Mdulo: Princpios de Farmacologia Fatores que influenciam a ao dos frmacos

Prof. Ronaldo Ribeiro

Percurso da Droga no Organismo

Tecidos: gordura, ossos, etc. Membrana ADMINISTRAO COM ABSORO ABSORO ABSOR Droga Livre DEPSITO DEP Local de ao para a efeito teraputico DISTRIBUIO DISTRIBUI Local de ao para a efeito colateral EFEITO TERAPUTICO

Droga + Proteina

ADMINISTRAO SEM ABSORO

Droga Livre PLASMA

EFEITO COLATERAL

Fgado: Ativao Ativa Inativao Inativa BIOTRANSFORMAO BIOTRANSFORMA

Rins, Pulmes, V. Biliar, etc.

EXCREO EXCRE

ELIMINAO ELIMINA Urina, Fezes, Ar Expirado, etc .

Fatores que Influenciam as Aes dos Frmacos 1. Fatores relacionados ao frmaco:

1.1 Fatores intrnsicos fsico-qumicos:

1.2 Formulao farmacutica 1.3 Associao Medicamentosa

1.1 Fatores intrnsicos fsico-qumicos:

Lipossolubilidade; Coeficiente de partio leo/gua; Tamanho e forma molecular Carga eltrica

Membrana Celular
Camada bimolecular de lipdeos que deve ser transposta para que o frmaco atinja a circulao ou alcance o seu local de ao.
M EIO EXTRA-CELULA R EXTRACarboidratos Droga Canal Glicol deos ip ip Fosfol deos ip ip Glicoprotena Glicoprote

Receptor

Protenas Prote

Protenas Prote Colesterol

M EIO INTRA-CELULA R INTRA-

Transporte de Frmacos
Os frmacos podem atravessar as membranas celulares por:
Difuso passiva (filtrao e difuso simples) Difuso mediada por transportadores Transporte ativo Endocitose

Difuso Passiva
Dissoluo na Membrana Lipdica Difuso a favor de um Gradiente de Concentrao Utilizadas por Molculas No-Polares
Gases: Co2 e O2 Sais Anestsicos Sedativos, Tranquilizantes e Narcticos Antibiticos Alcalides Organofosforados Hormnios, etc

Difuso Passiva
M EIO EXTRA-CELULA R EXTRA-

DIFUSO SIMPLES

FILTRAO Molculas polares ons gua

Drogas lipossolveis

M EIO INTRA-CELULA R INTRA-

Passagem atravs de barreiras celulares

pH e ionizao
A reao de ionizao para um cido fraco e uma base fraca :
Ka
Forma ionizada

AH

A-+H+

BH+

Ka

Forma no ionizada

B+H+

Forma protonada = no ionizada

A constante de dissociao pKa dada pela equao de Henderson-Hasselbalch:

ou pKa= pH + log10 [AH] [A-]

Forma protonada = ionizada

[BH+] pKa= pH + log10 [B]

Difuso Passiva: Difuso Simples

A maioria das drogas penetra nas clulas por difuso na forma no-ionizada atravs da membrana celular:
AB
No Ionizada

A + + BIonizada

No-ionizada absorvida

Lipossolvel

Bem

Bases Fracas: boa absoro em pH cidos Fracos: boa absoro em pH

Fatores que Influenciam as Aes dos Frmacos

1.1 Fatores intrnsicos fsico-qumicos:
Grau de ionizao da droga: - pka da droga e pH do meio - Equao de HENDERSON-HASSELBACH

Para cidos: pka pH = log [NI] / [ I ] Para Bases: pka pH = log [ I ] / [NI]

Transporte atravs da membrana

[1] [1000]

HA
Plasma pH=7.4

A-

H+

1001 Total [HA] + [A-]

Barreira Lipdica
Suco gstrico [1] pH=1.4 [0.001] 1.001

HA
cido fraco

AA-

+ +

H+ H+
pKa=4,4

HA
No-ionizado

ionizado

Difuso Passiva
Na difuso simples, as molculas atravessam as membranas lipdicas na forma no-ionizada (NI). A distribuio da forma NI funo do pKa da droga e do pH do meio, sendo expressa pela equao de HendersonHasselbalch. cidos fracos: pKa = pH + log [ NI ] [I) Bases fracas: pKa = pH + log [I] [ NI )

Difuso Passiva
Influncia do pH A Aspirina e outros cidos fracos so mais bem absorvidos no estmago devido ao meio cido.
pKa = pH + log [ NI ] [I] pKa da Aspirina = 3,5 pH do estmago = 1,5 pH do Intestino = 6,5 3,5 = 6,5 +log [ NI ] [I] log [ NI ] = - 3 [I] = 100 [ NI ] = 10- 3 [I] = __1__ 1000

3,5 = 1,5 + log [ NI ] [I] log [ NI ] [I] log [ NI ] [I] [ NI ] [I] = = 3,5 - 1,5

= 2

102

Passagem atravs de barreiras celulares

Eletrlitos fracos e influncia do pH
Distribuio transmembrana determinada pelo seu pKa (constante de dissociao) e pelo gradiente de pH atravs da membrana
pKa da droga = pH em que 50% da droga encontra-se no estado ionizado e 50% em estado no ionizado Droga com pKa cido em meio com pH cido encontra-se geralmente no ionizada Droga com pKa bsico em meio com pH cido encontra-se geralmente ionizada

Passagem atravs de barreiras celulares

pH e ionizao
Equao de Handerson-Hasselbach para cidos e bases

Log

(protonado) (no protonado)

= pKa - pH

Em um pH 1,4 uma droga de pKa = 3,4 vai estar na forma ionizada ou no ionizada?
Log (protonado) = 3,4 1,4 = 2 = 102 = 100 (no protonado) 1 Forma protonada cido - no ionizada

Em um pH 3,4 uma droga de pKa = 8.4 vai estar na forma ionizada ou no ionizada?
Log (protonado) (no protonado) = 8,4 3,4 = 5 = 105= 100000 1 Forma protonada Base - ionizada

Valores de pka para alguns frmacos cidos e bsicos

Passagem atravs de barreiras celulares Conseqncias importante do mecanismo partio do pH

A acidificao urinria acelera a excreo de bases fracas e retarda a dos cidos fracos, enquanto a alcalinizao urinria tem o efeito contrrio O aumento do pH plasmtico (bicarbonato) faz com que frmacos fracamente cidos sejam extrados do SNC para o plasma A diminuio do pH plasmtico (acetazolamida) faz com que frmacos fracamente cidos se concentrem no SNC, aumentando a sua toxicidade
A partio do pH implica que cidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos de pH relativamente altos, o contrrio ocorrendo com as bases fracas.
Frmacos bases fracas concentram-se mais nos tecidos do que no plasma Frmacos cidos fracos concentram-se mais no plasma do que nos tecidos

Passagem atravs de barreiras celulares

Partio do pH e seqestro de ons

A ionizao no s afeta a rapidez com que os frmacos permeiam membranas, mas tambm a distribuio no estado de equilbrio estvel das molculas do frmaco entre os compartimentos aquosos, quando h diferenas de pH entre eles

Diferenas de pH entre os compartimentos aquoso e a distribuio de drogas

Fatores que influenciam a distribuio e eliminao dos frmacos

Partio no tecido adiposo corporal

15% do do tecido corporal Volume cerca de 25% daquele de gua corporal total Dependendo do coeficiente de partio adiposo:aquoso de um frmaco este pode se depositar no tecido adiposo que forma um grande reservatrio do frmaco em comunicao com o compartimento plasmtico
Morfina = 0,4 Tiopentona= 10

Partio no tecido adiposo corporal

Tecido adiposo escasso suprimento sanguneo menos de 2% do dbito cardaco
Os frmacos so lentamente levados ao tecido adiposo distribuio de equilbrio tecido adiposo:aquoso lento Importante no caso de frmacos altamente lipossolveis Ex: anestsicos gerais, benzodiazepnicos, xenobiticos

Absoro
Fatores que podem influenciar no processo de absoro Ligados via de administrao
rea da superfcie absortiva Circulao no local de administrao Solubilidade do frmaco fatores que influenciam:
pH no local de absoro Tamanho e forma das partculas Forma qumica (sal ou cloridrato) Forma farmacutica (soluo, xarope, suspenso, comprimido, cpsula) Adjuvantes farmacotcnicos (diluentes, estabilizantes aglutinantes...)

Ligados ao frmaco

Concentrao do frmaco no local de absoro Estabilidade qumica Grau de ionizao

Absoro
Fatores que podem influenciar no processo de absoro Ligados ao indivduo
Efeitos de lquidos lumiais (pH, muco, viscosidade, protenas Tempo de trnsito intestinal
Esvasiamento gstrico Alimentos Repouso e exerccio Circulao entero-heptica

Metabolismo de primeira passagem Condies patolgicas (aumento ou dim da motilidade intestinal, reteno no estmago)

Ligao de frmacos a protenas plasmticas

A ligao de um frmaco s protenas plasmticas limita sua concentrao nos tecidos e no seu local de ao, visto que apenas o frmaco livre est em equilbrio estvel atravs das membranas
Complexo protena plasmtica - droga

X
Droga livre
Luz do vaso sanguneo

Ligao de frmacos a protenas plasmticas

A quantidade de um frmaco que se liga a protenas vai depender de trs fatores:
Concentrao do frmaco livre Afinidade do frmaco pelos locais de ligao Concentrao de protenas

F
Frmaco livre

L
Local de ligao

FL
Complexo

Ligao de frmacos a protenas plasmticas

A ligao com as protenas plasmticas no seletiva Frmacos podem competir entre si por locais de ligao nas protenas plasmticas Um frmaco pode deslocar outro frmaco da sua ligao na protena Fato importante nas interaes medicamentosas Situaes em que ocorrem variaes nas concentraes das protenas (hipoalbuminemia por cirrose, sindrome nefrtica, desnutrio grave, idosos) teor de ligao menor

Fatores que Influenciam as Aes dos Frmacos

1.2 Formulao Farmacutica: Biodisponibilidade
Velocidade de desintegrao: Presena de outros elementos, alm do princpio ativo

Influncia de alimentos na absoro de frmacos

Curva de concentrao srica de um frmaco aps a administrao oral em dose nica

Concentrao srica (g/ml)

Tempo (horas)

Picos de concentrao mxima, nvel plasmtico efetivo e concentrao mxima tolerada de um mesmo frmaco, na mesma dose em diferentes formulaes de uso oral
Concentrao srica (g/ml)

Tempo (horas)

Fatores que podem influenciar a Fatores que podem influenciar a Biodisponibilidade Biodisponibilidade
Caractersticas da droga
Inativao antes da absoro no TGI Absoro incompleta Biotransformao na parede intestinal Biotransformao no fgado (efeito de primeira passagem)

Fatores que podem influenciar a Fatores que podem influenciar a Biodisponibilidade Biodisponibilidade
Forma farmacutica

Natureza da formulao da droga *tamanho da partcula *excipientes *forma do sal Solubilidade da droga Instabilidade qumica

Fatores que podem influenciar a Fatores que podem influenciar a Biodisponibilidade Biodisponibilidade
Caractersticas do paciente
Tempo de esvaziamento gstrico pH do TGI Mobilidade no TGI Perfuso Flora do TGI Estados de m absoro Funo heptica e renal Gentipo (acetiladores)

Fatores que podem influenciar a Fatores que podem influenciar a Biodisponibilidade Biodisponibilidade
Interao com outras substncias no TGI
Alimentos Drogas

Fatores que Influenciam as Aes dos Frmacos

1.2 Associao Medicamentosa
Antagonismo: Qumico; Ex: Acrolena x mesna na cistite Fisiolgico; Ex: Histamina x Adrenalina Farmacolgico competitivo e no competitivo.

Fatores que Influenciam as Aes dos Frmacos

1.2 Associao Medicamentosa
Sinergismo: Adio; Potenciao.

Curva dose-resposta tpica mostrando diferenas na POTNCIA e EFICACIA

Potncia = dose da droga necessria para induzir uma dada resposta. Eficcia = resposta mxima produzida pela droga. ED50 = dose da droga que Apresenta 50% da resposta mxima. ED50 = dose que produz efeito desejado em 50% da populao.

NDICE TERAPUTICO
Dose letal mdia (DL50) a dose de uma droga que mata 50% dos animais de um grupo. Dose efetiva mdia (DE50) a dose que produz o efeito farmacolgico desejado em 50% dos animais. A razo DL50 versus DE50 uma medida do ndice teraputico dea droga(i.e., uma estimativa da utilidade teraputica de uma droga).

Porcentagem cumulativa de pacientes responsvos aos nveis plasmticos da droga

Efeitos de Drogas Antagonistas

2. Fatores Relacionados ao Indivduo:

Variao Individual A variabilidade um problema grave quando as drogas so utilizadas clinicamente; pode resultar em:

ausncia de eficcia; colaterais inesperados. trs principais tipos de variabilidade so:

efeitos Os

farmacocintica; farmacodinmica; idiossincrsica.

2.Fatores Relacionados ao Indivduo:

2.1. Idade e peso;
Efeito da idade nas meias-vidas plasmticas de vrias drogas Droga Recm-nascido Adulto Idoso Drogas que so excretadas principalmente inalteradas na urina
Ampicilina Meticilina Neomicina Kanamicina Estreptomicina Gentamicina Diazepam Fenitona Sulfametoxipiridazina 4,0 2,4 5,4 9,0 7,0 18,0 25-100 10-30 140 1-2 0,5 2,0 2,0 2-3 2,0 15-25 10-30 60 50-150 10-30 100

Drogas que so principalmente metabolizadas

2.Fatores Relacionados ao Indivduo:

2.2. Sexo; 2.3. Gravidez: tero e outros rgos; Feto - toxicidade e teratogenicidade. 2.4. Fatores genticos; 2.5. Vias de Administrao;

2.Fatores Relacionados ao Indivduo:

2.6. Condies de administrao: Tolerncia: aguda (taquifilaxia) e crnica (individual e cruzada) (induo enzimtica); Dependncia e Sndrome de Abstinncia; Fenmeno de Resistncia: antibiticos e drogas antineoplsicas. 2.7. Variaes Fisiolgicas; 2.8. Estados Patolgicos: insuficincia renal e heptica.

Taquifilaxia

Dessensibilizao e Taquifilaxia
Esses termos descrevem a perda do efeito de uma substncia, comumente observada quando administrada de modo contnuo ou repetidamente. O tempo decorrido entre o incio e a recuperao varia de segundos a dias ou semanas, e existem muitos mecanismos diferentes envolvidos. Os mecanismos incluem:
Alterao nos receptores; Exausto de mediadores; Aumento do metabolismo da substncia; Mecanismos fisiolgicos compensatrios; Extruso da substncia das clulas (responsvel pela resistncia a agentes quimioterpicos).

Efeito da idade sobre as meias-vidas de eliminao plasmtica de vrios frmacos.

Mdia ou faixa de meia-vida (h) Recm-nascido a termo Idoso Velhice 10 120 200 25-100 10-30 140 2 24 40 15-25 10-30 60 4 48 80 50-150 10-30 100

Frmaco

Frmacos que so excretados principalmente inalterados na urina Gentamicina Ltio Digoxina Diazepam Fenitona Sulfametoxipiridazina

Frmacos que so principalmente metabolizados

Exemplos de frmacos inibidores das enzimas que metabolizam os frmacos

Frmacos que inibem a ao enzimtica Alopurinol Cloranfenicol Climetidina Ciprofloxacina Corticosterides Dissulfiram Eritromicina Inibidores da monoamina oxidase Ritnavir Frmacos com o metabolismo afetado Mercaptopurina, azatioprina Fenitona Amiodarona, fenitona, petidina Teofilina Antidepressivos tricclicos, ciclofosfamida Warfarin Ciclosporina, teofilna Petidina Saquinavir

Exemplos de frmacos indutores das enzimas que metabolizam os frmacos

Frmacos que induzem a Frmacos com o ao enzimtica metabolismo afetado Fenobarbital Rifampicina Griseofulvina Fenitona Etanol Carbamazepina Warfarin Contraceptivos orais Corticosterides Ciclosporina Outros Outros

Inibies estereosseletiva e noestereosseletiva do metabolismo do warfarin

Inibio do metabolismo Estereosseletividade para o ismero (S) Frmaco Fenilbutazona Metronidazol Sulfinpirazona Trimetoprim sulfametaxazol Dissulfiram Estereosseletividade para ismero (R) Efeitos no-estereosseletivos sobre ambos os ismeros Cimetidina Omeprazol Amiodarona

Exemplos de frmacos que inibem a secreo tubular renal

Frmacos que causam inibio inibi Probenicida Sulfinpirazona Fenilbutazona Sulfonamidas Aspirina Diurticos tiazdicos Diur tiaz Indometacina Vepamil Amiodarona Quinidina Indometacina Aspirina Frmacos antiinflamatrios antiinflamat no-esteroidais noFrmaco afetado

Penicilina Azidotimidina Indometacina

Digoxina Furosemina (frusemida) frusemida) Metotrexato

Fatores Genticos
Variao gentica uma onte importante de variabilidade farmacocintica. H vrios exemplos claros onde a variao gentica influencia a resposta ao frmaco, incluindo:
Acetiladores lentos/rpidos (hidralazina, procainamida, isoniazida); variantes da colinesterase plasmtica (suxametnio); Poliforfismo da hidraxilase (desbrisoquina).

No futuro, o perfil de um DNA individual para polimorfismos de nucleotdeos isolados (SNPs) pode oferecer um caminho para antecipar a responsividade ao frmaco.

Reaes Idiossincrsicas
Reaes nocivas, algumas fatais, que ocorrem em uma pequena minoria de indivduos. Reaes podem ocorrer com baixas doses. Fatores genticos podem ser responsveis (p.ex., sensibilidade primaquina, hipertermia maligna), embora com freqncia a causa seja mal compreendida (p.ex., depresso da medula ssea com o cloranfenicol). Fatores imunolgicos so tambm importantes.

Variaes devido a doenas - Alteraes Farmacocinticas

Absoro:
Estase gstrica (p. ex., enxaqueca); m-absoro (p. ex., esteatorria a partir de insuficincia pancretica); edema da mucosa ileal (p.ex. falncia cardaca, sndrome nefrtica).

Distribuio:
Ligao alterada protena plasmtica (p. ex., da fenitona na falncia renal crnica); Barreira hematoenceflica prejudicada (p. ex. penicilina na meningite).

Metabolismo:
Doena heptica crnica; Hipotermia.

Excreo:
Falncia renal aguda e/ou crnica.

Variaes devido a doenas - Alteraes Farmacodinmicas

Receptores (p. ex., miastenia gravis, diabetes insipidus nefrognico, hipercolesterolemia familiar). Transduo de sinal (p. ex., pseudohipoparatireoidismo, puberdade precoce familiar). Mecanismos desconhecidos (p. ex. sensibilidade aumentada petidina no hipotireoidismo).

Interaes entre Frmacos

H muitas e variadas; a regra : se est em dvida, verifique. Interaes podem farmacodinmicas ou farmacocinticas. Interaes farmacodinmicas so com frequencias previsveis a partir das aes dos frmacos que interagem. Interaes farmacocinticas podem envolver efeitos sobre:
Absoro; Distribuio (competio pela ligao protena); Metabolismo heptico (induo ou inibio); Excreo renal.