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3- VALIDAO DE PROCESSOS:
A VALIDAO NA INDSTRIA FARMACUTICA

O profissional que trabalha na rea de validao dentro de uma indstria farmacutica,
pode ser considerado como aquele de maior importncia dentro da indstria, devendo estar
capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela empresa. Despertar a ateno da grande
importncia deste profissional faz com que se torne necessrio entender o que validao e qual
sua importncia para a conduo de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta
farmacutica podendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado.
Da se pergunta; Porque validar um processo de fabricao, limpeza, mtodo de anlise ou
sistema computacional que controle uma operao qualquer? O que determina esta necessidade?
No caso da preparao de uma forma farmacutica estril, onde se detectou um fator de
contaminao de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conforme
preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 ser comercializada uma
amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto farmacutico qualquer seja
produzido de forma segura, eficaz e reprodutvel, faz com se torne extremamente importante,
validar no s seu processo de fabricao, mas tambm, todas as demais atividades que possam
influenciar na qualidade final do mesmo.
Assim sendo, como se pode definir o termo validao?

Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validao seria a evidencia documentada
de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente e
dentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos.
* Ou ainda; Somente uma documentao clara e evidente pode assegurar um alto nvel de
segurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneira
constante e uniforme um produto com correspondncia a suas especificaes e caractersticas de
qualidade.
Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao?

- Reduo de perdas no processo;
- Menor incidncia de desvios;
- Maior racionalizao das atividades desenvolvidas;
- Reduo dos nveis dos estoques de segurana;
- Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens;

- Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha de
produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaes
significativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de equipamentos, processo
de fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote. Pode ser considerada como a
abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento.

- Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo de
lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados
por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos.
Considera-se serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender s
exigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos e
instalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo.

- Validao Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuio do
produto. Se aplica a produtos j a venda no mercado, mas que no possuam dados suficientes
para suportar uma abordagem de validao retrospectiva.

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A implementao do programa de validao dentro da indstria farmacutica transcorrer
segundo as seguintes etapas:

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto.

2- Etapa de pr-qualificao:

- Definio das necessidades da empresa;
- Seleo de fornecedores;
- Inspeo de fornecedores;
- Inspeo prvia da planta;
- Comissionamento de equipamentos;
- Definio das caractersticas do sistema.

3- Etapa de qualificao/ validao:
- Qualificao de instalaes;
- Qualificao operacional (instalao, operao e performance);
- Validao de processos. Sistema validado

4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao.

1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DE VALIDAO: A proposta deste documento seria
servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validao da empresa. Busca
explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar
as responsabilidades no s sobre estas atividades, como tambm, por todo o processo de
validao propriamente dito. Este documento dever incluir, no mnimo, os seguintes itens:

- Aprovaes e responsabilidades
- Abrangncias
- Glossrio de termos
- Esboo preliminar do design da planta
- Qualificao e especificao das matrias-primas
- Descrio do processo
- Diviso de reas e suas classificaes
- Descries dos servios necessrios
- Descrio dos equipamentos
- Sistemas automatizados
- Arquivo do histrico dos equipamentos
- Documentos de construo (system master file)
- Protocolos necessrios
- POPs
- Agenda do processo de validao
- Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente
- Procedimentos analticos e sua validao
- Programa de calibrao de equipamentos
- .......... de treinamento
- .......... de manuteno preventiva
- .......... de controle de modificao
- .......... de controle de documentos
- Determinao do pessoal chave
- Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs

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necessrio considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE,
quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter ainda um ndice que
enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossrio de termos para que toda a equipe de
validao tenha a perfeita compreenso da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive,
glossrios de termos de legislaes vigentes relacionadas s BPFc.


Na pgina de aprovao do plano mestre de validao (PMV.), ser necessria a
participao das seguintes reas:

rea Nome Assinatura Data
Produo __/__/__
Engenharia __/__/__
Segurana __/__/__
Assuntos
regulatrios
__/__/__
Gerencia de
validao
__/__/__

Como exemplos de termos para um glossrio do PMV temos:

- Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para um dado produto, lote ou unidade
fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio.

- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas
reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente
na qualidade do produto e no seu status validado.

- D value: O tempo necessrio para a uma dada temperatura se reduzir o nmero de
microrganismos a 90%.

- reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao ambiente, em especial produtos
estreis.

- Variveis crticas de processo: Etapas do processo de fabricao de maior importncia para o
produto em termosde sua qualidade. reas crticas podem possuir no mximo 100 000
partculas/m
3
de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de produto fabricado,
este valor pode ser muito menor.

- Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas em torno de limites mximos e
mnimos nos quais existe a maior chance do processo no funcionar, quando comparado s
condies ideias.

Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do PMV, consideraremos a confeco
dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser tambm denominada como
design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos a
serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram s boas normas de fabricao vigentes.
Cada rea produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a
perfeita descrio e previso dos servios necessrios para o bom desenvolvimento das atividades
realizadas.





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Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;
-Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000
-Controle de umidade relativa e temperatura 20
o
C/ 25-30% UR efervescentes e 30
o
C/ 60%UR para
cpsulas gelatinosas duras.

Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dos fornecedores de matrias-primas.
Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para cada material a ser utilizado na
empresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a serem realizados. Com materiais
destinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho de
partcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados de anlise
devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condies ideais de
armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopias devem
ter as mesmas como referncias mnimas. Os certificados de anlise devem ser de trs diferentes
lotes e o processo de fabricao e os principais subprodutos de sntese devem ser de
conhecimento do comprador. Os fornecedores so obrigados a manter as embalagens dos
materiais fornecidos de acordo com as especificaes da empresa. A possibilidade de programas
de re-engenharia de fornecedores de matrias-primas e fornecimento tipo just in time devem ser
considerados.
Na descrio do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinao de
etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluir
da recepo de matria-prima at a embalagem final. Diagramas de blocos devero ser utilizados
para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados.
Na classificao de salas e reas se considera as atividades a serem realizadas, nmero de
pessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido, determinando-se ainda, quais
sistemas sero utilizados para este controle. Estes sistemas so classificados como servios
devendo englobar a produo de gua (purificada ou para injetveis), ar condicionado, exausto,
sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e sistemas de segurana.
Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de
calibrao e manuteno preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deve
ser dispensado a sistemas eletrnicos e informatizados presentes.

A qualificao de projeto refere-se avaliao prvia realizada antes da compra de um
equipamento ou reforma / construo de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se
enquadram dentro das BPFc.

2- ETAPA DE PR-QUALIFICAO nesta etapa se realiza a reviso de todos os servios, reas
de produo, fluxo de produo, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedores
devem ser inspecionados quanto s condies de produo, reprodutibilidade e assepsia
buscando uma confirmao do programa de fornecimento previsto. Posteriormente ser iniciada a
confeco dos protocolos de validao. Nestes sero estabelecidos os sistemas a serem
validados, contemplando, mtodos de anlise, fabricao, sistemas computadorizados e etc....
Todos os documentos associados aos protocolos devero ser igualmente confeccionados. Na
tabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimos necessrios para a implantao de um
programa de validao (Tabela 1).










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Tabela 1: Protocolos de validao a serem implementados em um programa de validao:

Objetivo QI QO VP
Fluxo S N N
Gerador de luz S S N
Ar condicionado S S N
gua S S S
Exausto S S N
Nitrognio S S N
gua fria S S N
Vapor purificado S S N
Vcuo de processo S N N
Ar comprimido
purificado
S S N
Ar comprimido
de processo
S N N
Vcuo purificado S S N
Vcuo de secagem S N N
Sistemas
computacionais
S S S
Processos de
fabricao
S S S
Mtodos analticos N S S

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadas
de acordo com os resultados obtidos da implantao do protocolo. A empresa deve possuir um
suporte analtico bastante verstil para a implantao do programa de validao. Todos os
equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validao de
um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a
calibrao destes equipamentos. O treinamento dos funcionrios deve ter sido iniciado e os
mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histrico dos
equipamentos existentes na empresa, contendo especificaes, certificados, manuais, curvas de
performance, ordem de compra, informaes sobre o fornecedor devem ser organizados,
economizando tempo fundamental para o processo de validao.


Em um protocolo de validao deve constar:
- Objetivos
- Responsabilidades
- Etapas crticas do processo com os equipamentos utilizados
- Parmetros a serem medidos e variaes aceitas
- Metodologia analtica para teste do sistema e critrios de aceitao
- Descrio detalhada do sistema e equipamentos
- Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas







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3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa ser a qualificao
das instalaes. A planta produtiva e reas de servios avaliada segundo sua adequao s
BPFc, comparando-se a correspondncia prtica entre o projeto e sua execuo, considerando-se
fluxo de materiais, pessoal, produo e material balance, classificao ambiental, pressurizao de
rea, e adequao de servios e materiais de construo. Devero ser realizados testes de
estanquedade dos filtros de ar, avaliada a presso diferencial das salas, a classificao das salas
em repouso, a presena de todos os servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, ar
comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manuteno dos
equipamentos, assim como a avaliao dos programas de manuteno em geral.

Em resumo, nesta etapa se observa:

- Limpeza e manuteno;
- Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados;
- Adequao da rea (classificao);
- Controle de contaminao;
- Sistemas computacionais e sua instalao;
- Exame de toda a documentao;
- Descartes de resduos e possibilidade de manuteno;
- Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos s especificaes do projeto;
- Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI (equipamentos de proteo individuais e
coletivos.

Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificao, a chamada
qualificao operacional ou qualificao de equipamentos. Nesta etapa so verificadas as
condies operacionais dos equipamentos utilizados na produo e seus sistemas de alarme e
segurana. Para a qualificao de um equipamento temos:
Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produo do equipamento ou
sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

4 Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples;
4 Especificar os parmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas
especificaes com o usurio final;
4 Checar com o fabricante o controle de fabricao do equipamento e o registro / teste de
modificaes crticas;
4 Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste,
primeira etapa do comissionamento;
4 Preparar relatrio final de qualificao de design.














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Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta
atividade tenha sido concludo. Este documento deve ser considerado como um documento
que se atualiza constantemente, a cada nova informao obtida durante a validao. Sua
validade mdia de um ano. Nele deve constar alm dos itens j citados:

4 Lista preliminar de equipamentos a serem validados;
4 Diagramas dos equipamentos;
4 Dados dos locais de instalao;
4 Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicos e eltricos a serem realizados;
4 Resumo das especificaes dos equipamentos;
4 Determinao das inter-relaes entre diversas peas de um equipamento e diferentes
equipamentos de uma linha (family tree);
4 Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia, familiarizao com a empresa e
confidencialidade).
Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEc e deve ser conduzida com a
participao da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do fornecedor.

Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site
accetability test) testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se os
componentes especficos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido de
rotao, vazo de gua purificada etc... segundo suas especificaes, assim como, se os mesmos
se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manuteno
limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos
correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados na
sua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificao do
ao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para conduo de WFI.
Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de acordo com a solicitao da
empresa e instalado conforme a especificao do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitos
eletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que haja a identificao do
equipamento pelo uso de numerao seqencial (TAG).

Procedimento para a qualificao de instalao:
Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua instalao;
Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado;
Cheque que se todos os acessrios e manuais foram enviados junto com o equipamento;
Verificar se toda a instalao foi realizada conforme projetado, inclusive a conexo com os
servios necessrios;
Instituir e iniciar a rotina de calibrao;
Testes de IQ:
Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes do protocolo de validao. Nele deve
conter :
4 Descrio do sistema;
4 Esquemas eletrnicos e mecnicos;
4 Manual do equipamento;
4 Componentes;
4 Lista dos instrumentos de medida;
4 Relatrios tcnicos dos fabricantes;
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4 Testes e checagens realizadas.







Qualificao operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento,
verificando se ele funciona conforme previsto antes do incio das operaes; avalia-se o
funcionamento das vrias partes do sistema de produo no intervalo de calibrao. Como
exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde
temos limites mximos e mnimos de peso; verificao do real volume de um tanque.
- Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos de segurana: Temperaturas mximas de
trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositrios; variao da espessura de
comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupo do funcionamento das hlices de
misturador em sigma quando se levanta sua tampa.
- Verificao dos sistemas automticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas;
- Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas por metro cbico, pressurizao e outros
aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado;
- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc correspondem a
realidade).

Qualificao de performance:

-Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idnticas s reais.
Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original;
Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e presso em sistemas de envase com lquidos
com gua;
Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e sua movimentao, quando carregado com
gua;
Em alguns casos, quando o equipamento muito simples, nesta etapa se observar apenas
requisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmente se estes so muito antigos.


Algumas observaes devem ser feitas;

O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio proporcional a necessidade da
empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom
funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo,
sendo fundamental a implementao de um eficiente programa de calibrao, manuteno
preventiva. Em alguns casos estes sero os nicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade
de validao ser observada em equipamentos com sistemas eletrnicos ou computacionais.
Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um logbook para o registro de seu uso,
produtividade, limpeza, calibrao e manuteno. Uma linha de produo pode ter sua validao
resumida da seguinte forma;
1- Definio do uso;
2- Definio das caractersticas tcnicas;
3- Delineamento do desing do sistema;
4- Compra;
5- QI;
6-QO;
7-Qualificao performance.



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Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa:

- Protocolo de validao
- Desing dos equipamentos
- Mdulo de execuo de teste
- Relatrio de validao
- Procedimentos de utilizao dos equipamentos
- Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos








































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PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO

1 Objetivo

Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratrio Tabajara,
objetivando o atendimento das exigncias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA,
em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessrios para que a
qualificao de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte tcnico confivel, sendo
acompanhada de evidncias documentadas dos trabalhos desenvolvidos.

2 - Abrangncias
Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas de
envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser dividida em
trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes podem ser realizadas por
equipamento, por reas, contemplando os equipamentos em determinada rea, ou por grupo de
equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificao devem ser
documentadas em cada estudo.

3 - Responsabilidades

10 Garantia da Qualidade
Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e sistemas conforme prioridades
do programa de validao da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento /
sistema (ou grupo de equipamentos);
Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na
qualificao de operao e / ou performance;
Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em qualificao, os protocolos de
validao e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificao (POPs, Relatrios
de validao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais, etc.);
Responder por resultados inesperados;
Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a
implantao do programa de validao;
Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do programa
de validao.

Controle de Qualidade

Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao para as anlises relacionadas s
etapas de qualificao de operao e / ou performance;
Realizar as devidas amostragens;
Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;







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ELABORAO: VERIFICAO:

APROVAO:







Produo

Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de validao;
Auxiliar na execuo de amostragens, quando necessrio;
Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo;
Checar a qualificao, manuteno e calibrao prvia, dos instrumentos e equipamentos.

Manuteno

Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes, critrios
de aceitao e resultados obtidos na qualificao;
Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao seguindo todas as
determinaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos.
Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao.

4- Guarda da Documentao
Todos os documentos originais durante a validao, ficam sob a responsabilidade do
executante da validao;
Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da Qualidade, aps terem sido
devidamente aprovados.
5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inox destinado a preparao de anestsico local
Tabajara antes de sua filtrao esterilizante.

5.2 Especificaes tcnicas:
1- N
o
de TAG: 164
2- Material de construo: ao inoxidvel AISI 304
3- Modelo: NC
4- Fabricante: Quiminox
5- Numero de serie: NC
6- Data de fabricao: NC
7- Localizao: 4
o
Andar
8- Ativo fixo: 1794
9- Tenso de rede: 220 V
10- Tenso de comando: NC
11- Freqncia de rede: 60 Hz
12- Presso de ar comprimido: 200 m
3
/h
13- Capacidade: 650 L

5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente
energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento ligado, acionando o
funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrognio filtrado e a descarga de
produto feita em vlvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in
place por vapor puro. Aps a remoo do produto, o tanque limpo, desmontado e esterilizado.

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5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao inox 304, de capacidade de 650 L,
provido de agitao mecnica impulsionada por motor eltrico. Contm 02 vlvulas de diafragma
(numerao 001 e 002), vlvula de esfera 001, vlvual de presso 001 e manmetro para controle de
presso. Provido de tubulao para fornecimento de servios, vapor, nitrognio e ar comprimido.


5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser realizada
com a aprovao da Coordenao de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta
alterao impactar no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova
qualificao.

5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
TANQUE DE MISTURA
Existe manual tcnico do
equipamento?
Presente Sim ( )
Existe certificado do material de
construo do tanque ?
Ao Inox 316 Teste realizado
positivo
( )
O Tanque consegue manter
estanque o nitrognio insuflado ?
Estanquedade Mantm a presso no
manmetro
( )
Havia certificado de calibrao do
manmetro
Calibrado Calibrao vigente ( )
Foi realizado teste hidrosttico? No apresenta
vazamentos no tanque
Tanque sem
vazamentos
( )
O equipamento est identificado ? Nmero de TAG
presente
TAG presente ( )
As superfcies externas do tanque
so adequadas
Soldas decapadas e
passivadas.
Acabamento
Conforme ( )
O tanque possui capacidade 650 L 650 L Capacidade de 650
L na marca
especificada
( )
Tampa do tanque No deve apresentar
sinais de corroso nem
danos que possam
causar mal
funcionamento
Conforme as
especificaes
( )
Vedao da tampa O silicone da tampa
utilizado como vedao
se encontra em bom
estado
Conforme
especificado
( )
As superfcies internas do tanque se
encontram em bom estado
Soldas decapadas e
passivadas.
Acabamento polido
Conforme
especificado
( )
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Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
AGITADOR
11 O agitador est identificado? TAG presente OK ( )
Fabricante identificado? WEG OK ( )
Qual a potncia do motor? 0,37 Kw OK ( )
Qual a rotao do motor? 1730 rpm OK ( )
Qual a tenso de alimentao
eltrica?
220 V OK ( )
Qual a freqncia de funcionamento? 60 Hz OK ( )
Qual o material das hastes e hlices? Ao inox 316 OK ( )
Estado geral das hastes: Sem falhas e com fixao
perfeita. No deve
apresentar desgastes ou
danos que possam levar a
contaminao
OK ( )
Estado geral das hlices: Sem falhas e com fixao
perfeita. No deve
apresentar desgastes ou
danos que possam levar a
contaminao
OK ( )
Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
VLVULA DE DIAFRAGMA
12 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Entrada de vapor no
tanque
NA NA
Fabricante da vlvula: Sisto OK ( )
Qual o material da vlvula? Ao inox 316 OK ( )
Qual o material da junta? Silicone OK ( )
Conexo 1 pol TC OK ( )
Estado geral da vlvula: No deve apresentar
falhas de conexo ou
vazamentos
OK ( )



















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Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
VLVULA REGULADORA DE PRESSO
13 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Regular a presso de
nitrognio no tanque
NA NA
Fabricante da vlvula: CKD OK ( )
Modelo da vlvula R 1000-BG-NT srie 1622
Qual o material da vlvula? Ao inox 316 OK ( )
Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
MANMETRO
14 Componente est identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Controlar a presso de
nitrognio no tanque
NA NA
Fabricante do manmetro: Fambras OK ( )
Escala 0-11 Bar
H certificado de calibrao? Presente e vlido OK ( )
Estado geral da vlvula: No deve apresentar
falhas de fixao e no
apresenta danos que
possam causar mal
funcionamento
OK ( )
Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
SEGURANA
15 O local possui dimenses
adequadas?
Sim OK ( )
A instalao do equipamento atende
as condies de uso
Sim OK ( )
Todos os EPIs e EPCs necessrios
estavam presente no setor:
PPRA OK ( )
Existia POP de operao no setor Sim OK ( )
Existia registro de treinamento de
pessoal no setor
Sim OK ( )
Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
UTILIDADES
16 As utilidades esto conectadas de
forma a facilitar a limpeza?
Sim OK ( )
O fornecimento de WFI est
funcionando conforme previsto?
Sim OK ( )
O fornecimento de N
2
est
funcionando conforme previsto?
PPRA OK ( )
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Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
UTILIDADES
O fornecimento de vapor puro est
funcionando conforme previsto?
Sim OK ( )
Estado da pintura das tubulaes No deve apresentar
falhas e pontos de
corroso; deve seguir
padro de cor
OK ( )
Limpeza externa No deve apresentar
sujidades na parte externa
do componente
OK ( )


5.7 Qualificao operacional/performance. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado ( S ) ( N )
Conforme
Corrida
TANQUE DE MISTURA
O Tanque mantm a presso de
operao quando carregado ?
1,5 Bar por 5minutos Mantm a presso no
manmetro
( )
Foi observado algum vazamento de
soluo anestsica com o tanque
pressurizado?
No
apresentarvazamentos
no tanque
Tanque sem
vazamentos
( )
Qual a rotao do motor durante a
fabricao do produto?
1730 -1300rpm OK ( )
Qual a freqncia de funcionamento
durante a fabricao do produto?
60 Hz OK ( )
VLVULA DE DIAFRAGMA
17 A vlvula de vapor apresentava
vazamento de vapor durante sua
utilizao?
Sem vazamentos OK ( )
A vlvula abre e fecha com
facilidade?
Conforme OK ( )
A vazo de vapor atende as
necessidades para limpeza do
tanque, cobrindo toda sua superfcie
interna?
Conforme OK ( )















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Ponto observado Especificao Observado ( S ) ( N )
Conforme
Corrida
VLVULA REGULADORA DE PRESSO
18 A vlvula de controle de presso
de nitrognio apresentava
vazamento durante sua
utilizao?
Manuteno de presso
no manmetro com a
entrada de nitrognio no
tanque fechada
OK ( )
A vazo de nitrognio atende as
necessidades para o funcionamento
do tanque?
5,0 bar de presso no
manmetro
OK ( )
A vlvula abre e fecha com
facilidade?
Conforme OK ( )
A vazo da linha de WFI se encontra
conforme especificado ?
OK ( )


5.8 Programa de manuteno preventiva: O equipamento em qualificao se encontra dentro
do programa de manuteno preventiva/corretiva da empresa, estando disponvel todas as peas
de manuteno necessrias para a boa conduo do mesmo.

5.9 - No conformidades observadas:
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________


5.10 - Observaes:
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________





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5.11- Concluses:

_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________

6 Re-qualificao

Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidao completa em casos
de:

Alteraes nos equipamentos;
Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de desempenho;
Alteraes de especificaes do processo de fabricao;
Alteraes de sistemas auxiliares.
Remanejamento dos Equipamentos.
Alteraes de Lay Out.

8 - Bibliografia

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and
Expanded, 1996;
Plano Mestre de Validao Tabajara























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A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo de
fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentes
abordagens. Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se baseiam em
dados experimentais. A primeira conhecida como validao retrospectiva, enquanto as outras
duas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do
produto entrar no mercado) e a outra validao concorrente, realizada concomitantemente ao
funcionamento do sistema.

Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que
seu primeiro lote foi fabricado com instalaes e equipamentos qualificados, pelos seguintes
aspectos:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Sem alterao de processo de fabricao.

A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal responsvel pelo
trabalho (veracidade dos fatos). A preparao do procedimento escrito contemplar as
responsabilidades do grupo de validao, os produtos a serem validados por ordem de prioridade
(vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao), a seleo de etapas crticas e
parmetros a serem medidos, a periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder o
Follow up para achados inesperados e aprovaes e a localizao dos arquivos.
O protocolo de validao deve conter:

Dados coletados;
N
o
de lotes estudados;
Tratamento estatstico;
Agenda de validao e data de aprovao.

Consideraes gerais:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como medida (soma de influncias);
Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de
caractersticas das matrias-primas deve ser observado. Quando se
iniciaram?
Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo;
Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem
ser excludos.

Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivo relatrio de validao. Neste deve se
calcular mdias e desvios padro de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes
enquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes
variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Mdia, desvio padro e teste T).










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Validao concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e limites de especificao;
Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.

Validao prospectiva

Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;

Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;
Determinar as variaes do processo em condies de operao;
Prepara documentos de transferncia de processo;
Finalizar as especificaes de processo;
Correr 3 lotes pilotos;
Proceder a validao formal.



























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EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validao do processo de
fabricao do produto aplicando-se para tal a abordagem de validao concorrente, conforme
preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validao fornecer evidncias
documentadas de que o processo de manipulao e embalagem est sendo realizado de acordo
com as BPF atendendo ainda especificaes e atributos de qualidade pr determinadas em seu
registro.

2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processo de fabricao dos produtos
Chophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet Roux.

3. Responsabilidades:
Setor de Garantia de Qualidade:
- Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao);
- Reviso dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo;
- Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada ao processo de fabricao do
produto;
- Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados, limites de aceitao e estratgia de
amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao do produto;
- Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos utilizados
na fabricao do produto fabricado;
- Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nos testes de desafio e
controle de qualidade do produto Fabricado;
- Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os protocolos de change control referentes
fabricao do produto Fabricado;
- Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para a
fabricao produto Fabricado.
Setor de Produo Farmacutica:
- Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao;
- Disponibilizar logbooks e demais documentaes de qualidade sob a guarda deste setor;
- Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao;
- Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao;
- Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto
- Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
- Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Controle de Qualidade;
- Realizao das amostragens;
- Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios;
- Aprovao dos ensaios realizados durante a validao;
- Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
- Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.






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Engenharia:
- Superviso do servio de montagem e manuteno de equipamentos e utilidades utilizados na
fabricao do produto Fabricado;
- Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes;
- Superviso do programa de calibrao de equipamentos de medio utilizados no processo de
fabricao produto Fabricado.

4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao aqui desenvolvido segue a
abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas se
encontram relacionadas no protocolo geral de validao concorrente PPO XX-23. pr-requisito
para a validao do processo de fabricao, a qualificao de todas matrias-primas, dos
equipamentos utilizados na produo, das instalaes onde este produto fabricado e ainda,
devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utenslios e rea e as
metodologias analticas empregadas na anlise de produto final, intermedirio e nos testes de
desafio de processo.
Os seguintes documentos so utilizados como base para o desenvolvimento deste
protocolo:
Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002;
As instalaes devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003;
As matrias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002;
Os mtodos analticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003;
Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004;
A validao do processo de fabricao segundo a abordagem concorrente segue o protocolo
geral PPO XP-005;
Deve Ter sido observada a manuteno de todos os equipamentos de produo segundo o
PPO XP- 006;
Todos os instrumentos de medio utilizados para monitorao e teste do processo devem
estar calibrados por rgo credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007.

Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final
produzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso) ou aquelas
determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas
especificaes ou no atenda os valores especificados como limites de aceitao no teste desafio
de processo, deve-se fazer a alterao necessria no mesmo (emitir protocolo de controle de
modificao) e outros trs novos lotes devem ser testados para que o processo de validao seja
considerado como concludo.

4.2 Revalidao:
O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidao pela
abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados
pelo estado de controle estatstico, pela abordagem concorrente. Durante este perodo (decorrer
de 20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alteraes. Devem ser
confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024)
referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidao de forma a se confirmar a
adequabilidade do processo de fabricao.

Determina a necessidade de revalidao e conseqentemente a emisso de um protocolo de
controle de modificao:
Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado;
Troca de equipamento utilizado no processo;
Alteraes no procedimento de fabricao;
Alteraes nas dimenses de lote;
Alteraes do local onde o produto era fabricado;
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4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatizao proposta no Militar Standart
e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeo por atributos. ABNT-
Brasil, 1989.

5. Procedimento

5.1 Descrio do produto:


5.2 Avaliao de especificao e qualificao das matrias-primas utilizadas no processo.
Todas as matrias-primas utilizadas no processo de fabricao do produto FABRICADO CREME
CAPILAR tem suas especificaes obtidas da Farmacopia Europia 2000, Americana (USP 25)
ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA.

Matria Prima
Especificao de Matria Prima
Parmetros crticos

Especificao
completa

Matria- prima USP
Cdigo 1XXXX-X
FORNECEDOR QUALIFICADO S ( ) N ( )
Teor: XX% -

PPO XX-01


























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5.3 Qualificao das instalaes destinadas fabricao do Fabricado 60 mL: Checar a
adequao da rea destinada fabricao do produto em termos das BPFs (Boas Prticas de
Fabricao Vigentes), assim como de todos os servios utilizados durante o processo.


Descrio

Servios utilizados Classificao
ambiental
rea Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO/Relatrio N
o
:
Verificado por:
Data:
Sala de Pesagem HVAC

Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO ____________

Classe D
AP= 15 Pa


S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__
Boxe de Fluxo
Laminar para
pesagem de
matrias-primas
HVAC

Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO ____________

Classe A
AP= NA

S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__
Sala de Lavagem HVAC e PW

HVAC Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO ____________

PW Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO ____________

NC
AP=NA

S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__
rea de produo HVAC, PW e ar
comprimido

HVAC Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO ____________

PW Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO ____________

Ar comp.
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO ____________

Classe D
AP=15PA

S ( ) N ( )

PPO ____________


___/___/__
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Descrio

Servios utilizados Classificao
ambiental
rea Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO/Relatrio N
o
:
Verificado por:
Data:
Sala de envase HVAC e Ar
comprimido

HVAC Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO ____________

Ar comp.
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO ____________

Classe D
AP=NA

S ( ) N ( )

PPO ____________


___/___/__




5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar a identificao, o status de limpeza do
equipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza validado) e se o equipamento foi
qualificado. No caso de alguma no conformidade, registrar no campo de observaes e comunicar
a Garantia da Qualidade para que as providncias necessrias sejam tomadas

IDENTIFICAO AVALIAO
Ite
m
Descrio

TAG Calibrado
em:
Prxima
calibrao:
Qualificao:
S ( ) N ( )
PPO/Relatrio N
o
:
Verificado por:
Data:
01 Tanque cilndrico Sans Souci
750 L com misturador em
hlice Weg 10 Hp 3420 rpm
3F em ao inox 304
T2
___/___/__

___/___/__

S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__
02
03
04
05
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5.5 Descrio do processo
A manipulao dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente
apontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao:


5.6 Fluxograma de processo:
A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo:
Legenda: As setas representam os testes que sero realizados para a validao do processo. Os
quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as
matrias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricao de trs lotes
consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas crticas do
processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variveis crticas, um mnimo, um
mximo e um valor intermedirio, sendo o primeiro lote realizado com todos os parmetros do
desafio em seus valores mnimos, no segundo o valor intermedirio e o terceiro no valor mximo.
Todas as atividades de fabricao devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os
registros realizados nas tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificaes deve
se iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificaes necessrias para o seu
ajuste.
5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matrias-
primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedncia, procedimento de pesagem
(limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibrao das
balanas e liberao pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cada
um dos trs lotes consecutivos fabricados durante o esforo de validao.




























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OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___
BALANA UTILIZADA: TAG__________ BALANA UTILIZADA: TAG__________
CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( )
PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___
SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N
o
: __________ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N
o
: __________
BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N
o
: __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N
o
: __________
ESPECIFICADO ENCONTRADO
Produto Cdigo Quantidade a
pesar
Quantidade
Pesada
Conferido por: Laudo de anlise
N
o








Verificado por: Data:

Observaes:



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5.7.2 Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada.

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforo de validao devem ser
rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratrio de
controle de qualidade para anlise.

















































AMOSTRA PARA ANLISE
LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSO
PRODUTO:_______________________________
_____

LOTE:___________EQUIPAMENTO:___________
_____

FASE:______________
PESO:___________________

VOLUME:________________________________
_____
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5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante a fabricao de cada um dos lotes
em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao
das instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote: 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Local Especificao Encontrado Laudo ou
registro? (S) (N)
Verificado por:
Data:
1- Almoxarifado
de matrias -
primas
Limpeza do local,
ausncia de sobras de
MP e etiquetas de
limpeza.
Conforme ( )

No Conforme ( )


Registro de
limpeza RL XP-01

( ) ( )

2- Sala de
pesagem
Limpeza do local,
ausncia de sobras de
MP e etiquetas de
limpeza e pesagem.
Qualificao da
Instalao. Ambiente
classe D.
Conforme ( )

No Conforme ( )

Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-002

( ) ( )

3- Sala de
Lavagem
Limpeza da sala e
organizao do local.
Ausncia de utenslios e
materiais estranhos ao
processo.
Conforme ( )

No Conforme ( )

Registro de
limpeza RL XP-01

( ) ( )

4- Sala de
Fabricao
Limpeza da sala e
organizao do local.
Qualificao da
instalao. Ambiente
classe D.
Conforme ( )

No Conforme ( )

Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-002

( ) ( )


5- Sala de
envase
Limpeza da sala e
organizao do local.
Qualificao da
instalao. Ambiente
classe D.
Conforme ( )

No Conforme ( )

Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-002

( ) ( )


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OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Fabricado 60 mL Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Local Especificao Encontrado Laudo ou
registro? (S) (N)
Verificado por:
Data:
1- Boxe de
pesagem de
fluxo laminar
Limpeza do local,
ambiente classe A,
qualificao da
instalao e ausncia de
utenslios no local.
Conforme ( )

No Conforme ( )


Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-002

( ) ( )



5.7.4 Checagem da adequao dos equipamentos: Durante a fabricao de cada um dos
lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao
adequao dos equipamentos utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes
abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Equipamento Especificao Encontrado Laudo ou
registro? (S) (N)
Verificado por:
Data:
Conforme ( )

No Conforme ( )


Registro de
limpeza RL XP-01
e PPO XP-022

( ) ( )



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5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a reprodutibilidade do processo e a
adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos trs lotes fabricados no esforo de
validao.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Etapa Parmetro
observado
Especificado Obtido Pontos crticos Realizado por:
Data:







Controle de processo;
Mquina:

Lote: Limite ideal: 0.2% Incio do envase:
Final do envase:
Hora de
coleta
P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10















Peso Mdio:
DPR:
Maior peso:
Menor peso:
Densidade:
Observaes e ajustes de mquina realizados:




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5.7.6 Embalagem secundria:
Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das matrias-primas, material de
embalagem e produto acabado relacionados produo do produto.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___


Material de Embalagem

Especificao Material de
Embalagem

Conforme


Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
Cartucho

S ( ) N ( )
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5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria:
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___



O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mnimo igual a
98% ?
Sim ___No___
Se no, explique na seo de Comentrios.
Todos os critrios de aceitao foram atingidos? Sim ___No___
Se no, explique na seo de Comentrios.
Comentrios:















Etapa de
Fabricao
Parmetro Parmetro de processo Valor Obtido Passou/
Falhou
Fechamento dos
frascos
Presso da rosqueadora
4,0 a 6,5 [kgf/cm
2
]

Colocao de Bula
Frasco sem bula
NA NA
Encartuchamento
Cartuchos ntegros e
fechados
NA NA
Rotulagem Velocidade da Linha
NA








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5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao do processo, se o pessoal envolvido se
encontra treinado/certificado ou no para a atividade a ser executada.


OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Colaborador Treinado para o
processo
Existe registro? Verificado por:
Data:
19 Roberto
Carlos


Montanha


Sadam


Osama Bin
Laden


7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricao do produto em
questo se encontra apto em termos de carga biolgica para a sua execuo.

Sala/rea Especificao Encontrado Verificado por:
Data:
20 Sala de
manipulao

1000 ufc/mL

21 Sala de
envase

10 000 ufc/mL

Sala embalagem
secundria

NA
NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.
















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8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatrio de validao, para
cada processo especfico, onde os dados acima tabelados so compilados e concluses sobre a
adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possveis ajustes e a periodicidade e motivos
que levem a necessidade de sua re-validao so enumerados.

9. Relatrio de validao:
Deve constar no relatrio de validao:
4 Produto;
4 Formulao;
4 Lotes testados;
4 Identificao dos equipamentos e reas;
4 Plano de amostragem;
4 Mtodo analtico utilizado;
4 Procedimento de limpeza;
4 Nmero de testes;
4 Descrio completa da amostragem;
4 Critrio de aceitao utilizado e justificativa;
4 Resultados obtidos;
4 Tratamento estatstico e anlise de resultados;
4 Concluso; conforme ou no;
4 Recomendaes;
4 Assinaturas.

10. Aprovaes:

Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ:

____________________________________ Data ___/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia:

____________________________________ Data ____/____/____



11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos utilizados relacionados ao processo de
fabricao a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informaes e
entendimento de todos os envolvidos.

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12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo
validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos de qualificao de instalaes e
equipamentos e matrizes de relatrio de validao.




13. Referncias Bibliogrficas:
PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para a confeco de documentos de
validao;
Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and
Expanded, 1996;
Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000;
Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;
Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation, Pharmaceutical
Tecnology, 112-115, jan, 1997.




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VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA:

Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta
produtiva no s para as reas de produo como tambm para todos os equipamentos e
utenslios utilizados. Sero sujeitos a validao os processo de limpeza empregado, no s para
os equipamentos de produo (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as
linhas de produo (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matrias-primas
e equipamentos de laboratrio. Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor
nos critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questo
na qualidade final do produto.
A primeira considerao a ser feita seria:

O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO????

A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que seria a
validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de um equipamento
ou rea poder evitar problemas gravssimos, como;


DIAZEPAM

x

CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizados
sejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezas
presentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa
em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentos
devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo de produto
nele processado e a possveis interaes deste com os agentes de limpeza.
Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparao
de um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para
injetveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo devero
ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir
avarias ou contaminaes que possam alterar a segurana, identidade, ttulo, qualidade ou pureza
de um produto farmacutico, fazendo com que este no atenda requisitos oficiais e de
estabilidade.
Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996 das 55
warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a
cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e microbilogica.

Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um documento
escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este conhecido como Written
cleaning program. Neste deve constar:

- Protocolo de validao
- Plano de validao
- Responsabilidades
- Documentao correlata
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- Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados
- Mtodos analticos e sua validao
- Desvios em relao aos outros lotes precedentes
- Programas de treinamento
- Proteo dos equipamentos limpos
- Explicao racional dos limites de aceitao
- Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao
- Prazo mximo de limpeza e etiquetagem
- Registro e conservao dos documentos produzidos



O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em
questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados;
-Produtos biotecnolgicos
-Frmacos
-Formas farmacuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da
limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao,
devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficas
devem ser desenvolvidos para cada caso especfico.

A nvel qumico devemos analisar:

-Resduos de princpio ativo
-Resduos de excipientes
-Produtos de degradao
-Resduos de detergente e ou sanitizantes

A nvel microbiolgico devemos analisar:

-gua
-D value
-Curva de descontaminao

De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a validao de um
processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan. Neste documento,
dever constar:

- Diagrama do fluxo de produo
- Equipamentos a serem limpos
- Anlise crtica do processo de limpeza
- Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem
- Formato do protocolo de validao de limpeza
- Recursos envolvidos e qualificao do pessoal
- Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos
- Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de amostragem; o
clculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos;

-Parte do equipamento a testar
-Tipo de material
-Tcnica de recuperao do resduo
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Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas de
amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condies
mais prximas o possvel daquelas tidas como reais.
Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da
quantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentos
operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo.

Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os padres e
especificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a
eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou rea,
garantindo ainda que a presena de microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados.
Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos:

-Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... .
-Tipo de limpeza: Manual ou automtica
-Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade
Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de limpeza
deve observar;

-Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza
-A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto
-Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do agente de
limpeza
-no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar presente na dose
mxima teraputica do produto processado posteriormente aps a limpeza

Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos:

No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados
aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos:

Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01%

Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente
assim como a rea do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamada
NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do
frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.

Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se
determina a ordem de prioridades da empresa?
Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados precedentes para
sua limpeza, sendo observado:

-Poltica da empresa
-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros
-Solubilidade em gua do produto
-Afinidade com os excipientes
-Solubilidade dos excipientes
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-Toxicidade
-Restries ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos e
digitlicos, |-lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus
processos de limpeza previamente validados.
Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) sero
alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de
substncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando do
uso de gua para limpeza (precipitao do ativo).
A ED
50
do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades
primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua.

PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO:

Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo do
procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas;

- Descrio do objetivo do trabalho
- responsabilidades
- Descrio do produto:
Matriz
Solubilidade em gua
Dados toxicolgicos e DL
50
Dose teraputica mnima
Posologia diria

-
Desenvolvimento do critrio de aceitao

-
Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos

-
Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total




Equipamento

superfcie de
contato total
(cm
2
)

Material

Local de limpeza

NOP

Misturador 20.000 ao inox 316 sala de lavagem 04-07

Peneirador
mecnico
7.800 rede de teflon
com suporte em
ao inox
sala de lavagem 04-12
Granulador
Diosna
130.000 ao inox in place 04-04
Bomba dosador 650 ao inox setup room 04-20












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- Determinar critrios de aceitao
Best case
Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos solvel em
gua e tivo na menor dosagem
reduo a 10 ppm
- Tipo de amostragem
Placebo
Swab
Imerso

- Mtodo de anlise utilizado e sua validao
- Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias
- Concluses e aprovao final do protocolo


Observaes gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a capacidade de
catalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz
UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do
terceiro lote havero problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.































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VALIDAO DE MTODOS DE ANLISE

Considerando-se que atualmente, segundo os atuais padres de qualidade exigidos na
maioria dos compndios de boas prticas de fabricao vigentes em todo o mundo, para que um
produto farmacutico tenha garantida sua eficcia e segurana, os mtodos de anlise utilizados
para assegurar a conformidade do frmaco em questo, em relao s suas especificaes
previamente estabelecidas, devem atender a padres de exatido e reprodutibilidade, garantidos
com a validao dos mesmos.
H vrios conjuntos de normativas publicadas com o objetivo de fornecer diretrizes a serem
seguidas quando se deseja validar um mtodo analtico. A ICH (International Conference on
Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)
publicou 02 (dois) guidelines; a USP (United States Pharmacopeia) tem um captulo exclusivo
sobre o assunto; O FDA ( Food and Drug Administration), publicou em 1998 o guia de diretrizes
sobre a validao de procedimentos analticos; segundo o Federal Food, Drug and Cosmetic Act,
as monografias existentes na farmacopias dos Estados Unidos da Amrica constituem padres
legais, tendo todos os mtodos analticos a serem validados que seguir estes padres
famacopicos vigentes.
A validao de um mtodo analtico um processo que consiste de quatro etapas distintas:
Validao do Software;
Qualificao do Hardware (Instrumentao);
Validao do Mtodo;
System Suitability Testing;
Sendo que o ICH j incorpora o System Suitability Testing ao item Validao do Mtodo.
O processo comea com um software validado e o equipamento qualificado, da ento
passa-se etapa de desenvolver e validar o mtodo analtico, fechando-se todo o processo numa
validao total. Cada passo crtico no sucesso do processo como um todo. Antes de iniciar a
tarefa de validao de um mtodo analtico necessrio qualificar o equipamento, pois do
contrrio se durante a execuo da validao um problema for encontrado, ser difcil identificar a
fonte do mesmo.
Existem vrios parmetros a serem avaliados dentro da validao de um determinado mtodo
analtico. Este, aps Ter sido testado e atendendo aos critrios de aceitao, obteremos o
endosso de que o mtodo est validado e confivel. Este conjunto de parmetros aplicvel a
qualquer tipo de metodologia analtica, seja ela cromatogrfica, espectroscpica ou titulomtrica.
Na execuo de um projeto de validao pode ser utilizado a terminologia e o conjunto de
parmetros propostos pela ICH por ser mais abrangente e segundo informaes, o FDA j est
buscando harmonizar os guidelines da ICH e a USP eventualmente public-lo.
Na avaliao do ICH ( International Conference on Harmonization ) estes so os tipos de
procedimentos analticos a serem validados:

1) Testes de Identificao
Servem para garantir a identidade do frmaco ou outra substncia de interesse em uma amostra.
So normalmente efetuados por comparao de uma propriedade da amostra (i.e., espectro,
comportamento cromatogrfico, reatividade qumica, etc) com a de um padro de referncia.

2) Testes para quantificao de impurezas/ Testes de limites para controle de impurezas
Podem ser tanto um teste quantitativo quanto um teste limite para a impureza na amostra. Os dois
testes so feitos para refletir com exatido, as caractersticas de pureza da amostra. As
caractersticas da validao so diferentes de um tipo de teste para outro.

3) Testes Quantitativos
So procedimentos utilizados para se medir a quantidade de frmaco ou outra substncia de
interesse em uma formulao farmacutica, ou a dosagem da matria-prima pura (determinao
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de teor ). Os mesmos parmetros de validao tambm podem ser aplicados a determinaes
associadas a outros procedimentos analticos ( i.e., teste de dissoluo).
O objetivo para o qual o mtodo analtico se destina tambm influenciar na definio de quais os
parmetros de validao precisam ser avaliados.
Os parmetros tpicos a serem observados na validao de um mtodo analtico qualquer so os
seguintes:

Exatido;
Preciso ( Repetibilidade, Preciso Intermediria e Reprodutibilidade);
Especificidade/Seletividade;
Limite de Deteco;
Limite de Quantificao;
Linearidade;
Range;
Robustez;
System Suitability.

A abrangncia do mtodo e seus parmetros de validao a serem avaliados devem ser definidos
no incio do processo e as seguintes perguntas devem ser respondidas mais breve o possvel :
Que substncias so de interesse na utilizao do mtodo?
Quais so os nveis de concentrao esperados?
Quais so as matrizes das amostras?
Existem substncias interferentes de interesse? Se sim, elas devem ser detectadas e
quantificadas?
Existem exigncias regulatrias ou legislaes especficas?
A informao gerada ser quantitativa ou qualitativa?
Quais so os limites de deteco e quantificao requeridos?
Qual a faixa de concentrao esperada?
Quo robusto o mtodo deve ser?
Que tipo de equipamento deve ser utilizado? O mtodo especfico para um instrumento ou
ele deve ser utilizado pr todos os instrumentos do mesmo tipo?
O mtodo ser utilizado pr um especfico laboratrio ou dever ser aplicvel em qualquer
laboratrio?
Que habilidades (capacidade tcnica) tero os futuros usurios do mtodo?



A tabela abaixo lista os parmetros mais importantes utilizados na validao dos diferentes tipos
de mtodos analticos.
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Tabela: Parmetros avaliados em diferentes mtodos analticos
Tipo de Procedimento Identificaoo Teste p/ Impurezas
Teor
(determinao)
Parmetros

Quantitativo limite

Exatido - + - +
Preciso
- Repetibilidade - + - +
- Preciso Intermediria - +
(1)
- +
(1)

Especificidade
(2)
+ + + +
Limite de deteco - -
(3)
+ -
Limite de Quantificao - + - -
Linearidade - + - +
Range (faixa) - + - +

- significa que este parmetro no normalmente avaliado;
+ significa que este parmetro normalmente avaliado.

(1) Em casos onde a reprodutibilidade (vide item Definies e Termos) tiver sido feita a preciso
intermediria no necessria;
(2) A falta de especificidade de um mtodo analtico pode ser compensada por outro
procedimento analtico que sirva de apoio;
(3) Pode ser necessrio a determinao do limite de deteco em alguns casos.
Os parmetros Robustez e System Suitability Testing no esto na tabela mas devem ser
avaliados na execuo da validao do mtodo analtico.
Ainda segundo o ICH uma posterior revalidao pode ser necessria nas seguintes circunstncias:
mudanas na sntese da matria-prima(frmaco);
mudanas na composio da formulao farmacutica;
mudanas no mtodo analtico.
O grau de revalidao necessria vai depender da natureza das mudanas.

Tambm se considera como primordial o uso de padres de referncia para a obteno de dados
exatos. Dois tipos de padres podem ser encontrados:
Padres compendiais; obtidos de fontes confiveis como a USP, no necessitando de
caracterizao posterior, apenas cuidados especficos quando de sua manipulao;
Padres no compendiais: obtidos com certo esforo, devendo ser cuidadosamente
caracterizados para se garantir sua identidade, potncia e pureza. Devem ser utilizados para
tal, mtodos absolutos para seu doseamento.
No caso de anlises cromatogrficas, pode se admitir o uso de padres internos e externos para
quantificao da substncia em estudo. O padro externo de ser utilizado quando a amostra
analisada em um cromatograma separado do padro. Este mtodo se baseia na comparao entre
a resposta da amostra e do padro pr suas reas na cromatografia lquida ou pr intensidade ou
absoro da mancha em cromatografia da camada fina.
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Com o padro interno, um composto de pureza conhecida diretamente adicionado a amostra,
no devendo interferir nas caractersticas da mesma, devendo se relacionar s reas do padro
interno e da amostra, nisto sua concentrao ser conhecida. muito utilizado esta tcnica para
matrizes biolgicas e pequenas faixas de concentrao.
TERMOS E DEFINIES
1. Mtodo Analtico
O mtodo analtico se refere ao modo de executar a anlise. Ele deve descrever em detalhes os
passos necessrios para se executar cada teste analtico. Ele deve incluir mas no se limita a :
a amostra, o padro de referncia, as preparaes dos reagentes, o uso dos equipamentos e
vidraria, gerao da curva de calibrao, o uso das frmulas para clculos, etc.

2. Validao de Mtodo Analtico
Evidncia documentada, obtida por meio de experimentao que demonstra ser o mtodo
analtico adequado e confivel para o objetivo ao qual se prope.

3. Especificidade
Especificidade a habilidade de medir/determinar com exatido e especificamente a substncia
de interesse na presena de outros componentes que possam estar presentes. Normalmente
estes podem incluir: impurezas, produtos de decomposio, ingredientes ativos.
Deve-se garantir que a resposta encontrada seja devido substncia de interesse somente.

4. Linearidade
A linearidade de um mtodo analtico a sua habilidade (dentro de uma faixa definida) de obter
resultados que so diretamente proporcionais concentrao (quantidade) da substncia de
interesse na amostra analisada.
Para o estabelecimento de linearidade, o uso mnimo de 05 (cinco) concentraes
recomendado.



5. Limite de Deteco
O limite de deteco de um mtodo analtico a menor quantidade da substncia de interesse
na amostra que pode ser detectada mas no necessariamente quantificada como um valor
exato.

6 Limite de Quantificao
O limite de quantificao de um mtodo analtico a menor quantidade da substncia de
interesse na amostra que pode ser determinada quantitativamente com adequada exatido e
preciso.
O limite de quantificao um parmetro para ensaios quantitativos para baixos nveis de
compostos nas amostras, e particularmente utilizado para determinao de impurezas e
produtos de degradao.

7 Exatido (Acurcia)
A exatido a medida de proximidade de concordncia entre o valor que aceito como valor
verdadeiro convencional ou valor de referncia aceito e o valor encontrado (valor esperado x
valor encontrado). medido como a percentagem de substncia recuperada na anlise, ao se
contaminar placebos (simulao da matriz na qual no se encontra a substncia em anlise)
com vrias quantidades diferentes da substncia em estudo.
Para documentao da exatido o guideline do ICH sobre metodologia recomenda efetuar no
mnimo nove determinaes , utilizando no mnimo 3 nveis de concentrao cobrindo a faixa
especificada em triplicata.

8. Preciso
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A preciso de um procedimento analtico expressa a proximidade de concordncia (grau de
espalhamento) entre uma srie de determinaes obtidas de mltiplas anlises de uma mesma
amostra homognea sob as condies prescritas no mtodo analtico.
A preciso pode ser considerada em 03 (trs) nveis:
Repetibilidade;
Reprodutibilidade;
Interlaboratorial.
A preciso deve ser investigada utilizando-se amostras autnticas e homogneas. Contudo se
no possvel obter uma amostra homognea, a preciso pode ser investigada usando-se
amostras artificialmente preparadas ou uma soluo amostra.
A preciso de um mtodo analtico normalmente expressa como variana, desvio padro ou
coeficiente da variao de uma srie de medidas.

8.1Repetibilidade
A repetibilidade expressa a preciso sob as mesmas condies operacionais durante um curto
intervalo de tempo.

8.2 Reprodutibilidade
A reprodutibilidade expressa variaes dentro do mesmo laboratrio: diferentes dias, analistas e
equipamentos diferentes.


8.3 Interlaboratorial
O estudo interlaboratorial expressa a preciso entre diferentes laboratrios (estudos
colaborativos, normalmente aplicados para padronizao de metodologia).

9. Faixa (Range)
A faixa de um mtodo analtico o intervalo entre as concentraes (quantidades) inferior e
superior da substncia de interesse na amostra (incluindo estas concentraes) para o qual o
mtodo tem um adequado nvel de preciso, exatido e linearidade.

22 Robustez
Robustez a capacidade de um mtodo de permanecer inalterado ao sofrer pequenas mas
deliberadas variaes em alguns de seus parmetros. A robustez de um mtodo avaliado
variando-se parmetros tais como: percentual de solventes orgnicos, pH ou fora inica em
uma fase mvel (CLAE), ou ainda a temperatura, tempo de extrao da amostra, etc. e
determinando-se o efeito (se houver) nos resultados obtidos ao se utilizar o mtodo.
De acordo com os guidelines do ICH, a robustez de um mtodo analtico deve ser avaliada no
incio do processo de desenvolvimento do mesmo. E ainda, se os resultados de um mtodo
so suscetveis a variaes em seus parmetros, estes devem ser adequadamente
controlados e deve-se documentar as precaues cabveis na utilizao do mtodo.

23 System Suitability Testing
System suitability testing uma parte integral de muitos mtodos analticos. Os testes so
elaborados no conceito de que o equipamento, as partes eletrnicas, operaes analticas e
amostras a serem analisadas constituem um sistema nico (um todo) e podem ser avaliados
como tal. Os parmetros de teste para avaliao de System Suitability so estabelecidos
individualmente para cada mtodo analtico a ser validado, dependendo das suas
caractersticas. Se presta como forma de avaliar o status validado do mtodo analtico.






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Quando se deve re-validar um mtodo analtico???

Quando se altera a matriz; excipiente, detergente ou sanitizante;
Quando se altera o equipamento ou sistema que esta sendo limpo;
Quando se faz alteraes no mtodo; substituio de um detetor de UV por um de ndice
de refrao, por exemplo;
Aparecimento de desvios no aceitveis no mesmo.

SEMPRE IMPORTANTE LEMBRAR QUE A AUTOMAO DE AMOSTRADORES,
SISTEMAS DE INJEO OU QUALQUER OUTRO ASSESSRIO DO EQUIPAMENTO DE
ANLISE PODE, PELA PRESENA DE COMPONENTES ELETRNICOS E OU SOFTWEAR,
TORNAR A VALIDAO DO MTODO MAIS DIFCIL.


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Boas Prticas de Fabricao Vigentes BPFv:

Pode se classificar as BPF como sendo um conjunto de normativas, tradicionalmente
ligadas aos rgos reguladores sanitrios que visam garantir a qualidade, eficcia teraputica,
segurana e reprodutibilidade de resultados de um produto farmacutico ou qualquer outro sujeito
a controle sanitrio. O primeiro guia de fabricao de medicamentos data de 1963, tendo sido
emitido pelo FDA sob o nome de GMP (good manufacturing pratices). A necessidade de se criar
este guia, surgiu com o reconhecimento em 1938 de acidentes causados pr elixires de
sulfanilamida com etileno glicol, onde o aumento acidental da concentrao deste excipiente levou
ao bito de alguns usurios. Da a necessidade de se regulamentar a fabricao de um
medicamento e garantir conseqentemente sua segurana e eficcia. A confirmao final desta
necessidade veio com a descoberta dos efeitos secundrios teratognicos da talidomida e das
freqentes contaminaes cruzadas durante a fabricao de pinicilinmicos e dietilbestrol. Assim,
na sua X assemblia mundial em 1967, a OMS (Organizao Mundial de Sade), solicitou o
estabelecimento de Normas Corretas de Fabricao e controle de medicamentos, sendo
recomendado ao seus membros a aplicao das mesmas, tornando-as obrigatrias em todo
mundo em 1971.

Resumo sucinto da evoluo das BPF;
- Em 1978 surge o conceito de validao
- 1982; Novo manual OMS
- Em 1983 surgem as GMP britnicas
- 1988 GMP da Comunidade europia
- 1992; Edio de novo manual da OMS
- 1993-5 GAMP; Boas Prticas de Fabricao automatizadas.

E o que vem a ser as BPF ??
Pode se afirmar que este conjunto de normativas um dos componentes da garantia de
qualidade que visa assegurar a fabricao de maneira homognea e controlada de qualquer tipo
de medicamento, com padres de qualidade adequados e de acordo com os requisitos legais para
a sua comercializao. Esta qualidade deve ser obtida em todos as etapas de fabricao do
produto, no apenas, averiguada no seu ponto final. Alm deste parmetro, as BPF, buscam
garantir a eficcia e segurana destes medicamentos.
- Eficcia : Capacidade de um medicamento qualquer de conter a quantidade e tipo de princpio
ativo idntica a rotulada e a capacidade de liberar este princpio ativo quando administrado, de
acordo com a biodisponibilidade prevista.
- Segurana: Garantia da perfeita atuao do medicamento quando administrado, em termos de
sua atividade farmacolgica e efeitos colaterais.

Se este conjunto de normativas pertence a Garantia de qualidade, o que vem a ser esta?
- Gerenciamento do conjunto de questes e atividades que envolvem individual ou
coletivamente a qualidade do produto fabricado, viabilizando sua utilizao final. A
poltica de qualidade da empresa seria a gesto da qualidade.

Pode se tomar como objetivos bsicos de qualquer programa de BPFv:

4 Evitar contaminaes, externas e cruzada;

4 Evitar misturas acidentais;

4 Garantir a rastreabilidade da fabricao e distribuio de um produto qualquer;

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4 Garantir a identidade e teor do constituinte ativo ou do produto como um todo.

As Boas Prticas de Fabricao, seriam nada mais que o conjunto de regras
documentadas que seguidas garantiriam o funcionamento da empresa segundo a tica da
qualidade e segurana total relacionada ao produto. Estas regras sero traduzidas na empresa sob
a forma de Procedimentos, Normas operacionais padro ( POP e NOP), instrues de trabalho,
assim como , atravs da definio clara e registro de todos os processos que reflitam na qualidade
final do produto com a sua sistemtica reviso. Um outro fator fundamental para o bom
cumprimento de um programa de BNF ser a formao e o treinamento constantes e eficientes
para todos os funcionrios da empresa diretamente envolvidos com a qualidade do produto,
componente fundamental base para melhoria contnua na empresa. A aplicao de conceitos
como rotation job ajudaro ao funcionrio a conhecer o processo produtivo como um todo
(mudana peridica da atividade exercida pr este funcionrio) tornando-o mais eficiente no
cumprimento das metas de qualidade de empresa e no cumprimento das NOP e dos POP
existentes. Ao fim de cada processo, se realiza a chamada reconciliao de lote, onde so
checados e conferidos todos os documentos produzidos, observando o fiel cumprimento de todas
as atividades realizadas na fabricao do produto, garantindo sua qualidade e rastreabilidade do
processo como um todo. Ao fim o chamado batch release (documento que autoriza a
comercializao do lote) e assinado pelo diretor tcnico ou a quem este delegou a tarefa.
A aplicao da filosofia das BPF em cada empresa no seu dia a dia, de forma dinmica se
adequando s necessidades da mesma, produz uma diferenciao entre as BPF propriamente
ditas e as BPFv (Boas Prticas de Fabricao vigentes) que seriam anlogo grande e a pequena
BPF, esta que muda a cada dia e no pode ser resumida em um manual, pois este se tornaria
antiquado em pouqussimo tempo.

Desta forma, podemos considerar como requisitos bsicos para a implantao de um programa de
BPF os seguintes aspectos:

4 Treinamento de pessoal em termos tcnicos, de higiene pessoal e comportamento no interior
da fbrica;
4 Espao e instalaes;
4 Materiais, recipientes e rotulagem;
4 Documentao de qualidade eficiente e vlida e a documentao auxiliar;
4 Armazenamento adequado;
4 Controle do processo de fabricao e da qualidade do produto final;
4 Anlise e gerenciamento de risco.

1- Pessoal: Todo o pessoal envolvido na produo e controle de medicamentos, deve ter
capacitao adequada para tal. Estes devem conhecer e compreender a responsabilidade que lhes
atribuda. Estes devem se comportar adequadamente na planta produtiva, estar devidamente
uniformizados e assumir adequadas normas de higiene pessoal.

2- As instalaes devem possuir arranjo de tal forma idealizado que possibilite; fcil limpeza e
manuteno; Evite contaminaes cruzadas e externas; Evite efeitos perniciosos da contaminao
externa na qualidade do medicamento. Devem ser criados circuitos capazes de evitar misturas
acidentais e contaminaes. As instalaes devem promover um grau adequado de isolamento da
rea externa fbrica, evitando inclusive a entrada de vetores na mesma.

3- Deve se evitar o aproveitamento de frascos ou recipientes de matrias-primas. Caso se utilize
este procedimento, a limpeza dos mesmos deve ser validada, e seus rtulos totalmente retirados.
Deve se anexar a respectiva etiqueta de limpeza nestes frascos. A rotulagem de todos os produtos
iniciais, finais e intermedirios no interior da fbrica, deve buscar identificar seu status; quarentena,
liberado, rejeitado ou em processo. Ainda cabe identificar o produto e todas as demais informaes
imprescindveis para assegurar a rastreabilidade do processo de fabricao.
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4 - Todas as operaes diretamente relacionadas produo devem possuir normas operacionais
padro, sendo as mesmas escritas em linguagem clara e imperativa; pe, Pese 50 Kg de amido em
balana digital com registrador......Operaes correlatas podem ter suas NOP substitudas pr
programas de treinamento, como a lavagem de mos pr exemplo. Documentos auxiliares como
cartas de controle de processo, folhas de pesagem e etc... devem ser confeccionadas de forma a
auxiliar no controle da execuo das atividades produtivas da empresa.


5- Os almoxarifados devem ser organizados de forma lgica e ordenada, divididos em ruas e
apartamentos ou outro sistema de identificao que permita a fcil localizao do material
armazenado; deve ser previsto espaos individualizados para quarentena, expedio, produtos
rejeitados, recolhidos e devolvidos e recepo de matrias-primas; deve haver o controle de sua
temperatura e umidade relativa e uma poltica explcita de que os primeiros materiais a entrar sero
os primeiros materiais a sair (FIFO ou PEPS); Ainda deve se prever um local em separado para os
materiais de embalagem, sendo os impressos armazenados em local fechado e de acesso
controlado, e um local fechado para a armazenagem dos produtos psicotrpicos. Produtos termo
sensveis devem ser armazenados em cmaras frigorficas. O almoxarifado deve possuir um
sistema de monitoramento e controle de temperatura e umidade relativa em seu interior, salvo o
destinado materiais de embalagem.

6- obrigatria a presena de controle de processo no interior da planta produtiva, podendo se
admitir a terceirizao de parte do controle de qualidade apesar de no adequado (Dec. Lei 3961
de out. 2001). necessria a existncia de um setor de documentao tcnica. O controle
estatstico de processo deve dar suporte ao programa de qualidade da empresa seja por meio do
clculo de capabilidade de processo, seja por meio do suporte do programa de gerenciamento e
anlise de risco, fundamental para a consolidao da implantao do programa de BPF.


Entre os vrios documentos utilizados para o eficiente para o cumprimento das BPF, temos

- Especificaes de matrias-primas e de materiais de embalagem;
- Frmula padro para cada um dos produtos fabricados (ver modelo a seguir);
- Normas operacionais de fabricao e embalagem de cada produto;
- Normas de pesagem;
- Amostragem;
- Distribuio de produtos acabados;
- Manual de anlise;
- Manual da qualidade;
- Manual de BNF;
- Plano Mestre de Validao;
- Procedimentos de limpeza de equipamentos e reas;
- Procedimentos de montagem e calibrao de equipamentos;
- Procedimentos de retirada de produto do mercado e devoluo;
- Programa de manuteno preventiva;
- Protocolos e Relatrios de validao e qualificao;
- Fichas e registros de dados/atividades.





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A identificao de salas, atividades realizadas e outras informaes de segurana, como o uso de
EPIs, EPCs e similares, podem ser feitas com placas indicativas, que auxiliaro na manuteno do
correto fluxo de produo, auxiliando ainda na educao dos colaboradores da empresa em
termos das BPFs e medidas similares. Abaixo se verifica alguns exemplos destas identificaes.


EXEMPLOS DE PLACAS INDICATIVAS DE STATUS DE PRODUO

EXEMPLO DE PLACAS INDICATIVA DE ATIVIDADES

AVISO
Uso Obrigatrio de Touca
e Mscara nesta rea

SETOR DE SLIDOS ORAIS

PRODUTO _________________________________

LOTE ______________________________________

FASE _______________________________________

OPERADOR ____________________ DATA __/__/__
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Boas Prticas de Fabricao Vigentes (BPFv) e a organizao da unidade fabril.

Uma planta industrial destinada a fabricao de produtos sujeitos a controle sanitrio deve
ser projetada e construda de forma a se atender as boas prticas de fabricao vigentes
especficas para cada setor. Neste projeto, deve se tomar como objetivo evitar a todo custo
contaminaes cruzadas, contaminao do produto fabricado por agentes estranhos de qualquer
natureza, retro cruzamentos e misturas acidentais, mantendo-se as condies de higiene e limpeza
da fbrica as mais elevadas o possvel. Ainda se busca com o emprego das BPFv garantir atravs
de documentao lgica e funcional, que todo o processo fabril (desde a recepo de matrias-
primas at a distribuio do produto) possam ser facilmente rastreados (rastreabilidade). Estas
exigncias transformam a construo de uma indstria farmacutica, assim como os equipamentos
nela utilizados, de custo extremamente elevado. Uma estimativa prvia (ano de 2002), mostra que,
contando com um grau mnimo de automao, uma planta produtiva farmacutica pode chegar a
valores prximos a U$ 800,00 por metro quadrado. Ao mesmo tempo, se busca atender s
exigncias pertinentes ao cdigo sanitrio em vigor.
O desing de uma indstria farmacutica, deve observar os aspectos inerentes engenharia de
processo, construo civil, fluxo da planta produtiva (arquitetura e Tecnologia Farmacutica),
servios ambientais e validao de todos os processos que influenciaro diretamente na qualidade
final do produto fabricado. Esta construo deve ser conduzida sempre com a intensa cooperao
do servio de engenharia da empresa e a rea tcnico produtiva, associando as necessidades do
processo de fabricao com a possibilidade de se viabilizar os mesmos em termos da engenharia
e arquitetura. Seqencialmente, os estgios relacionados a conduo de um projeto deste
natureza seriam:

1- Estudo da viabilidade do projeto;
2- Engenharia de processo;
a- fluxo de pessoal
b- equipamentos e servios necessrios
3- Material flow e material balance;
4- Construo e validao.

VIABILIDADE:
Deve ser realizado um estudo para determinar o range de produtos a serem fabricados pela
empresa, suas quantidades especificaes e a demanda pelos mesmos. Esta demanda deve ser
previamente estudada e um profundo estudo de mercado deve ser realizado. Os limites financeiros
do projeto devem ser estabelecidos, tomando-se por base o retorno do investimento realizado
(lembrar sempre que o custo de validao da planta produtiva se encontra em torno de 10% do
valor do investimento total).
Deve se observar ao mesmo tempo, a disponibilidade de pessoal qualificado no local onde
se pretende instalar a planta produtiva, como tambm, o fcil recebimento de matrias-primas e
escoamento da produo. A legislao sanitria vigente deve ser igualmente observada, como
tambm a necessidade de se atender a uma legislao especfica como as normativas do FDA ou
de Pais fora do mbito do Mercosul. Estas normativas determinaro o grau de exigncia que se
deve aplicar a planta produtiva e seus processos, e conseqentemente o custo a ela associado.

A avaliao inicial do Project team considerar a posio de mercado do produto e os
seus requisitos para fabricao, tcnicos e legais. Uma viso geral do projeto deve ser traada
para permitir sua inicializao (braimstorm). Diversos projetos podem ser aprovados com base em
informaes gerais, a partir das quais, seus responsveis discutiro os detalhes para realizao.
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Sero observados os seguintes pontos:

Aspectos mercadolgicos:
4 Produtos a serem fabricados;
4 Quantidades;
4 Projeo da produo e ampliaes;
4 Escoamento da produo / pblico alvo - mercado para o produto.

Aspectos regulatrios:

Qual agncia deve aprovar o projeto? Qual normativa de BPF a seguir?
Quais os padres de qualidade e validao necessrios para comercializar o produto
fabricado?
Destinam-se os mesmos a exportao?

LOCALIZAO:

A rea escolhida para a instalao da planta produtiva deve apresentar uma vizinhana
verde, de forma a evitar altos nveis de contaminao do ar. Uma rea de grande atividade
industrial (poluentes) pode apresentar um elevado grau de contaminao no ar, dificultando seu
beneficiamento. Deve se adequar em termos de posturas municipais a atividade desenvolvida e o
local escolhido deve possuir todos os servios pblicos necessrios, como gua, luz, esgoto e
estradas, possibilitando um fcil escoamento da produo. O local deve ser preferencialmente
pouco habitado, de forma a evitar complicaes para a implantao do projeto. Este pode ser
restrito no que diz respeito ao uso de produtos inflamveis ou de toxicidade elevada. Um cuidado
especial deve ser dado questo da legalizao da empresa frente aos rgos reguladores de
questes ambientais.

DISTRIBUIO DE ESPAO:

A boa distribuio de espao de uma indstria farmacutica se mostra como o ponto chave
para sua operacionalidade. Devem ser destinadas reas de tamanho e arranjo adequados para
cada uma das operaes a serem realizadas em seu interior. Entre estas, temos as reas de
servios (tratamento de gua, produo de vapor, ar comprimido, eletricidade e etc..),
administrao, controle de qualidade, produo, almoxarifados e etc... Este espao e os
equipamentos nele alocados, deve ser proporcional a produo esperada, comportando inclusive,
futuras expanses (previstas no material balance). A caracterstica de cada rea, em termos de
materiais de construo e de qualidade ambiental, dependem do produto a ser fabricado em cada
uma delas e a qual etapa de fabricao elas se referem. Obviamente, os almoxarifados e a rea
produtiva ocuparo a maior parte da planta fabril. Cerca de 40% da rea til total da empresa
corresponde a rea produtiva, cabendo obviamente aos almoxarifados os 60% restantes, ou seja,
uma mdia de 2/3 da rea total. Estes almoxarifados devem ser arranjados em posies opostas
na planta produtiva, a matria-prima entra por uma das extremidades enquanto o produto acabado
sai pela outra, possuindo o primeiro, recepo de matrias-primas, quarentena e no segundo,
expedio individualizada. Resumidamente, podemos distribuir o espao dentro da fbrica entre
as seguintes reas abaixo:








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1- reas de servio e apoio: Estas reas correspondem aos refeitrios, enfermarias, produo de
vapor, gua, vcuo, ar comprimido, eletricidade, manuteno e engenharia, segurana,
documentao tcnica e sanitrios. Os sanitrios devem possuir condies de higiene e
construo compatveis com a rea no qual estes se encontram.

2- Administrao e marketing;

3- Controle de Qualidade (ideal se localizar fora da planta produtiva, porm no mesmo edifcio);

4- Produo e controle de processo (no mesmo local; reas especiais para penicilinmicos,
cefalospornicos, hormnios e citostticos);

5- Almoxarifados

Cada uma destas reas deve ser ordenada e construda de forma a se evitar o contato do
produto em fabricao com o ambiente externo ou superfcies contaminadas, buscando no se
alterar sua qualidade, segurana e eficcia.
Devem ser inseridas barreiras capazes de controlar este contato, assim como, evitar que o
produto fabricado ou subprodutos de seu processo de fabricao se transfiram a outros pontos do
ambiente ntimo da fbrica ou ao meio ambiente. Desta maneira, podemos afirmar que o local
destinado fabricao de um produto farmacutico deve ser o mais isolado possvel. As paredes
da fbrica, o interior de um equipamento ou ainda, um isolador especfico, podero funcionar como
barreiras. A classificao do ar ambiental da fbrica, visto sua direta influencia na qualidade final
do produto, deve ser determinada de forma a adequar as suas aplicaes a cada tipo de produto.

O ambiente que circunda o produto pode ser classificado como se segue:

Ambiente exterior ou rea preta: tudo aquilo que rodeia a edificao da fbrica, sendo o mesmo
governado de forma direta pelas leis naturais e outros processos artificiais como a poluio. No se
exerce nenhum tipo de controle sobre o mesmo, salvo o controle de insetos e roedores. Devem ser
plantadas na rea que circunda a planta fabril, arbustos ou rvores que espantem insetos, como a
arruda, por exemplo. Sempre evitar rvores frutferas ou flores, que os atraem. A expedio da
fbrica pode ser considerada como rea preta. Em geral so ambientes no classificados em
termos da qualidade de seu ar.


Ambiente prximo ou rea cinza: formado no interior da planta produtiva de forma artificial, com
pontos de controle capazes de minimizar efeitos externos. Ainda influenciado por eventos
alheios e ou correlatos ao processo produtivo. Exemplos de reas cinzas so observados na rea
de embalagem secundria do produto ou corredores de circulao em plantas produtivas de
qualidade muito reduzida; ou seja, onde o produto no se encontra diretamente exposto. Este
ambiente j pode ser classificado, sendo sua classificao em geral, no mnimo classe 300.000.

Ambiente contguo ou rea branca: representa a rea onde o produto entra em contato direto
com o ambiente, como reas de fabricao e a parte interna de equipamentos. Possuem controle
total, no sofrendo nenhum tipo de influncia de qualquer natureza, salvo aquela relacionada a
pessoas inadequadamente preparadas para a execuo do trabalho de produo ou vestindo
uniformes inadequados. Podem chegar a nveis extremamente elevados de controle, como no caso
de reas estreis. Possuem pressurizao do ar, sendo sempre a presso maior no ambiente de
maior limpeza ( um valor de AP aceito seria de 8,0 pa). Em geral, estes ambientes so de classe
1000 ou 10.000. reas estreis, onde se observa o envase do produto obtido por filtrao
esterilizante, devemos ter uma classificao tipo 100 (ver a classificao de ambientes de
fabricao na legislao atual de BPF). A tendncia atual permitir como classificao ambiental
mnima um valor igual a 100 000, o que requer uma maior sofisticao nos sistemas de tratamento
de ar a serem utilizados na unidade fabril.
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A intercomunicao destes ambientes deve ser realizada por interlocks ou passthroug, os
quais devem sempre possuir presso positiva da rea mais controlada para a menos controlada,
evitando qualquer tipo de troca entre elas. Deve haver normas de como se comportar ao se passar
de um compartimento para outro. Suas portas nunca podem abrir ambas ao mesmo tempo (porta
da parte menos controlada abre primeiro, seguido da porta da rea mais controlada). Esta presso
maior na rea mais controlada do que no interior do interlock, e neste local, a presso maior
que a da rea no controlada. A forma de se controlar efetivamente cada um destes ambientes
ser obtida atravs da correta construo da planta produtiva, inclusive, atravs da correta escolha
dos materiais utilizados para este fim e da forma como estes so empregados. A construo da
planta produtiva deve sempre evitar o cruzamento de matrias-primas com produtos acabados e a
mistura ou contaminao de um produto por outro que esteja sendo fabricado ao mesmo tempo na
empresa. Isto se determina, quando se idealiza o fluxo de produo da fbrica.
Para alguns tipos de frmacos, visto o grande risco ao operador e ao paciente que pode vir a
utilizar um produto contaminado, devero ser fabricados em recintos totalmente isolados e
dedicados exclusivamente a esta categoria de produtos. Estes seriam frmacos muito txicos e /
ou ativos em baixas concentraes, a saber:

Antibiticos |-lactmicos (penicilinmicos e cefalospornicos em separados):
4 Sensibilizao;
4 Alergia;
4 Asma;
4 Choque anafiltico;
4 Toxicidade elevada.

Hormnios:
4 Toxicidade;
4 Dose farmacolgica muito baixa;

Citostticos e quimioterpicos em geral:
4 Atividade teratognica;
4 Mutagnico; Uso de presso negativa no local
4 Extremamente txicos.

Tanto a rea de fabricao, quanto o sistema de HVAC devem ser exclusivos para a
fabricao deste tipo de produto (WHO e FDA). Ainda se incluiriam nesta classe de produtos,
aqueles de origem biolgica como vacinas, preparaes bacterianas e qualquer tipo de preparao
com microrganismos vivos.
Na determinao do fluxo de produo ideal deve se considerar o fluxo de materiais e o fluxo de
pessoal, a saber;

Fluxo de pessoal: dever ser observado o nmero de funcionrios que trabalhar na empresa,
suas qualificaes e necessidades reais para fabricao de cada produto em suas reas
previamente determinadas; para produzir um comprimido deve circular n pessoas na sala de
granulao passando pelo vestirio com espao para lavagem de equipamentos, etc... . A reduo
do nmero de funcionrios ao mnimo necessrio receber uma importante ateno; esta poder
ser obtida atravs do desenho eficiente do layout de equipamentos e de utilidades. Ser
determinado o nmero de homens / hora necessrios para cada atividade, sua movimentao e
cada equipamento a ser instalado, sendo a rea para tal destinada, otimizada com estes dados. No
desenho do fluxo de produo ideal, alm da movimentao de pessoal j prevista anteriormente,
deve se prever a circulao de ar, presena de eventuais visitantes, armazenamento de semi-
elaborados e locais destinados a itens contaminados, como lixo, ferramentas, manuteno de
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equipamentos, limpeza e produtos inutilizados. Sempre se busca otimizar o fluxo de forma a se
evitar retrocruzamentos ou misturas acidentais.
Em cada um dos compartimentos descritos acima, torna-se ainda necessrio se prever reas de
manuteno, circulao, lavagem, controle em processo e armazenagem de semi-elaborados.

Fluxo de materiais: deve ser identificado o fluxo de materiais dentro da empresa durante a
confeco de sua planta baixa. Isto determinar a viabilidade operacional da mesma. Nesta anlise
poder ser contemplado;


Para os almoxarifados de matrias-primas:
Recepo de matrias-primas e limpeza;
Quarentena;
Armazenamento;
Armazenamento de impressos;
Armazenamento de produtos controlados;
Pesagem (rea classificada de 100 a 10 000);
rea com refrigerao;
Produtos rejeitados;
Liberao;
Unidade de coleta de dados PCP.

Para a produo:
Unidades de fabricao;
reas de apoio (limpeza, controle em processo etc..);
Armazenagem de materiais em processo e semi - elaborados;
Embalagem primria;
Embalagem secundria.

Almoxarifado de produto acabado:
Quarentena;
Armazenagem;
Produtos especiais (port. 344);
Expedio individualizada;
Produtos recolhidos;
Arquivo reteno (temp 30
o
C e UR 65%).


reas de servios:
HVAC ( calor, ventilao e ar condicionado);
Produo de gua;
Ar comprimido e breathing air;
Vcuo;
Vapor e vapor limpo (WFI) x (caldeiras e dutos);
Eletricidade;
Efluentes;
Gases especiais.

rea de suporte:
Engenharia;
Manuteno;
Enfermaria;
Escritrios;
Recepo;
Refeitrios;
Administrao;
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SAC.


O material balance da empresa considerado como uma das bases para o seu bom
funcionamento e desenho de seu layout, seguido do posterior estabelecimento do fluxo de
materiais. Deve ser feita uma estimativa do volume de produo, de possveis expanses e
aumento de produtividade, avaliando-se ao mesmo tempo, quanto deve ser a capacidade de
armazenagem total da empresa, tanto de materiais quanto de produtos acabados / intermedirios.
Neste design, se projeta a rea para cada setor da empresa e suas localizaes, arranjando as
mesmas de forma lgica, seqencial, unidirecional de forma que evite retrocruzamentos ou
misturas acidentais. Um produto fabricado em um ambiente jamais pode contaminar outro produto
fabricado em um ambiente distinto da fbrica. Deve se restringir o retorno de material j
processado para uma rea anterior e restringir o acesso de pessoal a cada setor (somente o
pessoal necessrio para a execuo do trabalho). Os fluxos de produo tidos como ideais so os
chamados fluxos unidirecionais, arranjando-se seqencialmente cada rea produtiva, com os
almoxarifados de matria-prima e produto acabado dispostos em lados opostos da planta
produtiva. Estes fluxos unidirecionais podem se apresentar como sendo lineares ou em forma de
U. Neste ltimo caso, os almoxarifados se arranjaro em cada uma das extremidades do U. Um
fluxo produtivo poder se arranjar ainda, vertical ou horizontalmente. Nos fluxos de produo
verticais, se utiliza a gravidade como fora motriz do sistema. No caso do fluxo horizontal, se
utilizar o vcuo ou outra fonte de energia como fora motriz. Em ambos os casos estas formas de
alimentao sero responsveis por uma maior automao do processo fabril.


Almox. MP
pesagem granulao compresso revestimento embalagem
Almox.
Prod. acabado
N/C
10000
100000 10000 10000 10000
N/C




Figura: representao de um fluxo de produo horizontal; granulao




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10000
N/C
10000
Almox. MP
revestimento embalagem Almox. Prod.
Acabado
N/C
Pesagem
Mistura
Compresso
10000
10000



Figura: representao de um fluxo de produo vertical; compresso direta e granulao.




Abaixo se visualiza um exemplo de parte de um fluxo de produo vertical para produo de
injetveis.
























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J3
J3
P26
J3
J3
J3
J3
J8
P22
S
D
P1
Ar Condicionado
71.86 m
3 3
3 3
Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Mesa Mesa Mesa Mesa
Balco
Balco
Freezer
J3
2 4
2 4
5 3
Preparo de Soluo
p/ Injetvel
Classe10.000
8.01 m
Chapa de
Aquecimento
Bancada
Estufa
Vestirio
Banco
Circulao
10.27 m
Sala do
Destilador
21.27 m
Matria Prima
Pesada
7.11 m
9.13 m
3.43 m
AC
1.30 m
Pesagem
4.41 m
Lavagem
3.19 m
P.T.
Classificado
Circulao
10.12 m
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe 10.000
Classe
100.000
( No Classificada )
No Classificada
No Classificada
Classe
10.000
c/ exauto
3
3
4
4
4
3 1 2
6 5 1
PLANTA BAIXA - 4 PAV.
Coifa
Escada
Tanque
Depsito de
gua WFI
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
6 5 1
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No desenho do fluxo de produo ainda deve ser prevista a separao da planta produtiva por
seu grau de limpeza. A entrada da planta sempre se encontra prxima a reas mais sujas e seu
interior prximo a reas mais limpas. reas crticas de processo, como setores de produo de
lquidos estreis, jamais devem ser colocadas junto a paredes externas, evitando-se problemas em
futuras expanses. Jamais se instalam ralos nestas reas. Nas demais, apenas ralos sifonados e
preferencialmente em ao inox.
O documento produzido neste processo, a planta de fluxo, em adio ao relato dos critrios de
engenharia utilizados no projeto e as operaes de segurana, iro garantir o perfeito
funcionamento da fbrica. Para os sistemas de servios devem ser confeccionados diagramas
individuais constando nveis de consumo, rotas de eliminao de efluentes e classificao de cada
um destes. Finalmente, quando do desenvolvimento do design do fluxo de produo, deve se
prever uma possvel reduo de espao quando do uso de sistemas automatizados, assim como,
reduo do transito de pessoal e nmero de equipamentos, aumentando ao mesmo tempo a
produtividade destes sistemas fechados.

MATERIAIS DE CONSTRUO E CORRELATOS:

A forma de se controlar efetivamente cada um dos ambientes no interior da fbrica,
decorre da correta escolha dos materiais de construo utilizados para este fim e da forma como
estes so empregados. Diferentes coeficientes de dilatao dos materiais utilizados na construo
da planta produtiva, por exemplo, podem originar o aparecimento de rachaduras e de pequenas
fissuras, estimulando o crescimento microbiano (aumento indireto da porosidade da superfcie).
Sendo assim, podemos resumir as seguintes caractersticas como fundamentais para estes
materiais:

+ Paredes, pisos, portas e janelas devem ser hermticas, permitindo que a troca de energia e
massa ocorra apenas pelos locais e formas previstas pelo processo e nas condies j
estabelecidas. Estas no devem favorecer o crescimento de MOs (madeira, papis e outras
fontes de C. N e H). Deve ser prevista a troca de gases (evaporao de gua) pelo piso, em
especial o piso epoxi. Terrenos muito midos podem gerar problemas de bolhas no caso de
pisos com revestimento epoxi. Estes pisos devem ser monolticos e constitudos em resinas
epoxi, ou ainda, de korodur, granitina, placas de PVC soldadas ou moldadas.
+ Resinas epoxi: Ideal para reas de suporte; apresenta custo no muito elevado. Boa
resistncia qumica e frgil em termos mecnicos.
+ Placas de PVC soldada: Resistncia qumica elevada. Possuem tamanho varivel sendo muito
versteis. Ideal para reas asspticas. Compatveis com paredes monolticas. custoso e de
baixa resistncia mecnica. Mancha facilmente.
+ Stom Hard ou terrazzo epoxi: Pavimentos inteiramente revestidos de massa epxi contendo
pedaos de granito ou quartzo para evitar a formao de bolhas. Possui grande resistncia
mecnica e qumica, inclusive frente a agentes bsicos ou cidos. durvel, resistente e
recomendado para reas de eleva da qualidade. Sua porosidade reduzida; por sua grande
durabilidade, se justifica sua larga utilizao.
+ Granitina: Piso de cimento mesclado de pedaos de granito. Possui elevada porosidade sendo
necessrio para tal, seu posterior revestimento com resinas acrlicas ou cera. Resistncia
qumica moderada. Pode manchar facilmente, porm possui elevada resistncia mecnica.
Recomendvel para reas de embalagem secundria.
+ Paredes: Uso de massa e tinta epxi; Durvel, de custo reduzido e resistente ao impacto. Ideal
para reas de trfico intenso. Como desvantagem, este revestimento tem a tendncia a
apresentar rachaduras com o tempo, no sendo ideal para reas estreis.




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+ Revestimentos de PVC sem juntas; Aplicado por spray sobre blocos de concreto da parede;
possuem elevadas resistncias qumicas, mecnicas, tendo ainda uma grande flexibilidade,
evitando rachaduras. Seu custo elevado, sendo apenas recomendado para reas crticas.

+ Placas de PVC soldadas; Simulam o revestimento anterior, porm, mais fino. Desta forma, se
torna mais susceptvel ao trfego mais intenso. Indicada para reas asspticas. Este
revestimento e o uso de PVC moldado um dos tipos mais caros disponveis at o presente
momento.
+ Painis pr-fabricados: Pode se utilizar para este fim, divisrias de resinas fenlicas revestidas
de melamina, que possuem recheio de poliuretana anti-inflamvel, l de rocha ou isopor.
Estas quais apresentam baixa porosidade e elevada resistncia qumica. Painis de ao inox
316 ou vidro blindex so outras alternativas nesta rea. Sua escolha baseada no custo final
do produto, sendo os painis de ao inox os de custo mais elevado. Possuem versatilidade e
mobilidade, sendo mais facilmente adequvel a futuras expanses. O alumnio anodizado
geralmente utilizado para arremates de junes entre piso, paredes e tetos.
+ Para os tetos temos: placas de PVC; de resinas fenlicas; revestimentos epxi; de polister; e
placas de PVC soldadas. Lembrar sempre da necessidade da presena de um teto falso auto-
sustentvel para que por este circule todos os dutos de vapor, eletricidade, gua, ar
comprimido e similares, para que se faa a manuteno sem a necessidade de ingresso no
interior da planta produtiva.
+ Portas: atualmente se utilizam portas com a mesma constituio das divisrias sanitrias
acima citadas ou o revestimento de ao inox como tipos ideais.
+ Todos os efluentes da empresa devem ser beneficiados antes de serem lanados ao meio
ambiente. Lavadores de ps, ciclones ou precipitadores eltricos, so utilizados para tratar o ar
exaurido da fbrica; incineradores de alta temperatura so utilizados para reas que trabalham
com produtos biolgicos, antibiticos ou citostticos. Ainda deve se prever piscinas de
tratamento de efluentes com coagulantes (qumico; policloreto de alumnio e aluminato de
sdio) e lodo ativado (microbiolico).
+ Todos os materiais de construo utilizados devem resistir ao atrito, abraso e as mais
exigentes condies de trabalho. Devem ainda ser de fcil limpeza e de elevada resistncia
trmica, qumica e mecnica.
+ Janelas; Evitar sempre que possvel. Usar panos de vidro ou clarabias para aproveitar a
iluminao natural. No devem estar presentes em reas brancas. recomendvel se evitar
janelas em reas cinzas e pretas visto que esta providncia pode facilitar o controle de entrada
de aves, roedores e insetos.



















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Foto de piso autonivelante em epxi com microesferas de vidro

Todo tipo de tubulao, eltrica, hidrulica ou de qualquer outra natureza, deve ser embutida
no teto ou nas paredes para se evitar acmulo de sujeira. As tomadas devem ser blindadas e a 30
cm do cho ou devem provir do teto falso. As placas indicativas para a restrio de acesso a certas
reas, para a indicao do uso de EPI (equipamento de proteo individual) e EPC (equipamento
de proteo coletiva), sobre o risco de trabalho no local e controle de produo, entre outros.
Aspectos referentes segurana devem ser descritos no manual de biosegurana do laboratrio.
+ Estas placas seguem padronizao internacional; AVISO-AZUL; EMERGNCIA/PERIGO-
VERMELHO; SEGURANA-VERDE; ATENO-AMARELO.


Toda a tubulao da fbrica deve possuir cor padronizada para cada utilizao:
Branco- Vapor
Preto - Inflamveis
Amarelo- Gases no liquefeitos
Vermelho- Equipamentos de incndio
Azul- Ar comprimido
Verde- gua
Platina- Vcuo
Alumnio- Gases liquefeitos e inflamveis
Cinza escuro- eletrodutos
Marrom- Materiais fragmentados







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Resumo das caractersticas dos materiais de construo utilizados na construo de uma planta
farmacutica:
4 Durabilidade elevada;
4 Resistncia mecnica;
4 Resistncia qumica;
4 Baixo custo;
4 Acabamento sofisticado;
4 Baixa porosidade;
4 Manter seu aspecto inalterado frente as mais adversas condies.

Apesar de se considerar a construo de paredes como a melhor forma de se isolar reas
especficas de uma indstria farmacutica, em almoxarifados ou no setor de embalagem
secundria, podemos admitir que a separao de certas reas seja realizada por divisrias ou
correntes para demarcao. Ainda se admite o uso da tecnologia de isoladores de equipamentos,
at mesmo para reas estreis.

Produtos de elevada toxicidade e atividade como -lactmicos (penicilinicos
cefalospornicos), hormnios, citostticos devem ser fabricados em reas da planta
produtiva individualizada e isolada das demais, possuindo ainda exausto e refrigerao
individualizadas, sendo o ar condicionado filtrado por filtros hepa para sua reutilizao e o
ar exaurido incinerado antes de ser eliminado. Produtos cosmticos devem ser fabricados
em uma planta produtiva separada segundo a legislao vigente, apesar da permissividade
dos rgos fiscalizadores.

- reas comuns como banheiros, refeitrios, escritrios e similares, por serem muito susceptveis
a contaminao devem se localizar fora da rea produtiva. Mesmo assim, devem receber os
cuidados de higienizao e sanitizao idnticos a rea para a qual se destinam; reas brancas
so atendidas por banheiros com limpeza semelhante estas reas, mesmo sendo segregados.
- O controle de qualidade deve se localizar em local fora da planta produtiva, devendo haver, no
entanto, no interior da mesma, ilhas de controle em processo.

Equipamentos: aparelhos de ao mecnica destinado a atuar sobre diversos materiais que
formam o produto entraro diretamente em contato com o mesmo, podendo representar uma
grande fonte de contaminao. Assim, ele no poder alterar qumica ou fisicamente estes
materiais por ele processados. Os equipamentos devem ser de fcil limpeza, desmontado
facilmente, fcil sanitizao e esterilizao. Todas as suas partes que entram em contato direto
com o produto devem ser confeccionadas em ao inox 316 AISI ou teflon. Devem sempre que
possvel, isolar o ambiente onde o produto exposto no seu interior, como por exemplo, mquinas
de compresso fechadas como a FETTE P 3000. Suas partes mecnicas devem sempre se
encontrar em excelente estado de manuteno, no gerando partculas, fumaa ou jogando leo
para o ambiente.


Sempre que possvel, localizar a parte mecnica do equipamento em local fora da rea
produtiva, evitando contato do produto com seus rejeitos. Um exemplo clssico seria a exposio
de apenas as portas de uma estufa ou autoclave para a rea produtiva e sua parte mecnica para
uma rea de servio.

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Compressora Fette 4090i.


reas para servios gerais e apoio:
So destinadas a fabricao de produtos utilizados em grande quantidade na fbrica,
porm no diretamente envolvidos na confeco do medicamento (a exceo da gua). Entre
estes produtos, podemos citar a gua, o vapor (limpo ou no), o ar comprimido (breathing air), o ar
condicionado, o vcuo e etc... . Estes setores se localizaram fora da planta produtiva, sendo os
produtos gerados levados ao interior da fbrica por dutos padronizados que passaro por um teto
falso presente na planta. Devem existir procedimentos escritos para a limpeza destes dutos em
especial para os dutos de ar condicionado, grande fonte de contaminao. Todos estes setores
devem constar na planta baixa da empresa encaminhada para ANVISA e VISA Estadual.

Um especial cuidado deve ser direcionado ao setor de tratamento de gua, que
apesar de se localizar em uma rea de servios produz uma matria-prima farmacutica,
devendo o mesmo apresentar condies de higiene e manuteno adequados.

O ar que ingressar no interior da planta produtiva deve sempre ser beneficiado de acordo
com o tipo de rea para o qual este se destina, rea preta, branca ou cinza. Deve se proceder a
retirada de contaminantes fsicos, qumicos e biolgicos do mesmo. Este ainda deve ser ajustado
em termos de sua temperatura (ideal 22-25
o
C) e sua umidade cerca de 45-60%, (abaixo deste
valor, apenas em reas crticas, como a destinada ao manuseio de efervescentes ou similares).
No indicado o uso de sistemas de refrigerao que capturem o ar diretamente do ambiente (ar
condicionado de parede ou similar) onde no temos controle de sua qualidade. O ideal seria o uso

de centrais de refrigerao onde este ar filtrado e controlado devidamente. Devem existir
procedimentos escritos para o controle da limpeza do sistema de dutos e grelhas (fonte potencial
de contaminao microbiolgica), assim como para o beneficiamento do ar propriamente dito.
Estes devem ser sempre atualizados e validados. Para a preparao de formulaes estreis ou
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em ambientes classificados, o ar deve ser filtrado tambm por filtros absolutos do tipo HEPA, onde
ir se requerer um controle ainda mais rigoroso de sua qualidade e da manuteno e limpeza do
sistema. O controle da qualidade final deste ar pode ser realizado pelo uso de cartas psicomtricas
(UR e temperatura), pelo monitoramento microbiolgico do ambiente (plaqueamento, swab, slit to
agar e biotest) e ainda pelo uso de contadores de partculas (fotmetros a laser).

Relao ideal para refrigerao 01 TR (12000 btu) = 15 m
2

O controle da umidade relativa e da temperatura dever ser mais rigoroso em reas
destinadas a preparao de produtos estreis, onde o calor e a gua favorecem o crescimento
microbiano. Lembrar que para a preparao de efervescentes, a temperatura e a umidade relativa
devem ser mantidos sempre a 20
o
C e 38% de UR. Para a preparao de cpsulas gelatinosas
duras, os valores ideais estariam entre 25
o
C e 40-60% de UR. A exausto ou renovao do ar no
interior da planta produtiva deve ser realizada de acordo com as exigncias de cada setor. Salas
de granulao ou compresso devem ter uma exausto extremamente eficiente para se remover
grande nmero de particulados gerados. J um processo que trabalhe com substncias ativas em
baixas concentraes, o ar exaurido deve ser incinerado a 200
o
C antes de lanado ao ambiente.
O ar exaurido pode ser reutilizado, o que representar uma economia de 85 % da temperatura do
ar condicionado. Entretanto, para esta re-utilizao, devem ser empregados filtros HEPA ou
similares para filtrar o ar devendo este processo ser cuidadosamente monitorado e validado. Em
geral, especialmente no Brasil em pequenas empresas, o ar exaurido eliminado. Em uma rea
onde o processo no gera muitas partculas, a exausto ideal se encontra em torno de 20 vezes o
volume de ar da sala por jornada de trabalho. O prprio aparelho de ar condicionado pode
proporcionar exausto. Esta pode ser conectada ainda na caixa de retorno do aparelho, devendo
neste caso se tomar a precauo de utilizar filtros HEPA para o reaproveitamento do ar. Para uma
boa exausto, deve se pensar em 5 a 8 m
3
/min, contrastando com os 3 a 4 m
3
/min normalmente
observado como retorno do sistema de ar condicionado. A exausto para uma boa renovao do
ar e para fins de classificao ambiental deve ser feita pela parte inferior a sala preferencialmente.
O sistema de insuflamento de ar deve ser controlado em balano com a exausto para se garantir
a pressurizao da rea. Em mdia, pela NBR 6401, pode se considerar como condio de
conforto a temperatura de 24 a 26 C e a UR de 40 a 65 %.
Segundo o Federal Standard 209 E e ISO 14644 o seguinte grau de renovao recomendado:

Nmero de renovaes por hora Classificao do ambiente
> 120 1000
>40 10.000
>20 100.000
A seguinte classificao de ambiente descrita por este mesmo cdigo;

Classe No de partculas por m
3
de ar;
100 0,5 m 3530 e 0 Mos viveis
1000 0,5 m 35300 e 5 Mos viveis
10.000 0,5 m 353000 e 100 Mos viveis
100.000 0,5 m 3530000 e 500 Mos viveis


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LABORATRIO TABAJARA LTDA.
ENVELOPE DE RECONCILIAO DE LOTES

PRODUTO:_____________________________________

LOTE:__________________________________________

DATA DE FABRICAO:__/__/__

CONTEDO:
REQUISIO DE MAT. PRIMAS
REQUISIO DE MAT. EMBAL.

CHEK LIST DE PESAGEM

CARTA DE PROCESSO

CARTAS DE CONTROLE
DE PROCESSO

BOLETIM DE ANLISE DE
PRODUTO FINAL E SEMI
ELABORADO
GUIA DE REMESSA DE
PRODUTO ACABADO

ETIQUETAS DE LIMPEZA

ETIQUETAS DE PESAGEM

ORDEM DE FABRICAO

AMOSTRAS DE MATERIAL DE
EMBALAGEM

CHEK LIST DE EMBALAGEM

CONFERIDO POR: ____________________________/__/__


GARANTIA DA QUALIDADE: __________________/__/__












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tabajara frmula padro
Departamento de Produo / Fabricao Pg.: 1 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Cdigo: 505570
Lote:____________ Lote Padro: 300 litros x unid. de
venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote: ______________

Hora de Incio: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx


Processo de Fabricao

1 - Consideraes Gerais
O manipulador ao receber o pallet contendo os insumos para o lote em fabricao deve
inspecionar.
- Se as gaiolas contendo as matrias-primas esto lacradas.
- Se a ordem de produo est acompanhando as matrias - primas.
- Se o check-list de Pesagem de Matrias-Primas para a Produo de Medicamentos na
Central de Pesagem foi devidamente preenchido pelo pesador.
- Se as etiquetas de pesagem das matrias-primas esto preenchidas e de acordo com a
identificao da Ordem de Produo.
- Se o nmero de volumes o mesmo contido na Ordem de Produo.
- A aparncia fsica dos volumes (se esto limpos, lacrados e aprovados).
- O manipulador deve seguir rigorosamente todas as etapas descritas e vist - las.
- Caso ocorra qualquer anormalidade, das acima ou outras, comunicar imediatamente ao
responsvel pelo setor.
- Anexe todas as etiquetas de pesagem na folha anexa.
- Verifique se o reator foi limpo de acordo com o procedimento de limpeza adequado.
- Anexe a etiqueta de limpeza no reator e solicite a liberao do Controle de Qualidade.

2 - Consideraes Especiais
- Evite contato direto da pele e dos olhos com matrias-primas.
- Evite inalar as matrias-primas.
- Evite contato direto com Ferro.
- Utilize ao manipular as substncias, materiais de proteo individual.

3 Equipamentos utilizados no processo
- Tanque 500L, provido de reator
- Mquina de envase Erly 2 bicos
- Mquina recravadeira
- Fechadora automtica de Caixas de Embarque 3M
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Reviso


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tabajara frmula padro
Departamento de Produo / Fabricao Pg.: 2 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Cdigo: 505570
Lote:____________ Lote Padro: 300 litros x unid. de
venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote: ______________

Hora de Incio: _________ Data: ____/____/____


Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx

4 - Procedimento

1 - Selecione previamente os materiais que sero utilizados nesta fabricao, deixando-os em
local separado dos demais.

_______________________ _________________________
Manipulador Data

2 - Solicitar a aprovao da gua ao Controle de Qualidade.

_______________ _________________ ________________
Manipulador Aprovao C.Q. Data

3 - Solicitar a aprovao da gua de lavagem do tanque de fabricao.

_______________ _________________ ________________
Manipulador Aprovao C.Q. Data

4- Verifique se o equipamento foi liberado pelo Controle de Qualidade (visto no documento de
limpeza).

_______________________ _________________________
Manipulador Data
5 - Em um tanque reator de ao inoxidvel com capacidade para 500L, provido de
agitador mvel ou fixo, transfira 60 litros de gua desmineralizada e dissolva o Fosfato
Bissdico, agitando por 20 minutos.
Incio da Agitao:_______:_______ Fim da agitao: ________:_______

Quantidade gua transferida:_______ L

_______________________ _________________________
Manipulador Data
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Reviso

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tabajara frmula padro
Departamento de Produo / Fabricao Pg.: 3 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Cdigo: 505570
Lote:____________ Lote Padro: 300 litros x unid. de
venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote: ______________

Hora de Incio: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx

6 - Adicione o cido Ltico.
_______________________ _________________________
Manipulador Data


7 - Adicione etapa 6 o Quinosol e o EDTA. Agite por 20 minutos.

Incio da Agitao:_______:_______ Fim da agitao: ________:_______

_______________________ _________________________
Manipulador Data



8
a
. Adicione etapa 7 o Maltitol, a Sacarina, o Hidrolato de Malva, o Cloreto de Cetilpiridina e os
corantes. Agite por 10 minutos.

Incio da Agitao:_______:_______ Fim da agitao: ________:_______

_______________________ _________________________
Manipulador Data

9
a
. Em outro recipiente, dissolva no lcool a Tirotricina, o Mentol, o Methocel, a Lidocana,
Cnfora e o leo de Menta dissolvido no Surfon. Agite por 30 minutos.

Incio da Agitao:_______:_______ Fim da agitao: ________:_______

_______________________ _________________________
Manipulador Data
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Reviso

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tabajara frmula padro
Departamento de Produo / Fabricao Pg.: 4 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Cdigo: 505570
Lote:____________ Lote Padro: 300 litros x unid. de
venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote: ______________

Hora de Incio: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx

10
a
. Adicione a soluo 9 no reator.

_______________________ _________________________
Manipulador Data


11
a
. Verifique o pH, ajuste se necessrio, com soluo de cido Ltico 20% ou Hidrxido de
Sdio 10%. Faixa de pH 3,8 4,5

pH : _______________ __________________________
Analista Controle de Qualidade

Correo:

SIM NO Quantidade (Kg/L)
- cido Ltico 20% ( ) ( ) _____________________

- Hidrxido de Sdio 10% ( ) ( ) _____________________

_______________________ _________________________
Manipulador Data

12 - Caso seja efetuada a correo, solicitar nova verificao de pH ao Controle de Qualidade.
Faixa de pH 3,8 4,5.

pH:___________________ _____________________________
Analista de Controle de Qualidade
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Reviso

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tabajara frmula padro
Departamento de Produo / Fabricao Pg.: 5 de 5
Produto: Oralix Spray Granel Cdigo: 505570
Lote:____________ Lote Padro: 300 litros x unid. de
venda
Rendimento Padro: 99% Quantidade do Lote: ___________

Hora de Incio: _________ Data: ____/____/____

Hora do Final: __________ Validade xx/xx/xx
13 - Complete com gua desmineralizada at o volume de 300 litros.

_______________________ _________________________
Manipulador Data

14 - Faa a filtrao em filtro de 1 micra nominal.

_______________________ _________________________
Manipulador Data

15 - Solicite por requisio a anlise qumica ao Controle de Qualidade.

_______________________ _________________________
Manipulador Data

16 - Liberao para o envase.

_______________________ _________________________
Controle de Qualidade Data

17 - Retire as etiquetas de limpeza e anexe documentao.

_______________________ _________________________
Manipulador Data

Entregue por: ___________________________________ em ___/___/___

Recebido por: __________________________________ em ___/___/___

___________________________ _________________________
Responsvel Fabricao Responsvel Embalagem
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx.
Reviso


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LABORATRIO TABAJARA.

Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricao Pg.: 8/13

FRMULA PADRO FP 001 OF N: ______

Produto: Bacterian SP 50 mL Cdigo: 10001

Elaborado



Digitado Revisado

10.06.00
Aprovado

10.06.00
Prx. Reviso

06.01
ETIQUETAS DE PESAGEM E DE LIMPEZA Cole nesta e na prxima pgina, as etiquetas de
pesagem e limpeza;









VER ANEXO
















Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx. Reviso

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LABORATRIO TABAJARA.

Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricao Pg.: 9/13

FRMULA PADRO FP 001 OF N: ______

Produto: Bacterian SP 50 mL Cdigo: 10001

Elaborado



Digitado Revisado

10.06.00
Aprovado

10.06.00
Prx. Reviso

06.01
ETIQUETAS DE PESAGEM E DE LIMPEZA Cole nesta pgina, as etiquetas de pesagem e
limpeza;






VER ANEXO





















Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx. Reviso

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Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 73 de 130
TABAJARA
Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricao Pg.: 10/13
FRMULA PADRO FP 001 OF N: ______

Produto: Bacterian SP 50 mL Cdigo: 10001
Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _ Data de Fabricao: ___/___/___

Rendimento terico: 100 L prazo de validade: 36 meses

Forma farmacutica: soluo oral Densidade a 28
o
C: _____

Volume mdio terico: 51 mL Concentrao de princpo ativo (thimerosal): 0,1g por mL.
Frmula padro: 100 L = 1960 und/ 51 ml
Frmula centesimal: 100 L = 1960 und / 51 ml

Cdigo Descrio

Un Teor Requis. %
P/P
Requisitado
para 100 l
Entregue Registro

2.00309-0 gua purif. L 100% 29.000 29.000
2.00326-0 lcool etlico
(d=0,808)
L 96% 60.000 60.000


2.00319-3 Acetona L 99% 11.000 11.000
2.01674-6 Timerosal Kg 98% 0.030 0.1
5.00819-0 Frasco
Bacterian
Un _

1960 1960
5.00900-5 Caixa de
papelo
Un _ 163 163
5.01354-9 Tampa com
aplicador
Un _ 1960 1960
5.00962-5 Catucho
Bacterian
Un _ 1960 1960
5.00000-0 Fluoresceina Kg 100% 0,001 0,001
5.00000-0 Vermelho
amarante
Kg 100% 0,001 0,001
5.00000-0 Lacre do
cartucho
Un _ 1960 1960
Elaborado
JAV
Digitado
TAG
Revisado
BAS
Aprovado
AMOR
Prx. Reviso



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LABORATRIO TABAJARA.
Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricao Pg.: 11/13
FRMULA PADRO FP 001 OF N: ______
Produto: Bacterian SP 50 mL Cdigo: 10001
Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _
CARTA DE CONTROLE EM PROCESSO
LQUIDOS:
Teste a realizar especificao
aspecto Lquido Lmpido isento de precipitado
cor Laranja claro
densidade 0.880-0.900
pH 6.0-7.0
volume mdio 51 mL

Controle do enchimento:
Mquina N
o
:

operador:

data hora volume
medido
fechamento vcuo rejeio
1- __/__/__
2- __/__/__
3- __/__/__
4- __/__/__
5- __/__/__
6- __/__/__
7- __/__/__
8- __/__/__
9- __/__/__
10-__/__/__
Testes especficos:
data hora densidade pH cor aspecto
1- __/__/__
2- __/__/__
3- __/__/__
4- __/__/__
5- __/__/__
6- __/__/__
7- __/__/__
8- __/__/__
9- __/__/__
10-__/__/__
Realizar teste de vazamento em dessecador sob vcuo com 10 amostras.









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LABORATRIO TABAJARA.
Departamento de Garantia da Qualidade - Setor Fabricao Pg.: 12/13
FRMULA PADRO FP 001 OF N: ______
Produto: Bacterian SP 50 mL Cdigo: 10001
Lote : _ . _ . _ . _ . _ . _


Observaes:____________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________



__________________/__/__
Supervisor de Produo




_________________/__/__
Garantia da Qualidade
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BOLETIM DE ANLISE MICROBIOLGICA

ITEM ESPECIFICAO RESULTADO ANALISTA
GUA PURIFICADA 100 UFC/mL Conforme Carlos __/__/__
AR AMBIENTAL 40 000 ufc/mL Conforme Carlos __/__/__



Resultados obtidos conforme POP MI010202

Data __/__/___

Coordenador de Microbiologia: ____________________

( ) Aprovado

( ) Reprovado

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CHECK LIST EMBALAGEM - LQUIDOS

PRODUTO: ____________________________________ LOTE: ___________________

VD ( ) AG ( ) MAQUINRIO UTILIZADO _______________________________

CONTROLE DE OPERAO:

PRODUTOS ANTERIORES LOTE LINHA
INCIO FINAL
DATA HORA DATA HORA

OBSERVAES RENDIMENTO (UNIDADES)
Amostra/Arquivo: ________und Rend. Previsto:
DIAS I M F SETOR ASS








Quantidade real:
DIFERENA:
Obs:



Encarregado de Linha:_____________________________________ Data: ___/___/___

Analista de Controle:______________________________________ Data: ___/___/___

Perda de Granel na embalagem (Kg):____________________________


Processo de embalagem de acordo ao estabelecido ?


Chefe de embalagem: ______________________________________ Data ___/___/___


Controle de Qualidade _____________________________________ Data ___/___/___
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TABAJARA.
Boletim de anlise N
o
: Produto:
Cdigo: Data de fabricao:
Lote: Quantidade:
Solicitante: Fase: (Semi elaborado, enchimento, produto final)
Comentrios:

RESULTADOS ANALTICOS
tens solicitados Resultados esperados Resultados encontrados




















Observaes:____________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________


___________________________/__/__
Analista:


___________________________/__/__
Supervisor:















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Check-List de Controle em Processo

SLIDOS ORAIS EMBALAGEM


Produto: ________________________ Lote:_________________ ( )AG ( )OR
TABAJARA ( ) Fabricao: _____/_____ Validade: _____/_____
Cliente:___________________ OP N:________________
Incio do processo: _____/_____/_____ Fim do processo: _____/_____/_____
Responsvel da linha:_______________ Garantia da Qualidade:________________


TENS A SEREM INSPECIONADOS OK OK
01- O local deve estar limpo e devidamente ordenado
02- Presena de etiqueta de limpeza assinada pelo responsvel da limpeza
03- A cabina ou linha deve estar devidamente identificada
04- Ausncia de materiais do lote anterior
05- O peso deve ser controlado a cada 30 minutos e registrado em folha prpria
06- Executar o teste de vcuo a cada 30 minutos .
07- Conferir a codificao do material da embalagem primria e secundria de acordo
com a OP

08- A impresso dever ser legvel
09- Anexar blister ou strip (vazio), ao documento aps liberao de linha diria
10- Anexar cartucho codificado e bula ao documento, aps liberao de linha diria.
11- Verificar a codificao da caixa de embarque

Data Hora Responsvel Data Hora Responsvel Data Hora Responsvel







NA = no aplicvel Quantidade de amostra retirada para anlise: _______________

Observaes:_____________________________________________________________________





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AMOSTRA DE MATERIAL DE EMBALAGEM
CARIMBO- CARTUCHO / BULA DOBRA

Produto:________________________ Lote: __________ Data ___/___/___


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Departamento de Controle de Qualidade
Check-List de Reconciliao


Nome do Produto:__________________ Lote:__________________
OP N: ________________
Data sada: _____/_____/____ Data de entrada:_____/_____/____

DOCUMENTAO QUE COMPE UM LOTE SITUAO
OP DE FABRICAO
Rtulo de Aprovao do Produto
Laudo de Anlise Microbiolgica
Laudo de Anlise Fsico-Qumica
Rtulo de limpeza do tanque
Dossi de Fabricao com frmula centesimal
Pick-List de Matria-prima (conferir com a folha de peso de matria-prima)
Folha de peso correspondente a matria-prima
Guia do Produto
OP DE EMBALAGEM
Folha de Ordem de Produo
Folha de acompanhamento de produo
Pick-List de requisio de materiais (conferir com a OP)
Pick-List de devoluo de materiais (conferir com OP)
Relatrio de Desvio se necessrio
Guia de embalagem
Check_list de inspeo
Folha de Controle de lquidos
Folha de Controle de blister
Folha de peso
Grfico
Rtulo de limpeza da mquina
Liberao de linha
Amostra do produto
Amostra de embalagem
Liberao de caixas (conferir com a OP)
Protocolo de liberao de caixas.

A OP DE FABRICAO E A OP DE EMBALAGEM DEVEM SER ARQUIVADAS JUNTAS

OBS.:













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OBSERVAES GERAIS 1: CONTROLE DE INSTRUMENTOS DE MEDIO

ISO 17 025.

Exigncia de certificado de calibrao de vidrarias para medio em laboratrios de anlise. A
validade de uma calibrao de 10 anos. Isto um requisito fundamental em termos de BPFv.
Alm da calibrao, deve se exigir os seguintes pontos:

4 Deve haver registro de controle de uso (desgaste) logbook de controle;
4 Registro de manuteno;
4 Registro de calibrao;
4 NOPs/SOPs para o uso correto.

Caractersticas do material de vidro utilizado: O vidro deve ser de alta preciso e de elevada
preciso na medio. Ex: 25 mL 0.2500mL; para uma proveta, em termos de comparao, se
aceita at 10% de variao.
VIDRO CLASSE A.

VIDRO CLASSE B: A tolerncia de variao de volume deste tipo de vidro o dobro daquela
verificada para o vidro classe A .
Alguns Fornecedores recomendam que a calibrao da vidraria se faa a cada 3 anos. Porm, a
ASTM recomenda que esta se faa a cada 10 anos. DIN ISO 10012; Depende das condies de
uso.
No se admite o uso de vidraria ou qualquer outro tipo de vidraria no calibrada em um laboratrio
de anlise.

OBSERVAES GERAIS 2: CERTIFICAO DE PESSOAL.

A certificao de pessoal pode ser resumida da seguinte forma:
- Pensar na empresa de forma racional;
- Revisar todos os procedimentos:
- Elaborar precisamente o organograma da empresa com a definio de todos os cargos;
- Valorizar cada cargo ou funo e criar mecanismos para tal;
- Promover a prtica de roation job.

Deve se pensar em fornecer treinamento bsico em BPFv constantemente para todos os
funcionrios, no s para os recm contratados.

Vantagens da certificao:

Identifica-se a qualificao necessria para conduzir os processos em curso;
Assegura o domnio das tecnologias empregadas na fbrica;
Garantir a terceiros (FDA ou clientes) que o pessoal da fbrica se encontra apto para a
realizao do trabalho proposto.

Antes de se iniciar a qualificao deve se avaliar:

OBJETIVOS DA EMPRESA X ESTADO ATUAL

Da diferena obtida entre estes dois pontos se pode traar um plano de ao. Este plano de ao
dever focar:
4 Quais so as funes existentes na empresa?
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4 Estas so coerentes com as atividades a serem desenvolvidas?
4 Qual o nvel de conhecimento, comportamento e performance dos funcionrios?
4 Qual a poltica de recursos humanos da empresa?

PLANO DE AO:

4 Atividades que no futuro sero necessrias para atendimento das BPFv- Governaro as
mudanas;
4 Plano de otimizao das atividades da empresa;
4 Competncia pessoal x cargo exercido;
4 Grau de competncia;
4 Forma de acabar com a diferena entre o ideal e os objetivos.

Deve se focar na importncia das interfaces de cada uma das tarefas realizadas em uma
mesma linha de produo. Deve se descrever as atividades, obrigaes e conhecimentos
referentes a cada posto de trabalho. Evita-se assim:

Excesso de responsabilidades e comprometimento do produto final;
Organograma irreal e sem correspondncia com o conhecimento dos funcionrios.

Pode se correlacionar a um funcionrio, ao invs de uma funo, um procedimento operacional
especfico. Deve existir uma ficha de funes escrita para o pessoal que ocupa uma cargo de
responsabilidade.
A certificao deve ser conduzida por:
Processo;
Parte do processo;
Produto.

A certificao da atividade no deve se restringir apenas a execuo da mesma, mas sim ao
conhecimento terico a ela relacionada e ao cumprimento das BPFv.
























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Salas Limpas e tecnologia de produo de formas farmacuticas estreis:

Como principal caracterstica de uma forma farmacutica estril, obviamente, podemos
ressaltar a necessidade de uma total ausncia de microorganismos viveis e pirognio nas
mesmas, isto , sua esterilidade apirogenia. Dentre as diversas tcnicas capazes de conduzir a
preparao de um produto estril, deve sempre ser observado que, em nenhuma hiptese o
mtodo de esterilizao seja capaz de alterar a constituio do produto em questo, nem a
estrutura molecular do frmaco veiculado, assim como, no deve deixar resduos txicos no
mesmo. Neste caso, considera-se como tcnicas mais comuns para se obter a esterilidade de um
produto farmacutico, o uso do calor mido ou autoclavagem, o uso de radiao gama de Co
60
, a
conduo assptica do processo atravs da sua fabricao em salas limpas,assim como, o uso da
filtrao esterilizante. Uma alternativa para a preparao de ps estreis, na qual tambm se
observa a conduo assptica de sua fabricao associada filtrao esterilizante seria a
liofilizao.
As maiores restries ao uso da esterilizao terminal (autoclaves), se relacionam
principalmente instabilidade de alguns ativos ao calor; ao mesmo tempo, deve se ter em mente o
baixo poder de penetrao da radiao Co
60
restringindo severamente o tamanho do frasco que
se pode esterilizar por esta tcnica, assim como, a quantidade de produto nele inserido. Desta
forma, para produtos que no podem sofrer esterilizao terminal, todo seu manuseio deve se
processar em local onde se possa evitar qualquer tipo de contaminao, em especial durante seu
enchimento, sendo esta etapa tida como etapa crtica do processo. Este ambiente especial
chamado de sala limpa (clean room do ingls), devendo possuir caractersticas especficas de
construo, rigoroso controle do tipo de ar nela insuflado, do comportamento dos operadores em
seu interior e dos utenslios nela contidos, tendo sido todos estes itens idealizados de forma a se
evitar que os mesmos passem a representar uma potencial fonte de contaminao para o produto
aqui exposto.

MAIS SOBRE ESTERILIZAO: Todo tipo de produto farmacutico pode sofrer alguma
contaminao. Esta pode se originar das matrias-primas utilizadas ou pelo seu manuseio durante
a fabricao em qualquer uma de suas etapas. Uma das principais fontes de contaminao poderia
advir de uma das matrias-primas mais utilizadas para este tipo de produto, a gua. A esterilidade
no sentido da palavra, seria a completa ausncia de microrganismos viveis. Esta pode ser obtida
pela exposio da preparao a agentes de esterilizao variados, sejam estes qumicos ou
fsicos, tais como o calor mido ou seco e a radiao ionizante, entre outros. Em verdade, no se
obtm a morte total e imediata dos microrganismos viveis em um processo de esterilizao. O
que se obtm, a diminuio exponencial deste nmero com o tempo, sendo a esterilidade
completa somente obtida com um tempo de exposio infinito. Ao mesmo tempo, os teste de
esterilidade so realizados em uma amostra representativa do lote de um produto farmacutico,
sendo somente possvel se garantir esta esterilidade com o consumo de todo lote. Assim, de
extrema importncia que se observe rigorosamente as normas de BPFc durante todo processo
fabril, de forma a se garantir a esterilidade do produto. A USP afirma que um produto injetvel
esterilizado por autoclave deve apresentar 1 MO vivel de 1 000 000 inicialmente presentes
(reduo 10
-6
). Com produtos termoestveis, pode se expor o mesmo ao calor e o tempo
necessrio para se alcanar a remoo total dos MOS viveis (over kill). Caso contrrio, se ajusta
o tempo de processo de forma a se obter uma carga bacteriana aceitvel. Considera-se como
aceitveis, valores mnimos de reduo de 10
-6
sendo este considerado como o sterility
assunrance level SAL. Como tal, este parmetro tido como fundamental na validao do
processo de esterilizao, no sendo obtido at o momento um mtodo validado com base no uso
de radiao de Co
60
.


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Em geral, deve se buscar nos processos de esterilizao os seguintes objetivos:
- Adequabilidade de processo;
- Uniformidade de resultados;
- Reprodutibilidae.

Suas principais caractersticas seriam:
Elevada atividade antimicrobiana;
Controle de seus parmetros para regular acuradamente o processo;
Compatibilidade com os materiais esterilizados;
Ausncia de risco para o operador;
Tempo de processo e custo reduzidos.
Quanto aos mtodos de esterilizao de forma geral, podemos dividi-los em dois grandes
grupos;
Processos de controle paramtrico: processo no qual os seus parmetros fsicos durante o ciclo de
esterilizao podem ser acuradamente medidos, sendo o mesmo validado, controlado e verificado
em sua totalidade.
Dois fatores podem ser considerados como fundamentais para se obter uma esterilidade
adequada; A carga bacteriana inicial e a cintica de inativao dos microorganismos presentes.
Como outros aspectos relevantes podemos citar:
A reduo da carga bacteriana diretamente proporcional ao tempo de exposio do agente
de esterilizao;
O processo de esterilizao segue uma cintica de primeira ordem; K = 1/t . ( logNo log Nt)
;principal objetivo seria determinar K (No = carga bacteriana inicial e Nt = final);
Se utiliza normalmente o D value; tempo necessrio para reduzir a populao microbiana a
90% ou 1 ciclo logartimico, sobrevivncia de 1 em 10 como parmetro de checagem da
eficcia do processo;

Como processos paramtricos, temos a esterilizao por vapor saturado, calor seco e radiao
inonizante. Como segundo grupo de processos de esterilizao, temos os processos validados
com bio indicadores. Neste caso, se utiliza um indicador biolgico para se garantir a esterilidade a
ser obtida no processo. Em geral, este bio indicador uma suspenso de bactrias em um suporte
inerte ou um meio de cultura estril empregado na validao por media fill. Como exemplo deste
tipo de processo, temos a esterilizao com agentes qumicos e a filtrao esterilizante. Em ambos
os casos, a cintica de esterilizao verificada de ordem um. Logo podemos propor que uma
populao bacteriana se reduziria segundo a equao abaixo;
K = 1/t . (log No log N); se desejamos o tempo para reduzir em 90% esta populao, ( D
value) podemos afirmar que N = No . 0,1 donde;
K = 1/t . ( log No log No . 0,1); K = 1/t . (1) ; t = 1/K e D = 1/K, por isto se deve calcular K,
calculando a partir deste valor o tempo para se alcanar o SAL de 10
6
.

RESUMO DAS CONDIES PARA ESTERILIZAO DE
UM PRODUTO FARMACUTICO
TCNICA CONDIES DE PROCESSO
Calor seco 140-170
o
C e 60-180 min
Calor mido sob presso 121-132
o
C 5-45 min e 1,336 Kg/cm
2
de presso
xido de etileno 25-75
o
C , 450-1000 mg/L de gs, 50-80% de UR e 1-2 h
Radiao
60
Co ou
137
CS 1,5-3,5 Mrad por 15 Seg.
Formol vapor 70-80
o
C, 8-15 mg/L de gs e 2-6 h.





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Um ciclo de esterilizao deve de uma forma geral, reunir ao menos, os seguintes objetivos:
4 Adequabilidade de processo;
4 Uniformidade de processo;
4 Reprodutibilidade.

As seguintes caractersticas so desejadas:
4 Elevada atividade antibacteriana;
4 Possibilidade de controlar e medir de modo preciso os parmetros que regulam o processo;
4 Compatibilidade com os materiais que esto sendo esterilizados;
4 Ausncia de riscos para o operador do processo;
4 Custo e tempo reduzidos.
Segundo as normativas do FDA e ANVISA, sempre que possvel deve se optar
pelo uso de esterilizao terminal por autoclave, devendo este processo ser validado anualmente.
Caso contrrio, deve se optar pela utilizao da chamada filtrao esterilizante.
Filtrao esterilizante: Esta seria o uso de filtrao de alta eficincia para remover de uma
preparao qualquer tipo de bactrias (viveis ou no), pirognios e qualquer outro tipo de
microorganismo nocivo, buscando se obter como conseqncia sua esterilizao. indicada como
alternativa para frmacos que no possam sofrer nenhum outro tipo de processo de esterilizao
terminal, sendo aprovado pelo FDA apenas nesta hiptese. necessrio neste tipo de processo
que todas as suas etapas sejam conduzidas em um ambiente livre de fontes de contaminao
conhecidos como salas limpas. Deve ser utilizado um filtro de classificao absoluta de 0,1 micra, o
qual capaz de remover todos os Mos viveis ou no, assim como pirognio, produto de seu
metabolismo sintetizado em condies extremas, especificamente quando da morte de
microrganismo gram negativos. Este filtro pode ser constitudo de materiais diversos, podendo ser
na maioria dos casos, reutilizados ps esterilizao em autoclave. Entretanto, deve se validar o
nmero mximo de autoclavaes que este filtro submetido, para que o mesmo no libere
partculas no material filtrado j em sua embalagem final. O produto da filtrao conduzido em
tubulao de teflon ou ao inox 316 eletroolido (sanitrio) para reator de armazenagem
pressurizado de ao inox 316 sob atmosfera de nitrognio ou ar estril, sendo este encaminhado
posteriormente para enchimento. O processo conduzido em uma sala limpa at que o produto
esteja embalado (embalagem primria). Uma ateno especial deve ser dada para a remoo de
pirognio .
Para se assegurar a eficincia do processo, um dos testes realizados, seria o teste de
integridade de membranas de filtrao esterilizante; Este teste se destina a garantir o bom
funcionamento das membranas utilizadas, avaliando se existe na matriz filtrante porosa algum
capilar ou orifcio de dimetro maior do que aquele rotulado em sua classificao absoluta, ou se
existe algum tipo de vazamento no sistema. Este teste se baseia na existncia de uma elevada
tenso interfacial entre o lquido presente nos capilares do filtro e a parede destes, fazendo com
que o lquido fique ali retido. Para que se possa deslocar este lquido, deve ser aplicada uma fora
capaz de sobrepor a tenso interfacial, sendo esta fora inversamente proporcional ao tamanho do
poro. Assim, para que se possa determinar a integridade do filtro, deve ser aplicada uma presso
ao sistema, no devendo esta ser menor do que o valor esperado para o dimetro previamente
rotulado. Este teste pode ser quantificado pela seguinte relao:
P = K . ( 4. cos u / D)
P = presso do ponto de bolha;
K = Fator de correo de forma (experimental);
D = dimetro do poro;
= Tenso superficial do lquido;
u = ngulo de contato lquido/filtro.

O teste deve ser conduzido com a membrana cheia do lquido e com o sistema totalmente
vedado. Se bombeia o lquido at o enchimento do frasco inferior, fechando-se a vlvula de
entrada; Inicia-se o insuflamento de nitrognio estril abrindo as vlvulas A e B at igualar a
presso. Fecha-se a vlvula B. No pode haver variao no manmetro 1 ou borbulhamento no
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frasco de coleta. Apesar de cada sistema ter seu valor ideal de presso de trabalho, o valor de 20
psi (pounds/ pol
2
) tida como ideal (ver figura abaixo).

N
2
A
B
1
2
3
C
Esquema de funcionamento do teste de bolha
= ventilao

Na rotina de produo, o teste de bolha pode se tornar praticamente inaplicvel, j
que em grandes volumes de lquido sendo envasados, a avaliao apenas no final ou antes de se
iniciar o processo ao garante a efetividade do processo de esterilizao. Desta forma, a alternativa
mais racional para se avaliar a integridade do sistema de filtrao seria o uso do teste de presso
difusiva. Este teste se baseia no fato de que, uma vez cheios de lquido, o ar sob presso passar
pelos poros a uma presso diferencial menor do que aquela verificada para o ponto de bolha.
Quando o filtro muito pequeno, a presso a ser utilizada ser extremamente pequena. Porm,
nos filtros usualmente utilizados em fabricao assptica, esta presso grande o bastante para
ser medida, sendo o teste sensvel o bastante para avaliar a integridade do filtro. Neste teste, se
aplica uma presso igual a 80% do valor equivalente ao ponto de bolha, onde se o fluxo de ar
aumentar levar a uma presso mais baixa que a esperada, teremos um poro de valor maior que o
rotulado, ou seja, perfuraes ou vazamentos no sistema.
No s bactrias ou fungos devem ser removidos da preparao neste tipo de processo.
Tambm deve se obter a remoo total de pirognios do meio, de forma a se garantir a segurana
do produto. O pirognio se origina do metabolismo usual do microorganismo, sendo gerados
especialmente quando de sua morte. Possui estrutura basicamente lipo-polissacadica, sendo seu
representante mais importante a endotoxina. Sua estrutura extremamente variada, apresentando
ainda elevado peso molecular cerca de (10
6
g/mol) e uma cadeia lateral polissacardica,
responsvel pela sua antigenicidade. Todavia, alguns autores atribuem sua maior toxicidade a sua
cadeia lipdica. Estas substncias podem formar vesculas ou micelas em meio aquoso em
especial na presena de clcio e magnsio, sendo seu tamanho final influenciado pela presena ou
no de tensoativos.
A presena de pirognio em um preparao injetvel pode levar a febre, choque e morte
do paciente. Produz resposta fisiolgica em concentraes acima de 0,1 mg/Kg. Para se obter
esta concentrao, necessrio uma carga bacteriana de 10
6
bactrias / mL . Classicamente, se
avalia a presena de pirognio em uma preparao injetvel pelo teste de injeo do produto em
coelhos, onde se monitora posteriormente o aumento de temperatura destes animais (mnimo de
10). Entretanto, a baixa reprodutibilidade do teste e os problemas referentes manuteno de um
biotrio dentro de uma indstria farmacutica, fizeram com que este procedimento entrasse em
desuso. Atualmente se utiliza o teste de pirognio in vitro baseado no uso de um reativo
constitudo de um lisado de Aemebcitos de um caranguejo conhecido como Limulus polipheno, o
qual possui a protena coagulina a qual capaz de formar um gel rseo quando em contato com
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materiais contaminados por pirognio (teste do cogulo qualitativo com sensibilidade de 0,12
UE/mL). Este teste, ainda pode ser conduzido das seguintes formas:
- Teste do substrato cromognico;
- Ensaio turbidimtrico;
- Quantificao cromatgrfica;
- Determinao da protena de Lowry.

No teste do substrato cromognico, se utiliza um substrato sinttico contendo a seqncia
de amino cidos similar a da coagulina. Este produto em contato com o pirognio produz uma
reao colorimtrica quantitativa, podendo a concentrao de pirognio ser determinada
espctroscopicamente.
J no ensaio turbidimtrico, se utiliza o mesmo reativo que no teste do cogulo, se verificando o
aumento da turbidez do meio com o decorrer do tempo. No teste da protena de Lowry se mede a
quantidade de cogulo formado a 660 nm, comparando-se a uma reta de calibrao com o padro
de positivo lambda 2 da USP. Pode se propor ainda a utilizao da cromatografia lquida de
permeao em gel como forma de quantificar este metablito.

Consideraes gerais:
4 O teste pode ter variaes por ser o reagente de origem natural;
4 Ao modificar o lote ou fabricante do kit, recomendvel validar o teste com o positivo lmbda 2
da USP e repetir o teste com um produto j analisado pelo kit anteriormente existente;
4 A presena de clcio ou magnsio no produto pode levar a falsos positivos;
4 cidos nucleicos, polissacardeos e cianocobalamina, tambm podem levar a falsos positivos;
4 Sensibilidade do teste de 0,12 UE/mL .

Como consenso, temos que na filtrao esterilizante, para que esta possa reter
eficientemente pirognios, deve ser conduzida utilizando-se filtros positivamente carregados ou de
material lipoflico. Em ambos os casos, se obtm um aumento da afinidade do pirognio pela
superfcie do filtro, aumentando a capacidade de reteno, independente do tamanho da estrutura
formada pelo pirognio em soluo (em geral de 0,1 a 0,3 micra). Como exemplo de filtros para
esta finalidade, temos os filtros de Nylon, teflon ou com aminas quaternrias quimicamente ligadas
a estrutura do polmero. No caso da filtrao esterilizante usual, se utilizam filtros de acetato de
celulose, polissulfonas, policarbonato, teflon entre outros. O filtro ideal deve resistir a autoclavagem
e possuir uma boa performance de filtrao ( ver tabela abaixo).

Controle em processo:

1- Integridade de ampolas: Teste com soluo de azul de metileno em autoclave com vcuo
em dois cilcos de 5,0 minutos;alternativa: uso de corrente eltrica de alta voltagem in line
para detectar furos ou fissuras nas ampolas;
2- Revisar em fundo branco/preto para detectar partculas em suspenso; uso de laser para
detectar partculas em suspenso;
3- Volume- checagem do volume de enchimento;
4- pH e densidade.
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COMPOSIO DE MEMBRANAS DE FILTRAO ESTERILIZANTE


Nome- Material

Extraveis Fluxo
mL/min/cm2
Bubble point Esterelizvel/
auto-clavavel
Versapor (Nylon) <3,0% 37 - N/EtO
Acropor (Nylon) <3,0% 20 - N/EtO
MF Millipore
Acetato/ nitrato
de celulose
<5,0% 15,6 55 N/EtO
Membrafil
Acetato/ nitrato
de celulose
<2,0% 18 50 S
Nuclepore
policarbonato
traos 15 60 S
Unipore
policarbonato
traos 26 700mmHg - S
H5 Tuffryn
polissulfona
<3,5% 12 36 S
Durapore
polivinilideno
cloreto
traos 15 45 S
Teflon
hidrofbica
Traos 15 45 S


Em todos os processos de esterilizao acima citados, devemos ressaltar que se
caracteriza como fundamental a validao dos processos a serem executados, seja o mtodo
paramtricos ou no. Em uma primeira abordagem, pode se considerar como mais simples a
validao dos mtodos paramtricos, como a radiao ionizante e uso de calor mido.
Para a radiao ionizante, deve se tomar por base o norma ISO 11137 Sterelization of
health care products Requeriments for validation and rotine control Radiation sterilization CE-
EN-552.Tal procedimento visa validar e esterilizao por radiao de Co
60
, onde no se torna
necessrio controlar cada lote, desde que as condies de processo no sejam modificadas.
A primeira etapa deve ser a avaliao da compatibilidade do material de embalagem com a
radiao. Esta pode ser realizada com a exposio do mesmo a nveis mais altos de radiao,
avaliando-se posteriormente a alterao no mesmo. Neste caso deve se realizar inclusive um
estudo de compatibilidade acelerado trabalhando-se com 7 dias a 60
o
C, equivalentes a 180 dias.
Posteriormente, se avalia a compatibilidade do ativo com a radiao, podendo tal estudo se basear
em dados de literatura ou por testes de compatibilidade acelerada como foi citado acima.
A seqncia se dar com a anlise microbiolgica do produto irradiado, que dever ser feita com
30 amostras de 03 lotes diferentes. Nesta se realiza contagem total e esterilidade. De acordo com
a contagem obtida, deve se ajustar a dose de radiao, at o limite especificado no teste de
compatibilidade, de forma a se obter um SAL de 10
-6
. Para tal finalidade, so irradiadas 100
amostras de 03 lotes diferentes na dose de verificao, realizando-se ainda a avaliao da
esterilidade das mesmas. Caso o teste de positivo, se aumenta a dose caso contrrio se aceita a
dose como adequada. Se utiliza em geral de 12 a 15 Mrad em esteira rolante de velocidade fixa.
Como exemplo de equipamento temos os irradiadores JS-7500 e JS 9600. Em geral, este servio
terceirizado. At o momento, como j dito anteriormente, no se tem relatos da oficializao deste
mtodo como mtodo validado de esterilizao.





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No caso da qualificao de estufas e autoclaves, o seguinte procedimento deve ser
utilizado:
Autoclaves: Utilizao de sensores de temperatura para se verificar a temperatura no interior da
autoclave e sua correlao com os registros externos de presso e temperatura.
Equipamentos utilizados:
4 Registrador grfico microprocessado de temperatura;
4 Termopares tipo T calibrados com termmetros padro;
4 Bomba hidrulica manual;
4 Manmetro de teste Wika de 0-7 Kgf/cm
2
previamente calibrado.
Procedimento:
4 Distribuir os sensores de temperatura no interior do autoclave geometricamente, estando a
mesma vazia;
4 Colocar um sensor perto da manovacumetro;
4 Executar 3 corridas em condies normais de esterilizao;
4 Correlacionar os valores obtidos com as temperaturas aceitas.
Valores de aceitao: A diferena entre a temperatura mxima e mdia e a diferena entre a
temperatura mnima durante a avaliao da esterilizao no dever ultrapassar 1
o
C.
A temperatura mnima no dever ser menor que 121
o
C +/- 1.
Avaliao de penetrao de calor: Deve se executar o teste conforme descrito acima, porm
inserindo os sensores de temperatura no interior dos frascos que sero utilizados na fabricao
usual do produto ou na impossibilidade, utilizar frascos erlenmayer de 150 mL.
Quando se considera a validao de estufas de esterilizao e depirogenizao, o mesmo
procedimento acima deve ser seguido. Deve se ressaltar que existem sensores de temperatura ou
termopares que no possuem fios, sendo as informaes armazenadas no mesmo e
posteriormente transferidas a um computador. Todos os equipamentos descritos se encontra
ilustrados no anexo. No caso de despirogenizao de material de vidro, o mtodo mais aceito para
este fim seria o uso de calor seco a 250-300 C por 8 horas (em estufa ou esteira), ou ainda, o uso
de ultrassom. Entretanto, a autoclavagem, desde que validada em termos da remoo de pirognio
aplicando-se para tal o padro de endotoxina da USP, pode ser uma alternativa vivel,
principalmente para tubetes ou carpules utilizados em injetveis odontolgicos. A preparao da
embalagem plstica em ambiente estril ou tcnica de Blow-fill tambm uma alternativa
tecnolgica vivel, apesar de mais cara.

Validao do sistema de filtrao esterilizante:
Para a validao de um processo conduzido em uma rea limpa, deve ser considerada a
necessidade de se fabricar 06 lotes nas exatas condies de processo, porm substituindo o
produto por um meio de cultura esterilizado, como o agar com tripticaseina e o tioglicolato. Destes
lotes, 03 devem ser conduzidos com operadores ou sistemas com no conformidades propositais,
de forma a correlacionar o nmero de partculas dispersas com estas atividades. Nos demais 03
lotes, deve se seguir rigorosamente rotina de fabricao do produto, buscando a maior
similaridade possvel com a realidade. As seguintes consideraes devem ser feitas:
Usar igual volume de meio em relao ao produto real;
As tampas dos frascos devem entrar em contato com o meio para avaliar seu manuseio e
esterilidade (virar frasco);
Determinar limites de alerta/ ao a partir das contagens de partculas;
Determinar processo ideal de limpeza (figura 8 ou movimentos verticais descendentes entre
outros); validar o detergente e agente de sanitizao ideais; rodzio de sanitizante quinzenal.
No se deve observar nenhum crescimento nos frascos utilizados ( em geral 10% da dimenso
do lote real) sendo o limite de alerta uma contaminao em 0,1 % dos frascos.

Sistemas de filtrao de ar de alta performance (hepa):

Por definio, o ar contido em uma sala limpa classificado de acordo com o nmero de
partculas presentes por metro cbico, sendo estas partculas orgnicas ou inorgnicas, viveis ou
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no. Segundo o Federal Standard 209 E (Padro americano federal), se define este nvel de
partculas atravs de uma classificao crescente iniciada com a classe 10 seguindo-se a classe
100, 1000, 10 000 e 100 000, classificao mxima aceita para um ambiente fabril farmacutico.
O nmero a que se refere esta classificao equivale ao nmero de partculas menores ou iguais a
0,5 m presentes por ft
3
de ar. Outros tamanhos de partculas tambm so regulamentados em
cada classe conforme ilustra a tabela abaixo. Outras classificaes, inclusive a citada na RDC
210/03 ANVISA tambm regulamentam o nmero mximo de partculas em suspenso. Ainda
regulamenta este tipo de classificao a ISO 14 644-1. A seguir, descrita a constituio do Ar
segundo o FR 209 E e sua correspondncia na RDC 210 da ANVISA.

Classe N
o
de partculas por ft
3
de ar;
100 (A) e (B) 0,5 m 3530 e 0 Mos viveis
1000 0,5 m 35300 e 5 Mos viveis
10.000 (C ) 0,5 m 353000 e 100 Mos viveis
100.000 (D) 0,5 m 3530000 e 500 Mos viveis


A obteno deste ar com a classificao desejada decorre da utilizao de filtros especiais
conhecidos como filtros HEPA. Estes so filtros destinados remoo de todas as partculas do ar
que possuam tamanho menor ou igual a sua classificao de poro absoluta. Possuem capacidade
de reteno de 99,999% tendo diversos parmetros governando seu funcionamento. Entre estes
temos:
Velocidade do fluxo de ar: Esta medida deve ser realizada por meio de
anemmetro, devendo ser o valor ideal de velocidade em torno de 0,5 f
3
/ min, segundo
o Federal Standard 209 D. Porm, o funcionamento normal deste filtro em uma sala
limpa pode levar a um aumento desta velocidade, conforme visto na tabela abaixo:

Velocidade ideal de funcionamento de filtros HEPA

Atividade realizada Velocidade do ar em f
3
/min
Valor ideal 0,5
Abertura de porta 0,72
Fluxo laminar 30
Pessoal caminhando 105
HVAC 145
Ar condicionado 250

Isto demonstra que muito mais vantajoso, deixar o filtro HEPA funcionando a maior
velocidade possvel para se obter o ambiente com a classificao desejada. Acreditava-se que o
uso de velocidades de ar maiores que 30 f
3
/min levariam a turbulncia em um fluxo laminar de ar.
Porm, no existe nenhuma prova cientfica para esta afirmao, reforando a proposta inicial.
Em teoria, quanto maior for o fluxo de ar sobre o filtro, menor seria sua capacidade de
filtrao (partculas livres, aerossis e bactrias). Porm, a prtica mostra que um maior fluxo de ar
no compromete seu funcionamento, em especial porque as partculas de 0,1 a 0,5 m,
consideradas como crticas no processo possuem um baixo poder de penetrao. Consdera-se
como fundamental para o bom funcionamento deste filtros a avaliao de sua integridade. Este
teste era feito empregando-se um equipamento que gera um aerossol de dioctil ftalato (DOP), o
qual deve ser colocado antes do filtro em teste, ajustando-se a velocidade do fluxo de aerossol
para se ajustar o tamanho de partcula a ser obtida. Este aerossol deve ser totalmente retido pelo
filtro, sendo a passagem de algum tipo de resduo detectada por fotmetro contador de partculas,
manual ou fixado na sada do filtro. Como este equipamento capaz de gerar at 5.0 x 10
6

partculas por cm
3
de ar, podem ser testados filtros de eficincia igual a 0,001 %.. Porm, este
gerador de DOP muito pesado e grande, sendo difcil se colocar o mesmo na sada de um fluxo
laminar ou em alguns pontos especficos de uma sala limpa. Desta forma, se utilizam os fotmetros
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digitais manuais para se avaliar o nmero de partculas que saem do filtro (modelo ROYCO
COUNTER por exemplo) para garantir seu perfeito funcionamento. importante que em
concomitncia com o uso do fotmetro, se empregue algum mtodo microbiolgico que possa
correlacionar esta contagem de partculas com o grau de microorganismos viveis. Pode se utilizar
para este fim placas de agar nos locais crticos (sada do filtro, mais perto dos equipamentos de
processo, mais perto do produto e onde h maior trfego de operadores). Outra alternativa seria o
amostrador centrfugo de ar que recolhe constantemente o ar do ambiente inoculando o mesmo
em fitas de agar indicando qualquer possvel contaminao. Este utilizado por dois perodos de
30 minutos durante a jornada de 08 horas de trabalho.
Uma outra aplicao deste tipo de filtro seria a obteno de um fluxo laminar de ar para
que se possa garantir a assepsia de um processo de enchimento de produtos estreis. Este fluxo
laminar de ar seria um mbolo de ar purificado que faria um efeito de varredura de todas as
partculas viveis ou no por onde passar. Desta forma, se efetuaria uma limpeza desta rea,
garantindo a esterilidade do produto.
Calor, anteparos de geometria irregular e movimentos bruscos no interior da regio de
fluxo laminar podem levar a formao de turbulncia e prejudicar seu efeito de limpeza. Em
pequenos ambientes como em uma capela de fluxo laminar, torna-se mais fcil se garantir um fluxo
laminar de ar. Em equipamentos de enchimento se utilizam cortinas de materiais polimricos para
se obter um fluxo da ar laminar naquela regio, devendo o filtro HEPA estar instalado a 1,5 m do
equipamento.
Exemplo de fluxo laminar


Dificilmente se consegue obter um fluxo laminar de ar perfeito. O operador neste sistema
um ponto crtico, devendo se manter o mais afastado o possvel do local. Na parte inferior (piso) da
cabine de fluxo laminar deve haver uma placa perfurada de ao inox com suco de ar para se
assegurar a qualidade do fluxo. A velocidade de ar insuflado deve ser igual a do ar removido,
sendo a diferena mxima de temperatura entre o ar que entra e o ar que sai de 5
o
C no mximo,
de forma a se evitar turbulncias. Segundo o Federal Standard 209 E (b 55295) e ISO 14644-1 o
seguinte grau de renovao de ar recomendado para uma indstria farmacutica:


Nmero de renovaes por hora Classificao do ambiente
120-600 100
40-50 10.000
20-30 100.000


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De uma forma geral, este valor pode estar 30% acima do valor ideal. Porm, isto no
considerado como super dimensionamento, e sim, medida de segurana. Quando existe alguma
fonte de calor no local, como em um tnel de esterilizao por exemplo, 35 renovaes por hora
so suficientes para manter a classificao.
Em termos da pressurizao de um ambiente classificado, em uma eclusa de 5,0 m
3
(1,42 x 1,42 x
2,50), deve receber 120 trocas por hora para se obter uma pressurizao de 1,3 mm de coluna de
gua ou 13 pa (pascals), ideal para garantir pressurizao diferencial segundo o FDA. Porm um
valor de 8,0 pa pode ser aceitvel se o sistema no for crtico. J a CEE, fala em termos de BPF,
em 29 pa como valor mnimo aceito. O consenso indica que a validao da instalao a capaz de
determinar o valor ideal de presso diferencial.


Salas limpas: comportamento do pessoal de trabalho:

O comportamento do pessoal dentro de uma sala limpa ponto de fundamental
importncia para o sucesso do processo fabril, garantindo conseqentemente, a esterilidade do
produto fabricado. Dentre os diversos aspectos a serem considerados, o uniforme dos operadores
poderia ser considerado como um dos pontos de maior relevncia. O mesmo deve atuar como uma
barreira, evitando que o operador contamine o produto ou ambiente com os milhes de partculas,
perdigotos ou microorganismos que o mesmo libera. Estes contaminantes podem se encontrar em
seus cabelos , pele, cosmticos e vestimentas internas. O uniforme alm de confortvel para o
operador,deve representar uma barreira para 100% da superfcie da pele do operador e seus
cabelos, evitando tambm que se formem bolsas de ar quente no interior do mesmo, o que poderia
acelerar o processo de troca de ar do interior para o exterior, levando a contaminaes. Estes
uniformes devem ser confeccionados em materiais que funcionem como boas barreiras, no
liberem partculas ao ambiente e possuam pontos de troca de ar (interior/ rea externa), filtrando o
ar que estava em contato com o operador. A parte mais crtica deste uniforme seria as luvas, visto
serem estas que mais se aproximam do produto. Se recomenda o uso de luvas de latex
resistente, e mais, sempre o uso de dois pares.
O operador deve ser uma pessoa calma, de personalidade fcil, no deve usar barba,
cabelos longos, deve ter hbitos de higiene rigorosos, ser meticulosa, no deve usar jias, relgios
ou cosmticos na rea fabril, e uma vez dentro da mesma, deve falar o mnimo possvel e evitar
movimentos bruscos, movimentando-se tambm o mnimo possvel. Estes movimentos podem
levantar partculas presas ao cho ou em outras superfcies, levando a um aumento de
contaminao. previsto inclusive, um intervalo de operao de 15 min a cada duas horas para se
remover este excesso de partculas do ambiente (cleansing time).
Estando o operador doente (inclusive resfriado ou mulheres menstruadas) este
deve ser deslocado para outra funo. Se d preferencia ao emprego de mulheres neste setor por
serem mais calmas e meticulosas.

resumo do perfil do operador de sala limpa:
Calmo e ameno;
No ceder a presso;
No usar barba e cabelos longos;
Unhas curtas;
Boas prticas de higiene;
No fumante;
No usar jias ou cosmticos
No trabalhar doente.

aspectos de construo e processo:
O primeiro aspecto a ser considerado quando da construo de uma sala limpa seria seu
custo extremamente elevado, o que faz com que se pense em idealizar o local com a menor rea
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possvel. Um outro ponto fundamental seria seu sistema de HVAC (do ingls, ar condicionado,
ventilao e exausto) do qual decorre a qualidade do ar ambiental. Dentre os cuidados a serem
observados neste setor temos:
Manuteno, limpeza e sanitizao peridica dos filtros dutos e pr-filtros;
Ordenar as salas por classificao de ambiente;
Validao rigorosa e completa do sistema de produo e transporte de WFI e vapor puro
(cuidado com a formao de rouge);
Uso obrigatrio de interlocks ou air locks e passthrought;
Pisos e paredes anti-estticos, de fcil limpeza e no porosos (PVC soldado ou em placas e
resinas fenlicas revestidas de melamina e recheio de l de rocha ou poliuretano anti-chama
em forma de divisrias);
Paredes de ao inox para exposio a gua ou vapor;
Em alguns casos, pisos de resina epxi tipo stom hard;
Painis de controle de equipamentos e servios em ao inox 316;
Uso de sistemas de controle e monitorao a distncia;
Usar ciclones ou outro tipo de precipitador para o ar de alimentao;
Recuperar o ar exaurido filtrando o mesmo em HEPA (85% de economia do sistema de HVAC)
validao rigorosa;
UR entre 40-45% e temp. 20
o
C (abaixo deste valor gera desconforto e leva ao risco de
exploses);
Avaliar periodicamente a pressurizao das reas. Maior presso na rea mais limpa e
decresce para rea mais suja;
Em geral a classificao ambiental requerida seria reas classe 100 (enchimento) e 10000 na
preparao de produtos estreis m sistemas abertos e 100 000 em sistemas fechados.

Tipos mais comuns de sanitizantes:
Quaternrios de amnio: No corrosivos e ideais para a superfcie por evitar deposio de MOs;
no indicado para locais onde o produto esteja exposto. So potencializados pelo EDTA e no
so ativos contra vrus, fungos , leveduras e esporos.
Biguadinas: Catinico de baixa toxicidade e no agressivo. mais efetivo contra fungos e
leveduras sendo comparvel aos quaternrios de amnio;
lcool a 70% : Assepsia das mos somente; baixa eficcia;
Iodo: Mancha superfcies e muito reativo;
Fenol: Agressivo, txico e corrosivo;
Hipoclorito: Corrosivo, porm de amplo espectro de atuao; irritante em determinadas
concentraes; usado principalmente na forma inorgnica (hipoclorito 170 ppm), sendo ainda
disponvel na forma orgnica (monocloro amina por exemplo).
cido peractico e perxido de hidrognio: Oxidante forte a baixas concentraes. At hoje no se
conhece nenhum mecanismo de resistncia de diferentes microroganismos a estes agentes. O
cido utilizado entre 0,5 a 2,0 % e o perxiodo de 1,0 a 10% , inclusive na forma de vapor.
Somente o cido peractico deixa resduo (cido actico) o qual pouco txico e facilmente
removido.
Glutaraldeido e formaldedo 0,40% : Esterilizao de instrumentos em soluo; em franco
desuso.












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Eficcia de Alguns desinfetantes:



Microorganismo UFC/mL Sanitizante Conc. Final Incubao Contato
Todas as cepas 10
10
lcool 70% 0 48h 60 min
Todas as cepas 10
6
Formol 0,4% 0 48 h 1 min
Todas as cepas 10
6
Gliutaraldeiodo
2,0 %
0 24 h 10 min
Todas as cepas 10
6
Peractico
0,5%
0 48 h 1 min

MONITORAMENTO DE SALAS LIMPAS:

Para que se possa iniciar a descrio de como deve ser monitorada uma sala limpa,
devemos conhecer alguns conceitos;
Monitoramento: Verificao e alarme de um dada varivel em tempo real, contnuamente e
em intervalos de tempo pr definidos.

Controle: Agir atravs de um sistema computadorizado sobre os elementos finais de controle
como vlvulas, rels ou inversores de freqncia com o objetivo de corrigir um sistema fsico
qualquer.
Desta forma, quando se pensa em monitoramento e controle de uma sala limpa, deve se ter
em mente os conceitos acima, buscando ajustar os seguintes elementos;

AR: Sistemas de presso para indicar o grau de saturao dos filtros;
Uso de detectores de presso perifricos e rels para este fim;
Controladores de partculas automatizados e interligados para contagem em tempo real uso
de vcuo para se evitar deposio de partculas na tubulao;
Monitoramento do nmero de renovaes de ar por jornada de trabalho (ideal 120);
Sensores de temperatura e umidade relativa;
Validao destes sistemas na OQ e IQ revalidao peridica;
Validao do sistema computacional de controle central salas inteligentes;
Upgrade de softwears;
Manuteno preventiva rigorosa do sistema.
O principal objetivo seria obter um rigoroso controle em tempo real de toda a rea e do
processo de forma a se minimizar a influncia humana e garantir uma maior qualidade ao produto.












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Liofilizao:

um processo que visa remover a gua presente em uma soluo ou suspenso fazendo
com que esta passe diretamente da fase slida para a fase de vapor, diminuindo desta maneira, a
quantidade de calor que deve ser cedida ao sistema, preservando frmacos termossensveis. Com
esta tcnica, pode se obter produtos com baixos teores de umidade (ca. 2,0% ou menos) e de
elevada porosidade, o que os torna de fcil dissoluo.
Para que se possa obter a passagem da gua de sua fase slida para a fase de vapor, o material
em questo deve ser processado em condies de presso e temperatura, abaixo daquelas
observadas no ponto triplo da gua (Ge. 4,8 mm Hg e 0,0098
o
C). Ao se analisar curavas de
potencial qumico x presso, podemos observar que a fase a qual apresenta menor potencial
qumico, sempre a fase mais estvel. Assim, abaixo da temperatura de fuso, o lquido apresenta
menor potencial qumico que o slido. Acima desta temperatura, o lquido se congelaria
espontaneamente, pois isto levaria a diminuio da energia de Gibbs, estabilizando o sistema.
Com a variao da presso, tendo sido esta reduzida, se verifica um deslocamento na
temperatura de fuso e uma reduo grande em seu ponto de ebulio. Assim, reduzindo a
presso a um valor extremamente baixo, o ponto de ebulio do lquido pode ficar abaixo do ponto
de fuso do slido. Neste caso, o lquido no possui estabilidade em temperatura alguma,
verificando-se a sublimao do slido. Existe um valor de presso na qual as trs curvas se
interceptam a uma mesma temperatura. Esta presso define o ponto triplo da substncia, onde as
trs fases coexistem. Abaixo deste valor, podemos verificar o fenmeno anteriormente citado, a
sublimao. Quanto maior for o ponto de fuso e menor a diferena entre os pontos de fuso e
ebulio, maior ser a presso abaixo da qual se observar a sublimao (eq 1);

Eq 1 : Ln p = -10,8 ( T
b
T
m
/ T
m
) ; T
b =
ponto de ebulio e T
m =
ponto de fuso.

As principais vantagens do processo de liofilizao podem ser resumidas como;

Pequenos danos ao frmaco veiculado; possibilidade de trabalho com substncias
termolbeis;
Formao de estrutura porosa de fcil ressolubilizao;
Dosagem mais precisa e acurada;
Produto pode ser manuseado em condies 100% asspticas.

Apesar destas vantagens, podemos afirmar que as desvantagens deste processo esto ligadas
apenas a aspectos de custo e tempo de processo, sendo estes;

Elevado custo do equipamento;
Elevado custo energtico ( 3 x maior que o uso de uma estufa);
Tempo de processo entre 24 a 72 h.

Logo a aplicao deste processo se restringir;

Materiais instveis em soluo;
Materiais termolbeis;
Produtos estreis;
Dosagem precisa;
Injetveis extemporneos;
Ou seja produtos estreis de alto valor agrageado;
Citostticos, antibiticos , vacinas e produtos de biotecnologia.

O processo de liofilizao ser conduzido em trs etapas distintas; o congelamento prvio do
material abaixo de sua temperatura euttica (onde este se mostra totalmente cristalizado; no
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caso de produtos amorfos se fala em temperatura de colapso), a sublimao de gua para
reduzir o valor de umidade residual a 4,0% p/p (secagem primria) e a secagem secundria,
onde se leva o material a valores de umidade residual at o desejado, isto , valores menores
que 1,0% p/p.
Estas fases podem se sobrepor em alguns momentos e em alguns casos, at mesmo em
todo o ciclo. A presena de solventes orgnicos, em geral o etanol, faz com que o material no
congele na temperatura usual do processo, tornando o mesmo invivel. Na fase inicial de
secagem, os vapores de gua passaro pelos interstcios deixados pelos cristais de gelo que
j sublimaram. Desta maneira, o formato destes cristais fundamental para o controle do
processo; cristais pequenos e descontnuos, tornam a passagem do vapor mais difcil,
aumentando sobremaneira o tempo total do processo. Logo, estes devem, ser longos e
distribudos por toda a massa, da parte mais inferior at a superfcie, o que pode ser obtido
com o controle da fase inicial de congelamento.
Este congelamento poderia ser obtido pelo uso de vcuo, visto que este deve estar
presente no equipamento para seu uso posterior bvio. Entretanto, ao se remover molculas
de maior energia por vcuo, o que levaria a uma abaixamento da temperatura, podemos Ter a
formao de espuma e de pequenos cristais de gelo, o que extremamente prejudicial a
liofilizao industrial (tempo). A formao de pequenos cristais de gelo tambm pode ser
observada quando se utiliza refrigerantes consumveis como o N
2
lquido para um
congelamento rpido. Desta maneira, se recomenda o uso de um lquido refrigerante que
circule em torno dos frascos contendo o material a ser congelado, o qual pode levar ao
congelamento progressivo do material (manter por cerca de 2 h abaixo da temp. euttica),
sendo este mesmo lquido utilizado posteriormente na secagem primria, visto que ao se
aplicar vcuo ao sistema, a temperatura tenderia a abaixar ainda mais, congelando em
demasia o material interrompendo consequentemente a sublimao do mesmo. Assim, o
mesmo fluido que congela o material por conveco, difuso e irradiao, deve mante-lo
aquecido a cerca de 30-40
o
C para que se observe uma taxa de remoo de gua 1 mL de
gelo removido por 1 m
3
de vapor.
Para garantir o bom funcionamento da bomba de vcuo, o corao do sistema, deve haver
uma cmara de congelamento para capturar todo vapor de gua formado no permitindo que
estes a alcancem evitando futuros danos. O processo segue ento at se obter o teor final de
gua desejado, sendo o tempo total, determinado em estudos piloto o por sensores de gua
presentes na cmara de secagem ou no condensador de gelo.

Os liofilizadores modernos podem ser ento constitudos pelos seguintes componentes:

Cmara de secagem separada de um condensador de gelo para se evitar contaminao
cruzada e permitir a determinao do ponto final do processo;
Ambos confeccionados em ao inox 316 que resistam a presso e sanitizao por vapor;
Sistema de circulao de fluido refrigerante;
Instrumentao de controle e monitorao de temp. , vcuo e demais variveis do processo;
Sistema de fechamento de frascos pneumtico ou hidrulico;
Sistema automtico de carga e descarga.

Para produtos de baixo valor agregado, pode se colocar a cmara de secagem junto ao
condensador de gelo para se minimizar custos.

Detalhes tcnicos :

60 a 90 m
2
da reas de bandejas para secagem (alguns com cerca de 200 m
2
para alimentos);
Parede dupla e bomba eltrica de circulao do fluido refrigerante;
Utiliza freon 22 para congelamento;
Compressor tipo Worthington com capacidade mnima de 300 Kg de condensado;
Bombas de vcuo (02) Edwards de 600 mc/h;
Vlvula para controle de entrada de vapor de gua no condensador de gelo;
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Comando computadorizado a distncia (em geral em rea no assptica, diferente da rea de
processo, classe 1000);
Sistemas de CIP e SIP;
Drenos para gua condensada na sanitizao por vapor.



Esquema resumido de um liofilizador industrial



















Boas normas de fabricao relacionadas ao processo de liofilizao:

Cada equipamento destinado a liofilizao, deve ser construdo e desenhado de forma a
facilitar a sua operao, limpeza, manuteno e demais operaes correlatas, visando ao mesmo
tempo, atender s Boas Normas de Fabricao Vigentes. Desta maneira, este equipamento deve
observar;

- Que em sua construo todas as superfcies que entrem em contato com o produto no sejam
reativas, adsorventes e favorea o crescimento microbiano, garantindo a integridade de
produto;
- Ser construdo de forma que nenhuma das substncias ou unidades funcionais como leo,
vapor ou similares entrem em contato com o produto;
- Construdo de forma a facilitar carga, descarga, controle, limpeza manuteno e qualquer outro
tipo de atividade similar;
- Ser seguro ao ambiente e ao operador;
- Ser idealizado de forma a reduzir ao mximo seu consumo de energia.

No que se relaciona a integridade do produto fabricado, podem ser ressaltados os
seguintes aspectos em relao aos liofilizadores industriais:
Camara de pr-congelamento
Camara de liofilizao
leo quente
leo frio
Vlvula de
controle de vcuo
condesador de
gelo
bomba de vcuo
bomba de vcuo
respiro 0,22 micra
unidade de aquecimento
resfriamento e circulao
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- Sistema de carga e descarga veloz e que no gere particulados por atrito (uso da carregadores
de bandejas com rodas de teflon);
- Sistema de alarme e monitorao eficiente e informativo;
- Sistema inteligente de controle e monitoramento de temperatura (auto ajuste);
- Duplicao de todos os componentes fundamentais do sistema; condensador de gelo, bombas
de vcuo, teclados e sistemas de controle, sistemas de controle manuais e em alguns casos a
cmara de secagem;
- Uso de portas opostas para a carga em rea classe 1000 e descarga em rea classe 10 000
ou 100 000.

Em relao a segurana do operador;
- Sistema de carga que previna a liberao de substncias txicas (carregador de bandejas);
- Controle do processo computadorizado e a distncia;
- Interlocks de segurana;
- Todos os equipamentos auxiliares (no fazem parte do liofilizador) devem funcionar a baixa
tenso 24 V;
- Sistema de interrupo de potncia individual para cada unidade do sistema;
- Portas com amplo grau de abertura (125
o
) para se facilitar o acesso.
Consumo de energia:

- Aquecimento com controle preciso de temperatura;
- Condensador de gelo com temperatura programvel; evita o desligamento total, que aumenta o
gasto de energia para se alcanar novamente temperaturas de - 75
o
C;
- Usar dois condensadores (alternados e sem desligamento total);
- Isolamento trmico e de vcuo eficiente;
- Usar pequenos volumes por vial para se obter maior economia no processo (1/3 do volume).

Caractersticas gerais:

- Superfcie de secagem com cerca de 63 m
2
em 3 mdulos;
- 30 bandejas de carga;
- Distncia entre as bandejas regulvel 11 a 13 cm;
- Temperatura mnima das bandejas -55
o
C;
- Condensador a - 75
o
C , secundrio a - 85
o
C;
- Esterilizao por vapor a 126
o
C Uso de hipoclorito a 170 ppm;
- Potncia instalada de 750 KW.

Cada uma destas unidades podem ser consideradas como liofilizadores, esterilizadores,
um tnel de separao e um sistema integrado de carga e descarga.

Detalhes construtivos:
- Cmara de secagem, bandejas partes internas da cmara e do condensador em ao inox 316
eletropolido;
- Espessura mdia de 320 mesh para a cmara e 240 mesh para o condensador;
- Drenagem total de gua de seu interior; permite CIP (clean in place) e SIP (sterilization in
place);
- Soldaduras orbitais em toda a parte interna;
- Pistolas e aplicadores de vapor e gua internos para CIP/SIP;
- 40 sensores internos de temperatura.





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Esquema de um sistema de carga e descarga:


Fechamento hidrulico
Suportes internos
Bandejas































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Fotmetro para contagem de partculas

















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Cartuchos para filtrao esterilizante







Exemplo de Mquina de Envase de ilquidos injetveis

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Viso Geral de uma Sala Limpa

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Envase de ps injetveis na FURP





Viso geral de salas limpas e uniformes utilizados neste setor.






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Tratamento de gua - princpios de filtrao:

Filtrao, por definio, o processo pelo qual se separam as partculas em suspenso de
um fluido (gs ou liquido), pela passagem do fluido atravs de um material permevel. O
processo de filtrao tem, hoje em dia, uma importncia fundamental na indstria moderna, sendo
que difcil imaginar uma indstria que no tenha algum tipo de dependncia em relao aos
processos de filtrao.
O processo de filtrao tem suas razes na antigidade: documentos chineses descrevem formas
primitivas de filtrar; os escritos hebreus mencionam tambm processos de filtrao. Os egpcios
desenvolveram tcnicas de filtrao para tinturas e cerveja. Durante a Idade Mdia, os processos
de filtrao por gravidade foram de aplicao corrente. As primeiras patentes sobre equipamentos
de filtrao datam do final do sculo XVIII, na Europa, reinvindicando a utilizao de materiais
porosos, filtros de leito de areia com camadas de diferente granulometria e, inclusive, com
processo de regenerao por fluxo reverso.
Aps a metade do sculo XIX, tm sido registradas numerosas patentes para filtros contnuos,
como os de tambor, assim como diferentes mecanismos de limpeza dos meios filtrantes. Por volta
de 1950 apareceram os primeiros filtros para gases com limpeza do meio filtrante pelo efeitos de
"jet-pulse". Os primeiros filtros empregados para injetveis e vacinas foram idealizados por
Chamberlain (1884), misturas de asbestos e celulose foram inventadas por Schrnitthenner (1915) e
a primeira membrana porosa de celulose por Zsigmondy entre 1914 e 1918, sendo que a fbrica
Sartorius a comercializa desde 1929 (Sartorius -Werke Gottingen). Hoje em dia, os campos de
utilizao de filtros so to diversos que comum o seu emprego para filtrar tanto lquidos
criognicos como em altas temperaturas, na separao de partculas em processos industriais,
como na separao de componentes de alto peso molecular de outros de peso molecular menor,
resistindo ao de poderosos solventes ou fluidos altamente corrosivos. Devido ao continuo
aumento das exigncias, as tcnicas de filtrao tiveram um extenso desenvolvimento, forando
uma especializao, em funo das inmeras aplicaes.
Cada filtro em especial, de uma finalidade concepo, incorporando uma
tecnologia especifica, responder de forma diferente mudanas nos parmetros
operacionais. Alguns filtros podem ser mais sensveis que outros a pulsaes de presso e
perder a eficincia pela descarga do contaminante retida na sua estrutura, podendo faz-lo,
inclusive a uma determinada freqncia de pulsaes de presso. Nenhum sistema de teste
de filtros, atualmente em uso, tem a possibilidade de gerar impulsos de presso oscilantes
de amplitude e freqncia controlveis.
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CLASSIFICAO DA
FILTRAO
VELOCIDADE DE
CRESCIMENTO DO
BOLO
CONCENTRAO DE
SLIDOS EM PESO
TIPO DE FILTRAO
1- Filtrao rpida
2- Filtrao mdia
3- Filtrao lenta
4- Clarificao com
leito
5- Clarificao
Rpido: cm/seg.
Mdio: cm/min
Lento: cm /h
Bolo desprezvel

Bolo desprezvel
40%
2-10%
0.1-2,0%
0,01-0,5%

0.01-0.1%
Tambores e esteira
Bandejas e tambores
Filtros prensa
Leitos granulares

Cartuchos

Outro parmetro o tamanho da partcula a ser separada do fludo. Foi comprovada, atravs de
testes, urna interao das caractersticas das partculas e material do particulado, o fluido e o
material do meio filtrante, por exemplo, um filtro quando submetido ao mesmo dimetro de
partculas de xido de ferro ou silcio, comportou-se de forma diferente para ambos os materiais
com diferentes caractersticas de reteno.

Processos de filtraco

Os slidos em suspenso so separados dos fluidos por trs mecanismos principais: impactao
inercial, interceptao por difuso e interceptao direta. Mesmo que todos estes mecanismos de
filtrao estejam operacionalmente presentes, a sua importncia relativa e a importncia de cada
um muda. Tanto a impactao inercial como a interceptao por difuso so muito menos efetivos
com lquidos do que com gases. Visto que a densidade das partculas muito mais prxima do
liquido do que a do gs, o" desvio de uma partcula em suspenso de uma linha de fluxo liquido
muito menor e, em conseqncia, a impactao da partcula com a estrutura do meio filtrante
mais provvel. No entanto, a impactao, em muitos sistemas, no seguida pela adeso das
partculas na superfcie do meio filtrante. A interceptao por difuso em lquidos muito limitada
devido a que o movimento Browniano, praticamente, no se produz em suspenses liquidas de
forma to pronunciada quanto nas suspenses gasosas.

Impactao Inercial

As partculas numa corrente fluida tm massa e velocidade, vez que tm um momento associado
com o movimento do fludo. Urna Assim como o liquido e as partculas em. suspenso passam
pelo meio filtrante, o fluxo do liquido far o caminho de menor resistncia e fluir. em torno das
fibras. As partculas, devido ao seu momento maior, tendero a mover-se em linha reta e, como
resultado, as partculas localizadas no, ou perto, do centro da linha de fluxo se chocaro ou
impactaro nas fibras do meio filtrante, sendo removidas do fluxo. A Figura 1 ilustra este processo.
As linhas de fluxo, mostradas como linhas continuas, fluem em volta das fibras, enquanto as
partculas continuam o seu caminho, mostrado com linhas tracejadas, e batem contra as fibras.
Geralmente, as partculas maiores desviam-se mais facilmente das linhas de fluxo do que as
menores. Na prtica, no entanto, devido diferena de densidade entre partculas e o fludo ser
pequena, o desvio da linha de fluxo lquido muito menor, e a impactao inercial em filtrao de
lquidos tem um papel relativamente pequeno.

Interceptao por Difuso
Para partculas extremamente pequenas (e aquelas de pequena massa), a separao pode ser
resultado da interceptao por difuso. Neste processo, as partculas esto em estado de coliso
continua com as molculas do fludo. Estas colises freqentes fazem com que as partculas em
suspenso se movimentem de forma aleatria em torno das linhas de fluxo do fluido. Este
movimento, que pode ser observado microscopicamente, chamado de movimento Brownianow.
O movimento Browniano faz com que estas partculas pequenas sejam desviadas das linhas de
fluxo de fludo, aumentando aparentemente o seu dimetro e aumentando, conseqentemente a
sua probabilidade de bater com a superfcie do filtro e serem removidas. Assim, como na
impactao inercial, a interceptaco por difuso.
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tem um papel mnimo na filtrao de lquidos. Isto deve-se ao fato de que a caracterstica natural
inerente do fluxo do liquido tende a reduzir o movimento lateral ou os desvios das partculas alm
das linhas de fluxo do fluido.
Interceptao Direta
Enquanto os mecanismos de impactao inrcia e intercepta co por difuso no so to efetivos
em filtros para servio com lquidos como em filtros para gases, a interceptaco direta igualmente
efetiva para ambos os fludos e , portanto, o mecanismo desejado para separar partculas de
lquidos. Num meio filtrante, observada a presena, no de uma fibra, mas de um conjunto com
grande nmero destas fibras. Estas fibras definem as aberturas pelas quais passa o fluido. Se
partculas em suspenso no fluido so maiores que os poros ou aberturas no meio filtrante, elas
sero removidas como resultado da intercepta co direta nos furos. A interceptao direta
facilmente visualizada num filtro de tela ou malha de arame, com poros uniformes e sem
profundidade ou espessura, uma vez que a partcula passa pelas aberturas ela continua na
corrente do fluido. Mesmo assim, o filtro coletar uma significativa poro de partculas de dimetro
menor que o dimetro dos poros do meio filtrante.
Na prtica, a maioria das partculas em suspenso, mesmo as muito pequenas, quando olhadas de
diversas direes, so de forma irregular e podem afazer pontes nas aberturas.
O efeito ponte pode tambm ocorrer se duas ou mais partculas atingem o furo simultaneamente.
Uma vez que a partcula detida num poro, este poro , pelo menos parcialmente, ocluso e
consequentemente capaz de separar as partculas ainda menores da corrente do fluido, menores
que os Poros do Meio.
Interaes especificas da superfcie podem causar a aderncia de partculas pequenas na
superfcie interna dos poros do meio filtrante. Por exemplo, uma partcula consideravelmente
menor que o poro, tem a possibilidade de aderir-se ao poro, visto que as
duas superfcies esto opostamente carregadas. Podem existir outros tipos de interao, tais como
ligao de hidrognio e foras de Van der Waals.




Auxiliares Filtrantes para Lquidos
possvel aumentar a efetividade de remoo de partculas de um lquido por um filtro, com
diversos mtodos que sero apresentados resumidamente, a seguir.

Deposio eletrosttica
A maioria das partculas tem carga negativa. Os meios filtrantes tm, normalmente, cargas que
podem afetar tanto a eficincia de remoo das partculas, como a eficincia de reteno das
partculas no filtro. possvel aumentar os mecanismos de captura de partculas de um filtro pela
induo da carga desejada (usualmente positiva) nas fibras. A entre partculas e fibras em
condies de Zeta potencial diferente. A partcula tem uma carga superficial negativa como
resultado da dupla camada de ons, formada na sua superfcie. O meio filtrante tem um Zeta
potencial positivo induzido que promove a remoo das partculas. A intensidade da carga, tanto
da partcula, como das fibras, importante. Em geral, assim como a intensidade da carga aumenta
e o tamanho das partculas diminui a eficincia de captura aumenta. O beneficio bvio de um filtro
de superfcie carregada a habilidade de remoo de partculas muito finas por um meio filtrante
que tem poros relativamente grandes, baixa perda de presso e uma grande capacidade de
reteno de contaminantes. Este procedimento no deve ser confundido com a filtrao de pr-
cobertura, onde o auxiliar filtrante depositado sobre o filtro e a suspenso forada a fluir atravs
dele. Assim como no caso da floculao, o objetivo do auxiliar filtrante atingir uma
permeabilidade desejada no bolo.
Um dos tipos mais comuns de auxiliar de filtrao, visto nas terras diatomceas, que consiste
em depsitos sedimentos fossilizados. Os esqueletos de diatomceas tm uma ampla variedade
de formas e esta propriedade que permite que ela produza bolos filtrantes de alta
permeabilidade. Outros auxiliares filtrao so a perlita (rocha vulcnica fundida resfriada em
gua), carvo e celulose. A filtrao com auxiliar filtrante no comum na clarificao de slidos
mas , quando empregada, pode ser encontrando associada filtrao por cartuchos. Os filtros de
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cartucho so empregados como filtros armadilha" a jusante dos filtros de pr-camada para
capturar qualquer auxiliar filtrante que possa vazar atravs do meio filtrante.

Filtrao por cartuchos
No Sistema de filtrao existem parmetros que influenciam o processo de seleo do
equipamento de separao para a remoo de slidos de fludos por meio de filtrao, seja o
fludo lquido ou gs. A concentrao de slidos outro parmetro a se considerar neste processo,
sendo a concentrao mxima em um processo de clarificao igual a 0,5% em peso. Deve ainda
ser considerado na escolha do tipo de cartucho a ser utilizado, o material que o constitui, a
adequabilidade a finalidade do sistema sua classificao ( se absoluta ou nominal) e a rea til de
filtrao.

Cartuchos Coalescentes
Os cartuchos coalescentes so elementos filtrantes projetados para a remoo de aerossis
lquidos de fluxos de ar ou gases comprimidos. O funcionamento do elemento coalescente
baseado na capacidade de interceptar as gotculas de aerossis lquidos, fazendo com que elas se
aglomerem ou coalescam, formando gotculas maiores, de tal tamanho que possam ser separadas
da corrente do gs por gravidade. As caractersticas desejveis para um elemento coalescente
timo so:
- Alta eficincia de separao para aerossis de 0.1 at 0.6J1m, numa ampla faixa de
concentrao varivel do aerossol no fluido afluente. A concentrao de aerossis na sada no
dever exceder 0.05 partes por milho em peso, para proteo dos componentes a jusantes
(instrumentos, motores, compressores, leitos absorventes, etc.). Baixa perda de presso aps
saturao com aerossol liquido. A resistncia ao fluxo do sistema dever ser mnima para manter
baixas as perdas de presso do sistema e reduzir o consumo de energia.
Grande capacidade de acumulao de contaminantes para permitir a acumulao de
contaminantes slidos mantendo baixas perdas de presso. Os contaminantes slidos so
provenientes do gs aspirado, corroso, oxidao e desgaste do compressor. O fluxo do gs nos
elementos coalescentes inverso ao fluxo dos cartuchos filtrantes convencionais, isto , o gs
entra pelo ncleo central do elemento e sai pela parte externa, desta forma a velocidade de sada
do gs menor, no permitindo o arraste de gotculas. Devido ao fluxo inverso, o meio
coalescente dever ser rigidamente suportado para resistir aos elevados diferenciais de presso,
normalmente em volta de 3kg/cm2 (30 psid) .
O meio filtrante coalescente tem normalmente poros menores no lado de entrada do fluxo do gs,
aumentando para o lado de sada, para permitir a passagem de gotculas cada vez maiores,
resultado da aglomerao. Aps um suporte metlico de chapa perfurada, pode haver ainda uma
camada de espuma plstica que desempenha o papel de filtro secundrio e permite a drenagem
do "liquido, no permitindo a sua reentrada na corrente de gs.



FILTRAO POR MEMBRANA

As membranas so definidas como uma lmina fina de material permevel, flexvel e possvel de
ser p1isada. Este material relativamente novo se comparado com asbestos ou cermica porosa,
empregados antigamente para esterilizao de lquidos Estas membranas foram desenvolvidas a
partir de diferentes materiais polimricos como certos steres de celulose com este principal
objetivo. O procedimento de fabricao altamente sofisticado, resulta na obteno de uma folha de
material de espessura em torno de 120micra, com uma estrutura porosa bem definida, e um
volume poroso de 80% aproximadamente. Uma anlise microscpica deste material mostra uma
tortuosidade elevada para seus poros, longe de uma estrutura perfeitamente disposta na superfcie
do mesmo. Apesar da irregularidade do meio, este funciona como filtro absoluto para os
dimetros de partculas que foi regulamentado, mantendo sua integridade mesmo sob presso.
Aps a Segunda Guerra, tiveram lugar uma srie de desenvolvimentos para fabricar membranas
de outros materiais polimricos, inclusive porque as membranas de ster de celulose, que so
quebradias, impediam o plissado para formao de cartuchos. Ao mesmo tempo, e em paralelo,
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foram desenvolvidas membranas fibrosas". Todos os esforos de desenvolvimento foram sempre
dirigidos para obter membranas com o mesmo objetivo final: filtros com qualificao de reteno
absoluta de 100% para determinado tamanho partcula. Para filtrao de fludos, isto significa
principalmente, 0.2 micra. Podemos classificar as membranas em dois tipos: a- membranas
plsticas e membranas fibrosas.
a- Fabricadas por processos sofisticados, envolvem a remoo de uma soluo d polmero de
uma certa quantidade de material voltil, transportando este filme por uma cmara com ambiente
controlado. Os materiais podem ser: acetatos de celulose, acetatos mltiplos de celulose, nitratos
de celulose, steres de celulose, misturas de polmeros de celulose, Nylon 6, Nylon 66, PVC,
PVDF, Teflon, etc. Os materiais mais quebradios so empregados, ainda hoje, em forma de
discos e materiais flexveis so plissados e formados como cartuchos filtrantes.
O dimetro dos poros pode ser controla, e so fabricados, desde 100 micra at para aplicaes de
ultrafiltrao e osmose reversa, com poros de 0,000l micra.
b- membranas fibrosas: A fabricao deste tipo de membrana envolve a disperso controlada,
estruturao e ligao entre microfilamentos sintticos inorgnicos, geralmente um material
cristalino. Estes microfilamentos possuem dimetro extremamente uniformes. As microfibras so
interligadas por meio de resinas sintticas. As membranas de micro fibras so de maior espessura
que as membranas plsticas, mas isto no significa que possam ser classificadas como filtros de
profundidade, j que os mecanismos de reteno de partculas so os mesmos que os de
membrana plstica. Com este procedimento possvel obter filtros de membrana que possuam
qualificao absoluta para as partculas desejadas e microorganismos com suficiente rigidez para
evitar a descarga das partculas retidas, assim como a migrao do prprio meio filtrante, sendo
estas as caractersticas requeridas para filtros com grau de reteno absoluto. A membrana
plissada e formada como cartucho filtrante, com caractersticas nicas como insensibilidade
temperatura, capacidade de esterilizaco por fluxo direto de vapor, ampla compatibilidade qumica,
podendo ser re-esterilizada, e de baixo Custo.


Classificao de filtros:

Meios Filtrantes de Matriz Porosa no Rgida: Os meios filtrantes com poros que no so fixos,
dependem para sua funo dos mecanismos de filtrao de impactao inercial e/ou interceptao
por difuso para retirar as partculas dentro de seus interstcios e espaos da sua estrutura interna.
Exemplos deste tipo de materiais so os feltros, tecidos, placas filtrantes e mantas de fibra de
vidro. Estes filtros so construdos com meios filtrantes com matriz no rgida, e de espessura
suficiente para reter partculas de determinado tamanho, com base num processo estatstico finito.
Pode-se deduzir que as partculas retidas podem ser soltas, se a estrutura do meio filtrante tal
que as dimenses do poro aumentem assim como aumenta a presso diferencial. Tambm
qualquer tipo de feltro pode reter partculas menores que a dimenso de seus poros, porm sob as
condies de fluxo de impulso ou varivel, estas partculas mais finas tem maior probabilidade de
serem soltas por um filtro em que os seus poros aumentem de tamanho. Isto sempre um
problema com meios filtrantes de porosidade no rgida. Este tipo de meio tem sempre muitos
caminhos tortuosos para o fludo e, naturalmente, as passagens mais estreitas so as que
entopem antes com partculas e, como resultado, o fludo obrigado a tomar o caminho das
passagens mais abertas. Visto que a estrutura do meio no integral, o aumento de presso nas
passagens maiores pode originar a separao do meio e, como conseqncia, tornar estas
passagens maiores ainda, criando canais de fluxo. O resultado bvio que o efeito de
canalizao afeta adversamente o desempenho do filtro. Os meios porosos no rgidos no
dependem somente da captura das partculas, mas tambm do mecanismo de adsoro para reter
as partculas capturadas. Estas foras so moleculares e de superfcie, e a partcula permanecer
retida at que a fora de arraste do fludo seja menor que a fora de reteno. Porm, depois que
o filtro seja submetido ao fluxo por algum tempo, e tenha coletado certa quantidade de material
particulado, um brusco aumento de velocidade do fludo ou de presso, poder vencer as foras de
reteno e originar a soltura de algumas partculas. Isto chamado de descarga e ocorre
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freqentemente quando o filtro est em operao por algum tempo. Este efeito pode dar a falsa
impresso de que o filtro tem urna longa vida de servio. Alm disso, a maioria dos meios filtrantes
de matriz no rgida, esto sujeitos migrao do meio. Isto significa que partes componentes do
meio filtrante so separadas e arrastadas pelo fluxo do fludo, contaminando o fludo que passou
pelo filtro. A migrao do meio filtrante , s vezes, incorretamente considerada como a liberao
da contaminao adquirida pelo meio durante a sua fabricao.

Meios Filtrantes de Matriz Porosa Rgida: Os meios filtrantes de poros rgidos ou fixos, podem
ser de uma camada simples de meio filtrante, ou compostos de mltiplas camadas. Estes meios
dependem, fundamentalmente, do mecanismo de interceptao direta para a reteno de
partculas, e so fabricados de forma que a sua estrutura no se deforme pela passagem tortuosa
do fluido. Estes filtros podem reter partculas por adsoro como resultado da impactao inercial e
da interceptao por difuso. Tambm podem ter poros maiores que a qualificao do seu grau de
reteno. O tamanho do poro controlado na sua fabricao, de forma que possa ser garantida a
reteno quantitativa de partculas de tamanho determinado. Por outro lado, fazendo o meio
filtrante com suficiente espessura, pode-se conseguir que a soltura das partculas retidas, que so
menores que o grau de reteno especificado, ou seja minimizada, inclusive em condies de fluxo
de impulso. Os chamados filtros de superfcie ou peneira podem ser qualificao neste grupo,
sempre que tenham estrutura rgida, no entanto, os filtros de malha podem ter estruturas tanto
fixas como no fixas, e sero melhor classificados num dos dois grupos.

Concluso sobre Tipos de Meio Filtrante: Depois de ter analisado a informao anterior,
podemos chegar concluso de que classificar os filtros como de profundidade ou de superfcie
no tem nenhum significado. Quase todos os filtros, aparentemente, so de profundidade quando
analisados sob o microscpio, incluindo as membranas de filtrao estril.

Uma classificao mais significativa dos filtros a seguinte:
a) Filtros com estrutura porosa no rgida, poros no fixos, nos quais os poros aumentam de
dimenso com aumento de presso (bobinados, os feltros de baixa densidade, os prensados).
b) Filtros de estrutura porosa rgida com poros fixos que no aumentam de tamanho com a presso
(a maioria dos filtros de membrana).
Os filtros de estrutura porosa rgida so superiores em muitos sentidos. Eles combinam uma alta
capacidade de reteno por unidade de rea, tanto para partculas maiores quanto para as
menores que o tamanho determinado, com uma mnima soltura das partculas menores retidas sob
condies de fluxo de impulso. Estes filtros podem ser qualificados como absolutos para o
tamanho de partculas determinado. Os filtros de estrutura porosa no rgida no podem ter
qualificao absoluta para tamanhos de partculas determinado, esto sujeitos migrao do meio
filtrante e certas descargas de partculas sob condies de fluxo de impulso. Uma comparao da
capacidade de reteno de contaminantes, entre filtros de estrutura porosa rgida e filtros de
estrutura porosa no rgida, no tem muito significado, devido a que, normalmente, a qualificao
de reteno nominal dos filtros de estrutura porosa no rgida no tm relao com o seu
desempenho em servio. Com o fato de no ter significado se o filtro de superfcie ou de
profundidade, surge ento a questo de como julgar um filtro. Somente duas perguntas tm
importncia para o usurio de filtros:
1- O filtro em questo est sujeito descarga do particulado retido, canalizado ou migrao do
meio? Se assim for, ento para a maioria das aplicaes imprudente o uso deste filtro. 2- O
fabricante garante que o filtro remover, confiavelmente e com segurana, todas as partculas
para as quais foi selecionado, do fludo em questo?

Classificao de filtros pela sua reteno: vrios sistemas de classificao foram desenvolvidos
para descrever a aptido de reteno dos elementos filtrantes. Desafortunadamente, at o
momento no existe um sistema nico aceito em geral, e isto tem como conseqncia a confuso
do usurio de filtros. Os diversos sistemas em uso so:
Classificao nominal: Muitos fabricantes de filtros baseiam-se na classificao nominal de seus
filtros feitos assim pela NFPA (National Fluid Power Association): "Um valor arbitrrio, em
micrmetros, fixado pelo fabricante do filtro, com base na remoo de uma determinada
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percentagem de todas as partculas de tamanho determinado ou maiores, raramente bem
definido e no possvel de reproduzir." Na prtica, o contaminante" introduzido antes do
elemento filtrante e o fluido efluente do filtro analisado miroscopicamente. Um determinado valor
"nominal" de reteno de um filtro, significa que 98% em peso do contaminante mencionado
anteriormente foi removido, e que 2% em peso do contaminante passou pelo filtro.

Nota-se que este teste gravimtrico e no de contagem de partculas. Uma contagem de
partculas antes e aps o filtro tem maior significado, para avaliar o desempenho do filtro. Os vrios
testes utilizados para classificar nominalmente" filtros de porosidade no fixa, tem dado resultados
nebulosos e confusos. Os problemas tpicos so:
(a) A remoo de 98% do contaminante em peso determinada pelo emprego de um
determinado contaminante a uma concentrao e fluxo definidos. Se alguma das condies de
teste alterada, os resultados do teste so alterados significativamente. No se tem uma
definio, pelo teste, dos 2% de contaminante que passaram pelo filtro. No incomum que um
filtro com reteno nominal de l,0 micra deixe passar partculas de 30 at 80 micra. Os dados dos
testes no so possveis de serem reproduzidos pelos diferentes laboratrios de testes. Alguns
fabricantes no tm como base, para sua classificao nominal, o valor de 98% de remoo de
contaminantes em peso, porm empregam valores de 95%, 90% e ainda menores. As
concentraes muito altas e contaminantes empregados neste tipo de teste no so tpicas para
sistemas de condies normais, e como resultado produzem valores ilusoriamente elevados de
eficincia. Poderia se pensar que filtros com classificao nominal de 1,0 micra deveriam reter
todas ou quase todas as partculas de 1,0 micra ou maiores. Alguns fabricantes continuam a
utilizar a classificao nominal por duas razes: a primeira que faz parecer que seus filtros so
mais finos do que realmente parecem, a segunda , que impossvel de se classificar
absolutamente filtros com matriz porosa que no rgida.
Classificao absoluta: A NFPA define a classificao absoluta assim: "O dimetro da partcula
dura, esfrica, que pode passar pelo meio filtrante sob condies de teste, uma indicao do
poro de maior abertura do elemento filtrante. Este tipo de classificao pode ser feita s com meios
filtrantes de estrutura rgida e integral. O teste original e o termo de classificao foram propostos
pelo Dr. D. B. Pall, nos anos 50, sendo reconhecidos pela Comisso de Filtros A-6 da SAE e
adotados com pequenas modificaes. Um ponto que confunde o usurio de filtros com
classificao absoluta que, quando se mede a contaminao aps o filtro, so invariavelmente
encontrados contaminantes maiores que a porosidade de classificao absoluta. A primeira vista,
isto pode trazer dvidas sobre o conceito de classificao absoluta. Porm, devemos concordar
que praticamente impossvel tomar amostras, transferi-las e fazer o teste sem adicionar uma
certa quantidade
de contaminante. Mesmo um filtro novo contaminado quando retirado da sua embalagem. Tudo
isto chamado de contaminante bsico ou inicial", e antes de se realizar um teste, um laboratrio
experiente determinar o valor desta contaminao inicial. Os testes podem ser
invalidados se a contaminao bsica ou inicial estiver acima do valor pr-determinado. Existem
diversos tipos de testes, devidamente reconhecidos, para estabelecer a classificao absoluta de
filtros. O tipo de teste empregado depende do fabricante, do tipo de meio filtrante a ser testado e,
algumas vezes, da indstria usuria. Em todos os casos, o filtro desafiado pelo bombeamento,
atravs dele, de uma suspenso de um contaminante reconhecido (por exemplo: esferas de vidro
ou suspenso de bactrias) , e tanto o afluente como o efluente so examinados para determinar a
presena do contaminante de teste. Este tipo de teste destrutivo, o filtro testado no poder ser
usado depois em servio. Consequentemente, foram estabelecidos testes de integridade para
filtros que no so destrutivos mas correlatos com o teste destrutivo de classificao. Em outras
palavras, se o filtro tem seu teste de integridade aprovado pelo teste no destrutivo, isto significar
que ele poder ser aprovado no teste destrutivo. Porm, aps a aprovao pelo teste de
integridade, o elemento filtrante poder ser posto em servio e ele fornecer ao usurio os
resultados pretendidos pelo fabricante do filtro.
Testes de esferas de vidro: Uma suspenso de esferas de vidro (todas calibradas dentro de
faixas de dimenso pr determinada) passada pelo filtro e so coletadas amostras do fludo aps
o filtro numa membrana analtica. As esferas de vidro so empregadas pelo fato de serem
claramente distinguveis da contaminao bsica gerada durante o prprio teste. As esferas que
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passaram pela filtro so examinadas ao microscpio para determinar a esfera de vidro de maior
dimetro que passou pelo filtro. Este dimetro estabelece a classificao absoluta do filtro.
Sistema de ndice beta: Enquanto a classificao absoluta claramente muito mais til que a
classificao nominal, um mtodo de teste foi recentemente desenvolvido que expressa a
classificao do filtro por designao de valor d.e ndice Beta (|) . Os ndices Beta so
determinados empregando um teste desenvolvido pela Oklahoma State University chamado OSU
F-2 Filter Performance Test, ou simplesmente, Teste F-2-. O teste foi originalmente desenvolvido
para ser empregado com filtros de sistemas hidrulicos e de lubrificao, este mtodo foi adaptado
pela PALL CORPORATION para fazer testes rpidos, semi automaticamente com filtros que so
utilizados com sistemas de lquidos aquosos, leos e outros fluidos. O sistema de teste original
utilizado para classificar filtros
que operam em sistemas de re-circulao do fluido, a PALL CORPORATION adaptou tambm o
mtodo de teste para filtros que operam em sistemas de passagem simples. O sistema de ndice
Beta de conceito simples e pode ser empregado para medir e predizer o desempenho de uma
ampla variedade de cartuchos filtrantes, operando nas condies de teste especificadas. Se a
contagem total de partculas medida para diferentes dimetros de partculas, tanto no fluido que
chega ao filtro, como no que sai dele, poder ser traado um perfil da eficincia de remoo de
cada filtro.

Sistema de teste para filtros microbiolgicos: O teste de filtros esterilizantes microbiolgicos
com desafio de microorganismos um teste destrutivo, o elemento filtrante no podendo ser
utilizado aps o teste. Este teste realizado para validar o filtro e fazer a correlao dos
parmetros para testes de integridade no destrutivos a serem realizados para controle de
qualidade do fabricante e pelo usurio. Est bem estabelecido que a eficincia de reteno de um
determinado filtro maior quando o fludo gs ou ar do que quando o fludo um lquido.
consequentemente, o teste de desafio com lquido como fludo o mais severo teste para
demonstrar a capacidade de reteno de um filtro. Conforme a ltima definio do FDA, um filtro
de, grau esterilizante um filtro que produz um efluente estril quando desafiado com
Pseudomonas diminuta (ATCC 19146) com concentrao mnima de 10
7
organismos por cm2 de
rea efetiva do filtro. Este o microrganisrno empregado para testar filtros cuja porosidade for
definida como de 0,22 micra. Para o teste de filtros de 0,45 micra, se utiliza como teste a Serratia
marcescens (ATCC 14756). Para filtros de 0,6 micra, utilizada cepas de Saccharomyces
cerevisiae. Para filtros de 0,1 micra, empregado Mycoplasma-Acholeplasma.
Para filtros de 0,05 micra utilizado Bacteriphage Tl de E.Coli.
Testes para Desafio Bacteriolgico com Lquido o sistema est composto de filtros da gua de
entrada, bomba de circulao de vazo varivel (deslocamento positivo) , controlador de vazo
automtico (normalmente ajustado para 2l rpm por cada cm2 de superfcie de filtro), dosador de
bactrias de desafio, carcaa e filtro de teste, manmetro e vrios suportes e membranas de
anlise e controle. A verificao da esterilidade feita pelo plaqueamento das membranas de teste
em agar Mueller-Jlinton, posteriormente incubado por 72 horas para observar a presena ou
ausncia de colnias de microrganismos.
Teste para Desafio Microbiol9ico com Aerossol: O sistema de teste com aerossol inclui a
geraco de aerossol mono-disperso de uma soluo de Bacteriphage TI que direcionado para o
filtro em teste misturado com ar seco ou mido. Todo o aerossol que sai do filtro passado por
recipientes impactadores de liquido que contm um liquido recuperador estril. Ao finalizar o teste,
o contedo completo dos impactadores de lquidos testado para detectar a presena do
bacterifago pela tcnica de cultura.









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Nos dias atuais, a gua destinada ao uso farmacutico tida sem, sombra de
dvidas, como uma das matrias-primas mais utilizadas na fabricao de diversas formas
farmacuticas, influindo diretamente na qualidade, segurana e eficcia das mesmas. Isto
verdadeiro mesmo quando a gua usada para:
-Formulao de produtos (lquidos, semi-slidos, emulses,
parenterais e suspenses)
-Processamento (granulao por via mida e revestimento)
-Usada como enxge final de uma superfcie de contato do produto
-Limpeza de rea estril

Apesar de ser possvel se utilizar gua de fonte natural, as indstrias farmacuticas de
uma forma geral, recebem seu abastecimento de gua da rede pblica, no havendo uma grande
preocupao com sua classificao. Todavia uma anlise de custos deve ser realizada para se
avaliar as vantagens de utilizar gua da rede pblica ou de fontes naturais. Talvez o custo
adicional de tratamento necessrio para seu uso farmacutico, no compense a economia obtida.
De qualquer forma, fundamental para se iniciar o processo de tratamento de guas, que se
conhea o seu histrico onde se avalia a sua qualidade em termos microbiolgicos e fsico-
qumicos durante todo o ano para se idealizar seu processo de beneficiamento.
Abaixo se esquematiza o processo de tratamento de gua de uma fonte natural at a distribuio
da mesma.




Esquema de tratamento e distribuio de gua da rede pblica.

De forma a tornar a empresa parcialmente independente do fornecimento da rede pblica,
esta obrigatoriamente deve possuir uma cisterna. Esta cisterna deve ser limpa periodicamente
(semestral) e deve ter sua qualidade microbiolgica controlada (semanal). Para se evitar variaes
grandes na qualidade desta gua e para diminuir a periodicidade de limpeza destas cisternas, deve
haver uma pr-filtrao da gua no ponto de alimentao. Como o cloro que chega neste ponto
final pode variar de acordo com o estado da tubulao de alimentao deve ainda ser previsto a
possibilidade de se adicionar cloro a gua da cisterna para o controle da contaminao bacteriana.
Para isto se utiliza uma bomba dosadora de cloro e como pr-filtro Filtros, os de carcaa de ao
inox e com recheio de areia ou quartzo. Estes devem ser retrolavveis e deve se prever sua
higienizao peridica. A gua ento armazenada deve ser semanalmente analisada em termos
microbiolgicos, fisico-qumicos e quanto ao seu teor de cloro.


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Deve ser observado:
Histrico da qualidade da gua com o decorrer do ano
Procedimento escrito de retrolavagem dos filtros (operao e periodicidade)
Procedimento escrito de operao da bomba dosadora de cloro
Procedimento escrito de limpeza das cisternas e ficha de controle de limpeza
Anlise semanal da gua da cisterna (microbiologia e fsico-qumica)

O segundo passo no processo de tratamento de guas para fins farmacuticos
seria a remoo do cloro presente na mesma, o qual se adicionou para o controle da qualidade
microbiolgica. Tanto o processo de pr-purificao como o de remoo de cloro so processos de
filtrao. Caso as tubulaes estejam contaminando a gua fornecida, o programa de lavagem a
jato das mesmas deve ser iniciado, conduzindo a um fornecimento de gua que possua um nvel
adequado de cloro no interior das tubulaes, principalmente aps um baixo perodo de uso, pois
isto pode ter contribudo p/ o desenvolvimento de MOs (baixo perodo de uso pode levar uma
diminuio do nvel de cloro). Uma alternativa a filtrao como forma de se remover cloro seria sua
reao com metabissulfito de sdio. Como a filtrao estar presente em diversos mtodos de
purificao de guas a serem utilizados, devemos conhecer um pouco mais deste processo.

A filtrao pode ser dividida em trs classes:

-pr-filtrao para remover grandes partculas, objetivando prevenir a contaminao com partculas
do equipamento de tratamento de gua, como tambm, para prolongar a vida til do equipamento
de filtrao final. Inclui-se nesta classe os filtros de areia (ou quartzo). Estes filtros removem
partculas de 40 m e maiores e podem ser lavveis (retrolavagem).

-microfiltros (0,22 m) usado p/ remover muitas bactrias.

- Ultra filtrao- a faixa de porosidade (0,001-0,01 m) fica entre microfiltrao e osmose reversa
(outros sistemas de filtrao de alta eficincia). Este equipamento remover partculas e bactrias,
mas no remove pirognios dependendo do tamanho do poro da membrana UF e da natureza do
pirognio contaminante. No removem sais dissolvidos. Filtros constituem uma sesso adicional no
sistema de tubulao e so sujeitos a condies de fluxo baixo ou intermitentes. Se no existe
agente bacteriocida residual na gua, qualquer MO corrente abaixo de um microfiltro ou UF pode
multiplicar-se. importante que em qualquer sistema que empregue filtros, o controle
microbiolgico seja efetuado e toda tubulao corrente abaixo com os dutos e filtros esterilizados
efetivamente.

Nos sistemas onde usam-se filtros devem ser observados determinados aspectos:
-microfiltros devem ser instalados apenas onde existe uma necessidade de reduzir o nvel
bacteriano. Eles no devem ser utilizados indiscriminadamente como uma poltica de segurana.
- uso de um filtro no deveria corrigir um defeito microbiolgico na operao de um outro
componente no sistema. Os filtros devem ser selecionados p/ adequar a uma aplicao particular
-a instalao deve ser adequada p/ permitir a melhor utilizao da capacidade do filtro
-aps seleo do filtro, o mesmo deve ser validado p/ garantir que no existir migrao, liberao
de partculas sob o impacto das condies variveis de fluxo, presso, temperatura e choque
hidrulico.
-dever existir um procedimento para a inspeno do filtro, substituio, teste de integridade e
monitoramento.
-filtros usados p/ controle microbiolgico e todos os sistemas de distribuio corrente abaixo devem
ser esterilizados periodicamente p/ proteger o filtro de se tornar um meio de crescimento
bacteriano.
-se o filtro tido como ineficaz, mesmo quando usado adequadamente, o mesmo deve ser
retirado.


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Algumas consideraes a serem feitas em relao ao equipamento de filtrao:
-porosidade da membrana
-teste de integridade da membrana
-queda de presso que cruza a membrana
-mtodo de sanitizao na montagem do filtro
-remoo de resduo qumico da sanitizao
-liberao de partculas da membrana filtrante
Como j dito anteriormente, para se tornar parcialmente independente do sistema pblico de
abastecimento, toda empresa deve possuir uma cisterna. A qualidade microbiolgica da gua nela
presente controlada pela adio de cloro. Assim, aps prvia filtrao com filtros de areia para
remoo de particulados, devemos proceder remoo do cloro na gua. Duas possibilidades se
encontram disponveis; uso de bissulfito de sdio 1,0 % p/v e o uso de carvo ativado, mais
difundido que a tcnica anterior.





Filtrao com Carbono ativado:

Tcnica freqentemente usada para retirar cloro e constituintes orgnicos da gua
(mecanismo de adsorso) para proteger as resinas trocadoras de ons e certos tipos de
equipamento de osmose reversa da degradao prematura, assim como diminuir a corroso de
superfcies de ao inox. Uma vez que o cloro tenha sido retirado, no existe agente residual
bacteriocida na gua e, desta forma, a populao microbiolgica pode se multiplicar rapidamente.



Filtros multimeios de areia ou carvo ativado
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C + 2Cl
2
+ 2H
2
O 4HCl +
CO
2

Figura- Mecanismo de adsorso do cloro pelo carvo.

Os leitos de carbono podem torna-se reas de gerao de MOs devido a alta rea
superficial e baixo fluxo. A camada inicial ainda tem cloro ativo, mas nas camadas mais inferiores o
teor de cloro diminui, permitindo a gerao de MOs. Os filtros de carbono devem ser monitorados
quanto ao nvel microbiolgico de forma similar quela dos equipamentos de abrandamento onde
verificamos uma grande tendncia ao crescimento de microrganismos. Os filtros de carbono e de
areia devem ser monitorados quanto:
-freqncia de lavagem e tempo de clarificao
-recirculao contnua
-exigncias para sanitizar o leito
-utiliza-se NaOH, Formol, cido actico e vapor a 100
o
C
-substituio do carbono
-monitorar a queda de presso

Devem existir procedimentos de sanitizao dos filtros escritos com a periodicidada dos mesmos
(devidamente validados). A capacidade adsortiva do carvo considerada como praticamente
irrelevante, em vistas a sua rpida saturao e difcil regenerao (acima de 200
o
C).
A partir da retirada do cloro da gua, o tratamento subseqente ser determinado pelo tipo
de gua que se deseja obter, sendo esta classificada de formas diversas.


Filtro de carvo ativado



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Consolidao da classificao de gua
Na verdade existe similaridade entre as diversas classificaes para gua. Na
indstria, teremos em geral os seguintes tipos:
1- gua purificada:
a) sem adies de substncias
b) difcil controlar nvel MOs (a menos que seja manipulada de forma similar WFI).
Muitas operaes podem usar gua p/ beber (mais fcil controlar) ao invs de usar gua purificada
segundo USP.
2- gua p/ limpeza e enxague no tem exigncias para a pureza qumica alm
daquelas descritas para gua de beber. Por isso pode se usar esta gua p/ enxge e limpeza
iniciais, pois:
- mais barato e fcil de controlar
-controle microbiolgico pode ser feito usando clorao ou gua quente (fazer
validao p/ verificar se traos de impurezas qumicas presentes na gua foram removidas). gua
potvel p/ beber pode ser usada p/ lavar:
-portas
-paredes
-e outras superfcies no usadas na produo ao qual tambm pode usar sabo ou
outros agentes de limpeza (superfcie usadas na produo- misturadores ).

Em geral, a classificao mais utilizada para a gua com fins farmacuticos pode ser
considerada como sendo a utilizada pela USP. Nesta, a gua classificada como gua purificada
(PW), gua para injetveis (WFI) e , apesar de pouco empregada, gua estril para injetveis.
Estes dois tipos principais de gua PW e WFI possuem as caractersticas mostradas na tabela
abaixo:


Tabela: classificao comparativa da gua segundo a USP, JP, Int Ph e Eur Pharm.


Eur. Pharm. JP USP Int. Ph.
pH 5,0-7,0 5,0-7,0 5,0-7,0 Passa no teste
Cloretos <0,5 Passa no teste NA Passa no teste
Sulfato Passa no teste Passa no teste NA Passa no teste
Amnio <0,2 <0,05 NA Passa no teste
Ca/Mg Passa no teste NA NA Passa no teste
Nitratos <0,2 Passa no teste NA Passa no teste
Nitritos NA Passa no teste NA NA
Condutividade
S/cm
NA NA 1.3 NA
Slidos <10 <10 NA <10
TOC 0,5 mg/L Passa no teste 0,5 mg/L NA
Metais pesados NA NA NA Passa no teste
WFI: USP e Eur Pharm. 1,3 S/cm e 0,5 mg/L de TOC. Teste de pirognio negativo.
LAL: Teste in vitro para a deteco de pirognios. constitudo de um lisado de clulas de
amebcitos de um caranguejo chamado Limilus polipheno , o qual aps incubao de 60 min. a
37 graus com inoculao da substncia em teste produz um gel firme rseo. tido como 10 a 5
vezes mais sensvel que o teste de coelho.





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A prxima etapa em um sistema de tratamento de guas seria a retirada dos ons
presente na mesma. Estes ons so prejudiciais, pois a precipitao destes em especial, clcio e
magnsio pode:
-danificar caldeiras (deposio sobre as superfcies) - diminui a eficincia de trocas
calorficas (dureza permanente e temporria).
-promover a corroso de superfcies
-precipitao de princpios ativos - diminui a dose farmacutica

Esta remoo de ons pode ser realizada por:

1- trocadores de ons
2- destilao

Trocadores de ons
A troca inica uma tcnica muito utilizada na purificao de guas. Os principais
equipamentos so:
-Abrandadores
-Trocadores de Ctions
-Trocadores de nions
-Trocadores de Leito Misto
gua softening (abrandada)
A dureza da gua se d pela presena de ons Ca
++
e Mg
++
(como tambm por Fe
++
,
Ba
++
e outros ons). A dureza pode ser dividida em:
a) dureza temporria- os ons se precipitam por aquecimento e formada
principalmente por carbonatos e bicarbonatos de clcio e magnsio.
b) dureza permanente- no precipta com o aquecimento - formada principalmente
por cloretos, nitratos e sulfatos de clcio e magnsio.
Softening um mecanismo onde os ons duros de Mg
++
e Ca
++
so trocados por ons
de sdio em uma coluna de resinas (Figura 3).

Esquema de uma resina trocadora de ons Mg
++
e Ca
++
.
O abrandamento um processo relativamente barato, pois as resinas so
regeneradas por uma soluo de salmoura (vida mdia das resinas 3-5 anos) (Figura 4).

Mecanismo de regenerao de resinas trocadoras de ons Mg
++
e Ca
++
.
Contudo, se o nvel de cloro residual est baixo na gua, pode ocorrer um
crescimento microbiolgico neste equipamento. A grande rea de superfcie e o baixo fluxo que
so freqentemente encontrados so favorveis ao crescimento destes microorganismos. O uso de
NaCl como agente regenerador das resinas tm pouco efeito bacteriocida.


C a
+ +
M g
+ +
+

2N a C l
+

2N a R
R
2
(excesso)
C a
+ +
M g
+ +
C l
2
C a
+ +
M g
+ +
( H C O
3
)
2
S O
4
C l
2
+

2N a
C a
+ +
M g
+ +
R
2
+

N a
2
( H C O
3
)
2
S O
4
C l
2
R
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A qualidade da gua deveria ser monitorada periodicamente quanto ao nvel de cloro
e contedo microbiolgico. Os equipamentos de softening devem ser observados quanto:
-freqncia de regenerao de resinas
-exigncias para regenerar o leito
-substituio das resinas
-monitoramento quanto a queda de presso e dureza

Trocadores de Ctions
Desmineralizao, por trocadores de ons (DI), remover impurezas inicas
dissolvidas. Dois ciclos so importantes na purificao da gua por trocadores de ctions:
a) ciclo do sdio - abrandamento
b) ciclo do hidrognio - desmineralizao
As resinas tem maior afinidade por ons de maior valncia.
A reao que se processa durante a operao est descrita na figura abaixo (Figura
5):
Res-H + X Res-X + H
+ + +
+

(SO
3
H ou SO
3
Na)
Esquema de operao das resinas trocadoras de ctions.
Algumas observaes devem ser feitas, tais como:
- O pH final da operao cido
- Este aumento na acidez pode acarretar uma diminuio da alcalinidade (ver Figura 6
abaixo):
HCO
3
+ H H
2
CO
3
H
2
O + CO
2
- +

Mecanismo proposto para a diminuio da alcalinidade da gua.
- ons H
+
podem deslocar ons sdio da resina , levando a formao de NaOH quando
encontrar com o efluente do leito aninico, aumentando a condutividade da gua.
Trocadores de nions
A resina nesse caso se encontra na forma bsica (figura 7).

(N(CH
3
)
3
OH)
Esquema de operao das resinas trocadoras de nions.
Trocadores de leito misto
O desenvolvimento dos trocadores de leito misto propiciou a gerao de gua com
baixssimo nveis de eletrlitos, alem de tornar o processo mais barato e os equipamentos menos
volumosos. No leito misto no h nenhuma preocupao com formao de gua com teores cidos
ou bsicos, pois o produto da troca a gua.










Res-OH + A Res-A + OH
- -
-
-
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ResH
+
ResOH
-
Na
+
Cl
-
H
+
H
+
H
+
H
+
OH
-
OH
-
OH
-
OH
-
"troca"
"troca"
ResH
+
ResOH
-
H
+
H
+
H
+
Na
+
OH
-
OH
-
OH
-
Cl
-
OH
-
H
+
H
2
O

Figura 8- Esquema de operao de trocadores de leito misto.

Esquema de unidade de troca inica



Na
+
K
+
H
H
H
H H
H
H
H H
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
H
+
H
+
H
SO
4
2-
OH
-
SO
4
2-
SO
4
2-
CI
-
SO
4
2-
CI
-
CI
-
CI
-
CI
-
CI
-
20H
-
SO
4
2-
OH
OH
OH
OH
CI
-
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As unidades de DI (trocadores de ons ou desionizadores) so excelentes reas para
a gerao de bactrias. O processo de regenerao permite a remoo de algumas bactrias das
resinas por causa da alta velocidade de fluxo no processo de lavagem e a ao de sanitizao do
tratamento qumico usado para regenerar as resinas (uso de soda e cidos para regenerao). A
populao bacteriana tende a aumentar quando o perodo de servio aumenta, mas a temperatura
e a velocidade de fluxo tambm afetar a velocidade de crescimento.
DI no faz nada p/ aumentar a qualidade microbiolgica da gua e usualmente
contribui p/ a degradao bacteriolgica da mesma. A alta carga de bactrias tambm produz
problemas de pirogenia.
Podem existir impurezas na gua fornecida que no podem ser efetivamente
removidas a menos que se utilize DI. Enquanto o uso de trocadores de ons menos desejvel do
que outros mtodos de tratamento de gua do ponto de vista do controle microbiolgico, existe
vrias consideraes que podem ajudar a restringir o crescimento microbiolgico na unidade de DI,
tais como:
-colocar lmpada UV na entrada dos leitos
-tamanho do equipamento deve garantir regenerao frequente, embora no seja
ideal do ponto de vista econmico.
-a qualidade qumica da gua deve ser usada p/ determinar quando a unidade deve
ser regenerada
-Trabalhar a altas temperaturas (60-70 graus).
Os trocadores de ons podem ser pequenos (portteis) e fixos.


Uso de reservatrios: os tanques so coletados e transportados para uma rea de
servio central onde ocorre a regenerao. As resinas dos tanques so misturados e regenerados
em massa. As resinas so retornados aos pequenos tanques e desta forma, esto prontos p/
iniciar todo o processo novamente. Os tanques de resinas devem ser sanitizados enquanto vazios.
Equipamentos de deionizao (DI) portteis incluem algumas consideraes:
-pressanitizao antes do uso -pelo fornecedor
-contaminantes a partir das resinas devem ser avaliados
-contaminantes a partir da gua de enxge
-controle microbiolgico em uso intermitente
Normalmente, os deionizadores fixos so planejados p/ serem regenerados no local
de uso.



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Controle do ar
Controle eltrico
Fornecimento
de H
2
O
Deionizador
H
2
O deionizada
Rejeito
Regeneradores qumicos
(HCl, H
2
SO
4
,NaOH)

Figura 9- Deionizador

Algumas consideraes devem ser feitas em relao aos deionizadores fixos:
-medir a qualidade e condies em vrios estgios (aps fixar o leito por exemplo;
microbiologia e fisico-qumica).
-variao das condies durante os ciclos de servio
-condies do leito (nvel microbiolgico)
-possveis reciclagems continuas da gua atravs do leito de resina.
-qualidade dos regeneradores qumicos
-condies e qualidade do ar fornecido
-slica coloidal e dissolvida -no detectado por condutividade
-aminas provenientes das resinas
-sanitizao e regenerao -freqncia de regenerao


Destilao
A destilao se baseia no princpio da mudana de fase. A gua ao passar para o
estado vapor fica livre da maior parte dos seus contaminantes. Desta forma, ao condensar tem-se
uma gua mais pura. Contudo, muitos contaminantes (CO
2
e outros gases, alm de substncias
orgnicas com baixo ponto de ebulio) destilam com a gua e, portanto, contamina a mesma
aps a condensao. Desta forma, ao final do processo difcil obter uma gua totalmente estril,
apirognica e livres de metais.
A destilao o mtodo mais largamente aceito para a produo de gua com fins
farmacutico. Se a unidade de destilao est operando satisfatoriamente, devidamente limpa,
sanitizada com estes processos validados, a mesma deveria fornecer gua livre de pirognio. Os
trocadores de calor e a instalao dos filtros dos suspiros (rea de ventilao; uso de filtros 0,22
micra) so alguns componentes dos destiladores que devem ser observados. A presena de
buflles torna mais difcil a passagem de ons ou gotculas para o condensador. Incrustaes, as
quais reduzem a eficincia do sistema, devem ser evitadas. A destilao o mtodo mais seguro,
mas tambm o mais caro p/ o tratamento de gua. Uma grande quantidade de energia gasta
para a mudana de estado da gua para a forma de vapor. um dos mtodos mais difundidos
para a preparao de gua para injetveis.



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Osmose Reversa
A osmose reversa um fenmeno natural fisco-qumico. Quando duas solues, com
diferentes concentraes, so colocadas num mesmo recipiente separados por uma membrana
semi-permevel, ocorrendo naturalmente a passagem do solvente da soluo mais diluda para a
soluo mais concentrada at que se encontre um equilbrio. Neste ponto a coluna de soluo do
lado da soluo mais concentrada estar acima da coluna mais diluda. A esta diferena entre
colunas de soluo se denominou presso osmtica (Figura 10b). A osmose reversa obtida
atravs da aplicao mecnica de presso superior a presso osmtica do lado da soluo mais
concentrada. Em comparao outros mtodos, a osmose reversa capaz de remover
contaminantes em um intervalo de 0,1 a 10 000 nanmetros, sendo um dos mais abrangentes
mtodos de filtrao.



Esquema do princpio da Osmose Reversa.



O tratamento com osmose reversa permitir a remoo:
-sais dissolvidos
-partculas
-bactrias
-materiais pirognicos
Enquanto as propostas de BPF permitem o uso de membranas de OR para a
produo de gua purificada, para aplicaes parenterais existem controvrsias que no permitem
suportar esta alegao. No sentido terico, OR deveria prevenir a passagem de todas as bactrias
e pirognios. A sobrecarga biolgica da gua de alimentao e sua qualidade, iro influenciar a
eficincia do sistema, levando a entupimentos e perda de eficincia. O cloro, quando presente,
levar a degradao da membrana.
Esquematicamente, podemos idealizar u sistema de osmose reversa como se segue
na figura abaixo.



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Equipamento de OR.

Como o processo de Osmose Reversa uma filtrao muito fina, o fluxo de gua de
alimentao deve ser tangencial para minimizar o entupimento da membrana (Figura 13).

Alimentao tangencial

g u a de
a l i m e n t a o R e j e i t o
F i l t r a do
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A utilizao da Osmose Reversa fornece muitas vantagens, entre elas:
-possui baixo custo operacional
-a gua produzida tem qualidade constante e o processo contnuo sem nenhuma
interrupo.
-no existem efluentes ( gua, que re-diluida ou usada para lavagem)
-o sistema de simples operao e manuteno.
-a rea para a instalao muito reduzida
-O sistema possui flexibilidade para futuras expanses.
As consideraes econmicas do uso de OR em comparao a outros mecanismos
de tratamentos so muitos atrativas, mas no se deve desconsiderar as exigncias da manuteno
preventiva e os perodos de sanitizao no devem ser ignorados.
Consideraes devem ser feitas em relao a Osmose Reversa:
-teste de integridade (rejeio qumica e bacteriolgica)
-temperatura -depende da velocidade de fluxo mximo de 35 C em mdia
-PH (celulose-3-7,5); (poliamida 3-13)
-sanitizao
-monitorar fluxo, presso, temperatura, Cloreto, pH, velocidade de rejeito e
condutividade.

Uma melhor performance pode ser obtida com o uso de um sistema de pr-tratamento
para a osmose reversa.
Existem na verdade trs tipos bsicos de membranas de osmose reversa que
apresentam determinadas caractersticas como pode ser observado na tabela abaixo
Tabela - comparao de membranas utilizadas em Osmose Reversa.
Parmetros
Tipos de membranas de OR
Celulsicas Poliamida/polissulfona Composta
rejeio inorgnico baixa mdia alta
rejeio orgnicos mdia alta alta
Fluxo de gua mdio baixo alto
tolerncia ao pH 4-8 4-11 2-11
Temp operao 35 35 45
Tolerncia oxidante alta baixa baixa
biodegradabilidade alta baixa baixa
custo baixo mdio alto

Apesar das grandes vantagens de utilizao da Osmose Reversa, a mesma pode
apresentar determinados problemas, tais como:
- Ferro e slica presentes na gua de alimentao se depositam na membrana.
Soluo: lavagem qumica da membrana oferecendo resultados excelentes.
-excesso de bactrias na gua de alimentao acabam contaminando a membrana.
Para solucionar tal problema basta sanitizar a mesma, apresentado excelentes resultados.
-excesso de matria orgnica pode depositar sobre a membrana (queda de presso).
Basta lavagem qumica que produz excelentes resultados.
-cloro na gua degrada a membrana o que exige a sua substituio.


Na verdade, no existe um teste significativo quanto a integridade da unidade de OR,
ou para determinar um buraco na membrana, uma quebra da fibra ou um defeito no selo. A
membrana na verdade pode ser sujeita a degradao qumica ou microbiolgica que pode ser
extremamente difcil de se detectar por amostragem estatstica. As unidades devem ser
rotineiramente sanitizadas para prevenir crescimento bacteriano excessivo, e mesmo sob
condies ideais de testes, microorganismos tem sido detectado na corrente permeada (aps
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passar pela membrana). Procedimentos devem ser escritos cuidadosamente p/ garantir que o
equipamento est operado, monitorado, mantido e sanitizado de forma eficaz.
Para a preparao de gua em grandes volumes, a unidade de OR deve possuir uma
elevada rea de filtrao. Assim, duas configuraes de membranas atendem a esta exigncia:
- Fibra oca: composta de uma srie de capilares no interior dos quais passa a gua
a ser filtrada, sendo a mesma recolhida em seu exterior.

- Spiral Wound: Nesta configurao, temos uma membrana em forma de envelope
enrolada em um tubo de ao coletor; a gua passa por sobre a membrana enrolada, sendo
permeada para o interior do tubo coletor.





























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Ultrafiltrao
Alguns equipamentos de ultrafiltrao (UF) so muito similares ao equipamento de
osmose reversa, exceto que a porosidade da membrana grandemente diferente. Ento, muitas
consideraes fixadas acima tambm podem servir para o equipamento de UF.
Algumas membranas ultrafiltrantes so confeccionadas a partir de polisulfonas aos
quais exibem melhor estabilidade de pH e toleram certos agentes qumicos e de limpeza.
A maioria dos equipamentos de tratamento de gua foram planejados e desenvolvidos
para as indstrias onde a maior preocupao era a pureza qumica enquanto a qualidade
microbiolgica era relegada segundo plano. Estes equipamentos, desenvolvidos para fornecer
gua p/ caldeira e aplicaes relacionadas, deve ser cuidadosamente analisados quando forem
utilizados em aplicaes farmacuticas. Outros equipamentos foram planejados para o tratamento
de gua salobra ou gua do mar. Utilizar equipamentos construdos com ao inoxidvel e colocar
alguns componentes que permitem a limpeza no torna estes equipamentos adequados para a
produo de gua para fins farmacuticos. Na verdade, o equipamento ao ser planejado deve
respeitar as legislaes vigentes para que a gua produzida possa ter as caractersticas desejadas
e, portanto, o mesmo deve estar sempre sujeito a anlises e, caso seja comprovado que o mesmo
no desempenha as suas funes de forma eficiente, este equipamento deve ser substitudo.

A escolha do equipamento deveria ser conduzida, levando-se em considerao:
-tamanho e capacidade (a partir do ponto de vista microbiolgico e arquitetura)
-capital de investimento
-custos operacionais
-exigncia de mo-de-obra (depende do tamanho do equipamento que influencia no
crescimento de MOs).
Alguns procedimentos que aumentam a qualidade qumica da gua (reduo do nvel
de clorao) podem diminuir a qualidade microbiolgica.
O objetivo do design deveria ser a construo de um equipamento que satisfaa as
exigncias da qualidade da gua enquanto controla a qualidade atravs do processo de
tratamento desde o local de fornecimento da gua at ao uso final. No se deve permitir que um
sistema tenha um crescimento microbiolgico descontrolado, enquanto espera-se somente corrigir
o problema no processo de tratamento final inaceitvel.


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Onde o problema de contaminao microbiolgica for muito grave, o aquecimento e a
estocagem da gua a 80
o
C se mostra efetivo para controlar este problema (eleva a qualidade
microbiolgica). Existe a vantagem de no adicionar substncias qumicas, no existir problemas
de resduos qumicos. Este mtodo caro, gasto de energia e exige que os tanques de estocagem
e a tubulao do sistema de distribuio sejam isolados para conservar o calor. A gua nesta
temperatura de difcil manipulao e certos componentes que entram na formulao de
determinados medicamentos no podem ser formulados com a gua nesta temperatura. Se a gua
deve ser resfriada antes de ser utilizada, existe um grande potencial para o desenvolvimento de
MOs e pirognios na poro do sistema que est operando a uma temperatura mais baixa. A figura
abaixo (Figura 16) mostra um sistema simples de recirculao de gua aquecida. Constante
controle e um esforo de validao devem ser destinados aos pontos de refrigerao de gua do
sistema.

Sistema bsico de recirculao de gua aquecida






Pontos de uso
Bomba
Tanque de
estocagem
Jaqueta de
aquecimento
T
Vlvula de controle de fluxo
OR
T P
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Exemplo de destilador sob presso