransimisor es la
ACETILCOLINA.

Organización del sistema simpático-suprarrenal: (no se comento en clase pero sí otros


años por lo que voy a incluirlo más como un recordatorio que como otra cosa)
Los axones se originan en las células de la médula torazo-lumbar. Estas neuronas
hacen sinapsis con vías descendentes de neuronas de la protuberancia, bulbo
raquídeo e hipotálamo, permitiendo la regulación simpática por el SNC. A su vez, las
neuronas del cerebro son reguladas por diferentes estímulos, como glucosa, ACTH u
otros.
Los axones de las neuronas preganglionares sinaptan con los cuerpos celulares
postganglionares de los ganglios preaórticos y paravertebrales, así como con neuronas
de los ganglios celíaco y mesentéricos. Axones de estas células vana a parar a las
vísceras.
Los axones preganglionares torácico inferior y lumbar inervan directamente a las
células de la médula adrenal.
Vías biosintéticas de las catecolaminas:
Las catecolaminas proceden del aminoácido TIROSINA (con S no con X).
• La tirosina se transforma en dihidroxifenil-alanina o L-DOPA por la acción
de la tirosina hidroxilasa (TH)
• La L-DOPA se transforma en DOPAMINA por acción de la descarboxilasa
del L-aminoácido aromático (AADC)
• La dopamina se transforma en L-NORADRENALINA por acción de la
dopamina β-hidroxilasa (DβH)
• La noradrenalina se transforma en L-ADRENALINA por acción de la
feniletanolamina N-metiltranferasa (PNMT)

La cantidad de catecolaminas endógenas liberadas en las terminaciones


nerviosas y la cantidad de adrenalina liberada a la circulación son las responsables de
la respuesta biológica a la activación del sistema nervioso simpático: las catecolaminas
actúan sobre receptores adrenérgicos (α, tipo 1 y 2, y β, tipo 1 y 2). Su unión produce
activación del sistema nervioso simpático, que provoca acciones metabólicas
(catabolismo) y acciones sobre el sistema cardiovascular (taquicardia).

Características de los receptores adrenérgicos:

Órgano Tipo de Respuesta adrenérgicas


efector receptor
corazón β1 Aumento de la contractilidad y frecuencia de de las aurículas
Aumento de la contractilidad, velocidad de conducción, automatismo y frecuencia
ventricular
La estimulación cardiaca da lugar a un aumento del consumo de O2
vasos α1, α2 Vasoconst4ricción de los lechos vasculares subcutáneos, mucoso, esplácnico y renal
El sistema venoso está dotado de O2
Metabolismo β1, β2 Se aceleran los procesos metabólicos
Estimulan el gasto de energía, la glucogenolisis, la proteolisis y la lipólisis
Electrolitos Contribuyen a la regulación y composición del líquido extracelular
Reabsorción de sodio, excepto la DOPAMINA, que promueve su excrección
Islotes α2, β2 Disminuye, aumenta la secrección.
pancreáticos
Piel α1 Contracción de músculos pilomotores

Regulación a drenérgica de la presión arterial:


La activación del sistema simpático actúa sobre:
• Corazón: produce aumento en la frecuencia y contractilidad cardiaca, lo que
aumenta la fracción de eyección, provocando aumento de la presión
sanguínea.
• Venas: se produce venoconstricción, lo que provoca aumento del retorno
venoso, que a su vez también colabora en el aumento de la fracción de
ayección y la elevación de la presión sanguínea.
• Riñón: se produce renina, angiotensina II y aldosterona, lo que aumenta la
reabsorción de sodio. El aumento de sodio conlleva aumento de agua, lo
que aumenta el retorno venoso y el volumen de eyección, aumentando la
presión sanguínea. La angitensina II aumenta las resistencias periféricas, lo
que también aumenta la presión.
• Arteriolas: se produce vasoconstricción, lo que aumenta las resitencias
periféricas y esto aumenta la presión sanguínea.
Vemos que la regulación de la presión arterial se realiza principalmente por el
aumento de las resistencias periféricas y el aumneto del volumen de eyección.

Vías de metabolización de las catecolaminas:


Existen dos vías enzimáticas:
• A través de la catecol-O-metiltranferasa (COMT), la adrenalina y la
noradrenalina pasan a METANEFRINA y NORMETANEFRINA. Estos dos
metabolitos pasan a ácido vanilmandélico a través de la
monosaminooxidasa (MAO).
• A través de la MAO, la adrenalina y noradrenalina pasan a ÁCIDO 3,4-
DIHIDROXIMANDÉLICO (DOMA). El DOMA pasa a ácido vanilmandélico
a través de la acción de la COMT.
En la orina podemos medir tanto la adrenalina y la noradrenalina, como la
metanefrina, la normetanefrina y el ácido vanilmandélico (estos tres últimos son más
sensibles que los anteriores). Así, es muy difícil que se nos escape un feocromocitoma,
en el que las catecolaminas son muy elevadas.

Anatomía patológica:
Los feocromocitomas pueden tener distintos aspectos macroscópicos. Por lo
general tienen una coloración diferente a la del adenoma de corteza, lo que ayuda a
diferenciarlos. Además suelen tener hemorragias intratumorales, lo que permite al
cirujano detectarlos fácil y rapidamente.
No suelen ser grandes en tamaño a no ser que sean malignos (aparece en la
foto uno de 1100 gramos, 20 cm, al corte quístico y de aspecto maligno). Pueden ser
uni o bilaterales (los bilaterales son más frecuentes en el tipo familiar). Pueden ser
sólidos o quísticos, y el tejido no es homogeneo, lo que es importante porque al TAC se
observa esta densidad, y permite diferenciar de adenoma suprarrenal, que no hace
quistes.
Microscópicamente pueden tener distintos patrones: trabecular, sólido difuso,
con transformación eosinofílica…incluso pueden simular un adenoma
corticosuprarrenal. La hiperplasia medular supone un aumento del tamaño y número de
las células cromafines, con crecimiento del tejido medular. Así, la diferencia entre
hiperplasia nodular medular y feocromocitoma es difícil, y CARNEY estableció una
ligera diferencia en función del tamaño:
Feocromocitoma >1cm
HNM <1cm
Presentan positividad a diferentes marcadores neuroendocrinos, como los
anticuerpos anti-ACTH o la cromogranina A (sustancia más usada para el diagnótico de
tumores neuroendocrinos).
Los paraganglimas tienen gran incidencia en cuerpo carotideo (bifurcación
carotidea), lo cual es un problema porque el cirujano no lo puede extirpar al completo, y
aparecen frecuentes recidivas.

Clínica:
La HTA es la manifestación más frecuente (95-100%):
• Mantenida (50-60%): tensión arterial de 150/110 mmHg que no responde a
IECAS o ARAII, pero que sí responde a β-bloqueantes. En el 25-30% de los
casos aparecen crisis hipertensivas.
• Paroxistica (25-40%): tensión arterial de 220/140 mmHg (a veces incluso
mayores de 330/150 mmHg) durante ciertas situaciones, como por ejemplo
durante las relaciones sexuales.
HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA (75%). Se produce por depleción de volumen y
por falta de reflejo simpático por la elevación mantenida de los valores de
catecolaminas (la pared arterial pierde su estructura porque sufre una tensión
mantenida, y en algunas situaciones se relaja y disminuye la tensión).
MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA o DILATADA con arritmias: ocurre con
frecuencia y cuando la enfermedad ya tiene un tiempo considerable de evolución. Su
control es difícil porque se escapan de la acción de los antiarrítmicos normales.
CEFALEA: en 80%
SUDORACIÓN PROFUSA: en 71%
PALPITACIONES: en 64%. Las palpitaciones consiten en “latidos fuertes”. No
debemos confundir con taquicardias que consiste en “latir rápido”.
Uno de los últimos tres síntomas (cefalea, sudoración y palpitaciones) aparecen en el
90% de los casos, dos de ellos en el 72% y la ausencia de los tres descarta el
feocromocitoma en el 90% de los casos.
OTROS: ante el estímulo simpático
Temblor
Angina
Náuseas
Fenómeno de Raynaud
Lívedo reticularis
Efecto masa

Formas familiares:
Suponen el 10% de los feocromocitomas (en Murcia el porcentaje es mayor
porque hay gran prevalencia de MEN). Pueden ser:
MEN 2a
MEN 2b
Enfermedad de Von Hippel Lindau
Neurofibromatosis de
VonRecklinghausen: se manifiesta con manchas café con leche y neurofibromas
múltiples.
En la MEN 1 es excepcional
Existen también tumores gnómicos, también llamados paragangliomas
hereditarios del cuello. Es poco frecuente, pero gravísimo, debido a su localización.
El 83% de estas formas hereditarias son bilaterales, porque si una forma familiar
se presenta como unilateral, debemos vigilar el lado contrario porque el 90% se
manifiestan con el tiempo (si no se presentan ya al diagnóstico. Hoy día si en la cirugía
se observa que hay patología en el lado contrario al que estamos tratando (ya sea
feocromocitoma en el abdomen o paraganglioma en cualquier otra localización), y si se
nota alguna alteración, por leve que sea, se extirpación también. Hoy día, con el
aumento de las cirugías laparoscópicas, se quita la patología del lado malo y el
endocrino sigue al enfermo de forma periódica.

Indicaciones para la detección del feocromocitoma:


1. HTA episódica con la triada cefaleas, hiperhidrosis y sudoración
2. HTA refractaria al tratamiento (aquí también debemos pensar en la
enfermedad de CONN
3. HTA lábil.
4. Intensa respuesta presora ante estímulos como anestesia, cirugía,
angiografía, o incluso cosas menos agresivas, como defecar, tomar algo frío
o tener relaciones sexuales
5. Hipotensión no explicada durante la anestesia, cirugía o embarazo (en el
embarazo, por el crecimiento del útero se puede producir hipotensión o
hipertensión. No es válido si la mujer ya estaba siendo estudiada de dicha
hipertensión previamente a su embarazo)
6. Historia familiar de enfermedad con feocromocitoma
7. Incidentalomas
8. Miocardiopatía esencial: se manifiesta con insuficiencia cardiaca o arritmias
¡¡¡Ante un feocromocitoma NUNCA hacer palpación abdominal profunda, porque
el simple peloteo o presión puede provocar la suelta hormonal!!!

Diagnóstico:
Se basa en la objetivación de valores supranormales de las catecolaminas o de
sus metabolitos.
La determinación de las catecolaminas se realiza por cromatografía de una
muestra de orina de 24 horas. Se le pide al paciente que 4 o 5 días antes de recoger la
orina no coman chocolate, vainilla, plátanos, kivis, frutas tropicales, café o té, que son
alimentos que pueden interferir con la medición. Cuando el paciente se levanta por la
mañana el día que se va a realizar la recogida, la primera orina de la mañana SE TIRA
(porque corresponde a lo que se ha orinado durante la noche anterior), y a partir de ahí
toda la orina se recoge, hasta la primera orina de la mañana siguiente (inclusive). Es
importante saber que al defecar se pierde algo de orina, por lo que si el paciente quiere
defecar primero debe orinar, y debemos recoger esta muestra. Debemos utilizar un
recipiente con ácido, normalmente ácido clorhídrco, que evita que la muestra se
estropee.
También es válido medir las catecolaminas en la primera orina de después de
una crisis con expresión, según la creatinina en orina.
Medir las catecolaminas en plasma es más difícil, porque cuesta hacer la
recogida, pero si se consigue también se puede utilizar como diagnóstico, aunque es
de controvertida utilidad en una muestra aislada porque la secreción de catecolaminas
se produce en picos. Si sería de gran utilidad la extracción de sangre en el momento de
la crisis.
Para el diagnóstico:
• La determinación de metanefrinas es la que muestra mayor sensibilidad
y especificidad
• Una adrenalina alta, mayor de 50mcg/24 horas es sugestiva de
localización adrenal
• Catecolaminas plasmáticas menores de 500pg/ml excluyen el
feocrocitoma
• Hoy día se contraindican las pruebas de provocación con glucagón,
histamina u otras sustancias, porque existen antecedentes de muerte de
pacientes durante su realización.

Sí se realiza la prueba de frenación con CLONIDINA, ya que este fármaco


suprime la acción de las catecolaminas. El test requiere una primera medición de las
catecolaminas, en situación basal y en plasma. Después se administra 0.3 mg de
clonidina, y dos o tres horas después volvemos a medir las cateolaminas plasmáticas:
la prueba es positiva si se produce una disminución de las catecolaminas en plasma de
más del 50%, o si caen por debajo de 500 pg/ml.
Las técnicas de imagen se hacen una vez que la medición de las catecolaminas
ha sido positiva:
• RMN: aporta mayor información que el TAC (aunque este también es
válido), porque permite ver la grasa, que nos sirve de contraste alrededor
de las suprarrenales. Si el feocromocitoma es grande puede quistificarse
debido a hemorragias internas.
o En T2 la intensidad es tres veces mayor a la del hígado
o En T1 la intensidad es igual a la del hígado
o Con gadolinio presenta aspecto hipervascular
o Es la mejor técnica para los paragangliomas: debe ser una RMN
total porque el paraganglioma puede estar en cualquier localización
o ser múltiple
• Gammagrafía con MIBG-I-131:
o Sensibilidad mayor del 90%
o Especificidad del 100%
o Debe bloquearse previamente el tiroides con lugol durante tres días
antes y una semana después, puesto que el isótopo irá
principalmente al tiroides si no lo bloqueamos.
o Deben suspenderse los antidepresivos tricíclicos y los
simpaticomiméticos en caso de que el paciente los tome.

• Gammagrafía con octreoscan:


Como tumor neuroendocrino que es puede presenta receptores de
somatostatina, y si le das análogos de la misma los captará. Es mejor técnica en caso
de feocromocitomas extrasuprarrenales y /o malignos, especialmente de sus
metástasis
• PET:
Se administra 6-18 fluordopamina. Es útil sobretodo en la
localización de las metastasis

Tratamiento:
El tratamiento es QUIRÚRGICO (en tumores menores de 6cm puede hacerse
por laparoscopia), pero necesita una preparación médica.
o Tratamiento médico preoperatorio:
Primero debemos hacer α-bloqueo:
-Dieta normosódica y/o expansión de volumen
-Fenoxibenzamina (α-bloqueante): 10-100mg/día
-Doxazosina (α1-bloqueante): 2-8 mg/día
-Prozosina (α1-bloqueante): 2-20 mg/día
Después hacemos bloqueo β si fuera necesario
-Propanolol (β-bloqueante): 40-160 mg/día
-Labetalol (αβ-bloqueante): 300-2400 mg)día
-Cervedilol (αβ-bloqueante): 25-50 mg/día
También son útiles los calcio antagonistas (ACA), tipo Nifedipino
o Tratamiento quirúrgico:
Necesitas controlar las crisis hipertensivas y las arritmias:
-Nitroprusiato (vasodilatador): 0.3-10 mcg/Kg/min
-Fentolamina (α-bloqueante):
 En bolo: 5-15 mb/bolo
 En perfusión: 0.5-1 mg/min
-Propanolol (β-bloqueante): 1-2 mg/iv cada 5minutos
-Labetalol (αβ-bloqueante):
 En bolo: 20-80 mg /bolo
 En perfusión: 2 mg/min

Feocromocitoma y embarazo:
Mortalidad materno-fetal del 50%
Prueba de imagen: RMN
Cirugía en el segundo trimestre: menos de 24 semanas
Si el diagnóstico se hace en el tercer trimestre y el feto maduro, se hace cesárea
y resección tumoral en la misma intervención
La preparación a la cirugía debe hacerse con β-bloqueantes, ya que la
Fenoxibenzinamina atraviesa la placenta
Feocromocitoma maligno:
PROTOCOLO:
Resección tumoral y amplia de la zona
Resección de las metástasis en la primera cirugía
Estudio con MIBG-I-131
Reintervención quirúrgica
Tratamiento con megadosis (200 mCi) de MIGB-I-131
Reevaluación cada 4 meses
Tratamiento quirúrgico o isotópico
mery