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  • Admou 2010

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    Irnmuno-anaiyse et bislosie spéciatisée (2010) 25, 257-265, Disponinie en ligne sur Elsevier Masson France o" EMj|consulte winw.sclencediect.com weng.em-consule,cam ELSEVIE MASSON STRATEGIES D’ EXPLORATION FONCTIONNELLE ET DE SUIVI THERAPEUTIQUE Déficits immunitaires primitifs: approche diagnostique pour les pays émergents Primary immunodeficiencies: Diagnosis approach in emergent countries B. Admou?*, K. Haouach®, F. Ailal‘, I. Benhsaine‘, M.R. Barbouch4, M. Bejaoui®, A.A. Bousfiha‘, Pour |’African Society of Primary Immunodeficiencies * Laboratoire d'immunotogie, facutté de médecine, CHU de Marrakech, université Codi ayyad, Marrakech, Marac > Laboratoire d’hématolegie, faculté de médecine, CHU de Marrakech, universieé Cadk Ayyad, Marrakech, Maroc < Unité oimmunotogie clinique, service de pédiatrie, CHU fon Rachd, Casablanca, Maroc 4 Laboratoire a"immunopathologie. vaceinologie et génétique moléculaire, Institut Pasteur, Tunis, Tunisie «Centre national de greffe de meelle osseuse, service dimmurohématolosie pédiatrique, Tunis, Tunisie ecu le 18 aodt 2010 : accepté le 9 septembre 2010 KEYWORDS. Summary Primary immunodefictencies (PIDs) correspond to various genetic diseases charac Primary terized by a heterogeneous clinical expression in children and a frequent revelation in adults. ‘immunodeficiency; Faced to elinical suspicion of an immune deficiency, the existence af syndrome features may Diagnostic approach; evoke defined P!0 entities that need specific immunological analysis. Otherwise, the diagnostic Emergent countries approach of PID requires feur stops: the first one is to rule cut an acquired immune deficieney matnly HIV infection. The secand step is based on elementary biological investigations: cell blood count, measure of G. A and Mt immunoglobulins combined or not to protein electro: phoresis, and an ascestment cf total hemolytic camplement. This line of analysis permit to discriminate cellular, Fumoral, phagocytic er complement deficiencies which can be further ‘Mlustrated using specialized immunological investigations such a3 lymphocyte subpopulations phenotyping, quantification of immuncglabuiin subclasses, detection of specific antibodies, T lymphocytes proliferation assay, nitrabive tetrazolium reduction (NBT) test, CD18 phenotyping, measure of C3 and C4 complement components. The last step needs collaboration with genetic research laboratories in ofder to establish the genotype of the immunedefciency, (© 2010 Elsevier Masson SAS, Al rights reserved. Résumé Les déficis immunitaires primitifs (DIP) correspondent & environ 300 maladies géné- NOTS CLES tiques actuellement conrues,d'expression clinique hétérogéne se révélant parts tardivement (GEAch lnwmoniiaire chez U'adulte. Devant La suspicion d'un deficit immunitaire, la présence de signes syndromiques ~ duteur correspondant. Faculté de médecine et de pharmacie, univesité Cadi Ayyad, Marrakech, Mabe. Adresse e-mail: admou.tmombgmal.com (B. Admou) (0923-2532 /$ se front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés ois10.10167.mmbia.2010.09.002 Scanné avec CamScanner 258 B. Acmou et al, permet d'emblée d'évoquer des entités ce DIP bien définies nécessitant un bilan étiologique primitit = spécitique. Sinan, dans optique d’aptimiser les moyen exptoratoires, la mise en évidence d'un Approche DIP impose une dimarche diagrottiqus en étapes, La premiere étape viee surtout & aliminer diagnostique : un défict immunitaire acquis notamment, une infection & VIN; la deuxiéme tape repose sur Pays émergents un bikan biologique de base Cnumération formule sanguine-plaquette, dosage des immunogla bulines [1gG, inh, iM] etou électrophorése ées protides, étude du complément hémolytique CH50). Confronté&laclnique, ce bitan intial permettra de distinguer quatre catégories de défi Cits: cellulaire, humoral, phagocytaire ou du complément pour tesquels a troisiéme étape erfce 4 des explorations immunologiques spécialsées (étude des sous-populations lymphocytaires, dosage des sous clasies dig, recherche e'anticorps spécifiques, tests de prolifération (ym: phactaire, test au NBT, étude phénotypique de CD1B, dosage des fractions du camplément...| permettra de confirmer le DIP et de préciser sa nature. Enfin, fa quatriéme étape sera menée ‘en collaboration avec des laboratoires de recherche spécialisés pour d culaire du eefiit, © 2010 Elsevier Masson SAS, Tous droits raservés Introduction Les dficits immunitaires primitifs (DIP) correspondent & un groupe hetéragéne de maladies genétiques relativement Fares mais le plus souvent graves et dont tes conséquen: ces sociales, scolaires au professionnelles sont importantes. ‘Actuellement, prés de 300DIP sont connus, avec environ 170génes identifiés [1,7]. Les DIP ont une expression cli rique trés hetérogene et peuvent étre asymptomatiques ou se révéler 8 Vage adulte sous des formes parfals nattendues [3,4]. Leur exploratian est souvent réputée difficile. Cepen: dant, les développements récents en matiére de moyens aghstiques et de strategies d’exploration montrent qu'il lest possible de prapaser ure approche diagnostique claire et facile. Lobjectit de cette minirewie et de proposer un arbre décisionnel permettant de poser un diagnostic pre cis en procédant par étapes, & partir de la suspicion Clinique et de orientation diagnostique du type de DIP jusqu'a la caractérisation moléculaire de la mala de. Méthodologie La proposition est sue de la confrontation des don: 'nées bibliographiques aux recommandations internationales concernant ta prise en charge diagnostique des DIP et Ggalement & a réalité et aux possibilités ces moyens immunologiques d exploration cisponibles, allant de labo- ratoires disposant de trés peu ce moyens diagnostiques & ceux équipés en mayens sophistiqués offrant ta possibi- \ité dexplorations plus apprafencies: immunophénotypage cellulaire, tests fonctiennels, dosages enzymatiques, étude génétique. Dannées épidémiologiques Depuis seulement quelques années, des registres continen: ‘taux des DIP ont été mis au point puis actualisés. Cependant, beaucoup de données restent fragmentaires notamment, en ‘Amérique du Nord et en Asie, Ainsi, le registre européen fait état de 10747 patients a la date du 21 décembre 2009 (owwmesid.crg), le registre de Uafrican Society of Pri mary Deficiencies 4ASID) a pu colliger 1049 patients en octobre 2008 [5], celui de Latina American Society of Pri mary Deficiencies (LASID) rapporte 3321 patients en 2007 (wiwwclasid.org). A ces cannées, nous pauvons ajouter les grandes séries comme celle des Etats-Unis (10192 c3s en 2007) [6], de l'Australie (1209cas en 2008) [2], de U'iran (930cas.en 2009) [2], du Japon (781 cas en 2007) [6]. En Chine, de 1996 8 2009, seulement 164eas de DIP ont été génétiquement identifés [7]. Selon Jeffrey Modell Foun dation, le nombre ce DIP actueliement confirms dans le monde et classés selon ta derniére classification ce U'union intemationale des sociétés d'immunologie (UISl) 2009, est estimé & 30283 cas [1,6]. Bien évidemment, ce chiffre ne représente en fait que la partie wisible de l'iceberg, pulsque de trés nombreux cas ne sont pas diagnostiqués, natamment fen afrique et en Asie, et méme dans les pays dévelop- és comme Pexemple ce Allemagne ob le nombre de personnes atteintes ce DIP attendu est de 100000, alors {que seulement 1400 patients sont actuellerient documentés (8, Etapes d’exploration des déficits immunitaires primitifs Au cours d'une suspicion d'un DIR, a symptomatotogie clinique etfou le type du germe révélateur permettent fen général une excellente catégorisation du déficit en deficit humoral, cellulaire, combing, des phagocytes ou du complément [9,10]. La mise en évidence ce ces DIF doit obligatoirement passer par plusieurs étapes afin de proposer le bilan approprié, basé sur celul de Vétape précédente. Cela permet souvent doptimiser les moyens disponibles (Equipement et réactifs, cait des explora: tions). Lalgorithme en quatre étapes proposé ici permet de mener une exploration optimale qui sera mod lée devant certaines situations particuliéres comme la période néonatale, au devant un tableau clinique fort Gvocateur d'un DIP particulier (Fig. 1). Il faut noter éga: lement qu’un bilan immunologique normal n’élimine pas lun DIP notamment, celui qui prédispose & un seul germe Scanné avec CamScanner Déicitimmunitaire suspects; infections inhabitelles, Od eines bptomune? ip Non ip Dict mutts soa ? ee ————————eeee Infacson a ik, hmapathio magna, Soa are oma sare a ci Rien eos Bore eet: ‘iemmumosiepreesou sine rie + ermraactnneitan seat) wearcrverersrenpnasr e099 ‘Sérologie Vit, buminamie Masia haeaiimars eres ooo comsewencndaa 4 4 Scstrmolimtat ironman nce rcnanreemeremi wnt emt | ipau Soaescerey a Etiologique _NFS Pq, Dosage Ig G, A, M (+ EPP), CHS oo {——= ‘ymehontni larohecyes woaws G+ aL wal ral un [ ‘cHsol 3 ee spews lah ou =O paneer + p= Etude dee SPLUCOSICOIOICDIBICDSE CDUCDS K ee ‘era vanes Drea abet ‘BuRatiaul SAed to) Sep SHOVE | SUE STENT HIVAG MUVAB NLR, ‘Tests priation Senes MG ADA. || Gangs tr v.70 foemsaescars, || tenn arian re as mar powm || mand Dweriow | | Aeamtuat |] yee “ous Seas merit | [Sine wtiomeminernn | [G ‘oust. Mac) Ki Figure 1 Diagramme des étapes alagnostiques des deficits immunitares primi. Ca ‘Scanné avec CamScanner 260 B. Acmou et al, Tableau 1 _Valcurs de référence des populations lymphacytaires (en valeur absolve: cellutes par microlitre/10°) [19 umération O-tan 2-bane 6-ARans 1Bans-adulte Lymphocytes: 349 2334 19-37 1433 ures 239 1437 12-26 1-22 ro 1443 07-22 9.65-1,5, 0,53-1,3 urcos os? 0494,3 037-11 0:33-0,92 Loco 023 939 14 9,27 0,86 9,110.97 LN cD16,56 0,16-0,95 130,72 0,100.48 0,07-0,48 comme ta prédisposition génétique & U'encéphalite herpé- tique. Etape 1 Son object est de rechercher les signes clinigues spécl fiques de certains DIP et d°éliminer un déficit immunitaire acquis. En effet, plusieurs associations syndromiques sont spécifiques de certaines maladies, comme Uassociation dune ataxie-télangiectasie dans le syndrome de Dents-Luis Barr ou syndrome ataxie-télanglectasie, hypocalcémie per~ sistante et malformation carciaque conotruncale dans le syndrome de Di Gearge, infections a mycobactéries aty pues (BCG ou mycobactérie environnementale) dans le symdrome de prédisposition mendélienne aux mycobacté ries, infections par Uaspergius dans la granuiomatose septique chronique, etc. ainsi, covant des infections inka Bituelles par leur répétition ou leur sévérité et parfas associees 8 de Vaute-immunité, voire méme 3 une néo Dlasie, nous pauvors évaquer fortement une maladie bien defini tele le syndrome auto-immune polyendacrinapathy- candidiasis ectodermal ¢ystrophy (APECED) ou autc-immun (ymphoprotieratif syndrome {ALPS} permettant o’envisager tun bilan immunologique spécifique (Fig. 1). Par aileurs, devant toute suspicion de Dil faut éliminer une infection rétraviale par une sérologie VIM, mais également autres dlficits immunitaires acquis dontie tableau clinique est par fois srilare Etape 2 Cette étape est hasée sur "hémogramme, le dosage pondeé ral ¢es immunogtobutines {/g) et le dosage du complément hémolytique CHS0, et vise a faire une premiére évalua tion des effecteurs humoraux et cellulaires de ("immurité afin d'optimiser le choix de Vexpleration immunitaire spécifique. Ainsi, NFS recherchera une lymphopénie qu'il faucra évaluer en fonction de Vage [3000avant ceux ans {Tableau 1)]. Une telle lyriphopénie chez un nourrsson évoque fortement un eéfiet immunitaire combiné sévére (GICS). Néarmoins, une lymphopénie peut étre occultée par des lymphocytes maternelseiculaats chee Uenfant et gu'l sera utile d'évalver par cytométrie de Aux si te conteste clinique est fortement évocateur d'un DICS. Une neutropénie profonde (<500par rllimétre cube) persistante permet @’évaquer fortement la maladie de Kostman. Si la neutropénie est fluctuante, te comptage hebdomadaire des neutrophiles pendant six semaines per mettra d'évoquer fortement une neutrepénie cyctique, caractérisée par des nadir toutes les trais& cing semaines. Une polynucléose neutrophile dépassant 50000, vaire 100000 par milimétre cube chez un petit nourrisson pre sentant des infections sans pus et une notion de retard du cordon ombilieal parmettra d'voquar un aéfiet en malé- cules. adhéston teucocytaire de type (LAD-1). Par ailleurs, en cas de thrombopénie, la découverte d'un volume pla: quettaire bas (<7 ug) permet d'évoquer un syndrome de Wiscott Aldrich (WAS). Le dosage des Ig nous permet de discuter quatre situations: la premiere est celle d'un effon drement des trois classes IgG, Igh et gM [8 évaluer en fonction de tage ; (Tableau 2)] permettant de retenir le diagnostic o'nrypogammagtobutinémie ou agammagtobulin- mie. En cas de suspicion d'une fulte lg par entéropathie exsudative, U'électrophorése des protéines (EPP) recher chera une hypoalbuminémie. Cet EPP permettra aussi de aiscuter un deficit en «-antitrypsine en Uabsence du pe «- {chez un patient présentant ne dilatation des bronches (G08). La deuxieme situation est cele ¢'un effondrement 'igG et <'lgA, et dans laquelle les IgM sont rormales ou élevées. Cela permet de retenir un syndrome é'hyper- igM (HIGM) dont it existe actuellement cing maladies. La troisieme situation est celle d'un défcit isolé en IgA (-0,05g/t). La dernigre situation est celle ot les trois ig sont normales et qui peut étre en rapport avec un deficit en sous-classes IgG ou un défaut de production Tableau 2 Valeure normates des imemunaslobslines (g/L) selon (ge [20]. Noweauné 1mois mois mols tan Bane S-9ans Sans Adutes IG iG 61-9 4686 2055 2344 32-62 4889 58-115 65-123 66-128 WA 0-02 1-03 0,-0.4 ,2-0,6 02-08 0,312 O4-1,6 05-2 0,7-3,4 IM 004-06 02-07 03-08 03-09 05-13 05-15 05-15 05-16 05-21 Scanné avec CamScanner Dércits Immunitaires primitifs : diagnostic dans les pays émergeants Tableau 3 _Phénotype et type du déficit moléculaire des principaux deficits immunitaires primis. 261 Prénatype do deck “ype de dct maiéeulare Traation Pade de Ret See cee ree rma Dies T-B-MK— Adenosine deaminase (RDA) 20q13.11 am naan Dysgenéseréticanie: dct’ Incoonve aR 1 ‘en adenylate Kinase 2mitochonerale Toone tation npn 1 recombination-actvating ‘genes (RAG) 042 Syndrome @'Omenn: mutation 6q21.3 am 121.29 -fssens genes RAG ou RAG2, ‘Artes, LTR, RUBE, ADA, OMA igtse 9 -Maation gene artemis ONA sop13 AR n cross ink repair IC (OCLREAC) Tbe Deft cane ye recapture xa1.1 Récesitie [22.23] des cytokines 12, 4, 17, avx 1, 15, 12 Data aioe proteta sopi3.1 an tyrosine kinase (3) ‘nation gene COAStyraine san1-1002 an naan phosphatase T=BtNK+ Mutation géne chaine « IL7R ‘5p13 AR Ly Mutation chaines 8 ou e de CD3 11423 AR 22,23] ‘tation vcleorce s4a13,0 A [a23) phosphorvase 77,311 * AR = aR tay 29p13 an ra) 4925 an ira) 1932 aR Xit x 9934 AR [234 Spt 513 ‘ap3det Sqh 5013 tigi a0. 1234 DIC: deficit irmmunitaire cellulaire; DICY: dafici immuritaire commun variable. 4’anticorps antipolysaccharidiques, Par ailleurs, la présence d'une baisse du complément hémolytique CHS0permettra d’evoquer un deficit. en complément qui sera étayé par Vétape suivante Etape 3 Ceti étape vise & caractériser phénotypiquement la plupart dos DIP évaqués 3 U'étape 2, mais aust! de ciagnostiquer et d'evoquer 4 autres GIP, Ainsi, devant une lymphopenie ou tun tableau clinique évoquant un déficit immunitaire cellu laire (DIC), une numeration des sous-populations 7, B et NK par cytométrie en flux s"impose, permettant de retenir et de classer les DICS (lymphapénie CD3a évaluer en fonction de ("age (Tableau 2) en DICS T-B-NK— (lymphopénie CD3, CDivet COI6/CD55): dysgenésie raticulatre (avec hypo: accusie) et déficit en adénosine déaminase (ADA) sauvent associé & une dysplasie osseuse, Un phénodype lymphocy: taire T-B_Nke permet de retenir le diagnostic de déficit, fen RAGI/2, ou en cas d'association @ une microcranie, la maladie de Cemunas. En cas de phénatype lymphocy: taire T—BeNk—, nous pawwons évaquer les DICS suivants deficit en chaine yc commune (lige a VX) ou déficit en Jakd (autosomique récessive), Devant un DICS T—B+NKr, nous powwons retenir un déficit en récepteur a de (IL-7 (L7—Ra). Par ailleurs, si 'étape Zobjective une hypo: ow agammaglobutinémie, analyse du nombre de LB (CD19) permet dévoquer une maladie de Bruton (lige & UX) ou Une agammaglobulinémée autosomique récessive (AGAR) si le taux des LB est inférieur a 2%, et un deficit immuni taire commun variable (DICW) quand les LB sont supérieurs 2%, entité ta plus fréquente chez acute [2,4,11]-£n absence de lymphopénie sur Uhémogramme, le deficit immunitaire combing est qualifié de non sévére. Dans ce as, ("immunophénatypage Co4et CDSpeut a tut seul aider ' asseoir plusieurs entites la forte diminution des CD8 avec des CD4normaux, assaciée 4 un marqueur HLA de classe | (AB) présent permet d’évaquer fortement wn déficit en TAPT—Zet en absence du AB, un déficit en ZAP—70. La forte diminution des CD4avec des CDBnormaux et absence de HLADR permet ce poser de facon sire tediagnostic d'un dlétaut d’expretsion det molécules HLA classe Il DIC le plus fréquent et le plus spécifique du Naghreb [12,13}.La décou: verte d'une batsse combinée d'lgG et d’igA avec des 12M normalas ou élavées definit le syndrome hyper: IgM (HIGM) dont il existe cing entités différentes : le type 1 ousyndrome hyper-lgh lke a UX (HIGM ), Li & un défict de la molécule CDA0Ligand, exprimée principalement par les LT CDA" est considéré 3 image du syndrome HIGM de type 3, auto Scanné avec CamScanner 26 B. Acmou et al, somique récessif comme un déficit immunitaire combine. Ces deux entités se révelent souvent par une pneumopathie ‘nterstitiele. En revanche, te syndrome HIGNG, te a céfict fen activation-induced cytidine deaminase (AID) ou en [ure: il DNA glycosylase (UNG), HIGM 3], est un deficit humoral autosomique récessif s'associant souvent & une splénomé: azalie (SPN) et des acénopathies. Les HIGM fet 3se révélent souvent par une pneumopathie interstitietle [14]. Dans Certaines situations cliniques ¢'hypogammagiobulinémies, quelques explarations immunitaires peuvent étre réalisée: ‘elles qu'une étude de la capacité de production T dépen: ante d'anticorps spécifiques dirigés contre les antigénes protidiques (sérologie tétanos, poliomyélite, diphtérie}. I convient aussi de réaliser des sérologtes aprés une infection prouvée (VZV, herpes, Candida...) ou aprés (re vaccination pour juger de la narmalité de la réponse immunitaire [15] La décowerte d'un défcit en lgh (~20.5. par rapport 8 age) impose le cosage des sous-classes des 19G (laGt, 162, lg63, lgG4), ainsi que l'étude de la réponse Ac spel fique (antipneumococcigue afin de le classer en éfict en IgA Isolé (Ac spécifiques et sousclasses normaux ou associé (Ac spécifiques absents et/ou IeGt, 2.3, 4basses) 16} Les rares deficits héréditaires en fractions du comple ment peuvent étre, pour leurs conséquences. infec: ‘euses, groupés schématiquement en deux entités oéficit dlactivation du C3et deficits du complexe lytique (C5-€8) Le premier, provoque par des déficits en €2 et C4ou en fac ‘eure H et | inhibiteurs de la vole alterne qui provaquent Lie consommation excessive du C3) [9] Le dosage des fractions C3et C4¢u complément permet lortenter le diagnostic vers un deficit de ta vate classique en présence d'une baisse ce CHS0et de C4avec C3normal eu abaissé, ou un déficit de la voie alteme devant une baisse cde CHBQet de C3 avec C4 narmal. Quand C3 est abaissée iso \ément, exploration comportera la recherche de C3Nef et étude des protéines H et | [17]. Par ailleurs, devant un contexte évocateur (sedéme récidivant des extrémités, de laface et des muqueuses assocides a des crises Gouloureuses abdominales paroxystiques, souvent déclenchés par un trau- matisme physique au psychique dans un contexte famiial, Ueffoncrement isolé C4avec. CH50normal doit faire él miner un déficit en inhibiteur de la Ct-estérase (C1-INH) (18) Etape 4 La finalité de cette étape est de caractériser sur le plan moléculaire et génétique le type de DIP: Elle doit etre faite en cancertation avec une Equipe expérimentée dans la maladie. La majorite des génes ou des deficits molécu- lalres sous-tendart les différents DIP ont été identines, avec les mutations entrainant le deficit immunitaire (Tableau 2) autres demeurent cepencant en cours d'expertise ov non encore clairement élucidés. Conclusion Le diagnostic d'un DIF exige une démarche méthadique fai: sant prévaloir les données cliniques et micrabiologiques. Sa confirmation n*est guére inaccessible au regard des rensel- gnements précieux que fournissent les éléments ¢un bilan biologique de base [séralogie VIH, NFS, dosage des ig) Laccroissement ces cas de DIP dans le monde et identification incestante de nouvelles entités fait de ces pathotogies un domaine de competition pour tes Laboratoires dotés d’équipements adaptés, mais aussi un défi pour les laboratoires en voie de développement. Conflit d'intérét ‘Aucun, Références [1] Notarangelo LD, Fische A. Raif Goh S, Coghaies, Pri mary inrrunodefciencies: 2009 update. Intemational Union of Immunclogical Societies Expart Committe: on Primacy Ire nodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1 16178, [2] Samarshitess C, vininen 8. Bioinformatics services related to

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