Régulation physiologique

1) Généralités sur l’Endocrinologie

1.1) Les hormones sont des molécules de signalisation

Une hormone est un message chimique qui permet la communication chimique entre les cellules.
Cela permet la coordination de plusieurs cellules en même temps. Il a fallu 2.5 milliards d’années
pour élaborer des mécanismes de coordination de l’activité cellulaire. La première hormone mise en
évidence était la sécrétine qui permet de contrôler la sécrétion digestive. Les hormones sont
produites par des cellules spécialisées rassemblées en glandes, secrétées dans le milieu intérieur :
endocrine, généralement dans le sang afin de transférer à des endroits différents. La cellule cible
reçoit le message car elle exprime un récepteur de l’hormone qui va donc reconnaitre le signal et y
répondre : transduction du signal.

1.2) Différentes molécules et modalités de communication

Une molécule de signalisation est appelée

SEMIOMOLECULE. SI cette semiomolécule est libérée au
sein d’un même individu , c’est une endomone.

SI elle est sécrétée en dehors de l’organisme, c’est une

ectomone afin d’interagir avec d’autres individus :

- Individus de même espèce : phéromones ;

- Individus d’espèces différentes : allélomones

Les endomones ont différentes modalités :

- Modalité endocrine, la cellule va sécrétée dans le

sang afin de faire circuler dans l’organisme ;
- Sécrétion dans la MEC afin d’activer les cellules
voisines : communication de type paracrine ;
- Sécrétion qui va avoir pour cible la cellule elle-même :
autocrine.
Il peut y avoir aussi des communications hormonales à l’intérieur des cellules : communication
intracrine.

On a beaucoup d’hormone dans le compartiment sanguin et dans la MEC ( qui forme la lymphe) qui
donnent les fluides biologiques. Nous avons aussi de la sécrétion exocrine : urine sueur, fèces,
haleine.

Ce processus de communication chimique ne s’arrête pas au règne animale, elle est présente chez la
bactérie ( régulation de la croissance et virulence bactérienne = ectomone) et chez la plante
(communication entre sujet agressé et non agressé qui voudra faire la même réponse : exemple du
tanin ; les plantes qui poussent à coté de leur parents font moins de racines).

1.3) Hormones/Neurotransmetteurs/cytokines

Les hormones sont sécrétées par le système endocrine, passent par le sang et agit à distance afin
d’agir sur les cellules cibles qui portent des récepteurs. Le passage se fait grâce à la diffusion ( du plus
concentré vers le moins concentré mais qui reste néanmoins un système très lent) puis grâce à la
convection : le sang est un mécanisme de type convectif. Il faut plusieurs minutes pour que le
message atteignent sa cible mais va rester un certain temps dans le sang puis va disparaitre grâce à la
filtration par le rein et le foie. Le temps de demi vie est le temps qu’il faut pour faire disparaitre la
moitié des molécules. On a donc un gros volume avec très peu de concentrations ( 5 litres de sang).
C’est la conséquences des gros volumes : une faible concentration d’hormones.

Le système nerveux lui est un système très rapide qui va utiliser l’exocytose et la diffusion. Mais la
distance entre les deux synapses est tellement petites que la diffusion ne prends que très peu de
temps : quelques dizaines de millisecondes. Le message est donc très rapide mais sera de très courte
durée. La durée de vie des neurotransmetteurs est très courte. On a ici, une très grande
concentration du au petit volume synaptique.

On a aussi des système intermédiaire : système neuro-endocrine ou neuro-hormones.

Les cytokines, elles sont sécrétées par plusieurs types cellulaires ( système immunitaire ). Les sources
sont donc différentes. Elles ont des spectres d’actions très larges car elles vont jouer un rôle sur la
différenciation et la croissance cellulaire. Elles ont une assez forte redondance. Elles ont une action
autocrine, paracrine et endocrine mais principalement paracrine.

Schéma générale de la communication chimique via les endomones

1.4) Caractéristiques de l’action endocrine des hormones

L’intensité du signal chimique sera en fonction des concentrations dans les différents compartiments.
Elle dépendra donc de l’activité de sécrétion. On la dose généralement dans le plasma mais peut être
différentes du site d’action.

Le mécanisme de filtration par l’activité du foie et des reins est la 2ème caractéristique. En effet la
concentration va alors dépendre de l’activité de sécrétion mais aussi de l’activité d’élimination.

La 3ème caractéristique est que les tissus rénaux et du foie peuvent activer biologiquement ces
hormones.

1.5) Différentes glandes et tissus endocrines

On va trouver d’autre tissus à activité

endocrines mais moins spécialisées :

- Le tube digestif : principal tissu endocrine

mais est spécialisé dans la digestion ;
- Le cœur

Toutes les cellules probablement sont capables

d’échanger des informations via messages
chimiques au sein d’un organisme cellulaire.

On a des rôles plus ou moins gardés dans

l’évolution : la prolactine.

1.6) Mise en évidence expérimentales

Sections, ablations, destruction :

- Chirurgicales selon les possibilités, ne pas oublier de mettre des témoins.

- Chimiques ( selon la spécificité des molécules ) : injections de molécules qui inhibent les
cellules spécifiques : utilisation d’anticorps contre protéines d’un type cellulaire donné.
On va voir si l’absence conduit à un dysfonctionnement.
Substitution après destruction :

- Broyats , extrait plus ou moins purifiés

- Molécules purifiées ou de synthèse
On cherche ici à corriger le disfonctionnement ( contre épreuve )

Outils pharmacologiques :

- Agonistes, antagonistes de l’action des hormones ;

- Inhibiteurs de synthèse des voies d’action.
On cherche à modifier la concentration des hormones en inhibant la synthèse, bloquant ou
activant les voies d’action.

Etudes in vitro :

- Modèles cellulaires ( cellules isolées, en culture)

- Interactions moléculaires
- Biochimie, Biologie cellulaire, fractionnement cellulaire, cristallographie

Modèles animaux génétiquement modifiés :

- KO, Crispr/Cas9

1.7) Hétérogénéité chimiques des hormones

On a une hétérogénéité : en effet beaucoup d’hormones sont des protéines, de taille différentes (
peptides de 3 acides aminés ou jusqu’à des centaines pour les hormones de natures peptidiques).
Certaines hormones sont dérivées d’acide aminé : la tyrosine :

- Thyroxine ( ajout d’un atome d’iode tétramérique) qui va donner les hormones
thyroïdiennes ;
- Adrénaline : monoamine ou catécholamines , dû à la suppression d’une fonction amine.

On a aussi des hormones qui dérivent de lipide. A partir du cholestérol, on va obtenir les hormones
stéroïdiennes qui contiennent toutes le noyau stéroïdien.

On a donc des différences de synthèse, de propriétés chimiques du point de vue de la solubilité, des
modes d’action et des tailles allant du nanomètres jusqu’à des grosses protéines.

Les hormones hydrosolubles ( protéines, peptides, monomères ) sont solubles dans les liquides
biologiques, circulent librement dans le sang et agissent sur des récepteurs membranaires
positionnés à la surface de la cellule.
Les hormones liposolubles ou hydrophobes ( hormones stéroïdiennes et hormones thyroïdiennes )
sont peu soluble dans les liquides biologiques et auront donc besoin de protéines de transport
sanguin. On a donc [Hor]totale =[Hor]liée+[Hor]libre. Elles peuvent traverser les membranes
biologiques et vont donc agir sur des récepteurs intracellulaires.

1.8) Les hormones contrôlent la plupart des phénomènes biologiques

1.9) Les hormones : des molécules dont la sécrétion est régulée

La sécrétion peut être stimulée/inhibée par de multiples facteurs et potentiellement par l’hormone
elle-même : on parle de rétrocontrôle. Il y’a deux grands types de régulation :

- Qui s’oppose aux variations de concentration d’une hormone : c’est la régulation négative,
rétrocontrôle négatif. Le but est de garder l’homéostasie endocrine.
- Qui amplifie les variations de concentration : régulation positive ou rétrocontrôle positif ; On
a alors un pic de sécrétion d’hormones qui va engendrer une perte de régulation.

Généralement les régulations négatives permettent de contrôler les concentration d’hormones.

On a la régulation directe ( exemple de la glycémie) :

On a aussi de la régulation indirecte : exemple : complexe hypothalamo-hypophysaire
 2) Synthèse des hormones

2.1) Quelques éléments généraux

La synthèse se fait en général par des cellules spécialisées mais il y a aussi des synthèses extra
glandulaire, avec des régulation différentes ( ex : neurone ).Il n’y a pas de voie de synthèse spécifique
d’un genre. Il y’ a des stocks limités ( façon de parler) car le contenu cellulaire est inférieur à la
production journalière. C’est valable pour la plupart. Certaines ont des stocks importants avec
plusieurs semaines de réserve même si la synthèse est bloquée : hormones thyroïdiennes. Parfois il
n’y a pas de stocks, ces hormones sont secrétées en fonction de la synthèse ( hormone de nature
lipidique comme les stéroïdiennes car elles passent à travers les vésicules de stockage).

2.2) Synthèse des hormones protéiques

La synthèse des hormones protéiques est faite du au codage par des gènes nucléaire. On a un gène
qui va être transcrit en ARNm primaire qui passera sous forme d’un ARNm mature dans le
cytoplasme où les ribosomes vont traduire la séquence en pro-hormone. Cette pro-hormone sera
maturé par le Réticulum endoplasmique rugueux et l’Appareil de Golgi. Elles seront ensuite stockée
dans des vésicules et seront secrétées par exocytose.

On a donc une synthèse qui est compartimenté.

La première protéine traduite n’est pas mature , c’est la pro-hormone qui sera plus grosse que
l’hormone finale car elle va subir différentes modifications afin qu’elle soit mature. Il y a la coupure
du signal peptide, l’ajout de groupement carboné qui permettent de modifier les acides aminés dans
le REG

La pro-hormone va subir des modifications plus ou moins légères :

- Modification légère : coupure d’un bout peptidique et création de pont disulfure, concernant
les grosses protéines ;
 - Pro-hormone très différente : la forme active est beaucoup plus petite dû à un clivage
enzymatique en petits fragments qui peuvent être des molécules actives. On a donc un
remodelage important. 1 gène va coder pour plusieurs fragments ;

- La pro-hormone va être coupées et les fragments vont être réassociés pour obtenir une
hormone dipeptide grâce aux liaisons covalente. C’est encore issu d’un seul gène.

- Une hormone dipeptides est associée mais chaque peptides est codés par un gène différents.
On a donc l’expression de ces 2 gènes pour avoir une hormone active. Exp : hormone de
l’hypophyse.

La diversification de la synthèse des hormones se fait à 3 niveau : par la maturation des pro-
hormones (action enzymatique ), par la maturation des ARNm ( épissage alternatif) et au niveau
génique ( duplication, recombinaison , mutation), exemple : insuline / insulin like growth factors (
IGF) : hormones proches mais assez différentes pour avoir des effets différents.

2.3) Synthèse des monoamines ou catécholamines

On ne synthétise pas l’hormone directement

mais on fait une synthèse enzymatiques. On
codent les enzymes de synthèse. Il y a
catalyse par des enzymes spécifiques. Dans le
passage de la Tyrosine à la dopamine et
l’Adrénaline, c’est la décarboxylase qui
permet le passage en monoamine. La
Noradrénaline est un neurotransmetteur
mais aussi une hormone dans cellule de la
médullosurrénale. Si on rajoute un
groupement méthyl on obtient alors
l’Adrénaline qui est une hormone. Selon les
cellules, on va s’arrêter à tel ou tel niveau de
synthèse. La contrainte est que toutes les
enzymes doivent être exprimées par la
cellules mais cela nous permet de faire des blocage spécifique lorsque l’on veut faire des expériences
grâce à des inhibiteurs pharmacologique. Si on inhibe la dopamine hydroxylase, on empêche la
formation de noradrénaline et d’adrénaline.
2.4) Synthèse des stéroïdes

On a là encore une synthèse qui est de type enzymatique, des gènes codent les enzymes de
synthèse. Les stéroïdes sont des hormones de nature lipidiques. Cette famille d’hormones a une base
commune : le noyau stéroïde avec comme précurseur commun le cholestérol.

Le principe est que le cholestérol est progressivement

transformé ( se passe dans la mitochondrie ). On va avoir un
coupage enzymatique mitochondriale de la chaîne latérale :
prégnénolone. L’ACTH contrôle l’action enzymatique de cette
coupure et va donc contrôler la production des hormones
stéroïdiennes. Cela va aboutir à trois grandes familles avec des
actions biologiques différentes : action de reproduction
(groupe œstrogène et testostérone ), action métabolique (
cortisol) et croissance ( progestérone). Mais avant tout il faut le cholestérol qui est issu soit de
l’alimentation soit de la synthèse endogène. La synthèse est donc multicompartiementale (
mitochondries et membrane intracellulaire du REG). Les hormones stéroïdiennes ne peuvent être
stockées car elles passent à trav ers les membranes des vésicules de stockage. On a donc une
sécrétion en fonction de la synthèse.

Le système de compartimentalisation est un phénomène qui est donc générale puisqu’on la retrouve
chez les hormones protéiques et chez les hormones stéroïdiennes.

On peut voir que ces hormone sont des voies de synthèse multiples et redondantes. Pour une seules
hormones on va avoir plusieurs voies. Cela sert à pallier , à compenser un déficit enzymatique d’une
certaines voies.

Attention, une même cellule va soit synthétiser les protéines soit les enzymes pour les lipides, pas les
deux
 3) Interactions Hormones / Récepteurs

3.1) Introduction

Une hormone va interagir avec un récepteur avec une reconnaissance spécifique qui engendrera un
couplage cellulaire. L’endocrinologie reprend le concept de clé/serrure pour l’interaction des
hormones et des récepteurs. La spécificité est dû à une complémentarité structurale. Il existe
plusieurs types de récepteurs :

- Sur la membrane plasmique avec des mécanismes différents : sites de liaisons avec différents
cas de figure : réponse métabotropique : activation enzymatique car le récepteur lui-même
est une enzyme ; ou alors le récepteur est couplé à l’enzyme via une protéine G ; le récepteur
peut aussi être couplé à 1 canal ionique,
le récepteur va modifier la perméabilité
aux ions = réponse ionotropique ;

- Récepteur localisé intracellulaire qui

sont généralement des protéines
capable de modifier la transcription des
gènes = facteurs de transcription
hormonodépendants.

Selon la nature chimique de l’hormone, les récepteurs vont être localisé à des endroits différents.

3.2) Les récepteurs sont des protéines de liaisons spécifiques

Les récepteurs ont une stéréospécificité dites relatives dû à la complémentarité structurale qui n’est
pas absolu car on peut tromper le récepteur si on présente des molécules voisines. Les récepteurs
ont une forte affinité à leur ligand ce qui
permet d’avoir une interaction malgré la
faible concentration d’hormones dans le
milieu. De plus on a une spécificité
tissulaire : toutes les cellules ne vont pas
reconnaitre toutes les hormones. La
fixation est dite réversible/transitoire, ce
qui permet de faire un équilibre
réactionnel.
Plus il y a de messages, plus il y a de fixation , jusqu’à saturation des recpteurs. La courbe de
Michaelis Menten nous permet de déterminer la fixation maximale. Si on occupe tous les recpteurs
et que l’on sait combien de molécules se fixent, on peut determiner le nombre de récepteurs. La
constante de dissociation Kd sert à déterminer l’affinité :

- La concentration en ligand pour obtenir 50% de l’occupation des recteurs ;

- Caractériser l’affinité du ligand pour le récepteur ;
- Plus le Kd est faible, plus l’affinité du récepteur pour le ligand est important.

Courbe dose-réponse ; l’occupation progressive des récepteurs sera associée à une réponse
biologique croissante ( sigmoïde) ; on arrive à une dose seuil à partir de laquelle un effet biologique
apparait. On a donc une zone de doses efficaces : augmentation proportionnelle de l’effet
pharmacologique avec la dose.

3.2.1) Visualisation ? par marquage

On peut voir si il y’a fixation en

marquant une des deux molécules.
La molécule le plus aisément
marquée est l’hormone. On veut
visualiser l’interaction. On va donc
mettre une hormone marquée avec
un récepteur dans une éprouvette et
les incuber. Après incubation ( sous
agitation afin de favoriser
l’interaction) on obtient des
Hormones marquées fixées avec un
récepteur, des hormones marquées
seules et des récepteurs seuls. On
procède ensuite à une séparation par filtration, centrifugation, fixation afin d’obtenir juste
l’Hormone marquée fixée.

3.2.2) Fixation sur récepteur ?

La fixation est réversible par

compétition. On peut voir qu’au
fur et à mesure du temps on a
équilibre réactionnel où tous les
récepteurs sont occupés par les
hormones marquées. On a une
saturation. A ce stade là on a un
équilibre où il y a autant d’association que de dissociation. Puis si on met une forte concentration
d’hormone non marquée, on a une compétition entre les hormones marquées et non marquées. On
a donc une baisse de concentrations d’hormones marquées fixées. On a donc une fixation par
compétition dû à la réversibilité des complexes.

Il y a différentes molécules qui dit compétition :

- Antagonistes : substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet mais qui
bloque l’action du médiateur endogène et empêche donc la liaison aux récepteurs. La courbe
se décale vers la droite car pour obtenir un même effet il faudra plus d’hormone afin de
contrer la compétition antagoniste.
- Agonistes : provoque un effet comparable à celui du médiateur après sa liaison aux
récepteurs et sera plus ou moins performant. Certains sont des agonistes partiels.

3.2.3 ) Visualisation des Récepteurs par immuno-marquage

L’utilisation d’anticorps primaire et secondaire vont permettre de visualiser et de quantifier les

interactions ligand récepteurs. Utilisation Western Blot et d’immunofluorescence.
3.2.4) Régulation des récepteurs

La régulation des récepteurs peut se faire de différentes manières comme diminuer l’affinité :

- Acidose = changement de conformation spatiales des récepteurs ;

- Phosphorylation = changement de conformation spatiales des récepteurs
- Coopération négative= changement de conformation spatiales des récepteurs : 1 site occupé
va changer la conformation du second site d’intérêt ;
- Masquage des sites de liaison par des protéines.

Le second type de régulation joue sur la quantité par différents mécanismes :

- L’internalisation dans des vésicules ;

- Par contrôle de l’expression qui peut être négative ou positive .

3.3) Les récepteurs membranaires couplés aux protéines G

Les récepteurs activent des enzymes via ces protéines G qui permet de faire le lien entre la
reconnaissance du couplage et la réponse enzymatique. Les RCPG ( récepteurs couplées au protéines
G ) sont des récepteurs très largement répandus. Ce récepteur est une protéines transmembranaires
qui est constitués de 7 replis transmembranaires. Il possède aussi des sites de phosphorylation et
bien sur un site d’interaction avec les protéines G.

3.3.1) Les protéines G assurent le couplage entre récepteurs et mécanismes de transduction

du signal

Lorsque la molécule
informative se fixe sur le
récepteur, il y a un
changement de
conformation du récepteur
afin d’activer la protéine G
qui va donc aller interagir
avec l’enzyme qui sera
activer.
La protéines G : protéines membranaires trimériques : 3 sous unités alpha, béta et gamma . La chaine
alphas fixe et hydrolyse le GTP ; si dissociée peut activer l’adénylate cyclase des sous-unités alpha.
Les chaine béta et gamma associent a chaine alpha à la membrane. En absence d’hormone, le
récepteur et la protéine G n’interagissent pas.

La présence d’hormone va activer le récepteur. Le ligand va modifier la conformation du récepteur

exposant le site de fixation à la protéine G.

On a donc une interaction avec la protéines G qui va s’activer. L’association avec le récepteur va
diminuer l’affinité avec le GDP qui sera alors remplacer par un GTP. Cela provoque la dissociation de
la sous unité alpha du complexe G et expose un site de fixation pour l’enzyme. On a alors
l’interaction de la sous unité alpha avec l’enzyme membranaires qui deviendra active. Cette
activation n’est que transitoire car elle a lieu seulement tant que le GTP n’est pas hydrolysé.
L’hydrolyse du GTP par la sous unités alpha va rendre la conformation initiale et provoque donc sa
dissociation de l’enzyme qui devient alors inactive et sa réassociation avec béta et gamma afin de
reformer la protéine G.

3.3.2) Action des hormones via le système AMPc

L’AMPC est un second messager de l’action hormonale et active des phosphorylations de protéines
dans la cellule. L’AMPC est synthétisé à partir d’ATP grâce à l’adénylate cyclase. L’AMPc peut être
dégradé en 5’AMP par l’AMP cyclique phosphodiestérase. L’AMPc active des protéines kinases
AMPc-dépendantes ( PK-A). Les PK-A sont composées de 4 sous unités dont deux sont des sous
unités régulatrices et deux sous unités catalytiques qui vont se détacher et activer quand l’AMPc
vient se fixer. L’adénylate cyclase est activé par la protéine G.
Les sous unités catalytiques activées de la PK-A phosphorylent des protéines :

L’activation en cascade permet une amplification du signal. L’AMPC peut activer l’expression de
gènes nucléaires car la PK-A peut aller dans le noyau et va phosphoryler dans éléments trans.

3.3.3) Action des hormones via le système Inositol triphosphate

3.3.4) Action des hormones via l’acide arachidonique et ses dérivés

3.4) Les récepteurs membranaires à activité enzymatique

3.4.1) Récepteur à activité guanylate cyclase

C’est un récepteur qui va catalyser le GTP en

GMPc , très proche de l’AMP. La catalysation se
fait uniquement quand le récepteur est activé.
Le cœur possède une activité endocrine et qui
présente sur ces oreillette un récepteur du
facteur atrial natriurétique (ANF). C’est un
récepteur a activité guanylate cyclase. Le GMP
cyclique va stimuler des protéines kinase GMP
cycloque dépendanteet vont modifier l’activité
protéique intra cellulaire par phosphorylation.

3.4.2) Récepteur à activité tyrosine kinase

Ce sont des récepteurs de la

plus part des facteurs de
croissance , qui sont
transmembranaires. Le
récepteur va changer de
conformation, qui va activer
l’enzyme dû à une
phosphorylation d’acide
aminé de type tyrosine, soit
une tyrosine kinase.

Les première tyrosines

ciblées, sont celles qui
constituent l’activité kinase.
On a une reconnaissance des
Tyrosine phosphorylées par
des protéines cytosoliques. Elles vont se fixer sur les tyrosine s’en suit une phosphorylation sur des
tyrosine. On a ensuite une activité en cascades.
3.4.3) Récepteurs associés aux tyrosine kinases

Ce n’est pas le récepteur qui possède une activité enzymatiques mais par association direct, on ne
passe pas par les protéines G. Comme les récepteurs des cytokines, GH, prolactine, membranaires
avec plusieurs sous-unités dissociées en l’absence du ligand. Le récepteur activé s’associe à des
tyrosines kinases. Quand le complexe se forme pour fixer son ligand, on va avoir une association du
récepteur avec la tyrosine kinase qui va devenir active.

3.5) Les récepteurs canaux ou couplés aux canaux ioniques

Ils modulent la perméabilité membranaire en réponse au signaux chimiques pouvant induire des
dépolarisation.
3.5.1) Récepteurs canaux: récepteur nicotinique de l’acétyl choline

Sous unités, alpha béta gamma, avec des sites d’interactions de l’acetyl choline formant un canal
transmembranaires dont l’ouverture dépend de la stimulation de la sous unité alpha lors de la
fixation.

3.5.2) Récepteurs canaux intracellulaires : récepteur de l’IP3

A l’intérieur , au niveau des membranes du réticulum endoplasmiques , c’est le récepteur de l’IP3.

3.5.3) Modulation de canaux ioniques par phosphorylation

On a une modulation de canaux ioniques par phosphorylation. Les protéine kinase vont agir sur des
canaux ioniques, qui vont les phosphoryler afin d’induire l’ouverture de ces canaux.
3.5.4) Modulation de canaux ioniques par des protéines G

Autres types de modulation des canaux ioniques, des récepteurs couplés aux protéines G. La sous
unités alpha peut agir directement avec certains canaux ioniques. Ça peut être des canaux
potassique, calcique.

3.6) Les récepteurs intracellulaires

Les récepteurs intracellulaires sont la cible des hormones liposolubles : stéroïdiennes, thyroïdiennes,
acide rétinoïque, vitamine D. Ces récepteurs ont tous une structure homologue : une partie où
l’hormone peut se fixer spécifique à chacune des hormones ; et une site d’interaction des acides
nucléiques de l’ADN.

Cette fixation entre les protéines et l’ADN ne se fait pas au hasard mais sur des séquences
particulières : HRE, des séquences nucléotidiques permettant l’interaction avec des protéines, se
situant généralement au niveau de la séquence promotrice des gènes.

On a soit des récepteurs qui travaillent en binôme homologue : fonctionnement sous la forme
d’homodimère ( beaucoup chez les stéroïdes ). Mais les récepteurs nucléaires sont des hétéro
dimère afin de former un couple d’hétérodimère. Il faut donc deux signaux différentes pour activer.
On a des couples de boucle d’acides aminés qui emprisonnent des atomes de zinc ( ion métallique
chargée positivement entre des acides aminés de type cystéine). A l’extrémité de ces boucles, on va
trouver des acides aminés chargés positive afin de fixer à l’ADN. Cette partie de protéine est chargé
très positivement ce qui implique une attraction à des charges négatives de l’ADN.

On a ensuite une activation des processus transcriptionnels par les récepteurs nucléaires ( NR). Le
récepteur va stimuler toute la machinerie intra nucléaire de la transcription des gènes.

3.6.1) Récepteurs cytoplasmiques

C’est le cas des récepteurs des stéroïdes , qui sont sous leur forme inactive dans le cytoplasme, car sa
partie susceptible de se fixer à l’ADN est bloqué par une protéine qui masque le site de liaison.
L’abondance des stéroïdes va induire une fixation de l’hormone sur son récepteur qui va induire une
modifications de la forme du récepteur et dissociation avec la protéine qui cachait le récepteur. On a
alors un couple hormone récepteur qui est fonctionnel et qui peut alors aller dans le noyau. On a une
hypothèse alternative. On a bien un transfert nucléaire qui peut être visualiser : les récepteurs vont
être marqué avec des molécules fluorescentes.

Mais le problème est que ces récepteurs des stéroïdes peuvent interagir avec des molécules
similaires :

- Des perturbateurs endocriniens ;

- Molécules contraceptives ;
- Stéroïdes anabolisants .

3.6.2) Récepteurs associés à l’ADN

Le récepteur est déjà associé à l’ADN sur une séquence spécifique dans la région promotrice des
gènes comme les récepteurs des hormones thyroïdiennes. Les hormones thyroïdiennes traversent les
membranes cellulaires et le compartiment cytosolique jusqu’au compartiment nucléaire pour que
l’hormone stimule son récepteur.
3.7) Interactions possibles des voies de signalisation pour moduler une activité
cellulaire

Les cellules sont soumis à des cocktail d’hormones, donc on est dans une situation très complexes,
car soumis à des signaux en permanence. On a alors des interactions permanentes entre des voies de
signalisations.

La voie qui l’emporte dépendra de la concentration des hormones au niveau de la cellule.

Exemple de question :

- caractéristique de l’action des hormones sur leurs récepteurs.

- Les RCPG ou récepteurs membranaires, intracellulaires
- Mode d’action des hormones liposolubles sur leurs récepteurs
 4) Régulations par le complexe Hypothalamo-Hypophysaire

C’est l’association de l’hypothalamus et de l’hypophyse. L’hypothalamus est une structure nerveuse

mais aussi un carrefour neuroendocrine. L’hypophyse est logée dans une cavité de l’os sphénoïdes :
la selle turcique.

L’hypothalamus est essentiel dans :

- Le contrôle du système nerveux autonome ;

- Régulation de la température corporelle ;
- Régulation de la faim et de la soif ;
- Régulation du cycle veille-sommeil ;
- Rôle dans les émotions ( structure centrale du système limbique lié aux émotions ) ;
- Contrôle le système hormonale.

C’est un complexe fonctionnel , il faut donc que ces structures communiquent :

- Par voie sanguine système de type endocrine, facilité par la vascularisation qui vont irriguée
la base de l’hypothalamus au niveau des terminaisons nerveuses. Ces neurones vont
déverser dans le compartiment sanguin des hormone. On parlera de neuro hormones.
L’irrigation va se faire aussi au niveau de la parties avant de l’hypophyse : l’adénohyphyse ,
en réseau capillaire ( ramification). Les molécules hypothalamiques sécrétées sont des
molécules régulatrices de l’adénohypophyse : libérine hypothalamique, il y a aussi des
inhibines ;
 - Communication par voie nerveuse : certains neurones dont les corps cellulaires localisés dans
l’hypothalamus dont les axones vont se terminer dans la partie postérieur de l’hypophyse.

On a la notion de noyau hypothalamique, c’est un groupe de neurone avec à peu près la même
activité fonctionnelle.

On a donc une structure biphasique entre la partie antérieur et postérieur de l’hypophyse. On a sur la
gauche la partie antérieur et sur la droite la partie postérieur. Le lobe intermédiaire est le mélange
de ces deux structures : se situent entre les deux mais disparait à l’âge adulte.

On ne trouve pas les même types de cellules. L’adénohypophyse est constituée de petites cellules,
qui vont avoir une activité endocrine richement vascularisée ; La partie postérieur a un aspect
nerveux, avec des cellules fibreuses, des cellules gliales qui assurent un soutien physiques et un
soutien métabolique.
Toutes les hormones sont des protéines, on a donc une transcription dense qui va correspondre à
l’euchromatine.

On va trouver des capillaires fenestrés. La paroi est relativement fine au niveau des capillaires à
certaines endroits. Ça va permettre un passage facile des molécules. Si les parois sont plus fine, c’est
plus pratique pour traverser, surtout si les molécules sont des protéines.

On a trouvé beaucoup d’hormones différentes qui peuvent avoir des effets directes ou des effets
indirectes pour réguler :

- Mélanotropine , MSH pour la pigmentation cutanée ;

- Hormone de croissance pour la croissance structurale ;
- Corticotropine , ACTH pour agir sur les glandes surrénales ;
- Thyréostimuline sur la thyroïdes ;
- Gonadotrophines LH/FSH qui vont agir sur le testicules ;
- La prolactine sur la maturation des ovules et la production de lait ;
- Ocytocine sur l’accouchement et la production de lait ;
- ADH, hormone antidiurétique sur la diurèse.
4.1) Actions directes du complexe

4.1.1) le complexe HH et la lactation

Libération de la prolactine en réponse aux facteurs hypothalamiques. Contrôle par la PRH ( prolactin
releasing hormone) , une libérine hypothalamique qui stimule l’hypophyse. On a alors une sécrétion
des cellules lactotropes qui va sécrété de la prolactine qui aura un rétro control négatif sur
l’hypothalamus. La concentration de prolactine n’est pas constante. La boucle de régulation peut se
complexifié. L’effet biologique majeur est un effet sur la glande mammaire pour stimuler la synthèse
de lait. Le lait est un fluide nutritif riche en glucides , protéines et lipides grâce à l’action de
différentes enzymes.

La prolactine ne s’arrête pas seulement à cette spécialisation évolutive de la synthèse de lait, il y a

des effets stimulateurs du soins parentaux. Cette hormone va jouer sur la reproduction :
vasodilatation.
4.1.2) La croissance

L’hormone de croissance, ou GH, est produit par les cellules somatotropes qui vont synthétiser
l’hormone de croissance en répondant au SRF de l’hypothalamus , qui va stimuler la croissance des
organismes. On a eu un peu de mal de trouver un inhibiteur : la SRIF. L’hormone de croissance a un
effet particulièrement sur la croissance du tissu osseux en faisant croitre les cellules du cartilage etc.
On stimule la croissance en stimulant la synthèse des protéines = anabolisme protéique. Il y a aussi
une action sur le foi qui va synthétiser des IGF1 et IGF2 qui vont stimuler les mitoses et les
différenciation. La GH n’a pas un concentration continue, les concentrations fluctuent. On a des
sécrétions pulsatiles. En général concentration basse et boom un pic de sécrétion. Ces molécules se
dégradent vite pour les facteurs hypothalamiques , on peut avoir donc une régulation précise car elle
est éliminée rapidement.

La durée d’action va agir aussi. La demi vie des molécules est de 5 min
4.2) Actions du complexe HH sur les glandes endocrines périphériques ( indirect =
régule activité endocrine d’autres glandes )

4.2.1) le complexe HH et la thyroïde

Ce sont des hormones activatrices des processus biologique.

La TRH est un tout petit peptides, ce tri peptides est la forme chimique de ce TRH. Il va stimuler la
production de TSH par l’hypophyse. Le TSH va stimuler la libération d’hormones thyroïdiennes par la
thyroïdes. Ces hormones ont un contrôle négatif sur l’hypothalamus et l’hypophyse.
4.2.2 ) Le complexe HH et les surrénales

Effet sur la croissance. Cortisolémie le soir après un repas généralement, quand on commence
s’endormir et le plus élevé le matin : le stress. Opur augmenter la cortisolémie est du au fait que l’on
s’éloigne du dernier repas.

Le Stress est une perturbation de l’homéostasie. Cette perturbation induit la libération de cortisol car
elle aura effet bénéfique pour avoir des substrats abondants.

La libération de facteurs inhibe la sensation de douleur pour avoir moins mal

Le stress répétés n’est pas bon car va enclencher un cycle potentiellement déléter à cycle de
régulation pour maintenait élevé la glycémie. à beaucoup d’insuline à surcharge adipeuse.
4.2.3) Le complexe HH et les gonades.

On a une stimulation des gonades par des gonadolibérine. Des fois boucles de régulations positives ,
quand la concentration œstrogène dépasse un seuil , on va activer la libération de gonadolibérine :
pic de sécrétion de ces hormones afin de permettre la maturation finales des cellules folliculaires soit
la production de follicules et de corps jaunes qui est un tissu endocrine transitoire qui va produire la
progestérone étant inhibiteur de la libération des gonadostimuline de l’hypophyse.

Les récepteurs des gonadolibérine cachent ces récepteurs par endocytoses quand on a une sécrétion
continue : la sécrétion pulsatiles est la condition .
4.3) Les hormones de l’hypophyse postérieur

4.3.1) Les hormones antidiurétique et l’ADH

Chez l’Homme, l’arginine vasopressine ( AVP ) est un peptide de 8aa synthétisé par le NSO et NVP et
qui joue un rôle dans la régulation de l’équilibre hydrique. ADH permet la réabsorption d’eau par
l’organisme.
4.3.2 ) L’Ocytocine
C’est le deuxième peptide sécrété par hypophyse postérieur qui ne diffère de l ADH par seulement 2
acides aminés.

è Stimulateur de la contraction des muscles lisses comme durant l’accouchement. Ce qui

contrôle : c’est la pression exercé qui va pousser sur les parois du col de l’utérus, sensible à la
pression. On aura donc un signal nerveux qui va stimuler la sécrétion de cette ocytocine :
boucle de rétrocontrôle de nature positive. Plus il y a dépression, plus il y a d’ocytocine.
è Stimulation de la glande mammaire pour faire une éjection du lait. Le stimulateur initial est la
succion du nouveau-né.
è Simulation aussi pour la synthèse de prolactine à de lait.
è Effet inhibiteur de GNRH :
è Impliqué dans la modulation des comportements.
 5) Régulations endocrines pancréatiques

5.1) Caractéristique générales :

Le pancréas est une glande située dans l’abdomen , derrière l’estomac, devant et au-dessus des
reins. Il mesure de 15 à 20 cm de long et pèse environ 100g

Il a une forme conique :

- La tète la plus grande contre

le duodénum ;
- la corps,
- la partie externe plus fine
appelée la queue .

Il est traversé par des canaux, un

canal de part en part, de la
queue au duodénum. Le canal
pancréatique sert à évacuer les
sucres. Le canal va s’élargir et va
rejoindre un 2ème canal : le canal
cholédoque.

Le pancréas est une glande amphicrine : exocrine et endocrine :

- partie non hormonale donc digestive qui va produire les suc pancréatiques ;
- également endocrine : spécificité de produire des hormones.

Ce ne sont pas les même cellules qui assurent ces fonctions. La partie endocrine ne représente que
1% du pancréas quand on parle en nombre de cellules et en masse mais va nécessité10% de
l’irrigation sanguine. C’est cette irrigation qui va permettre de déverser les hormones dans le sang et
d’avoir un bon acheminement des hormones dans le sang. Le gros vaisseau initial viens du tronc
cœliaque se divisant en vaisseau :

- artère splénique,
- mésentérique sup,
- gastroduodénale.

Le sang doit repartir, grâce à la veine mésentérique supérieur qui va se déverser au niveau de la
veine porte.
La partie digestives est principalement fait pas les acini avec les cellules épithéliales du canal
excréteur ( sécrète du bicarbonate ) et les cellules glandulaire qui vont produisent des protéases (
trypsinogène) , des lipases et des amylases.

Partie endocrine se situent au milieu des acini .On a un amas cellulaires appelés les ilots de
Langerhans, constituées de différentes populations cellulaires :

- Cellules Béta ( à l’origine de l’insuline )

- Cellules alpha 2 ( glucagon)
- Cellules alpha ou delta (impliquée dans la libération de somatostatine )

Ces ilots sont au nombre de 1 ou 2 millions par pancréas, ont diamètre tout petit : 0.1 à O.2
millimètres. La répartition n’est pas homogène, il y en a plus près de la queue ( rein gauche) et
proche de région vascularisée afin de libérer les hormones dans le sang efficacement . Un ilots est
composé en moyenne de 3000 cellules.

Chaque anti corps a été associé à un fluorochrome

différents dirigées contre soit l’insuline, soit le
glucagon , soit l’autre. On a une dominance de
cellules secrétrices d’insuline. On a au centre de
l’ilots les cellules béta , et cellules alpha
généralement en périphéries. Pourquoi un tel
déséquilibre entre cette sécrétion, entre le
pourcentage et entre la présence de cellules. La
Somatostatine n’a pas de rôle direct mais va avoir
un rôle de contrôle .
5.2) Etudes fonctionnelles

Historique : ablation du pancréas ( 1889) ou chimique à mise en lien le pancréas et la régulation de

la glycémie mais on peut enlever une partie du pancréas sans avoir de conséquences sur la glycémie.
Il n’y avait pas de notion d’hormones. A ce stade là on se savait pas. Donc ablation du pancréas puis
greffe de ce même pancréas. On a ensuite en 1893 , on démontre le caractère endocrine des ilots de
cellules qui avaient été décrites auparavant. Permet de savoir si c’est le contact avec le système
digestif ou si c’était un produit libéré qui agit.

5.3) L’insuline

La régulation de la glycémie est dû à une hormone : l’insuline. On a différentes dates avec différentes
expériences qui ont permis de l’isolée, séquencée, description de sa structure 3D : 2 sous unités
reliées par deux pont disulfures, identification du gène codant l’insuline , description du récepteur à
l’insuline.
5.3.1) Structure de l’insuline

Hormones peptidiques de 51 acides aminés, composée de 2 sous unités reliées par deux pont
disulfures :

- chaine A : 21 acides aminés ;

- Chaine B : 30 acides aminés.

Elle a un poids moléculaire de 5734 Da

Elle va représenter des séquences constantes au cours de l’évolution : des séquences actives. Ce sont
des séquences communes ( rouge sur a représentation ). Même si l’évolution on garder beaucoup de
séquences, on a des parties spécifiques d’une espèce ( partie jaune ). La partie spécifique peut être
plus ou moins importante selon les espèces. Entre l’Homme et le porc, on a un seul acide aminé de
différents.

Cette insuline est issu d’un seul gène 110

acides aminés et sera d’abord sous la
forme de pré-pro-insuline : peptide
terminal, chaine B, chaine A et peptide C :
pré-pro insuline, la mature n’ a que la
chaine B et la chaine A. On a donc un
système de maturation.

5.3.2) Etapes de biosynthèse

Au niveau nucléaire on a transcription de l’ADN en ARNm et la traduction :afin d’obtenir la pré-pro

insuline. Elle va cheminer le long du réticulum ( avec plusieurs enzymes ) , on aura un clivage du
peptide terminal au niveau du réticulum. Le brin va donc se replier ,c’est la formation des deux pont
disulfure = pro insuline.
 Elle va passer du réticulum à l’appareil de Golgi grâce à des vésicules . La pro insuline va se fixer sur
les récepteurs du Réticulum endoplasmique. On a la formation de vésicules avec la pro-insuline
dedans. Il y aura aussi des enzymes inactives dans ces vésicules. On aura la fusion des vésicules avec
l’appareil de Golgi. Quand on arrive à l’extrémité de Golgi on a la formation d’autre vésicules avec la
pro insuline et nos enzymes toujours inactives. Sur les revêtements des vésicules on aura de la
clathrine à leur surface : état quiescent. En réponse à différents stimuli dans la cellules, les clathrines
peuvent être éliminées et va induire l’activation des enzymes de clivage dans la vésicules qui vont
couper une partie de la pro insuline. La pro insuline c’est la chaine A , B et peptide C. Quand les
enzymes sont activé, elles vont enlever le peptide C = formation de la protéine mature : chaine A et B
reliées par les ponts disulfure = vésicules lisse , attente de signal pour libérer cette hormone dans le
sang.

Le signal de libération arrive et va induire le mécanise d’exocytose au niveau de la membrane

plasmique pour aller dans le sang. On a la libération d’ insuline, peptide C ( pas d’effet métabolique
mais permet de doser la libération d’insuline ).

5.3.3) 3 facteurs déclenchant l’insulinosécrétion

Le facteur principal qui induit la libération de l’insuline est : la glycémie. Cette libération d’insuline est
biphasique. En condition basale , la sécrétion d’insuline est présente mais faible. A partir du moment
où on commence l’infusion de glucose, on va avoir une première diffusion d’insuline dans le sang
extrêmement vite et importante mais va redescendre vite aussi. Elle est dû au granules RRP, qui
peuvent être libéré tout de suite : représente 5% de l’insuline total libérée. Leur potentiel est très
court dans le temps. C’est la première phase.

On aura une deuxième phase, plus lente, moins importante en terme quantité mais qui va durer
aussi longtemps que la glycémie élevée : phase dû aux granules sécrétoire de réserve. C’est le
principal facteur dans la régulation de la glycémie. Dès que la diffusion de glucose se termine , la
libération de l’insuline diminue.

Certains acide aminé, acides gras et corps cétoniques ( dégradation partielle des acide gras, libéré
dans le sang ). Ils vont pouvoir jouer sur la sécrétion d’insuline.
5.3.4) Mécanismes de libération

Dans la cellule béta on a la présence de mitochondries, de transporteur de glucose au niveau de la

membrane plasmique, des canaux ioniques et des vésicules contenant de l’insuline. Ce sont les
acteurs principaux de la libération d’insuline.

Hyper glycémie , beaucoup de sucres. On a un transporteur au niveau de la cellule béta : GLUT 2 (

vont être différentes de par leur Km et Vm , capacité à détecter la présence de glucose et la vitesse à
laquelle ils vont faire rentrer dans la cellule). Le KM ici est autour de 5mM de glucose dans le sang . SI
on est au-dessus, le Glut2 veut le faire rentrer dans la cellule. EN hyper glycémie, on est au-dessus du
seuil , le glucose va rentrer massivement dans la cellule. Le glucose va permettre la synthèse forte
d’ATP grâce au mitochondrie. On a la présence de canaux potassium qui permettent en temps
normal la sortie de K. Ces canaux sont sensibles à la concentration d ATP et la présence d’ATP forte
va fermer les canaux potassium. SI il est fermé le potassium restent dans la cellules. On a donc un
déséquilibre des charges intérieur et extérieur. SI on bloque le canal , on a donc un accumulation de
charge positives qui va avoir localement une modification du potentiel. A côté , on a des canaux
calcium voltage dépendant, et vont permettre l’entrée de Ca du a la dépolarisation. Cette
accumulation de calcium intra cellulaire va interagir avec différentes protéine qui vont agir sur le
remodelage du cytosquelette qui va permettre l’orientation des vésicules d’insuline de l’intérieur
vers la membrane plasmique , migration et fusion des vésicules : exocytose de l’insuline.
Hypoglycémie, le GLUT2 a du mal à voir le glucose , donc il y en a très peu qui rentre. On a donc très
peu d’ATP synthétiser, le canal potassique marche donc normalement : sortie de potassium. Il n’y
alors pas d’entrée de calcium, pas de remodelage du cytosquelette. Les vésicules contenant l’insuline
ne bougent donc pas.

Attention : supérieur à 5mmol.

 Sur la cellule on va avoir d’autres transporteur Ils vont faire rentrer des acides aminés de types
alanine glycine. Mais ce sont des co transporteur, pour chaque acide aminé qui rentrent, on a un NA
qui rentrent aussi. On a donc un flux important d’acides aminés et de NA+ . On a alors une
accumulation de charge positive ( transitoire) : modification du potentiel de membrane = activation
des canaux calcium voltage dépend = entrée de calcium, remodelage du cytosquelette = sortie de
l’insuline.

L’arginine peut aussi rentrer, via un transporteur simple; a ph physio, il est chargé positivement, donc
accumulation de charge + ainsi de suite.

5.3.5 ) autres facteurs impliqués

D’autre facteurs peuvent moduler la libération d’insuline. On a des stimulateurs : les hormones
gastro intestinales secrétées par certaines cellules spécifiques. Ces cellules ont la capacité de
détecter le passage de certains aliments ( du type : lipide, glucide etc. ). Ces hormones vont agir sur
les cellules béta, vont se fixer sur des récepteurs et vont activer la voie de l’adénylate cyclase =
augmentation de l’AMP cyclique intracellulaire donc activation d’enzyme qui auront pour activité
de stimuler la libération de l’insuline.

Un autre stimulateur : via le système nerveux parasympathique via un agoniste cholinergique . Sa

Fixation va stimuler la voie de la phospholipase C et va induire l’augmentation de IP3 et DAG. Dans la
cellules, au niveau de REG il y’a des récepteurs à l’IP3 induire la libération de calcium intra cellulaire.

Effet inhibiteur : la somatostatine, SN sympathique qui va inhiber la voie de l AMPc.

5.3.6 ) Catabolisme de l’insuline

La demi vie est le temps qu’il faut pour que la moitié est déjà disparue de la circulation sanguine : 5 à
10 minutes dû à l’action sur les cellules cibles, la dégradation intracellulaire ( protéases ), catabolisé
par le foie ( dégrade les protéines ) puis par le rein. Pour une molécule d’insuline libérée , on a un
peptide C.

5.3.7) Mode d’action

L’insuline libéré va se fixer sur un récepteur spé : un dimère qui a une partie transmembranaire qui
ne se trouve pas partout dans le corps. Ces récepteurs ont une spé au niveau de leur segment
transmembranaire. Au niveau de leur domaine intracellulaire, on va trouver des tyrosines, des
résidus tyrosine kinase ( capable de phosphoryler ). Quand l’insuline se fixe, on va avoir une auto
activation de ces résidus qui vont s’auto phosphoryler = activation de ce lieu = permettent fixatio et
l’activation de protéines intra cellulaires qui vont aussi être phosphoryler = protéine de type IRS1 et
Shc.

De là on va avoir deux cascades d’activation :

- SHC = cascade de phosphorylation : activation des gènes qui permettent la voie de la

prolifération cellulaire, de croissance cellulaire = voie des MAP kinases.

- La Voie IP3 via la protéine IRS , fixation de p85 et p11à qui vont se phosphoryler : cascades de
phosphorylation àvoie de IP3 kinase, cette voie-là va être impliquée dans un signal
métabolique en activant l’expression de certains gènes : synthèse de protéine, capture du
glucose : métabolisme glucidique et lipidiques.
5.4) Effets de l’insuline

Il y a trois organes sensibles : le foie, le tissu adipeux blancs et les muscles squelettiques. Le glucose
va être réorienté vers le tissu musculaire, du foi ( mais peut provenir du foi : néoglucogénèse ) et du
stockage sous forme de lipide au niveau du tissu adipeux . Comment va s’orienter quand pic de
glycémie. L’insuline va devoir diminuer la glycémie. Elle va agir sur le muscle en augmentant l’entrée
et l’utilisation du glucose par les muscles. Elle diminuer la lipolyse et inhiber la libération de glucose
par le foie avec comme but de diminuer la glycémie dans le compartiment sanguin.
5.4.1) Effets sur le foie

On a un récepteur GLUT1 au niveau du foie avec un km de 1milimolaire, il fait rentré du glucose

quasiment tout le temps. Il fait renter très facilement du glucose, il n’y a pas de limitation par des
transporteur. La flèche verte est celle qui permet insuline et la rouge celle qui est inhiber par
l’insuline. L’insuline va induire la stimulation de l’entrée de glucose et la synthèse de glycogène. Le
glucose est orientée en grand nombre pour devenir du glycogène : la glycogénogenèse. Il va
également être orienté vers la voie de la glycolyse pour devenir du pyruvate : synthèse d’acide aminé
Les acides aminés ne vont pas rester tous dans le foie) ou dégradation d’acétyle CoA pour permettre
la lipogenèse. C’est spécifique au foie . On le fait rentrer dans l’hépatocyte. Ces lipides ne seront pas
stocké dans le foie mais acheminé dans le tissu adipeux via le sang. L’insuline a une action au niveau
de l’expression des gènes, d’enzymes clés afin d’avoir des enzymes.
5.4.2) Effets sur le tissu adipeux

Glut 4, exprimé à la demande ( pas toujours à la membrane). Quand de l’insuline est libéré, Glut 4
vont se diriger vers la membrane et vont être actif. Plus il y’a d’insuline, plus il y aura de Glut 4 donc,
plus d’entrée de glucose dans l’adipocyte. Le glucose va être orienté vers la production de glycérol.
Le glycérol associé avec trois acides gras vont former des triglycérides qui sont le moyen de stockage
des adipocytes. EN plus on a une arrivé d’acides gras venant du foie via le système sanguin. L’insuline
va en plus stimuler l’expression d’enzyme : acétyle coA carboxylase. On a la modulation d’expression
d’enzymes clés. Il faut en parallèle inhiber la voie opposée : la lipolyse. On va aussi inhiber la
glycogénolyse et la protéolyse.

5.4.3) Effets sur le muscle

Le muscle squelettique va aussi exprimer le glut 4 qui va être recruté quand il y a libération
d’insuline. Il y’aura soit la synthèse de glycogène soit il va être utilisé par la voie de la glycolyse. Issu
de la stimulation des gènes des enzymes clés : pyruvate kinase. Dans la circulation on a la présence
d’acides aminés synthétisés par le foie , qui vont entrer pour être orienter la formation de la protéine
et l’insuline va inhiber la protéolyse et la lipolyse.

Tous les phénomènes se passent en même temps et tous dans la diminution de la glycémie.
5.4.4) Effets périphériques

Vésicules avec GLUT 4, quand on a une glycémie normale, les vésicules sont piégées à l’intérieur du
cytoplasme. Les PI3 kinases vont activer des enzymes de clivages qui vont couper le lien entre les
vésicules et ce qui les tiennent. Les vésicules vont migrer et fusionner avec la membrane plasmique.
Sous l’action de l’insuline on va augmenter le recrutement de GLUT4 et tant qu’elle se fixe sur les
récepteurs, on va maintenant les GLUT4 exprimer. Quand plus d’insuline, les GLUT4 vont être
réinvaginer pour reformer une vésicule qui va retourner dans le cytoplasme pour stocker les
transporteurs GLUT 4. Certains transporteurs vont être recycler et d’autres qui vont être éliminés et
remplacé.

5.5 ) Le glucagon

Découverte en 1923 et on a obtenu sa séquence uniquement

en 1953. Son rôle physiologique et pathologique uniquement
dans les années 70. Il n’ y a pas de pathologie liée directement
du glucagon. Il est synthétise par les cellules alpha 2. On a un
pré-pro glucagon , cliver en pro-glucagon et ensuite deviendra
mature en glucagon et sera libéré dans le sang et se déplacera
de manière autonome dans le sang. La dégradation de cette
hormone se fait principalement au niveau du foie.

5.5.1) Synthèse du glucagon

Le glucagon résulte de l’expression d’un seul gène. Dans la séquence ARNm on aura plusieurs
séquences qui donneront des éléments différents . On va former un peptide qui s’appelle le pro
glucagon. Ce gène peut être transcris dans plusieurs types cellulaire ( pancréas : alpha 2). On peut
avoir un clivage différentiel ( intestin grêle) : les coupures ne vont pas être les même , on aura alors
un glucagon inactif qui sera éliminé. Un même gène va donner des séquences différentes. Les
expressions ne peuvent pas avoir lei en même temps : hypoglycémie au pancréas et dans l’intestin
grêle quand on hyper glycémie. Le récepteur est lié à une protéine G qui va activer une enzyme , une
kinase.
5.5.2) Mécanisme de libération

On est dans des types alpha 2, ici on a des GLUT 1, on a des mitochondries, des canaux potassiques
sensibles à l’ATP mais on aura plus de canaux ioniques : qui fait sortir du potassium, présence de
canaux sodium NA : TTX qui va faire rentrer du NA quand ils sont actifs. Ces canaux sont sensibles à la
variation de la glycémie, aux variations métaboliques.

Hypoglycémie : Il y’ a très peu de glucose dans le sang , le GLUT1 voit un peu de glucose et il y’ a un
faible flux de glucose qui va permettre un faible flux d’ATP, qui n’est pas suffisante pour inhiber les
canaux sensibles à l’ATP. La voie de l’insuline est donc inhiber. Nos canaux ioniques sensibles au
métabolisme. Le canaux de type A potassique et NA ttx sont ouverts : on a une petite sortie de
potassium mais une forte entrée de NA ttx . On a donc une modification du potentiel de membrane
locale. Les canaux calciques dépendants vont le sentier : entrée de calcium qui vont activer des
enzymes qui vont réorienter le cytosquelette : vésicules portant le glucagon vont s’approcher des
membranes : exocytose

Hyperglycémie : beaucoup de sucre qui rentrent : inhibition des canaux potassique dépendant. Les
canaux sensibles au métabolisme ne sont pas actifs. On a donc une différence de potentiel mais du
côté qui n’est pas détectable par les canaux calciques voltage dépendants. On a donc aucune entrée
de calcium et 0 sortie de glucagon.
5.5.3) Autres facteurs impliqués

On a des facteurs qui stimulent et d’autres qui inhibent :

- Les nutriments : stimule l’hypoglycémie, les acides aminés ( glucagon dans une situation de
jeune poussée), on dégrade des protéines pour avoir de l’énergie : acides aminés libérées ;
- Hormones : adrénaline ( hormone de stress ), on a besoin de beaucoup d’énergie : libération
de sucres dans le sang. L’insuline et la somatostatine ont un effet inhibiteur ;
- L’environnement : exercice, stress, jeune .
5.5.4) Récepteur au glucagon

Le récepteur au glucagon se trouve au niveau des cellules béta, du foie, du tissu adipeux , très peu au
niveau du foie. Le Glut 1 est un récepteur associé aux protéines G

5.5.5) Effets du glucagon

Au niveau du foie, le glucagon va avoir un

effet hyperglycémiant : activation de la
glycogénolyse ( dégradation du glycogène)
hépatique. Il va stimuler la voie de la
néoglucogenèse : fabrication de glucose à
partir de d’acides aminés. Il va inhiber la
glycolyse ( consomme du glucose), les
mécanisme de lipogenèse ( synthèse AG) et
stimule la cétogenèse ( dégradation partielle
des AG). Cela va passer par la stimulation ou
l’inhibition de certains gènes codant pour
des enzymes clés de certaine voies.
Au niveau du tissu adipeux, on a l’activation de la lipolyse.

Le 3ème type de cellules visées sont les cellules béta du pancréas ( impliquées dans la libération de
l’insuline), il va induire une petite stimulation de la libération de l’insuline. On aura une collaboration
de ces deux hormones. En hypoglycémie, comment le glucose rentre dans les muscles : il faut du
GLUT4 pour que le glucose rentre dans les muscles pour qu’ils puissent fonctionner correctement.
Cette libération est coordonnée et contrôlée ( marche que dans ce sens).

5.6) La somatostatine

Elle est secrétées par plusieurs types cellulaires : pancréas , mais aussi au niveau des neurones de
l’hypothalamus , estomac, intestin. On a plusieurs versions de cette hormones : longues et courtes.
On a donc plusieurs sites de synthèses car cette hormone à une durée de vie extrêmement courtes.
Elle a pas le temps d’être véhiculée d’un point à l’autre : des effets de courtes distances et possèdent
des récepteurs couplées à des protéines G ( sept domaines membranaires )et qui a des effets
négatifs . Les récepteurs sont situées à des endroits différents .

5.6.1) La libération de la somatostatine

La libération est modulée positivement ou négativement. Le glucagon va stimuler la libération de

cette hormone, et le déficit en insuline aussi. Certains peptides intestinaux, l’augmentation de la
glycémie et d’aides aminées. L’inhibition de la voie et du à l’endorphine, l’ACH mais sera quand
même produites.
5.6.2) Effets de la somatostatine

De manière générale, elle a un effet inhibiteur :

- Pancréas : contrôle paracrine de la production d’insuline et de glucagon, forte inhibition de la

sécrétion d’insuline et du glucagon ;
- l’intestin : contrôle paracrine, avec la diminution des hormones gastro-intestinales, des sucs
digestifs, de l’activité motrice et de l’irrigation sanguine intestinale, influence l’absorption
des électrolytes, de l’eau et des lipides. La somatostatine met l’intestin au repos ;
- hypothalamo- hypophysaire : diminution de la synthèse er sécrétion de GH et TSH ;
- Rein : diminution de la synthèse rénine et interagit avec vasopressine , joue donc un rôle
dans la balance de l’eau et des électrolytes ;
- Surrénales : diminution de la synthèse d’aldostérone.

5.7) Le polypeptide pancréatique

Le polypeptide pancréatiques est le produit d’un type distinct de cellules , dites PP. Ces cellules sont
les plus abondantes dans la tête du pancréas. La sécrétion du polypeptide pancréatique est
augmentée après les repas mais ne semble pas étroitement reliée au métabolisme des glucides. Il
contrôle certaines fonctions du système gastro-intestinal , telles que la sécrétion exocrine du
pancréas et la vidange de la vésicule biliaire.

5.8) Régulation paracrine du pancréas

On a une inter relation entre les trois hormones.

Hyperglycémie détecter par cellules

béta : libération d’insuline dans les
cellules béta et inhibition de la
libération d’alpha 2. Elle va aller stimuler
les cellules delta qui elles produisent de
la somatostatine qui va renforcer
l’inhibition de l’alpha 2 et va aussi
inhiber la synthèse d’insuline des
cellules béta afin de rester dans des
conditions acceptables de l’organisme (
insuline peut être létale).
 Hypoglycémie : diminution du glucose détecter
par les alpha 2, va activer les cellules béta afin
de les stimuler pour avoir une petite libération
d’insuline ( sucre dans les muscles ). L’insuline
va stimuler les cellules delta, déjà stimuler par le
glucagon. La somatostatine va inhiber les
cellules bêta et alpha2. On a donc un effet de
rétrocontrôle du glucagon pour ne pas tomber
dans un effet extrême.

5.9) Régulation endocrine du pancréas

Modulation en fonction de notre apport alimentaires et donc de nos repas. La libération d’insuline
vont suivre de façon très rapide, quasiment en même temps que l’apport de glucides qui va
augmenter ans le sang.
5.9.1) Tests et détection

Comment on arrive à détecter le début de la mise en place des différentes pathologies. On fait un
test de tolérance au glucose. On va a jeun faire une prise de sang. On ingère en 1 seule fois 75 gr de
glucose. Et ensuite on fait une prise de sang toutes les 30 minutes pendant 3h à reflet à assimiler ce
sucre qui va dépendre , de la réponse hormonale du pancréas et de la résistance à l’insuline des
organes sensibles à l’insuline. Permet de détecter un disfonctionnement.

On peut obtenir différentes courbes.

Deuxième courbe, glycémie

plus haute. Pas significatif, des
fois un faux jeunes. On voit
une légère hyperglycémie et le
décalage est vu tout le long de
la courbe. On a une
intolérance au glucose.

Dernière courbe : très forte

hyperglycémie à jeun :
incapacité à faire baisser la
glycémie à diabète de type
deux : non insulino dépendant.
Test d’après est le clamp euglycémique hyperinsulinémique. C’est une technique référence. On a la
pose de perfusion, et pendant 3h on va nous faire une perfusion de sérum physiologique afin de
mesurer la glycémie à un niveau basale. On perfuse ensuite de l’insuline à débit constant pendant 3h
afin de déclencher une hyperinsulinémie, la glycémie doit alors chutée. Pour éviter de tomber en
hypoglycémie, par une deuxième perfusion on va injecter du glucose pour maintenant une glycémie
stable à 1g/L. SI on a une très forte sensibilité, on va avoir une chute de la glycémie donc injecter une
grosse quantité de glucose. SI pas très sensible, on va devoir injecter moins de glucose. Ça permet de
tester la sensibilité de l’insuline des tissus périphériques.

Cette technique permet le reflet de la totalité des organes. DNID = diabétique de type deux. Le
premier tissu qui devient insuline résistant est le muscle, puis la graisse, puis le foie.

5.9.2) Les diabètes

Les points communs entre les différente diabètes sont :

- Une hyperglycémie plus ou moins marquée ;

- Une atteinte , primaire ou secondaire , des cellules béta pancréatiques ;
- Une sécrétion d’insuline minime ou nulle ( DID )
- Une sécrétion d’insuline insuffisante , voire normale, transitoirement surabondante, mais
surtout inefficace.
On a établi une classification du diabète sucré et des catégories apparentées d’intolérance au glucose
slow 5 types :

- Le diabète insulino dépendant ou type 1 ;

- Le diabète non insulino dépendant ou type 2 ;
- Le diabète gestationnel qui concerne 1 à 14% des futures mères ;
- Les diabètes dit secondaires ;
- L’intolérance au glucose.

Le diabète de type 1 , insulino dépendant est une maladie auto immune, l’organisme fabrique des
anticorps dirigés contre ses propres cellules, on a une dégradation des cellules béta du pancréas :
hyperglycémie et hypo-insulinémie.
 Le Diabète de type 2 est une maladie métabolique où on a une mauvaise utilisation de l’insuline par
l’organisme. L’origine peut être génétique, absence d’activité physique, la nourriture roche, qui vont
mener à une obésité. On observe une hyperglycémie et une insulinémie normale ou élevée. Le
problème est au niveau des tissus périphériques. Le Pancréas peut percevoir toujours une glycémie
élevé et av donc sécrété en permanence de l’insuline. Le pancréas va alors se fatiguer et arrêter de
produire de l’insuline.
 6) Régulations endocrines surrénaliennes

6.1) Caractéristiques générales

Les glandes surrénales sont au nombre de deux et sont endocrine. Chez l’Homme elles ont une forme
triangulaire , en position antéro supérieure par rapport au rein. Elles sont très richement
vascularisée. Elle est composée de différentes structures et pèsent de 4 à 6 gr chez l’Homme.

On peut distinguer deux parties : le cortex et la médulla ( partie à l’intérieur de la glande ). Elles sont
différentes d’un point de vue histologique et physiologique car elles vont pas libérer les même types
de molécules.
6.1.1) Cortex ou corticosurrénale

Le cortex représente 80 à 90%, est riche en lipide et subdivisé en 3 couches :

- Zone glomérulée ;
- Zone fasciculée ;
- Zone réticulée.

En surface on a la capsule qui est composée de fibroblastes et de collagène qui sert de membrane de
protection. On a ensuite les 3 parties du cortex :

- après la première couche qui représente 15% de la partie corticale : la zona glomerulosa :
formation d’amas circulaires.

- La deuxième couche est la structure la plus importante : 65% : organisation en réseau

parallèles séparés par un réseau capillaire. C’est la zona fasciculata.

- La 3ème couche est la Zona reticularis qui représente 10%. On parle de cellules en réseaux
branchés.
6.1.2 )Médulla ou médullosurrénale

On a ensuite la partie médullaire de la glande qui est également extrêmement vascularisé ,

constituée de cellule chromaffine capable de libérer de l’adrénaline et de la noradrénaline. Cette
partie représente 10-20% de la glande.

6.1.3) Les hormones surrénaliennes

Chaque couche des glandes vont permettre la synthèse d’hormones :

- Zone glomérulée : on a la synthèse d’aldostérone ;

- Zone fasciculée : cortisol ;
- Zone réticulée : androgènes ( hormones sexuelles );
- Cellules chroffamines : synthèse de catécholamines ( adrénaline et noradrénaline )
6.1.4 ) Vascularisation

On a une forte vascularisation, avec dans le cortex possédant capillaires et vaisseaux court. Dans la
partie médullaire, on a des vaisseaux perforants.

6.1.5) Système nerveux

L’Innervation est que médullaire mais pas au niveau du cortex par la division sympathique du SNA au
niveau de la T8 et T11 de la moelle épinière. Les fibres ganglionnaires forment le nerf grand
splanchnique. On a une innervation des cellules chromaffines et au niveau des vaisseaux sanguins
pour l’acétylcholine. Les cellules chromaffines sont considérées comme des neurones sympathique
post ganglionnaires. La cellule chromaffine va permettre la libération de neurotransmetteur dans la
circulation sanguine et va induire une réponse sympathique largement répandue car la libération
dans le sang va permettre de faire tout l’organe.
6.2) Glande médullosurrénale

6.2.1) Hormones synthétisées

Dans la partie médullaire, on a une sécrétion d’adrénaline ( = épinéphrine ), qui représente 80% de la
sécrétion totale, de la noradrénaline ( norépinéphrine ), et de la dopamine.

6.2.2) Synthèse
On a un système d’auto régulation : Il y a un rétro contrôle négatif en fonction des concentrations
intra cellulaire de la dopamine et noradrénaline. La tyrosine hyroxylase est une enzyme limitante qui
se fait régulée par se rétrocontrôle.

6.2.3 Libération

La libération d’acétylcholine par la

synapse et va dépolariser la
membrane ( flux de Calcium ). La
dépolarisation va induire un
phénomène d’exocytose et donc de
libération d’adrénaline et de
noradrénaline dans la circulation
sanguine.

Les hormones sympathomimétiques

ont des effets qui imitent ceux de la
division sympathique du SNA. Elles
sont non essentielles au maintien de
la vie. Elles servent au réaction de
lutte ou de fuite. Le stress va induire
une réaction au niveau de
l’hypothalamus , qui va transmettre
un message par le neurone
préganglionnaires système sympathique et donc une sécrétion d’adrénaline et noradrénaline.

6.2.4 ) Effets et mode d’action

Les récepteurs de ces hormones sont des récepteurs adrénergique de type alpha et béta. On va avoir
des effets différents et multiples :

- Elévation de la pression artérielle ( montée de la fréquence cardiaque et vasoconstriction ) ;

- Accélère la respiration ;
- Dilatent les voies respiratoires ;
- Réduisent la vitesse de digestion ( car facteur secondaires ) ;
- Augmentent l’efficacité des contractions musculaires ;
- Elévation du taux de glucose sanguin ( utilisation par les muscles ) ;
- Stimulation du métabolisme cellulaire ( glycogénolyse, lipolyse ) pour libérer du sucre dans le
sang.
6.3) Glande corticosurrénale

6.3.1) Hormones stéroïdes

Les hormones stéroïdes sont faites à partir du cholestérol obtenues de façon soit exogènes (
absorption intestinale ou synthèse hépatique) soit de manière endogène ( acétates ). L’obtention de
ces hormones se fait par réaction d’hydroxylation ( cytochrome P450) dans les mitochondries et le
réticulum endoplasmique.

6.3.2) Aldostérone
6.3.2.1) Synthèse
6.3.2.2) Sécrétion

La stimulation de la sécrétion se fait par l’angiotansine 2 ( système rénine-angiotansine-

aldostérone), le potassium plasmatique et l’ACTH.

6.3.2.3) Effets

Ça permet la préservation de l’équilibre hydroélectrique :

- Réabsorption du NA+ par les tubes rénaux distaux à implication dans la régulation de la
pression artérielle.
- Excrétion rénale K+ et H+, dépendant de la réabsorption NA+
6.3.2.4) Métabolisme

La concentration plasmatique est

faible , plus faible que la concentration
de cortisol. L’aldostérone est libéré
librement dans le sang : pas besoin de
protéine de transport. Le récepteur
n’est pas membranaires mais intra
cellulaire, plasmatique. La réaction au
niveau du récepteur spécifique est
croisée avec le cortisol. Apres
migration dans le noyau pour
régulation de certaines gènes codant
pour les protéines. Complexe se
dégrade ensuite. L’élimination de
cette hormone est hépatique et urinaire.

6.3.2.5) Catabolisme

Le catabolisme se déroule dans le foie. On a une hydrogénations successives afin d’obtenir des
molécules lipidiques insolubles puis une glycuroconjugaison ( soluble dans l’eau) afin de faire une
élimination urinaire.
6.3.3) Cortisol

6.3.3.1) Synthèse

Le cortisol est synthétisé dans la zone fasciculée. Chez l’Homme c’est le cortisol mais chez les
rongeurs c’est le corticostérone. La synthèse se fait aussi à partir du cholestérol et se passe dans la
mitochondries et du réticulum .

On a un cycle nycthéméral : jour nuit. Un pic le matin , le soir mais très faible la nuit. C’est pour
réveiller la nuit. La sécrétion est selon la phase d’activité.
6.3.3.2) Stimulation

Elle est dépendante de trois hormones : des hormones de l’hypothalamus , dites sécrétagogues :

- CMH
- Vasopressine
- PACAP

Ces trois hormones vont agir sur l’hypophyse, qui va libérer de l’ACTH en réponse. C’est cette ACTH
qui va aller au niveau des glandes surrénales stimuler la libération de cortisol.

ACTH à 30 minutes puis le cortisol à 60min. Les points noirs

sont les animaux avec les hormones sécrétagogues. On a
donc un temps nécessaire à l’activation du système.

L’ACTH stimule les trois zone du cortex ( cortisol et hormones

sexuelles de la troisième zone ), est une hormone
polypeptidique, sécrétée principalement par des cellules du
lobe antérieur de l’hypophyse.

L’ACTH va se fixer sur des récepteurs membranaires, couplés

à des protéines G, liées à la voie de l’adénylate cyclase. On a
alors une augmentation de la concentration intra cellulaire
d’AMPc. L’augmentation de l’AMPc va activer des PKA (
protéine kinase A). C’est PKA vont être impliqué dans a voie
d’entrée du cholestérol dans la mitochondrie et dans la transformation du cholestérol en
prégnénolone ; soit la voie de synthèse de cortisol.

6.3.3.3) rétrocontrôle par les GC

Il existe un rétrocontrôle de cette voie de synthèse. Il va exister plusieurs rétro contrôle négatif à
différentes étapes de cette voie de synthèse. Ça va être la concentration plasmatique du cortisol qui
mettra e route certaine voie afin d’inhiber la synthèse. Cette inhibition direct au niveau de
hypothalamus et hypophyse de réprimer l’expression génique des gènes de la synthèse d’ACTH. On a
aussi une limitation de la libération d’ACTH. Au niveau de l’hypothalamus, on aura une diminution de
la synthèse des hormones sécrétagogues et de bloquer leurs sécrétion.

Le cortisol peut également être perçu par d’autres tissus : le cortex préfrontal et l’hippocampe. On
aura alors une inhibition de la voie de synthèse du cortisol.

Si on en a trop, le rétrocontrôle se lève, sinon , pas de rétrocontrôle.

6.3.3.4) Transport

Le cortisol est très peu soluble dans l’eau et va nécessité la présence d’un transporteur pour être
acheminé dans la circulation sanguine.

Ce cortisol , va se fixer à
la CBG ( grande affinité )
= transportine. Ayant une
grande affinité pour cette
protéine de transport, on
a une liaison : 75% du
cortisol libéré sera avec la
CBG. On a un plateau car
on a saturation.

Le cortisol va alors se
fixer à l’albumine ( 15%),
qui va servir de molécule
de transport après avoir saturer la CBG. Il ya très peu de cortisol libre , seulement quand il n’y a plus
de quoi se fixer. On peut alors aller du site de production, à un site de fixation pour avoir une action
cellulaire.

6.3.3.5) récepteur aux glucocorticoïdes

Pour les
glucocorticoïdes, les
récepteurs sont
cytoplasmique, à
l’intérieur de la cellule.
Le cortisol peut passer
tout seul à travers les
membranes
plasmiques. Il se
détache de son
transporteur et rentre.
On a des récepteurs
protéines, mais le
cortisol ne peut pas
avoir d’action dessus.
Cette protéine va être cliver et le cortisol va pouvoir alors se fixer sur son récepteur dans le
cytoplasme. On a besoin d’un dimère ( il va se dimérisé) hormone/ récepteur qui sous cette forme va
pouvoir rentrer dans le noyau de la cellule grâce à des pores nucléaires spécifiques et va se fixer sur
une séquence d’ADN bien spécifique : une séquence GRE = glyucocorticoide response element. Cela
va permettre de recruter toutes la machinerie nécessaire à la transcription et donc induire la
transcription des gènes dépendant de ce promoteur.
6.3.3.6) Effets

Le cortisol a une action possible sur un grands nombres de tissus, dans le métabolisme énergétique.
C’est une hormone très puissante avec une action dans pleins de fonctions physiologiques, a une
action anti-inflammatoire et un rôle dans l’équilibre électrolytique.

On a un effet hyperglycémiant en allant stimuler au niveau du foi, l’expression de gène permettant la

synthèse d’enzyme clé dans la voie de la néoglucogenèse : produire du glucose à partie d’acides
aminés et le libérer dans le sang. Elle est capable d’induire l’augmentation de la voie de la
glycogénogenèse ( synthèse du glucose). Il a aussi la capacité de diminuer la consommation de
glucose au niveau des tissu périphériques ( adipeux et musculaires ). Un effet qui imite une insulino
résistance.

Ce cortisol aussi une action sur le métabolisme des protéines ( survient dans des pathologies ou lors
de traitement à la cortisol ). Au niveau du tissu adipeux , on aura de la lipolyse. On a aussi une action
métabolique de l’eau/électrolytes : diminution de l’action aldostérone sur le tube collecteur su
néphron. ( compétition pour un même récepteur ). C’est le cortisol qui va gagner cette compétition
au niveau des reins à perturbation .
Il y a aussi un effet sur les dérivés mésodermiques :

- Provoquent éosinopénie et lymphopénie soit une diminution en lymphocytes, en cellules

immunitaires ;
- Le cortisol sera aussi un collagéno dépresseur , donc une action anti-inflammatoire ;
- Perturber la synthèse d’interleukine et la production d’anti corps.
- Inhiber la synthèse d’histamine et dérivés de l’acide arachidonique à réaction anti
allergique.

6.3.3.7) Catabolisme

La dégradation se fait d’abord localement au niveau de la cellule pour la rendre inactive, avec des
enzymes de types déshydrogénase de type 2. L’étape principale de dégradation se fait au niveau du
foie à déshydrogénation pour aboutir sur un élément insoluble dans l’eau qui va se fixer avec des
glycuroconjugué afin de le solubiliser et sera éliminer dans l’urine.

6.3.4) Androgène

Les hormones sexuelles sont produites majoritairement par les gonades et parties réticulée sont des
pré androgène qui vont produire deux intermédiaires : DHEA et androsténédione, qui seront
transformé en testostérone dans le tissu adipeux.

6.3.4.1) Synthèse
6.3.4.2) Effets

Le rôle important sera durant la puberté et seront responsable des caractères sexuelles secondaires,
de la libido chez les femme. Quand on a une hypersécrétion, on peut voir apparaitre des caractères
masculins chez les femmes.

6.3.4.3) DHEA : déhydro-iépiandrostérone

On la trouve chez les hommes et chez les primates, elle diminue avec l’âge. La molécule a des effets
peu probant sauf l’amélioration de la densité osseuse chez la femme de 70 ans.

6.4 ) Pathologies

6.4.1) Trouble de la sécrétion de minéralocorticoïdes

6.4.1.1) Syndrome de Conn

On a trop de libération d’aldostérone.

On a une perturbation du métabolisme de l’eau et des sels ( ici on parle des ions ).

On a différentes symptomes :

- hypertension artérielle (augmentation volume sanguin) modérée à sévère

- maux de tête (liés à l'hypertension artérielle)

- atteinte des vaisseaux de la rétine
- hypokaliémie ( baisse potassium sanguin)
- crampes (baisse potassium)
- asthénie (fatigue importante)
- Des troubles du rythme cardiaque (dus au manque de potassium)
- soif excessive (due à l'excès de sodium)
- polyurie (augmentation des urines).
6.4.1.2 ) Hypoaldostéronisme

On a une diminution de la sécrétion d’aldostérone, caractérisée par :

- Une perte de sodium accompagnée d’eau dans les urines ;

- Une déshydratation chronique.

6.4.1.3) Déficit en 21β-hydroxylase

6.4.2) Trouble de la sécrétion de glucocorticoïdes

6.4.2.1) Syndrome de Cushing: hypersécrétion de cortisol chronique

- Dans 20 à 30% des cas, cette pathologie est directement liée à une dérégulation de la
sécrétion d’ACTH :
- à adénomes hypophysaire ( 50 à 60 ù des syndromes de Cushing) ;
- à sécrétions ectopiques ( hors lieu ) d’ACTH par des tumeurs, soit 2 à 20 fois supérieur ( 20%
des syndromes).
:

6.4.2.2) Hyperplasie surrénale congénitale (1/5000)

La synthèse des glucocorticoïdes est inhibée dû à un déficit enzymatique :

- 21-hydroxylase ( 90% des cas ) ;

- 11 béta hydroxylase ( 5%) ;
- 3 béta OH – déshydrogénase
è Production excessive d’ACTH, production excessive androgènes, virilisme.

6.4.3) Syndrome d’insuffisance surrénalienne globale

6.4.3.1) Maladie d’Addison

è Mélanodermie (pigmentation diffuse brune) ;

è Asthénie (fatigabilité rapide) ;
è Troubles digestifs, génitaux ;
è Hyponatrémie ;
è Hyperkaliémie ;
è Hypoglycémie, hypocholestérolémie ;
è Diminution cortisol plasmatique ;
 è Taux d’aldostérone bas ;

7) Régulations par les hormones thyroïdiennes

Ce sont des hormones produites par la thyroïdes. Des dysfonctionnement sont observables de
l’extérieur : gonflement au niveau du coup/ Pour une hyperthyroïdies : maigreur , forte sensibilité,
hyperexcitabilité nerveuse et musculaire, diarrhée très importante.

On a aussi des carences : hypothyroïdie. Ils ont une sensibilité au chaud. On a une carence des
hormones. Les patient sont plutôt mou, ayant des carences musculaires, des constipations. On a
aussi une bradycardie et des défaut de synthèse de protéines.

La sensibilité aux températures et dû soit à une hyperactivité métabolique ou en hypoactivité.

7.1) Localisation, anatomie

Cette glande endocrine est présente chez tous les vertébrés. C’est une structure bilobée au niveau de
la trachée. C’est la plus grosse des glandes purement endocrines avec une vascularisation
abondantes. On a aussi une innervation sympathiques et parasympathique.

La thyroïdes est composée de follicules : anneaux de cellules folliculaires ou thyréocytes. La grande

majorité de ces cellules sont celles qui produisent les hormones. On a des cellules à calcitonine mais
l’essentiel synthétise la T3 et la T4. La partie central est appelée colloïdes , un fluide protéique. On
peut aussi observé des vides : des lacunes de résorption.
Cet aspect peut varier : c’est la partie colloïdale. L’aspect varie en fonction de l’activité.
L’épaississement de la couche cellulaire est typique de follicules en activité à hypertrophie des
cellules

7.2) Petites histoires

La forme triodée est plus active que la tétraiodée. La T3 est la forme active des hormones thyroïdes.
On a des récepteurs intracellulaire, nucléaire de la T3.

7.3) Synthèse des hormones thyroïdiennes

7.3.1) Synthèse de thyroglobuline

Dans une cellule folliculaire ( contact avec la colloïde et les vaisseaux sanguins ), on a une cellule
endocrine qui synthétise des protéines. Un ADN transcrit, traduit donnant la Thyroglobuline se
déversant ( sécrétion ) dans la colloïde ( formée à 95% de Thyroglobuline ). La synthèse des
hormones thyroïdiennes se fait à l’extérieur des cellules : dans la colloïde.
7.3.2) Iodation de thyroglobuline

On a une fixation d’iode. On a un captage d’iode au niveau du vaisseau sanguin sous la forme d’un
anion I- avec une charge négative. La face cytoplasmique chargée négativement alors l’extracellulaire
positivement. Il faut donc aider cette entrée de I- , grâce à un cotransport Ion/sodium dans le
cytoplasme. La gradient sodium est utilisé par le cotransport pour faire entrer , on parle de symport
NA+/I- contre le gradient électrique. Mais pour cela il faut de l’ATP pur que la sodium potassium
ATPase fonctionne, donc beaucoup de mitochondries.

L’anion passe dans la colloïde par les concentrations et l’électricité. La thyroperoxydase sert à fixer
l’anion sur les tyrosine de la thyroglobuline. Soit on fixe sur le carbone 3 ou le carbone 5 donnant : le
monoiodotyrosine ou alors sur les deux donnant un diiodotyrosine. On va retrouver plus de
dioodotyrosine que de monoiodotyrosine.

On peut inhiber cette iodation par le PTU.

La cellule folliculaire a donc besoin en iode : alimentation. On a besoin de plus de 10 microgramme/j
pour éviter la carence alimentaire en iode.

7.3.3) Formation des HT par condensation

3ème étape de la synthèse : la condensation. C’est une réaction chimique qui vont faire que des
tyrosines iodées sont proches et va permettre de faire un passage d’un noyau carbonée cyclique
d’une tyrosine iodée à une autre tyrosine iodée. On a alors des thyronines iodées. La condensation
de deux diidotyrosine va donner des thyronine tétra iodée : la T4 et seront stockée dans la colloïde.
7.3.4) Sécrétion des HT

Ce stockage n’est pas limité par le volume

cellulaire, on a un stockage en grande
quantité. La cellulaire folliculaire doit
récupérer ce qu’elle a synthétisé, en
grignotant la colloïde par endocytose de
fragment de colloïdes formant des trous ,
des lacunes de résorption. Pour activer
l’endocytose, il faut un message chimique
apporté par le TSH se fixant sur les
récepteurs à la TSH. Mes vésicules
d’endocytose fusionnent avec des
lysosomes à phagolysosomes qui vont
faire une protéolyse enzymatiques de la
thyroglobuline. Les protéases vont casser
les liaisons peptidiques pour découper les
protéines.

On aura alors une libération des acides

aminés :

- Les hormones thyroïdienne ;

- Des non iodées.

Les hormones sont peu solubles dans l’eau et vont être transportés par des protéines de transport.
7.4) Devenir des hormones sécrétées

La majorité sont dégradés avant d’avoir pu agir. La Fonction OH peut être utilisée par conjugaison (
par des cellules du foi ) pour éliminer ces hormones dans la bille par les hépatocytes. On peut aussi
voir l’action de décarboxylation donnant des tyramines ou alors une désamination donnant des
acides thyroacétiques.

On a dans l’organisme des phénomènes de Désiodation pour activer ou inactiver les hormones. La 5’
désiodase va faire passer de la T4 inactive à la T3 active. Il y a aussi des 5 désiodase pour former des
3,3’,4’ triiodothyronine inactive : c’est al reverse T3. Elle n’est plus reconnu par son recepteur.

On av pouvoir utiliser des inhibiteurs connus des 5’ désiodase : PTU et l’acide iopanoïques.
7.5) Régulations de la synthèse et sécrétion des HT
La TSH va aller sur des récepteurs de surface se situant sur les cellules folliculaires. On a très
rapidement voir l’activation de l’adénylate cyclase, une augmentation de l’endocytose de la colloïde.
C’est une action à court terme. A moyen terme, on va observer l’activation de l’activité
transcriptionnelle des cellules, le captage de l’iode par la cellule folliculaire, et la synthèse de
protéines. A long terme, on a de la synthèse d’ADN, des phénomènes de mitoses et différenciation et
en plus l’apparition d’hypertrophie. Elle est appelés stimuline car elle permet la sécrétion, la
synthèse des HT et permet la croissance de la thyroïdes.
7.6) Modes d’action des HTs

Les cellules folliculaires possèdent des récepteurs de la T3. On a des 5’ désiodases pour passer de la
T4 à la T3. La t3 peut alors soit devenir une T2, soit aller dans le noyau pour aller sur son récepteur
nucléaire pour activer la transcription de gène.

7.7) Effets biologiques de HTs

Les hormones T sont des hormones activatrices des processus biologiques : activation du
métabolisme énergétique oxydatif, donc de la consommation d’oxygène de la cellule pour : les gras,
lipides, acides aminés. Tous les substrats vont être oxydés.

- Croissance et développement ;
- Différenciation , neurone, musculaire;
- Activité nerveuse ;
- Faim.

8) Régulations par les hormones du tube digestif

Le tube digestif est l’ensemble tubulaire de la bouche jusqu’à l’anus. C’est un lieu de transit des
aliments que l’on ingèrent, transformés, assimilé et ensuite excrétés si non absorbé. Le tube digestif
sert à la motilité : mélange et transport des aliments ; la sécrétion d’eau, d’ions, d’enzymes, de sels
biliaires ( digestion des lipides ) ; la digestion : transformation chimique de grosses molécules en
molécules plus petites pour être absorber par les entérocytes ; absorption : passage des molécules
vers le sang. Ces quatre fonctions doivent être étroitement contrôlées dans le temps et doivent aussi
être contrôlées en intensité.

On a deux grands systèmes de régulation :

- Le système nerveux ;
- Le système endocrine.

8.1) Mise en évidence

Le tube digestif émet des signaux chimiques : sécrétion. Quand l’intestin se vidange, la solution est
très acide et pour mimer, on met de l’acide chloridrique. On a simuler des sécrétions exocrine du TD.
On a une signalisation à distance alors que 0 innervation : c’est donc endocrine. L’acidité au niveau
de lumière du tube digestif à permit la création d’un message chimique jusqu’au pancréas.
8.2) De très nombreuses cellules endocrines

On a une très grande diversité des molécules sécrétées. Elles sont produites par des cellules
spécialisées. La muqueuse digestive va se ramifier qui permettent d’augmenter la surface de contact
de par leur replis. Au niveau des villosités on va observer des cellules particulières : caractériser par
des granulations
cytoplasmiques.
On trouve des
petites cellules
avec un noyau
dont la
chromatine est
décondensé, qui
produisent des
hormones de
nature protéiques.

Dans les parois du

tube digestif, on
trouve des cellules
endocrines tout le
long.

Ces hormones ont

une rôle de régulation : locale pour le phénomènes digestifs, des rôles au niveau général : à la fois
l’utilisation de ce qui est digéré en gérant le métabolisme ; mais aussi l’entrée des molécules.

8.3) La gastrine

La gastrine est produite par des cellules se situant au niveau de la muqueuse gastrique. Cette acidité
va permettre une hydrolyse acide de protéines. L’estomac sécrète des acides et la contraction des
muscles va permettre de brasser ( mécanique ). On a un rôle endocrine , les cellules G vont être
sensible à deux types de stimuli : mécanique , quand l’estomac se contracte , on a un étirement des
parois à sécrétion de Gastrine. Le deuxième type est un stimulus chimique : présence de peptides.
Ces cellules sont innervées et vont être activer juste en voyant des aliments. La gastrine va avoir un
rôle modulateur de la sécrétion acide en l’activant et va anticiper le brassage : contraction des
muscles lisses de l’intestin pour vidanger l’intestin grêle.

8.4) La sécrétine

La vidange gastrique va apporter dans le duodénum quelque chose de très acide. On aura des stimuli
chimiques qui vont stimuler les cellules S à sécrétine, sensibles au PH, peptides, présence de lipides.
La sécrétine va activer la sécrétion pancréatique, riche en carbonate pour neutraliser l’acidité. Il faut
neutraliser car les cellules intestinales sont sensibles à l’acidité et les enzymes digestives vont
marcher qu’à PH neutre. La sécrétine va freiner la sécrétion d’acide et freiner la contraction de
l’estomac afin de freiner la vidange gastrique. On a aussi un rôle d’anticipation en activant la
synthèse des sels biliaires des hépatocytes qui joueront un rôle dans la digestion des lipides.

8.5) la cholécystokinine CCK

Ce sont les cellules i de la muqueuse duodénale qui synthétisent la CCK. La CCK va activer la sécrétion
exocrine du pancréas riche en enzymes digestives. La CCk va avoir un rôle modulateur en freinant
aussi l’acidité de l’estomac et des contractions. On a aussi une concentration des vésicules biliaire
pour avoir une sécrétion de la bille.

8.6) Le GIP

Le GIP a un rôle d’inhibiteur gastrique, sécrétées par les cellules K de la muqueuse duodénale et
jéjunale. Ce n’est pas le rôle majeur mais celui d’activer la sécrétion d’insuline. On a une anticipation
de la présence de glucose intestinale. C’est grâce au GIP qu’on a compris l’effet incrétine. SI on créé
une hyperglycémie, elle va avoir un effet sur la sécrétion d’insuline différents selon la voie : orale et
sanguine.
8.7) Des effets plus larges que la seule sphère digestive
 9) Régulation Hydrominérale

9.1) Les liquides organiques

9.1.1) le poids hydrique de l’organisme

On contient en moyenne 40 litres d’eau soit 50% à 60% du poids de l’individu, avec une masse fixe, et
un pourcentage qui varie avec l’âge.

9.1.2) Les compartiments hydrique

Cette eau va être repartie dans différents compartiments de notre organisme :

- 40% dans les compartiments intra cellulaire : le cytosol ;

- Compartiment extra-cellulaire : 20% ( 5% d’eau plasmatique : vaisseau sanguin ; 15% : au
contact des membranes cellulaires, séparée de l’eau plasmatique par un endothélium ) ;
- 1.5% dans le compartiment transcellulaire qui constitue les sécrétions du tube digestif et de
ses annexes .

9.1.3) Composition

Dans l’eau on va trouver des électrolytes ( éléments ionisables ) : des sels inorganiques, des acides
gras, certaines protéines ; es substances non ionisables : sucres, lipides, urée, créatine.

On a des concentrations différentes entre le milieu extra cellulaire et intra cellulaire. On a un

maintien de ce gradient, afin d’avoir un potentiel de membrane.
L’eau diffuse librement entre les compartiments extra cellulaire et intra cellulaire. La pression
osmotique permet un transfert passif, du moins concentré vers le plus concentré. La pression
osmotique est principalement assurée :

- Par le potassium K+ en intra cellulaire ;

- Par le sodium NA+ en extra cellulaire.

9.2) L’équilibre hydrique

9.2.1) Maintien de l’équilibre

Le maintien de l’équilibre se fait par :

- Entrée d’eau : la soif. Les récepteurs sensibles à une augmentation de l’osmoralité plasmique
se trouvent au niveau de l’hypothalamus ; Hormone produites au niveau des reins pour
éliminer l’eau en excès.
- Sortie d’eau vie ADH ( ou vasopression ) produites par l’hypothalamus et sécrétée par la post
hypophyse. Implication dans la régulation plus ou moins de l’élimination de l’eau dans les
urines.
9.2.2) L’hormone antidiurétique ou ADH

C’est une neurohormone sécrétée par des neurones au niveau de l’hypothalamus et sera secrétée au
niveau de l’hypophyse postérieur.

Cette ADH va être libérée quand on a

une augmentation de l’osmolarité
plasmatique mais aussi à une diminution
du volume plasmatique mise en jeu par
des volorécepteurs de l’oreillette
gauche.

9.2.3) Mécanisme d’action de l’ADH

L’ADH va venir se fixer sur des

cellules du tube collecteur par
un récepteur spécifique ,
couplé à une protéine G
stimulatrice, associée à
l’adnéylate cyclase pour
augmenter ‘AMPc
intracellulaire qui va être
détecté par des PK-A qui vont
être activé. La PK-A va cliver
les sites d’accrochage des
vésicules contenant des
protéines de type canal
spécifique pour faire passer
l’eau. On aura donc libération
des vésicules qui vont migrer
vers le pôle de vésicule au contact du filtrat. On va augmenter la capacité du flux d’eau : de l’urine
vers le sang ( à l’encontre d’une production d’un grand volume d’urine et diminue le volume des
urines).
9.2.4) Régulation de la sécrétion d’ADH

Le facteur le plus important dans la libération d’ADH sont :

- Augmentation du plasma osmotique ( NA+) ;

 - Barorécepteurs et volorécepteurs ;

- Hypothalamus-hypophyse ;
- Angiotensine II

On a des facteurs inhibant aussi : diminution du plasma osmotique, une hypervolémie d’au moins
10% et un facteur natriurétique auriculaire.

On a aussi des facteurs indépendants : stress émotionnel, douleur, nausée, nicotine , médicament
pour libération d’ADH. Et l’alcool contre la libération.

9.2.5) Effet de la sécrétion d’ADH

9.2.6) L’aldostérone

La production se fait au niveau du cortex surrénalien : zone glomérulée et a uns structure de

glucocorticoïde. L’aldostérone aura un effet ciblé au niveau des tubes contournés distaux au niveau
des néphrons dans les reins. On a une réabsorption de NA+ dans le sang et une élimination H+/K+ au
niveau de l’urine.

9.2.7) Mécanismes d’action de l’aldostérone

9.2.8) Autres cibles de l’aldostérone

Une des autres cibles est les glandes sudoripares qui jouent un rôle au
niveau de la production de sueur pauvre en NA+ ( augmentation de
réabsorption de NA+ par les canaux reliant les glandes à l’extérieur ).
9.2.9) Régulation de la sécrétion d’aldostérone

9.2.9.1) Kaliémie

9.2.9.2) Système rénine-angiotensine

Le foie va libéré un peptide angiotansiniogène va être acheminé jusqu’au rein mais les reins vont
secrétés une hormone appelé la rénine. Sous l’action de la rénine, l’angiotansinogène va être
transformé en angiotensine de type 1 qui va continuer son chemin dans le sang. AU niveau des
poumons, on aura un deuxième clivage formant l’angiotensine de type II qui sera active et pourra se
fixer au niveau des glandes surrénales et faire une libération d’aldostérone.
L’angiotensine stimule la synthèse d’aldostérone par les cellules de la zone glomérulée de la
corticosurrénale en se liant à un récepteur membranaire. Cette liaison active une voie de
transduction qui aboutit à une augmentation du taux de CA2+ et de PKC et en augmentant
l’utilisation du cholestérol.
9.2.9.3 ) La natrémie

C’est la concentration plasmatique en sodium. La macula densa représente une zone spécialisée de la
paroi du néphron à l’entrée du tube contournée distal capable de détecter la concentration en
sodium dans le sang. PG = prostaglandine. La rénine est stimulée par trois facteurs principaux :

- La diminution de la pression sanguine dans l’artériole afférente ;

- La diminution de concentration en NA+ dans le liquide tubulaire au niveau de la macula
densa ;
- L’augmentation du tonus orthosympathique.
9.2.10) Facteur natriurétique auriculaire ( FNA )

C’est l’antagoniste de l’ADH, soit des effets opposés, produite par le cœur. C’est un dipeptide avec
un rôle natriurétique ( augmenter l’élimination de sodium dans les urines ) et diurétique ( augmenter
l’élimination d’eau dans les urines ). Ce FNA est synthétisé par des cellules musculaires cardiaque
auriculaires. Ces cellules sont sensibles à l’étirement des oreillettes par le sang. C’est cet étirement
qui va induire la libération du facteur nétriurétique .
 10) L’Hormone de croissance ( GH)

Concepts d’endocrinologie

On appelle GH ou somatotrope. Il faut un organe qui produise des hormones via le système
endocrine. On a alors un déplacement au grès du flux sanguin. L’activité d’une hormone dépend du
récepteur spécifique exprimée à la membrane plasmique des cellules ou à l’intérieur des cellules. La
présence de récepteur va définir des cellules cibles. La liaison induit des effets cellulaires. Parmi les
hormones majoritairement produites sont des hormones peptidiques dont la production dépend des
protéosynthèses. Il y a aussi des hormones dérivant de lipide ou d’aide aminé. Ce sont les premiers
messagers chimiques qui vont aller jouer un rôle sur les cellules. L’activité endocrine est contrôlée,
régulée par la synthèse des hormones, la libération des vésicules, par les protéases ( par le foie ) et
par le passage au niveau du rein qui va filtrer le sang. On peut moduler aussi en ajustant leur
réceptivité en modifiant l’expression des récepteurs aux hormones. On a découvert des boucles de
rétrocontrôle qui permettent de modéliser le mode de fonctionnement. On a que deux types de
rétrocontrôle : le pic de LH ; et l’hormone ocytocine.

10.1) L’axe somatotrope

On a des courbes de croissance qui sont élaborés par les médecins. Il y a beaucoup de facteurs qui
rentrent en jeu : les facteurs nutritionnels, environnementaux et génétique. Parmi ces facteurs, il y
en a qui sont hormonaux : T3, IGF1, les hormones sexuelles, Hormones et facteurs cellules-
spécifiques locaux. Il y a un facteur qui est particulièrement important qui se met en place à partir de
3 ans : l’hormone somatotrope qui active le tropisme du soma soit la croissance du corps : la GH. Elle
est produites par l’hypophyse.

Au niveau de l’hypothalamus , on a des neuro hormones : inhibines et des libérines permettant de

contrôler la libération de la GH par l’hypophyse. La GH va agir sur des tissus cibles : le foie qui
répondra en réponse à la GH des IGF-1 qui est une hormone anabolisante ( stimulation cellulaire ,
prolifération cellulaire). La GH va aussi avoir des actions sur les autres tissus.

Au premier de niveau de régulation, on a l’hypothalamus. Ce n’est pas une structure typique, car on
va retrouver des neurones et des neurones a activité endocrine. Il se situe sur la face ventrale du
diencéphale. Il est subdivisé en région , chacune région correspond à une spécialisation de centaines
de neurones qui produisent une molécule spécifique : noyau hypothalamiques. L’hypothalamus est
relié physiquement à l’hypophyse par la tige pituitaire : vascularisation par le système porte
hypothalamo- hypophysaire. L’hypothalamus contient des neurones classiques dans le sens où ils ont
des terminaisons nerveuses qui libèrent un neurotransmetteur déclenchant un potentiel d’action et
servant à la régulation nerveuse. La particularité et aussi de posséder des neurones avec des
terminaisons qui se terminent contre un réseau vasculaire. Les actions de ces neurones vont
converger sur un système vasculaire pour libérer le contenu de synthèse. On a une libération de
neurohormones.
L’hypothalamus est un centre intégrateur du système nerveux autonome. Il intègre des informations
de l’extérieur et de l’intérieur. Il va répondre via soit le système immunitaire soit via le système
endocrine ( via le système libérines et inhibines ). La somatostatine est l’inhibines : SRIF ; le SRF :
GHRH =GRF= Somatocrinine. Les Neuro hormones hypothalamiques sortent des ramifications
vasculaires et vont pouvoir agir sur les cellules cibles hypophysaires.

10.2) Structure de la synthèse de la GH

10.2.1) La structure primaire

L’hypophyse est logée dans une cavité osseuse appelée selle turcique et l’os du crâne qui est un peu
perforée est appelé os sphénoïdes. Dans certaines pathologies, l’hypophyses va comprimer l’os et va
provoquer des troubles visuels important. Les deux nerfs optiques rentrent dans l’hypothalamus.
L’hypophyse est subdivisée en deux régions/ lobes : les lobes hypophysaires : adénohypophyse et
neurohypophyse. L’hypophyse est le seul à avoir une plasticité cellulaire et va pouvoir adapter son
besoin avec ces cellules endocrines : 15% durant la gestation et 100% durant la lactation.

La GH est uniquement retrouvés dans le lobe antérieur. La quantité de GH présentes dans

l’hypophyse est comprise entre 3-5 mM. La GH va agir sur toutes les cellules de l’organisme. La GH
est produites par des cellules somatotropes qui représentent 40% de la totalité. La GH est composée
de 191 acides aminés. En N-term : la phénylalanine et en C-term aussi. On retrouve de très forte
homologie car très conservé au niveau de l’évolution. Elle a un poids moléculaire de 22kD. Cette
protéine n’est pas glycosylé. La particularité c’est de prendre un aspect dit globulaire : masse repliée
sur elle-même , imposée par des ponts disulfure intra chaîne formée par des pont cystéine 182-189
et 53-165. Une fois débobiné, la protéine ne plus se fixer à son récepteur.

10.2.2) Les différents types de GH

Le variant hypophysaire a la même structure que la GH hypophysaire mais au sein de l’ARN

messager, on a un molécule tronquée dû à la délétion de 15 aminée durant l’épissage et donc de
20KD. Cette molécule de 20KD n’a pas d’action sur le récepteur. La quantité de GH 20kD sert à
l’hypophyse pour ajuster le GH de 22KD.

On a un variant placentaire qui a 13 acides aminés différents. Ce variant placentaire qui est produit
en grosse quantité pendant la gestation s’accroche au récepteur de la GH et va même supprimé la
production de GH hypophysaire. Les cellules somatotropes de l’hypophyses deviennent alors des
cellules à PRL pour induire la prolactine. La GH placentaire va servir à stocker et libérer des substrats
énergétique liée à la croissance du fœtus.

On a une synthèse ectopique de GH : dans le cerveau, le thymus, cellules de l’endothélium,

fibroblaste de la peau, des lymphocytes, dans les cellules de Leidig et folliculaire de l’ovaire et enfin
dans les glandes mammaires. On a un effet de type autocrine/ paracrine, avec l’action des cytokines.
La GH a donc un rôle autocrine dans la biologie de la glande mammaire. La GH est un facteur qui
régule la morphogénèse des canaux galactophore. La GH autocrine participe à la croissance de ces
canaux. Elle est surexprimée dans le tissu tumorale.
10.2.3 ) La structure tertiaire, épitopes structuraux et fonctionnels

Cette GH en structure tertiaire est constituée de quatre hélices alpha, d’une trentaine d’acides
aminés. Entre ces quatre hélices alpha, on a des potions qui constituent des segments plus ou moins
flexible. La mutagénèse dirigée sert à enlever et ou remplacer des acides aminés. Il existe deux sites
de fixation au récepteur : site 1 et site 2. Ce sont des épitopes structuraux. On a dans le site 1 , 8
acides aminés fonctionnel qui confèrent à eux seuls 85% de l’énergie de liaison de l’hormone à son
récepteur. Le site 1 a donc une très forte affinité pour le récepteur et le site 2 une plus faible affinité
pour le récepteur. L’importance de ces sites a été faites par cristallographique. La GH lorsqu’elle
s’accroche provoque la dimérisation du récepteur. Sans dimérisation, il n’y aura pas d’effet sur la
cellule.

10.2.4) Le gène de la GH, structure et activation

C’est un gène relativement long, qui occupe 800 pb, sur le chromosome 17, région q22/24 sur le bras
long du chromosome 17. Il est composé de 4 introns séparant 5 exons. C’est un gène faisant partis
d’un cluster de gène qui ont tous une structure très homologue. C’est le résultat d’une évolution
coordonné, un gène ancestrale. Il est exprimé en double exemplaire par génome haploïde un peu
plus loin sur le même chromosome dû à son rôle important dans le développement des cellules
animales pour s’assurer de la production de l’hormone de croissance quel que soit les conditions.
L’hormone chorionique et prolactine ont des homologies très semblable. On a donc l’évolution à
partir d’un gène ancestral commun et c’est dupliquer au moment de l’expansion des mammifères.

On peut faire un marquage sur chromosome grâce à la technique FISH : fluorescence in situ
hybridation.

On a une régulation transcriptionnelle du gène de la GH médiée par PIT-1. C’est une protéine à
homéo domaine qui est un facteur de transcription. On a découvert PIT 1 durant le développement
embryonnaire de l’hypophyse. Le facteur limitant est bien SPIT-1. Dans les facteurs de transcription,
il y a différent types. Il ‘accroche à l’ADN et active la transcription. C’est un facteur physiologique
fondamentale.

On a des facteurs stimulateurs de l’activation du gène de la GH :

- Glucocorticoïdes : cortisol ;
- Hormone thyroïdienne : T3, agit en synergie avec pit1 ;
- Les hormones sexuelles.

PIT1 est un facteur hypothalamique : une libérine : la GHRH ou GRF mais active la libération mais
aussi la synthèse du gène de l’hormone de croissance. C’est un peptide de 44 acides aminés
synthétisé par les noyaux arqué et ventro-médian. Le GHRH agit sur les cellules somatotropes via des
récepteur couplés aux protéines G qui va agir sur l’AMPc. Parmis les protéines phosphorylés par les
PKA , il y a CREB qui va s’accrocher sur l’ADN pour activer ka transcription du gène de PIT1.
10.3) Régulations de la sécrétion de GH

10.3.1) Production et rythme

L’hormone de croissance est libéré selon un rythme lié au

rythme de la journée. Chez l’Homme, on a trois pics de
sécrétion importante avec peu de sécrétion entre dont le
dernier pic est à peu près 14 microgrammes par litres.. Chez
la femme, on a plusieurs pics de sécrétion : 7/8 compris
entre 3 et 8 microgramme par litres. Mais au final, la
quantité total chez l’homme et la femme est identique. Cela
va déterminer la nature de la stimulation des récepteurs à
l’hormone de croissance. On sait que ces modalités
déterminent l’expression de gènes, de protéines, différentes
entre l’homme et la femme. On a donc un dimorphisme
sexuel.

10.3.2) Régulations hypothalamiques

Le principal facteur libérateur est le GHRH. Le principal facteur inhibiteur est la somatostatine ou
SRIF. Il est constitué soit de 14 acides aminés ou 28 acides aminés. Il est sécrétés par des neurones
des noyaux. On a des rétrocontrôles direct et indirect.
Les origines de la pulsatile.

10.3.3) Autres régulations

On a une réduction de GH en fonction de l’âge.

 11) Stress et réponse adréno-sympathique

10.1) Définition du stress

Le stress existe depuis tout le temps , nos ancêtres étaient déjà confronté à des stress différentes et
de faire tel ou tel choix. Ces décisions doivent se prendre en quelques secondes et il faut avoir de la
force pour soit combattre soit fuir le danger. Le corps s’est adapté aux dangers.

Le stress désigne en physique le contraintes ou les forces exercées sur une matière pour induire une
déformation.

En physiologique , le stress désigne les contraintes ou les forces ( intérieur ou extérieur ) qui vont
participer à modifier nos équilibre, certaines fonctions physiologiques. Cette notion de déséquilibre à
évoluer, on parle d’homéostasie. On a alors une perturbation d’une ou plusieurs constantes
homéostasique. On a la notion d’homéostasie et un syndrome d’urgence de l’axe sympatho-
adrénergique.

Le stress est un déséquilibre énergétique qui ne peut pas être compensé par un effort. Les réponses
au stress sont des réponses spécifiques.

L’homéostasie est la capacité à conserver l’équilibre d’une ou plusieurs fonctions physiologiques

malgré des contraintes intérieur ou extérieur. L’homéostasie est l’équilibre dynamique qui nous
maintient en vie. Exemple : Température, osmolarité, pression artérielle, volémie, glycémie.

Il y a différents stress : positif ou négatif. L’exercice physique est un stress positif. Le corps va
répondre au stress comme tous les autres types. L’exercice physique va créer un déséquilibre
énergétique et le corps va chercher a augmenter le facteurs qui est utilisé : l’ O2 car va permettre à
générer de l’énergie. On aura alors une augmentation des organes servant à l’apport de 02 :

- Système respiratoire ;
- Système cardiovasculaire ;
- Système endocrinien.

Il y a différents systèmes qui se mettent en route pour réguler les différentes homéostasie :

- Le système nerveux par des neurotransmetteurs qui agissent par influx nerveux/ PA avec une
action rapide et brèves ;
- Le système endocrinien via les hormones : action lente et qui dure plusieurs minutes/
soutenues.
10.2) Exemple de stress:Hypotension Orthostatique

L’hypotension orthostatique se définit comme un défaut net de stabilité de la pression artérielle lors
du passage de la position couchée à la position debout à chute de la masse sanguine vers les
membres inférieurs ; àHypotension thoracique et augmentation de la fréquence cardiaque. On a
des signes tels que les malaises , des sensations de faiblesse avec un flou visuel, des vertiges parfois
même une perte de connaissance et des crises convulsive.

On a une détection de l’urgence par des récepteurs : baisse de la pression systolique et diastolique.
On alors une augmentation thoracique suivi d’une augmentation de la fréquence cardiaque qui dure
très peu de temps.
10.3 )Réponses aiguës au Stress

10.3.1) Facteurs de mise en jeu et récepteurs Baroréflexe cardiaque

Les barorécepteurs sont des récepteurs qui permettent de détecter les étirements/ pression au
niveau de la sotie du sang, au niveau de l’aorte et de la carotide. Les barorécepteurs vont informer le
cerveau en envoyant des signaux au niveau de zone spécifique qui contrôle les organes déséquilibrés.
La réponse du cerveau va permettre de modifier le déséquilibre constaté.

La fréquence cardiaque est l’activité même du cœur. Le débit va concerner l’envoi du sang à travers
les vaisseaux sanguins. Le débit dépend du cœur et des résistances périphériques.

Le principal acteur est le système autonome. Son action s’exerce préférentiellement par le biais de
baroréflexe dont les deux composantes artérielles et cardiaque , agissent pour tamponner les
fluctuations de PA avec une cinétique extrêmement courte.
Le baroréflexe est un système de régulation destiné à maintenir constante la PA Ce phénomène joue
donc un rôle central dans l’homéostasie cardiovasculaire et agit via une modulation de l’équilibre
sympathique-parasympathique. Les barorécepteurs artériels sont situés dans la paroi des corps
carotidiens et de la crosse aortique. Ces récepteurs sont sensibles à l’étirement des fibres infligé en
permanence par le flux sanguin pulsé et donc par la PA. Ces tenso-recepteurs sont le point de départ
des afférence ( message partant des organes vers le systèmes nerveux centrales ) nerveuses à
destinées des centres bulbaires . Une augmentation de la PA accroit la fréquence de décharge de ces
barorécepteurs qui stimulent les centres bulbaires. Lors d’une diminution de la PA, le mécanisme est
inverse, par la mise au silence des barorécepteurs.

Le récepteur actif va générer un courant électrique. Le récepteur va induire l’ouverture de canaux

calciques déclencha nt une dépolarisation et déclencher un potentiel d’action qui permettra un influx
nerveux. Ce PA va se propager tout le long des nerfs qui représentent les afférences.

Il y a deux afférences :

- Des récepteurs sur l’arc aortique , envoi à travers le nerf 10, ou nerf vague ;
- Des récepteurs sur la carotide, envoi l’information à travers le nerf 9 ou nerf de Hering qui va
rejoindre un autre nerf.

Les afférences comprennent des récepteurs sensibles à l’étirement (barorécepteurs) présents au

niveau des sinus carotidiens et de l’arche aortique et connectés au système nerveux central par des
nerfs cheminant dans le nerf de Hering (branche du pneumogastrique). Ces deux voies convergent
ensuite au niveau du noyau du tractus solitaire ( NTS )
Le tronc cérébral est constitué du noyau du tractus solitaire et des interneurones. Il est composé de
trois régions : le mésencéphale, le pont et la partie basale qui est le bulbe rachidien ou vont les
afférences. Le NTS se trouvent au niveau de cette partie bulbaire. Les centres intégrateurs sont
bulbaire et représentés par le noyau du tractus solitaire. Dans ce noyau, il y a des neurones que l’on
appelle des interneurones jouant un rôle important dans l’élaboration de signal. Les interneurones
sont aussi appelés neurones d’association. On a deux types d’interneurones :

- - qui libèrent du gabba endormant le 2ème neurone ;

- + qui libèrent du glutamate activant le 2ème neurone.

On a de la matière blanche avec à l’intérieur, de la matière grise , soit des amas de neurones qui
forment des noyaux. Les neurones de ces noyaux sont connectés aux organes périphériques par leurs
axones.

Dans le pont , il y a des noyaux qui régulent la fonction respiratoire et la fonction cardio vasculaire.
Le NTS est donc considéré comme le premier site central de projections des afférences des
barocepteurs et constitue le point de départ des composantes sympathique et parasympathique des
baroréflexes. Le principal neurotransmetteur libéré dans le NTS par les afférences barosensibles est
vraisemblablement le glutamate.

Le NTS est une structure bulbaire complexe , de petite taille, de forme très variable.

L’information barosensible arrivant au NTS est transmise ensuite aux centres de contrôle du système
nerveux autonome par deux voies :

- Sympathique ;
- Parasympathique.

Les efférences sont de deux types : sympathique et parasympathique. Elles ont également deux
destinations distinctes : le cœur, c’est le baroréflexe cardiaque et les vaisseaux, c’est le baroréflexe
artériel. Les fibres à destinée cardiaque sont de type mixte sympathique et parasympathique, alors
que les fibres à destinée vasculaire sont exclusivement sympathiques.

La voie d’inhibition sympathique :

L’activation des afférences baroreceptives induit la stimulation au niveau du NTS des neurones (
interneurones ) excitateurs qui projettent sur la région caudoventrolatérales ( CVL ) du bulbe ( B1 et
B2 ). La libération de glutamate dans cette région (CVL) active des neurones GABAergiques
(interneurones) inhibiteurs qui projettent et inhibent les neurones sympatho-excitateurs de la région
rostroventrolatérale du bulbe (RVL).

Les neurones sympatho-exciteur de la RVL projettent ensuite envers la colonne intermédiolatérale de

la moelle épinière où se retrouvent les neurones préganglionnaires sympathiques. Ce mécanisme de
feedback négatif permet de diminuer la PA via une inhibition de l’activité sympathique.

Ona aussi une voie d’activation , par la voie parasympathique. Les neurones glutamatergiques du
NTS activés lors du baroréflexe projettent également sur une autre région du bulbe, le noyau ambigu
( B1 et B2 ). C’est dans cette région qu’est localisée la majorité des neurones pré-ganglionnaires
parasympathiques à destination du cœur et à l’origine de la libération d’acétylcholine dans le cœur,
assurant ainsi la composante parasympathique ( bardycardie ) du baroréflexe.

Le nerf vague sert à connecter le cœur et transmet l’information dans les deux sens
Au niveau du tissu cardiaque, l’effet exercé par les fibres sym et para sera : augmentation de la
fréquence en cas de baisse de PA et ralentissement de la fréquence cardiaque en acs d’élévation de
PA.

Au niveau vasculaire, l’effet exercé par les fibres sym sera : diminution du tonus sympathique et
vasodilatation en cas d’élévation de la PA et inversement élévation du tonus para et vasoconstriction
en cas de baisse tensionnelle.

Lorsque la pression augmente, les barorécepteurs sont stimulés et envoient des influx au centre
cardiovasculaire. Si la pression diminue, l’activité des barorécepteurs diminue.
10.3.2) Réponse neurovégétatives

10.4) système nerveux autonome

Le système nerveux est composé du système nerveux central et un système nerveux périphérique.
Dans le système nerveux périphériques, il y a le système nerveux somatiques ( décide ) et autonome
.Le système nerveux autonome ne sont que des nerfs composé dus système nerveux
orthosympathique et parasympathique.

Le système nerveux autonome ou végétatif permet l’innervation des viscères et muscles lisses,
muscle cardiaque. On a un contrôle de l’activité des muscles et organes internes.

Le système sympathique est un système activateur alors que le parasympathique est un système
inhibiteur. Les deux systèmes cohabitent.

Le système nerveux somatiques est composé d’un seul neurone , avec corps cellulaires dans la SNC ,
matière grise de la moelle épinière avec des axones dans les nerfs spinaux ? On a une induction
d’une excitation ( stimule les muscles squelettiques). Le neurotransmetteur est l’acétylcholine ( ACh
). Les neurofibrilles somatiques sont épaisses et fortement myélinisées , qui transmettent
rapidement les flux nerveux.

Le système nerveux autonome lui est composé de deux neurones entre le SNC et l’organe effecteur.
Le neurotransmetteur peut être l’ACh ( toujours libéré par le premier neurone : neurone pré
ganglionnaire ). On a ensuite un neurone post ganglionnaire eux libèrent soit l’ACh, ou
noradrénaline.
• Les axones préganglionnaires sont minces et faiblement myélinisés

• Les axones postganglionnaires sont encore plus minces et ils sont amyélinisés.

• La propagation de l’influx nerveux est par conséquent plus lente dans la chaine efférente
autonome que dans le système somatique.

• La fréquence de l’influx est beaucoup plus faible (20 fois moins élevée) dans les neurofibres
autonomes que dans les neurofibressomatiques

10.4.1) Parasympathique

On a des centres cérébraux , sacrés, voie éfférente parasympathique ( système craniosacral), nerfs
craniens ( 3,7,9,10) et les nerfs sacrés ( racines S2,S3,S4)

Voir photo. Et autre photo

Le reste du gros intestin et les organes de la région pubienne sont desservis par les neurofibres
parasympathiques d’origine sacrale, qui émergent de neurones situés dans la substance grise latérale
des segments médullaires.
Le système parasympathique libère toujours de l’ACh pour le premier ou le deuxième neurone.

10.4.2) Sympathique (orthosympathique) La Médullosurrénale

Il est plus complexe, il innerve plus d’organes, il dessert on seulement les viscères , mais des
éléments internes de la peau et des muscles squelettiques, les glandes sudoripares et certains
muscles lisses. Les corps cellulaires des axones préganglionnaires émergent des segments médullaire
T1 à L2 ( système thoracolombaire ). Les neurofibres préganglionnaires passent par des rameau
communicant blanc pour rentrer dans un ganglion du tronc sympathiques. Les troncs sympathiques
s’étendent de part et d’autres de la colonne vertébrale et forment une chaine sympathiques ou
ganglions paravertébraux.

Notez que les qualificatifs « gris» et « blanc» dénotent l’apparence des rameaux communicants; ils
révèlent si leurs axones sont myélinisés ou non (ils n’ont aucun rapport avec les substance grise et
blanche du SNC). Les axones qui composent les rameaux blancs sont myélinisés. Les axones (très
petits) qui composent les rameaux gris sont amyélinisés.
Après le ganglion du tronc sympathique , l’axone préganglionnaire peut emprunter une des trois
voies :

- L’axone peut faire synapse avec le corps cellulaire d’un neurone ganglionnaire situé dans le
même ganglion ;
- L’axone peut monter ou descendre dans le tronc sympathique et faire synapse dans un autre
ganglion de ce même tronc ;
- L’axone peut traverser le ganglion et émerger du tronc sympathique sans faire synapse.

Quel que soit l’endroit de la synapse, tous les ganglions sympathiques sont proches de la moelle
épinière. On note la présence des ganglions des troncs sympathiques dans la région cervical et la
région sacrale. Alors que Les corps cellulaires des axones préganglionnaires émergent des segments
médullaires T1 à L2.

10.5) Les catécholamines

10.5.1) Métabolisme des catécholamines

10.5.2) Récepteurs des catécholamines

10.6)Effets physiologiques des catécholamines

10.7) Régulation énergétique