Syndromes lymphoprolifératifs:

Diagnostic et Traitement

Dr Moussa Seck
Maître de Conférences Titulaire
FMPO/UCAD

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 Objectifs
1- Définir les syndromes lymphoprolifératifs (SLP)

2- Etablir le diagnostic positif de la LLC

3- Citer les autres syndromes lymphoprolifératifs B

4-Citer les syndromes lymphoprolifératifs B

5- Décrire la stratégie thérapeutique dans la LLC

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 Plan
I- Généralités

II- Leucémie lymphoïde chronique

III- Autres syndromes lymphoprolifératifs B

IV- Syndromes lymphoprolifératifs de type T

V- Traitement

Conclusion
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 I. Généralités

 Définition :
• Groupe hétérogène d'hémopathies malignes
caractérisé par une prolifération clonale de cellules
lymphoïdes matures (à présentation leucémique
prédominante).

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 I. Généralités
• Syndrome lymphoprolifératif B :
- Leucémie lymphoïde chronique
- Leucémie prolymphocytaire B
- Leucémie à tricholeucocytes
- Lymphome du manteau
- Lymphome folliculaire
- Lymphome de la zone marginale

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 I. Généralités
• Syndrome lymphoprolifératif T :
- Leucémie prolymphocytaire T
- Syndrome de Cezary
- Leucémie/Lymphome T de l’adulte HTLV1 (ATLL)
- Leucémie lymphoïde à grands lymphocytes
granuleux (LGL-T)

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 I. Généralités
 Intérêt :

• Sujet âgé +++

• Stratégie diagnostique commune

• Moyens diagnostiques (Hémogramme, Immunophénotypage)

• Evolution chronique (Progression tumorale faible +++)

• Gravité (Complications, transformation en LNH de haut grade)

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 Physiopathologie
Prolifération Anomalies clonales
Accumulation

Moelle Ganglions Sang

osseuse Rate

Insuffisance Adénopathies Hyperlymphocytose

Médullaire Splénomégalie

Pancytopénie Compression Déficit immunitaire

Hypersplénisme
Hypogammaglobulinémie
Pic monoclonal (IgM)
Auto-immune (AHAI, PTAI)
Cytopénies Déficit cellulaire
II- Leucémie lymphoïde chronique
II.1. Définition :
• Prolifération maligne monoclonale de LB matures
conduisant à une infiltration médullaire, ganglionnaire et
sanguine

II.2. Intérêt:
• Incidence annuelle: 4/100000 Hbts
• Age médian= 72 ans (90% après 50 ans)
• Sex-ratio: prédominance masculine +++
• Pas de transformation en leucémie aigue

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 II.3. Pathogénie
LP normaux
Facteurs étiologiques
LP pathologiques

↗Bcl2 (AntiApop) ↗ZAP70

↘Bax (ProApop) ↗Ki67
↗ThyK
↗CD23s

Accumulation Prolifération

Hyperlymphocytose 10
 II.4. Physiopathologie
↗Lymphocytes

Organes hématopoïétiques Sang

Moelle Rate Ganglions

Osseuse Foie

Cytopénies Adénopathies Hyperlymphocytose

Ombres de Gumprecht

Anémie+++
Neutropénie Splénomégalie
Thrombopénie Hépatomégalie

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 II.4. Physiopathologie
Lymphocytes pathologiques

Auto anticorps HypoҮ globulinémie Transformation

Déficit immunité cellulaire

Cytopénies
auto-immunes Infections Syndrome de
Richter

Anémie
Thrombopénie

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 II-5. Signes
Signes cliniques
 Circonstances de découverte:
- Fortuite : Hémogramme systématique
- Adénopathies superficielles
- Splénomégalie
 Examen clinique
• Interrogatoire : Indispensable
- Rechercher des antécédents familiaux d’hémopathie maligne
- Antécédents de maladie dys-immunitaire
- Antécédents de cancer, ainsi que les co-morbidités.
- Exposition aux produits toxiques.
• Examen général
- Etat général souvent conservé (Score OMS : 0 ou 1)
- Constantes normale
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 Examen physique
 Système spléno-ganglionnaire:
• Adénopathies superficielles :
- Aires ganglionnaires : cervicale, axillaire, inguinale
- multiples, bilatérales, symétriques et mobiles
- indolores, non inflammatoires et non compressives
- Consistance molle, sans tendance à la fistulisation
• Splénomégalie :
- Masse abdominale à rechercher au niveau de l’hypochondre G
- Mesurer en cm la taille sous le rebord costal
- Classer selon la classification de Hackett
 Appareil digestif :
• Hépatomégalie :
- Voussure de l’hypochondre D
- masse à surface lisse palpée au niveau de HD
- Mesurer la flèche hépatique
 Autres appareils sans particularité

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 Signes paracliniques

Hémogramme
• Lymphocytes > 5000/mm3
• Autres lignées normales
• Frottis sanguin :
- petits lymphocytes, d’aspect mature
- rapport nucléocytoplasmique (N/C) est élevé
• Noyau à chromatine dense
• Présence d’Ombres de Gumprecht (cellules altérées
et des noyaux nus)

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Frottis sanguin

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 Immunophénotypage
• Score de Matutes

 Score de MATUTES :
LLC : Score ≥ 4
LLC atypique : Score=3 (avec CD5 (+), CD23(+) et cycline D1(-)
Score < 3 (exclut le diagnostic de LLC) 17
Facteurs pronostiques
Classification de Binet:

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Facteurs pronostiques
Classification de RAI

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 Complications
 Infections :
• Complications les plus fréquentes (plus de 50 % des décès).
• Sensibilité aux infections liée à trois facteurs :
o Hypogammaglobulinémie globale :
- Infections bactériennes (oro-pharyngées et respiratoires)
o Neutropénie :
- favorisent des infections bactériennes
o Déficit immunitaire cellulaire (lymphocytes T) :
- Infections virales (HZV, CMV, réactivation hépatite B ou C),
- Infections fungiques (candidoses ou champignons)
- Protozoaires (pneumocystis carinii, toxoplasma).

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 Complications
 Insuffisance médullaire
• Secondaire à l’envahissement médullaire par les lymphocytes et/ou
aux chimiothérapies cytotoxiques (Chlorambucil, Fludarabine)

• Myélogramme : envahissement de la moelle par les lymphocytes

• BOM : Infiltration lymphocytaire massive et disparition des cellules
myéloïdes normales

• Cytopénies :
- Neutropénie (risque infectieux)
- Anémie (syndrome anémique)
- Thrombopénie (risque hémorragique)

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 Complications
 Manifestations auto-immunes

 Anémie hémolytique auto-immune :

• Secondaire à la lyse des hématies par les auto-anticorps

produits par les lymphocytes

• Suspecter devant l’apparition d’une anémie sans

insuffisance médullaire

• Test de Coombs direct : auto anticorps type IgG (Ac chauds)

ou IgG + complément (Ac froids)

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 Erythroblastopénie auto-immune :
• Anémie NN arégénérative (taux de réticulocytes abaissé).
• Myélogramme : absence de précurseur érythroïde

 Thrombopénie auto-immun (PTAI) :

• Thrombopénie parfois sévère (<50000/mm3)
• Myélogramme : présence normale ou augmentée des
mégacaryocytes.

 Autres manifestations auto- immunes : plus rares :

• Maladie de Willebrand acquise
• Hémophilie acquise
• Syndrome néphrotique, glomérulonéphrite (dépots d’Ig)

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Syndrome de Richter :
• Transformation en LNH de haut grade

• Signes cliniques évocateurs :

- AEG, fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids.
- Augmentation de la taille des adénopathies,
asymétriques, inflammatoires, douloureuses
- Augmentation du volume de la splénomégalie

• Signes biologiques :
- Augmentation du taux de LDH
- Diagnostic de certitude (biopsie ganglionnaire et
examen histologique)

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III. Autres syndromes
lymphoprolifératifs B

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 III-1. Leucémie prolymphocytaire B
• Moins de 1 % des hémopathies B matures
• Evolution rapide (LNH haut grade de malignité)
• Prolymphocytes B : sang (≥ 55 % des cellules lymphoïdes FAB
et OMS), moelle osseuse et rate
• Hémogramme: Hyperlymphocytose (> 100.109/L).
• Frottis sanguin et médullaire : Présence de prolymphocytes
• Immunophénotypage :
- CD19+, CD5±, CD23±, CD43-, FMC7+ fort, CD79b+, CD20+ fort
- Ig de surface kappa ou lambda (expression monotypique
modérée à forte)

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 III-3. Leucémie à Tricholeucocytes
• Infiltration diffuse de la MO et de la rate par des cellules lymphoïdes B
(aspect chevelu)
 Hémogramme :
- Pancytopénie
- Parfois seule une neutropénie, une monocytopénie++, une
thrombopénie ou une anémie macrocytaire.
 Tricholeucocytes rares sur le frottis sanguin
 Médullogramme : Aspiration difficile, parfois ponction blanche,
- frottis médullaire pauvre (myélofibrose+++)
- Tricholeucocytes sont peu nombreux, parfois difficile à reconnaitre
 Biopsie ostéomédullaire (BOM) : Fibrose médullaire diffuse

 Immunophénotypage
- CD19+, CD20+, CD5-, CD23±, FMC7+, CD79b+, expression
monotypique modérée à forte kappa ou lambda.
- Co-expression : CD11c, CD25, CD103, CD123

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III-4. Lymphome folliculaire :
- Cytologie : petites cellules, noyau clivé (en grain de café)
- Phénotype : FMC7+, CD23-, CD5- et CD10 +
- Cytogénétique : t (14;18)
- Biologie moléculaire : recherche du transcrit IgH-bcl2

III-5. Lymphome du manteau :

- Cellules plus grandes, noyaux irréguliers
- CD5+ mais FMC7+ et CD23-, cycline D1 +
- t(11;14) (IgH + cycline D1)
- Surexpression de cycline D1

III-6. Lymphome de la zone marginale: lymphome splénique

à lymphocytes villeux :
- Splénomégalie
- Lymphocytes d’aspect " villeux
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IV- Syndromes lymphoprolifératifs T

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 IV.1- Leucémie prolymphocytaire T
• Prolifération clonale de cellules lymphoïdes T matures avec
dissémination sanguine, médullaire, ganglionnaire et
viscérale (foie, rate, peau).
 Hémogramme :
- Hyperlymphocytose majeure (> 200 G/l : 50 % des cas)
- Anémie et thrombopénie fréquentes.
 Médullogramme : Une infiltration diffuse peut être
observée.
 Immunophénotypage:
- CD2+, CD3+, CD5+ et CD7+
- Expression variable CD4 et CD8 : CD4+CD8- (60 %),
CD4+CD8+ (25 %) ou CD4-CD8+ (15 %)
 IV.2- Syndrome de Sezary
• Prolifération clonale de cellules lymphoïdes T à la morphologie très
particulière (cellules de Sézary) dans la peau, les ganglions
lymphatiques et le sang périphérique.
• Clinique : atteinte cutanée (érythrodermie), syndrome tumoral
(adénopathies), atteintes viscérales et dissémination sanguine.
• Hémogramme :
- Souvent normal, sans hyperlymphocytose
- Frottis sanguin : Cellules de petite taille ou de grande taille, au
noyau « cérébriforme » avec incisures en « coup d’ongles », à la
chromatine dense, sans nucléole
• Médullogramme : souvent normal (moelle est le plus souvent
exempte d’infiltration)
• Immunophénotypage :
- Profil de type T CD2+, CD3+, le plus souvent CD4+ (rarement CD8+),
CD5+, CD7 ± (perte d’expression totale ou partielle), TCR αβ+.

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 IV.3- Leucémie/lymphome t de
l’adulte HTLV1+ (ATLL)
• Prolifération clonale de cellules lymphoïdes T matures dont
l’agent étiologique est le rétrovirus humain HTLV-1
• 4 formes cliniques : aiguë, lymphomateuse, chronique et
indolente.
• Hémogramme :
- Hyperlymphocytose importante à modérée (formes aiguë
et chronique) ou absente (autres formes)
- Frottis : cellules lymphoïdes polymorphes, d’assez grande
taille, cytoplasme basophile, noyau polylobé, d’aspect folié
(« en fleur » ou « en trèfle »), chromatine dense
• Immunophénotypage :
- CD2+, CD3+, CD4+ (rarement CD8+), CD5+, CD7- et CD25+

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 IV.4- Leucémie lymphoïde à grands
lymphocytes granuleux (LGL-T)
• Persistance (> 6 mois) de grands lymphocytes granuleux (LGL) > 2
G/l (seuil discuté à 0,5 G/l), en l’absence de causes réactionnelles
identifiées
• Clinico-biologie : Cytopénies (neutropénie ± anémie), hépato
splénomégalie, manifestations auto-immunes
• Evolution clinique indolente (morbidité liée aux cytopénies)
• Aspect morphologique des LGL : Cellules lymphoïdes de grande
taille, noyau parfois réniforme, chromatine dense, cytoplasme
abondant, grosses granulations azurophiles
• Immunophénotypage LGL-T:
- CD3+, CD4-, CD8+ (le plus souvent), CD56±, CD16±, CD57+ (80 %)
- Diminution ou perte d’expression CD5 et/ou CD7
- Formes variantes : CD4+CD8-, CD4+CD8+, CD4-CD8-

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 V. Traitement (LLC)
V.1. Buts
• Traiter les symptômes
• Obtenir une réponse durable
• Améliorer la qualité de vie du patient

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V.2. Moyens
 Moyens médicamenteux

Produits Forme Posologie Effets Protocoles

secondaires
Fludarabine Cp 25 mg/m2/j Cytopénies FCR
per os Infections
I Rénale

Cyclophospha Cp 500 mg 250 mg/m2/j Cytopénies FCR, CR

mide per os
Chlorambucil Cp 2mg 0,1 à 0,2 Cytopénies
mg/kg/j per os
Bendamustine Amp 70 mg/m2/j IV Cytopénies BR

Anticorps anti Inhibiteur Flacon 500 mg, 375 mg/m2 IV

CD20 CD20 100 mg 500 mg/m2 IV 35
(Rituximab)
 V.3. Indications
 Mise en place du traitement
 Critères de mise en place du traitement
• Symptômes systémiques (au moins un) :
- Perte de poids non intentionnelle ≥ 10 % dans les 6 derniers mois ;
- Fièvre > 38°C pendant 2 semaines ou plus, sans preuve d’infection ;
- Sueurs nocturnes sans preuve d’infection ;
- Fatigue significative

• Syndrome tumoral volumineux :

- Splénomégalie volumineuse (> 6 cm de débord sous costal) ou
progressive
- Adénopathie volumineuse (> 10 cm), ou rapidement progressive ou
symptomatique ;
- Hépatomégalie.

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• Hyper lymphocytose progressive avec :
- Augmentation > 50 % sur 2 mois ;
- Temps de doublement des lymphocytes < 6 mois.
• Insuffisance médullaire progressive ; apparition ou
aggravation :
- Anémie
- Thrombopénie
• Anémie hémolytique auto-immune et/ou thrombopénie ne
répondant pas aux corticoïdes ou à un autre traitement
standard

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 Bilan préthérapeutique
• Examens biologiques
- Hémogramme + taux de réticulocytes
- Bilan d’hémolyse : haptoglobine, bilirubine libre, LDH, test
de Coombs direct
- Ionogramme plasmatique
- Clairance de la créatinine estimée
- Bilan hépatique : transaminases, PAL, ҮGT
- Electrophorèse des protéines sériques
- Sérologies des hépatites B et C, HIV
- Recherche d’une délétion 17p (par FISH17)

• Examens d’imagerie
- TEP-TDM (inutile sauf suspicion d’un syndrome de Richter)

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Stratégies thérapeutiques

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Traitements symptomatiques
• Antibiothérapie à large spectre (en cas de
syndrome infectieux)
• Gammaglobulines intraveineuses (en
• cas d'hypogammaglobulinemie compliquée
d'infections)
• Transfusions sanguines (en cas d'anémie mal
tolérée.
• Corticoïdes (cytopénies auto immunes)

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V.4. Surveillance

• Evaluation de la réponse :
- Réponse complète:
- Réponse partielle:
- Absence de réponse :

• Suivi continu : Clinique et Biologie

• Détection des effets indésirables tardifs des traitements :

risque infectieux induit par les traitements persiste 1 à 2 ans après
leur arrêt

• Dépistage d’un second cancer:

- Liés à l’évolution de la maladie : (3 à 10 % : syndrome de Richter).
- Liés aux traitements (alkylants et fludarabine) : SMD ou LAM
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 Diagnostic différentiel
• Devant le syndrome tumoral et l’hyperlymphocytose

 Pathologies bénignes

• Tuberculose ganglionnaire

• Infections virales : Syndromes mononucléosiques (EBV, VIH,

CMV…)

• Infections bactériennes : Syphilis, coqueluche

• Hyperlymphocytose B polyclonale persistante (femme

jeune, évolution bénigne, Lymphocytes binucléés)
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 Conclusion
• Affections du sujet âgé

• Frottis sanguin (suspicion diagnostic)

• Immunophénotypage (poser le diagnostic)

• Le choix du traitement devient de plus en plus difficile, le mieux est

de personnaliser la thérapie en prenant en considération le coût, la
toxicité et le statut de performance du patient

• Pronostic sombre (mortalité élevée)

• Evolution indolente (affections non guérissables)

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